AT283315B - Verfahren zur herstellung von neuen, gemischt substituierten 1-phenoxy-3-alkylaminopropanolen-(2) und deren saeureadditionssalzen - Google Patents

Description

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Die Erfindung betrifft die Herstellung von neuen   1-Phenoxy-3-alkylaminopropanolen- (2) der   allgemeinen Formel 
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In dieser Formel bedeuten : R eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise die Isopropyl- oder tert. Butylgruppe ; Ri Wasserstoff, ein Halogen oder eine niedere Alkylgruppe, vorzugsweise die Methylgruppe, R2 ein Halogen, eine niedere Alkylgruppe, vorzugsweise die Methylgruppe, oder die Trifluormethylgruppe und   R3   die Nitril- (-C=N) oder die Aminogruppe. 



   Die neuen Verbindungen werden durch hydrolytische Abspaltung einer Schutzgruppe aus einem Amin der allgemeinen Formel 
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 in der R und Ri bis   Rg   die oben genannten Bedeutungen haben und   Sch   eine leicht abspaltbare Gruppe, beispielsweise die Acetylgruppe, bedeutet, hergestellt. 



   Die Ausgangsverbindungen sind zum Teil bereits bekannt, zum Teil können sie nach üblichen Methoden gewonnen werden, wobei man dann von Verbindungen der allgemeinen Formel 
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 in der   R.   bis Ra die oben genannten Bedeutungen haben und Kt Wasserstoff oder ein Kation (beispielsweise ein Alkalimetallion) bedeutet, ausgeht. 



   Solche Verbindungen der Formel III, bei denen   Rg   eine Nitrilgruppe bedeutet, lassen sich aus den entsprechenden Verbindungen, bei denen   Rg   eine Aminogruppe bedeutet, mit Hilfe der Sandmeyer- 
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   zur-CN-Gruppe   gewonnen werden. 



   Bezüglich der Herstellung des Ausgangsmaterials wird zusätzlich noch auf folgende Literaturstellen verwiesen :
Journal of Pharm. med. chem. Bd. 5/S. 69-76 (1952)
Journal Pharm. Pharmacol. Bd. 5/S. 359-369 (1953)
Journal Pharm. Pharmacol. Bd. 9/S. 10-19 (1957) 

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 britische Patentschrift Nr. 894, 189 belgische Patentschrift Nr. 641. 133
Chemical Abstracts Bd. 58/S. 3337 e (1962) sowie
Houben-Weyl, 1. und 2. Auflage. 



   Die Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen an   der-CHOH-Gruppierung   ein asymmetrisches Kohlenstoffatom und kommen daher in Form von Racematen wie auch von optisch aktiven Antipoden vor. Die optisch aktiven Verbindungen können erhalten werden, indem man entweder von optisch aktiven Ausgangsverbindungen ausgeht oder die erhaltenen Racemate auf übliche Weise, beispielsweise mittels Dibenzoylweinsäure oder Bromcamphersulfonsäure, in ihre optischen Antipoden spaltet. 



   Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I können gewünschtenfalls in üblicher Weise in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt werden. Für die Salzbildung geeignete Säuren sind beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Maleinsäure, Essigsäure, Oxalsäure, Milchsäure, Weinsäure oder 8-Chlortheophyllin. 



   Die Verbindungen der allgemeinen Formel I bzw. deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalze haben wertvolle therapeutische, insbesondere   ss-adrenolytische   Eigenschaften und können daher beispielsweise zur Behandlung oder Prophylaxe von Erkrankungen der Herzkranzgefässe und zur Behandlung von Herzarrhythmien, insbesondere von Tachycardien, an Menschen eingesetzt werden. Auch die blutdrucksenkenden Eigenschaften der Verbindungen sind therapeutisch interessant. Als wertvoll haben sich dabei insbesondere solche Verbindungen der allgemeinen Formel I herausgestellt, bei denen R die Isopropyl- oder tert. Butylgruppe bedeutet.

   Besonders wirksam sind davon wiederum Substanzen, bei denen   R   Wasserstoff, Methyl oder Chlor,   R2   Methyl, Chlor oder die Trifluormethylgruppe und R3 die Nitril- oder Aminogruppe bedeuten, insbesondere wenn eine oder zwei der angeführten Gruppen in 
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Die Einzeldosis der erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen liegt bei 1-300 mg, vorzugsweise bei 15-100 mg (oral) bzw. 1-20 mg (parenteral). 



   Die galenische Verarbeitung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I zu den üblichen Anwendungsformen wie Lösungen, Emulsionen, Tabletten, Dragées oder Depotformen kann in bekannter Weise unter Heranziehung der dafür gebräuchlichen galenischen Hilfsstoffe erfolgen. Die erfindunggemäss erhältlichen Verbindungen können auch in Kombination mit andern pharmazeutischen Wirkstoffen, wie z. B. herz- oder kreislaufwirksamen Sympathicomimetica oder Coronardilatatoren, angewendet werden. 



   Das folgende Beispiel erläutert die Erfindung, ohne sie zu beschränken :
Beispiel :   1- (2'-Nitrilo-4'-chlorphenoxy)-3-isopropylanünopropanol- (2). HCI :      3, 3   g (0, 01 Mol)   l-N-Acetyl-N-isopropylamino-3- (2'-nitrilo-4'-chlorphenoxy)-propanol- (2)   werden in 50 ml Äthanol nach Zugabe von 1, 2 g Kalilauge 1 h am Rückfluss gekocht. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wird der Rückstand mit Wasser digeriert und mit Äther extrahiert. Nach Abtrennung der ätherischen Phase wird mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Der durch Abtrennung des Magnesiumsulfats und Einengen der Lösung verbleibende Rückstand von 2, 2 g wird in Äthanol gelöst und mit ätherischer Salzsäure versetzt.

   Das ausfallende Kristallisat schmilzt nach nochmaliger Umkristallisation aus   Äthanol/Äther   bei   166-1670   C.   Ausbeute : 1, 4   g. 



   In analoger Weise werden erhalten : 
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Claims (1)

1. (2'-Methyl-5'-aminophenoxy)-3-isopropylaminopropanol- (2). 2 HCI,PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen, gemischt substituierten 1-Phenoxy-3-alkylaminopropanolen- (2) der allgemeinen Formel EMI3.2 in der R eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise die Isopropyl- oder tert.

   Butylgruppe, Ri Wasserstoff, ein Halogen oder eine niedere Alkylgruppe, vorzugsweise die Methylgruppe, R2 ein Halogen, eine niedere Alkylgruppe, vorzugsweise die Methylgruppe, oder die Trifluormethylgruppe und Rg die Nitril- (-CN) oder die Aminogruppe bedeutet, sowie von deren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man aus einem tertiären Amin der allgemeinen Formel EMI3.3 in der R und R. bis R3 die oben genannten Bedeutungen haben und Sch eine leicht abspaltbare Gruppe (beispielsweise die Acetylgruppe) bedeutet, die Schutzgruppe hydrolytisch abspaltet und die so erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt.