DE1518279C3 - Neue Diammoniumsalze, Verfahren zur Herstellung derselben und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitung - Google Patents

Description

in der R einen' Phenoxyrest, der durch einen ^Phenyl- oder Benzylrest oder höchstens zwei Q-Ca-Alkylreste und/oder Chloratome substituiert ist, und X Chlorid, Bromid oder den Propionsäurerest bedeutet. .

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß .-man ein Ν,Ν-Dimethylamin der Formel

20

R-CH₂CH₂

scher behandelt und anschließend auf die erhaltene Verbindung Chlorwasserstoff- oder Propionsäure einwirken läßt. ,

3. Pharmazeutische Zubereitung, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine Verbindung nach Anspruch 1 als Wirkstoff enthält.

in an sich bekannter Weise mit 1,10-Dibromdecan umsetzt und gegebenenfalls das erhaltene Dibromid Gegenstand der Erfindung sind N,N'-Tetramethyl-

mit einer starken Base oder einem Ionenaustau- 25 decamethylendiammoniumsalze der Formel

CH,

R—CH₂-CH₂-N⁺-(CH₂)₁₀—N⁺-CH₂-CH₂-R

CH,

in der R einen Phenoxyrest, der durch einen Phenyl- oder Benzylrest oder höchstens zwei Q-Cs-Alkylreste und/oder Chloratome substituiert ist, und X Chlorid, Bromid oder den Propionsäurerest bedeutet.

Die neuen Diammoniumsalze besitzen sehr interessante antimicrobielle Eigenschaften und sind daher besonders als Desinfektionsmittel oder als Medikamente sehr geeignet.

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der Diammoniumsalze der oben angegebenen Formel 1 ist dadurch gekennzeichnet, daß man ein Ν,Ν-Dimethylamin der Formel

2X"

45

R-CH₂CH₂N(CHs)₂

in an sich bekannter Weise mit 1,10-Dibromdecan umsetzt und gegebenenfalls das erhaltene Dibromid mit einer starken Base oder einem Ionenaustauscher behandelt und anschließend auf die erhaltene Verbindung Chlorwasserstoff- oder Propionsäure einwirken läßt. -

Bei der Durchführung des Verfahrens benutzt man vorzugsweise einen — verglichen mit der stöchiometrisch für die Reaktion mit dem Dibromdecan notwendigen Menge — geringen Überschuß an Amin. Das heißt, statt des theoretisch für die Umsetzung erforderlichen Verhältnisses der Ausgangsstoffe von 2 Mol Amin pro Mol Dibromdecan benutzt man vorteilhaft 2,1 bis 2,2 Mol Amin pro Mol Dibromdecan.

Man kann die Reaktion ohne Lösungsmittel und bei gewöhnlicher Temperatur durchführen, Vorzugsweise erfolgt sie jedoch in einem Lösungsmittel, das die Quaternisierung fördert, wie z. B. in Acetonitril, aliphatischen Ketonen mit niederem Molekulargewicht oder in Äthyläther und bei der Siedetemperatur der so erhaltenen Reaktionsmischung.

Das gewünschte Derivat wird am Ende der Reaktion meistens durch Abtrennung in fester Form isoliert und anschließend nach gebräuchlichen Methoden gereinigt.

Bei der Herstellung von Verbindungen der Formel 1, bei denen X~ ein Chlorion oder ein Propionsäurerest ist, behandelt man das wie vorstehend erhaltene Dibromid entweder mit einer starken Base, wie z. B. Kalilauge, in nichtwäßrigem Milieu oder mit einem starken Anionenaustauscher vom quartären Ammoniumtyp in Hydroxidform, wobei die beiden Bromidionen durch OH-Gruppen ersetzt werden; man neutralisiert anschließend das Diammoniumdihydroxid durch Einwirkung von wenigstens zwei Äquivalenten Chlorwasserstoff- oder Propionsäure und isoliert das gewünschte Reaktionsprodukt nach üblichen Methoden.

Die neuen Diammoniumsalze der allgemeinen Formel 1 besitzen eine fungistatische und bakteriostatische und oft auch eine bakterizide Wirkung gegenüber zahlreichen Mikroorganismen und erweisen sich bei der überprüfung an einer großen Vielzahl von Bakterienstämmen häufig als den bekannten Bakteriziden Cetyl-dimethyl-(2-hydroxycyclohexyl)-ammoniumdibromid, Cetyl-trimethyl-ammoniumbromid und Dimethyl-benzyl-dodecyl-ammoniumbromid überlegen.

Besonders interessant ist diese Wirkung gegenüber vielen grampositiven Keimen und besonders gegenüber den Staphylokokken. Auf Grund dieser Tatsache sind die neuen Diammoniumsalze als Sterilisierungs- oder Desinfektionsmittel brauchbar, und sie können ebenso zur Sterilisierung von Räumen,

i OlO/S/9

Instrumenten oder Geweben benutzt werden. Sie können auch allgemein nach Verdünnung in einem geeigneten Verdünnungsmittel angewandt werden, wobei die zweckmäßige Konzentration vom speziell benutzten Diammoniumsalz und der angestrebtenj Wirkung abhängt. !

Wegen ihrer antimikrobiellen Eigenschaften bilden die neuen Diammoniumsalze ebenso außerordentlich nützliche Arzneimittel in der Human-Therapie und besonders als extern anwendbare antiseptische Mittel wegen ihrer Wirkung auf zahlreiche Keime der cutanen Flora. Sie können als wirksame Komponenten in verschiedenen Zusammensetzungen benutzt werden und ganz besonders in solchen, die lokal mit antiseptischer Wirkung auf Haut oder Schleimhäute in Form von Lösungen, Suspensionen, Salben, Pomaden, Aerosolen usw. angewendet werden. In diesen Zusammensetzungen wird oder werden die aktive(n) Komponente^) in Verbindung mit üblicherweise angewandten pharmazeutischen Exzipienten benutzt und unter Berücksichtigung der jeweils herzustellenden, galenischen Arznei ausgewählt. Diese Exzipienten können i beispielsweise durch wäßrige oder nichtwäßrige Lösungsmittel gebildet werden oder durch Stabilisatoren, Netzmittel, Vaseline, Lanolin, Polyäthylenglykol usw. Die Konzentrationen der aktiven Komponenten der so hergestellten pharmazeutischen Präparate werden in Abhängigkeit von den benutzten Derivaten von der Natur des hergestellten Produkts sowie vom beabsichtigten Verwendungszweck verändert; sie liegen im allgemeinen zwischen 0,01 und 5%.

Es folgen Beispiele für die Herstellung der erfindungsgemäßen Diammoniumsalze. (Die Analysenwerte sind in Gewichtsprozent angegeben.)

B eispiel 1

Man behandelt eine Lösung von 14 g 2-(4-Chlorphenoxy)-äthyl-dimethylamin und 10 g 1,10-Dibromdecan in 100 cm³ Aceton 6 Stunden lang am Rückflußkühler. Dabei wird die Ausscheidung des Diammoniumsalzes beobachtet. Man läßt abkühlen, saugt ab und kristallisiert aus 50 cm³ Isopropanbl um. Man erhält 16,5 g, (71%) N,N'-bis-(2-[4-Chlorphenoxy] - äthyl) - Ν,Ν,Ν',Ν' - tetramethyl - decamethylendiammonium-(l,10)-dibromid, das bei 178 bis 180⁰C schmilzt (im Heiztisch-Mikroskop).

Summenformel: C₃₀H₄₈Br₂Cl₂N₂O₂. ,

Berechnet ... C 51,51, H 6,92, Br 22,85;
gefunden.... C 51,8, H 7,3, Br 23,0.

methylendiammonium-(l,10)-dibromid, das bei 112 bis 114° C schmilzt (im Heiztisch-Mikroskop).

Summenformel: C₄₄H₆₂Br₂N₂O₂.

Berechnet ... C 65,18, H 7,71, Br 19,71;
gefunden .... C 65,5, H 7,9, Br 19,7.

Die nach intravenöser Injektion bei Mäusen abgeschätzte DL₅₀ liegt bei 9,8 mg/kg.

Beispiel3

Man behandelt eine Lösung von 10,1 g 2-{4-Phenylphenoxy)-äthyldimethylamin und 6 g 1,10-Dibromdecan in 100 cm³ Acetonitril 15 Stunden lang am, Rückfiußkühler und beobachtet dabei die Ausscheidung von Diammoniumsalz. Nach der Filtration erhält man 14,1 g (90%) des N,N'-bis-(2-[4-Phenylphenoxy] - äthyl) - Ν,Ν,Ν',Ν' - tetramethyl - decamethylendiammonium-(l,10)-dibromid, das bei 197° C schmilzt (im Heiztisch-Mikroskop)!

Summenformel: C₄₂H₅₈Br₂N₂O₂.
Berechnet ... C 64,44, H 7,47;

Beispiel 2

Man behandelt die Lösung von 268 g 2-(2-Benzylphenoxy)-äthyldimethylamin und 150 g 1,10-Dibromdecan in 1000 cm³ Aceton 15 bis 20 Stunden lang am Rückflußkühler. Das Salz scheidet sich nach und nach in Form eines Öls aus, das beim Abkühlen erstarrt. Man saugt die gebildeten Kristalle ab, wäscht mit Aceton und trocknet sie. Man kristallisiert die Verbindung aus einer Mischung von Aceton und Äthanol um und erhält 320 g(80%) N,N'-bis-(2-[2-Benzylphenoxy] - äthyl) - Ν,Ν,Ν',Ν' - tetramethyl - decagefunden

C 64,1, -H 7,7.

Beispiel 4

Man behandelt die Lösung von 18,8 g 2-(2-Methylphenoxy)-äthyldimethylamin und 15 g 1,10-Dibromdecan in 150 cm³ Aceton 15 Stunden lang am Rückflußkühler. Man beobachtet dabei die Ausscheidung von Diammoniumsalz. Nach der Filtration und Rekristallisation aus 50 cm³ Wasser erhält man 19,3 g (58,5%) des N,N'-bis-(2-[2-Methylphenoxy]-äthyl)-Ν,Ν,Ν',Ν' - tetramethyl - decamethylendiammonium-(l,10)-dibromid, das bei 208 bis 209⁰C schmilzt (im Heiztisch-Mikroskop).

Summenformel: C₃₂H₅₄Br₂N₂O₂.

Berechnet ... C 58,35, H 8,26;
gefunden .... C 58,35, H 8,3.

Beispie 15

Ausgehend von N,N'-bis-(2-[2-Benzylphenoxy]-äthyty-N^N^N'-tetramethyl-decamethylendiammonium-(l,10)-dibromid, das nach dem im Beispiel 2 beschriebenen Verfahren erhalten wurde, stellt man zunächst das Dihydroxid der Diammoniumverbindung her, indem man das Diammoniumsalz mit einem starken Anionenaustauscher vom quaternären Ammoniumtyp, in Hydroxid-Form vorliegend und in Methanol präpariert, behandelt. Man stellt hierfür eine Lösung von 20 g des Bromids in 250 cm³ Methanol her und gibt diese Lösung über eine Austauscher-Säule, die 625 cm³ eines stark basischen Kunstharz-Anionenaustauschers auf Amin-Styrolbasis enthält. Man eluiert anschließend mit 250cm³ Methanol und erhält so eine methanolische Lösung des N,N'-bis-(2-[2-Benzylphenoxy] - äthyl) - Ν,Ν,Ν',Ν' - tetramethyl - decamethyldiammonium-(l,10)-dihydrpxids, deren Gehalt acidimetrisch in nichtwäßrigem Milieu mit Hilfe einer Lösung von Perchlorsäure in Essigsäure unter Benutzung eines aliquoten Teils bestimmt wird; anschließend gibt man zu der methanolischen Lösung des Ammoniumdihydroxids die nach dem bestimmten Gehalt berechnete Menge Chlorwasserstoffsäurelösung (2 Cl" pro Mol Dihydroxid) in absolutem Äthanol. Man dampft im Vakuum zur Trockne ein und kristallisiert den Rückstand aus einer Mischung von Aceton und Äthanol um. Man erhält 8 g (45%)

N,N'-bis-(2-[2-Benzylphenoxy]-äthyl)-N,N,N',N'-tetramethyl - decamethylendiammonium - (1,10) - dichlorid in Form kleiner weißer Kristalle, die bei 126 bis 128° C schmelzen (im Heiztisch-Mikroskop).

Summenformel: C₄₄H₆₂Cl₂N₂O₂.

Berechnet Cl 9,82;

gefunden Cl 9,7.

Die nach der Methode von Behrens und Karber nach intravenöser Injektion bei Mäusen gefundene ι ο DL₅₀ Hegt bei 4,2 mg/kg.

B ei spie 1 6

Man stellt zunächst das N,N'-bis-(2-[2-BenzyI-phenoxy] - äthyl) - Ν,Ν,Ν',Ν' - tetramethyl - decamethylendiammonium-(l,10)-dihydroxid nach dem im Beispiel 5 beschriebenen Verfahren her.

Nach Bestimmung des Dihydroxid-Gehalts der methanolischen Lösung neutralisiert man diese Lösung durch Zugabe der berechneten Menge Propionsäure. Man dampft im Vakuum zur Trockne ein und erhält 18 g des rohen Salzes, das man aus 50 cm³ Methyläthylketon umkristallisiert. Man erhält 11 g (56%) N,N' - bis - (2 - [2 - Benzylphenoxy] - äthyl)-Ν,Ν,Ν',Ν' - tetramethyl - decamethylendiammonium-(l,10)-dipropionat in Form weißer, leicht hygroskopischer Kristalle, die bei 98 bis 100° C schmelzen (im Heiztisch-Mikroskop). . ,

Summenformel: C₅₀H₇₂N₂O₆.

Berechnet ... C 75,34, H 9,10; ' gefunden .... C 75,0, H 9,3.

Die nach der Methode von Behrens und Karber nach intravenöser Injektion ,bei Mäusen bestimmte DL₅₀ liegt bei 6,3 mg/kg.

Beispiel 7

In gleicher Weise wie vorstehend erhält man die folgenden Diammoniumsalze:

1. N,N' - bis - (2 - [2 -Chlorphenoxy] - äthyl)-Ν,Ν,Ν',Ν' - tetramethyl - decamethylendiammonium-(l,10)-dibromid, umkristallisiert aus ahsolutem Äthanol. Schmelzpunkt 210 bis 214° C.

Summenformel: C₃₀H₄₈Br₂Cl₂N₂O₂.
Berechnet ... C 51,51, H 6,92;
gefunden .... C 51,4, H 7,2. .

2. N,N' - bis - (2 - [3 - Chlorphenoxy] - äthyl)-Ν,Ν,Ν',Ν' - tetramethyl - decamethylendiammonium-(l,10)-dibromid, umkristallisiert aus Isopropanol. Schmelzpunkt 170 bis 174° C.

Summenformel: C₃₀H₄₈Br₂Cl₂N₂O₂.

Berechnet ... C 51,51, H 6,92;
gefunden C 51,8, H 6,5.

3. N,N' - bis - (2 - [2,4 - Dichlorphenoxy] - äthyl)-Ν,Ν,Ν',Ν' - tetramethyl - decamethylendiammonium - (1,10) - dibromid, umkristallisiert aus 96%igem Äthanol. Schmelzpunkt 230 bis 231° C.

Summenformel: C₃₀H₄₆Br₂Cl₄N₂ O₂.
Berechnet ... C 46,89, H 6,03;
gefunden .... C 47,0, H 6,1.

4. N,N' - bis - (2 - [3 - Methylphenoxy] - äthyl)-Ν,Ν,Ν',Ν' - tetramethyl - decamethylendiam-

50

⁵⁵

monium-(l,10)-dibromid, umkristallisiert aus Isopropanol. Schmelzpunkt 125 bis 130⁰C.

Summenformel: C₃₂H₅₄Br₂N₂O₂.
Berechnet ... C 58,35, H 8,26.
gefunden .... C 58,3, H 8,5.

5. N,N' - bis - (2 - [4 - Methylphenoxy] - äthyl)-'.Ν,Ν,Ν',Ν' - tetramethyl - decamethylendiammonium-(l,10)-dibromid. Schmelzpunkt 174 bis 177°C.

Summenformel: C₃₂H₅₄Br₂N₂O₂.
Berechnet... C 58,35, H 8,26;
gefunden .... C 58,5, H 8,1.

6. N,N'-bis-(2-[2-Methyl-4-chlorphenoxy]-äthyl)-Ν,Ν,Ν',Ν' - tetramethyl - decamethylendiammonium-(l,10)-dibromid, umkristallisiert aus 96%igem Äthanol. Schmelzpunkt 216 bis 220⁰C.

Summenformel: C₃₂H₅₂Br₂Cl₂N₂O₂.
Berechnet ... C 52,83, H 7,20.
gefunden .... C 52,5, H 7,2.

7. N,N' - bis - (2 - [2 - Isopropyl - 5 - methylphenoxy]-äthyl) - Ν,Ν,Ν',Ν' - tetramethyl-decamethylendiammonium-(l,10)-dibromid, das sich beim Abkühlen der Lösung ausscheidet und aus Isopropanol umkristallisiert wird. Schmelzpunkt 159 bis 16O⁰C (auch mit »249-16« bezeichnetes Derivat).-

Summenformel: C₃₈H₆₆Br₂N₂O₂. /

Berechnet ... C 61,44, H 8,96;
gefunden .... C 61,3, H 8,95.

Beispiele

Man behandelt die Lösung von 10,6 g 2-(3,5-Dimethylphenoxy)-äthyl-dimethylamin und 7,5 g 1,10-Dibromdecan in 150 cm³ Acetonitril 15 Stunden lang am Rückflußkühler. Man läßt abkühlen und saugt die gebildeten Kristalle ab. Man erhält 10 g (58%) N,N' - bis - (2 - [3,5 - Dimethylphenoxy] - äthyl)-Ν,Ν,Ν',Ν' - tetramethyl - decamethylendiammonium-(l,10)-dibromid, umkristallisiert aus Acetonitril, das bei 150 bis 15 Γ C schmilzt (im Heiztisch-Mikroskop).

Summenformel: C₃₄H₅₈Br₂N₂O₂. . ..

Berechnet ... C 59,47, H 8,51;
gefunden.... C 59,5, H 8,7.

Bei s piel 9

Die intermediären N-substituierten Dimethylamine werden durch Kondensation von entsprechendem Phenol in Form von Natriumphenolat mit 2-Chloräthyl-dimethylamin nach an sich bekannten Verfahren hergestellt.

Man erhält auf diese Weise beispielsweise die folgenden N-substituierten Dimethylamine:

N-(2-[2-Chlorphenoxy]-äthyl)-dimethylamin,
Kp.₁₀ 129 bis 130° C,

N-(2-[4-Chlorphenoxy]-äthyl)-dimethylamin,
Kp.₀,₁94bis96°C,

N-(2-[3-Methylphenoxy]-äthyl)-dimethylamin,
Kp.₈113°C,

N-(2-[3-Chlorphenoxy]-äthyl)-dimethylamin,
Kp._lo 124bisl26°C, ;. ,._:.;..

N-(2-[3,5-Dimethylphenoxy]-äthyl)-dimethyl-

amin,Kp.₇ 120 bis 121⁰C,
N-(2-[2-Methyl-4-chlorphenoxy]-äthyl)-

dimethylamin, Kp.₇ 132 bis 134° C.

B e i s ρ i e 1 10

In einem 5-1-Kolben mit aufsteigendem Kühler behandelt man die Lösung von 150 g (0,5 Mol) Dibromdecan und von 233 g (1,05 Mol) des N - (2 - [2 - Isopropyl - 5 - methylphenoxy] - äthyl) - dimethylamins in 2000 cm³ Methyläthylketon 40 Stunden lang am Rückflußkühler. Man filtriert die heiße Lösung durch ein Faltenfilter und läßt 48 Stunden lang auf 5 bis 10° C unter Rühren abkühlen. Es bildet sich ein reichlicher Niederschlag, der abgesaugt, mit Methyläthylketon gewaschen und in folgender Weise gereinigt wird: Man rührt die Suspension des voranstehenden Rohprodukts 2 Stunden lang in 2 1 siedenden Methyläthylketons, läßt 15 Stunden lang bei 0°C absetzen, saugt ab, wäscht mit Methyläthylketon und trocknet 24 Stunden lang bei 50° C im Vakuumtrockenschrank (bei 20 mm Hg). Man erhält 326 g (86%) N,N'-bis-(2-[2-Isopropyl-5-methylphenoxy]-äthylJ-N^N^N'-tetramethyl-decamethylendiammonium-{l,10)-dibromid vor der Reinigung und'308 g

(83%) nach der zweiten Reinigung. Die Verbindung besteht aus weißen Kristallen, die nach der ersten Reinigung bei 159 bis 160°C schmelzen und nach der, zweiten Reinigung bei 164 bis 165° C (Mikro-Kofler). Br-Gehalt: berechnet 21,52, gefunden 21,2 und 21,5.

Beispiel 11

Durch direkte Lösung der wirksamen Verbindung in einem Lösungsmittel stellt man eine antiseptische Lösung mit folgender Zusammensetzung her:

N,N'-bis-(2-[2-Isopropyl-5-methylphenoxy]-äthyl)-N,N,N',N'-tetramethyl-decamethylendiammonium-(UO)-dibromid (»249-16«) Ig

Destilliertes Wasser, q.s.p. 1000 ml

B eispie 1 12

j Man stellt eine antiseptische Lösung folgender Zusammensetzung her: . ·

N,N'-bis-(2-[2-Isopropyl-5-methyI-phenoxy]-äthyl)-N,N,N',N'-tetramethyl-decamethylendiammonium-

(l,10)-dibromid (»249-16«) .. " Ig

Polysorbate 80 (USP XVI Seite 558)... 10 g Destilliertes Wasser, q.s.p . 1000 ml

409627/40

Claims (1)

1. Patentansprüche: 1. NjN'-Tetramethyl-decamethylendiammoniumsalze der Formel

   CH,

   R—CH₂-CH₂-N⁺-(CH₂)₁₀—N⁺-CH₂-CH₂-R

   CH,

   2X"