AT282599B - Verfahren zur herstellung von neuen, gemischt substituierten 1-phenoxy-3-alkylaminopropanolen-(2) und deren saeureadditionssalzen - Google Patents

Description

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Die Erfindung betrifft die Herstellung von neuen   l-Phenoxy-3-alkylaminopropanolen- (2)   der allgemeinen Formel 
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 In dieser Formel bedeuten : R eine Alkylgruppe mit   1-4   Kohlenstoffatomen, vorzugsweise die Isopropyloder tert. Butylgruppe ; Ri Wasserstoff, ein Halogen oder eine niedere Alkylgruppe, vorzugsweise die 
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 Die neuen Verbindungen werden durch Pyrolyse eines Harnstoffderivates der allgemeinen Formel 
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 in der R und Ri bis R2 die oben genannte Bedeutung haben und Ra sowie   Rg,   die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder eine Alkylgruppe, vorzugsweise niederes Alkyl, eine Aralkylgruppe oder eine Arylgruppe, vorzugsweise die Phenylgruppe, bedeuten, herstellt. 



   Die Ausgangsverbindungen sind zum Teil bereits bekannt, zum Teil können sie nach üblichen Methoden gewonnen werden, wobei man dann von Verbindungen der allgemeinen Formel 
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 in der   R   und R2 die oben genannten Bedeutungen haben und Kt Wasserstoff oder ein Kation (beispielsweise ein Alkalimetallion) bedeutet, ausgeht. 



   Die Verbindungen der Formel III lassen sich aus den entsprechenden Amino-Verbindungen mit Hilfe der Sandmeyerreaktion gewinnen, sie können aber auch aus den entsprechenden Aldehydphenolen bzw. - phenolate durch Umsetzung mit Hydroxylaminsalzen und anschliessender Wasserabspaltung aus der   - CH   = NOH-Gruppe   zur-CN-Gruppe   gewonnen werden. 

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   Bezüglich der Herstellung des Ausgangsmaterials wird zusätzlich noch auf folgende Literaturstellen   verwiesen : Journal ofPharm.   med.   chem.   Bd. 5/S. 69-76 (1952) ; Journal Pharm. Pharmacol. Bd. 5/S. 359 bis 369 (1953) ; Journal Pharm. Pharmacol. Bd. 9/S. 10-19 (1957) ; britische Patentschrift Nr. 894. 189 ; belgische Patentschrift Nr. 641. 133 ; Chemical Abstracts Bd. 58/S. 3337 e (1962) sowie Houben-Weyl, 1. und 2. Auflage. 



   Die Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen an   der-CHOH-Gruppierung   ein asymmetrisches Kohlenstoffatom und kommen daher in Form von Racematen wie auch von optisch aktiven Antipoden vor. Die optisch aktiven Verbindungen können erhalten werden, indem man entweder von optisch aktiven Ausgangsverbindungen ausgeht oder die erhaltenen Racemate auf übliche Weise, beispielsweise mittels Dibenzoylweinsäure oder   Bromcamphersulfonsäure,   in ihre optischen Antipoden spaltet. 



   Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I können gewünschtenfalls in üblicher Weise in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt werden. Für die Salzbildung geeignete Säuren sind beispielsweise Salzsäure,   Bromwasserstoffsäure,   Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Maleinsäure, Essigsäure, Oxalsäure, Milchsäure, Weinsäure oder   8-Chlortheophyllin.   



   Die Verbindungen der allgemeinen Formel I bzw. deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze haben wertvolle therapeutische, insbesondere ss-adrenolytische Eigenschaften und können daher beispielsweise zur Behandlung oder Prophylaxe von Erkrankungen der Herzkranzgefässe und zur Behandlung von Herzarrhythmien, insbesondere von Tachycardien, an Menschen eingesetzt werden. Auch die blutdrucksenkenden Eigenschaften der Verbindungen sind therapeutisch interessant. Als wertvoll haben sich dabei insbesondere solche Verbindungen der allgemeinen Formel I herausgestellt, bei denen R die Isopropyl- oder tert. Butylgruppe bedeutet.

   Besonders wirksam sind davon wiederum Substanzen, bei denen Ri Wasserstoff, Methyl oder Chlor und R2 Methyl, Chlor oder die Trifluormethylgruppe bedeuten, 
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Die Einzeldosis der   erfindungsgemäss   erhältlichen Verbindungen liegt bei 1-300 mg, vorzugsweise bei 15-100 mg (oral) bzw. 1-20 mg (parenteral). 



   Die galenische Verarbeitung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I zu den üblichen Anwendungsformen wie Lösungen, Emulsionen, Tabletten, Dragées oder Depotformen kann in bekannter Weise unter Heranziehung der dafür gebräuchlichen galenischen Hilfsstoffe erfolgen. Die erfindunggemäss erhältlichen Verbindungen können auch in Kombination mit anderen pharmazeutischen Wirkstoffen, wie z. B. herz- oder kreislaufwirksamen Sympathicomimetica oder Coronardilatatoren, angewendet werden. 



   Das folgende Beispiel erläutert die Erfindung, ohne sie zu beschränken : 
Beispiel :   1- (2'-Nitrilo-4'-chlorphenoxy)-3-isopropylaminopropanol- (2). HCI :   
2 g   N, N'-Diisopropyl-N-2-hydroxy-3- (2'-nitrilo-4'-chlorphenoxy)-propylharnstoff weiden   in 20 ml Tetralin gelöst und unter Durchleiten von Stickstoff 90 min auf   190-200  C   erhitzt. Nach Abkühlen werden 50   m1   Äther und verdünnte Salzsäure zugegeben und ausgeschüttelt. Nach Abtrennung der sauren, wässerigen Phase wird mit Äther gewaschen und mit NaOH alkalisch gestellt. Die ausfallende ölige Base wird mit Äther extrahiert und die organische Phase mit Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Abtrennen des Magnesiumsulfats und Abdestillieren des Äthers wird der verbleibende Rückstand in Äthanol gelöst und mit ätherischer HC1 versetzt.

   Das ausfallende Kristallisat wird aus Äthanol unter Zugabe von Äther umkristallisiert. 



   Ausbeute : 0, 9 g, Fp.   164-166  C.   



   In analoger Weise werden erhalten : 
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    (3'- Nitrilo-4'-chlorphenoxy) -3-isopropylaminopropano1- (2). HCl,1- (2'- Methyl-4'-nitrilophenoxy) - 3-isopropylaminopropanol- (2). HCl,   Fp. 162-164  C,   1- (2'-Methyl-5'-nitrilophenoxy)-3-isopropylaminopropanol- (2). HCI,   Fp. 165-168  C, 
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    (2'-CMor-4'-nitrilophenoxy) -3-isopropylaminopropanol- (2). HCl,1- (2'-Nitrilo-3'-methylphenoxy)-3-sek. butylaminopropanol- (2). HCI,   Fp. 136-138  C,   1- (2' -Nitrilo-3'-methylphenoxy) -3-tert. butylaminopropanol- (2). HCl,   Fp. 178-180  C, 1-(2'-Methyl-4'-nitrilophenoxy)-3-ter.butylaminopropanol-(2).HCl, Fp. 230-231  C, 1-(2'-Nitrilo-4'-chlorphenoxy)-3-tert.butylaminopropanol-(2).HCl, Fp. 180-1820 C.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen, gemischt substituierten I-Phenoxy-3-alkylaminopropanolen- (2) der allgemeinen Formel EMI3.1 in der R eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise die Isopropyl- oder tert. Butylgruppe, Rj Wasserstoff, ein Halogen oder eine niedere Alkylgruppe, vorzugsweise die Methylgruppe, und R2 ein Halogen, eine niedere Alkylgruppe, vorzugsweise die Methylgruppe, oder die Trifluormethyl- gruppe bedeutet, sowie von deren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Harnstoff derivat der allgemeinen Formel EMI3.2 in der R, Ri und R2 die oben genannten Bedeutungen haben und R4 und R die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff oder eine Alkyl-, Aralkyl- oder Arylgruppe bedeuten,

   pyrolysiert und die so erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt.