NO763876L

NO763876L -

Info

Publication number: NO763876L
Application number: NO763876A
Authority: NO
Inventors: U Gebert; J Musil; R-O Weber
Original assignee: Hoechst Ag
Priority date: 1975-11-13
Filing date: 1976-11-12
Publication date: 1977-05-16
Also published as: HU173879B; AT357155B; LU76188A1; IE44184L; JPS5547677A; GR70648B; BE848280A; US4152440A; GB1545939A; FI763215A; AU1952576A; IL50892A0; DE2550959C3; IL50892A; FR2363328A1; JPS5531155B2; IE44184B1; ES453276A1; DK511376A; NL7612610A

Description

"Fremgangsmåte for fremstilling av nye

imidazolforbindelser" .

Oppfinnelsen vedrører nye imidazolderivater inklusive deres salter, fremgangsmåte for fremstilling av dem og legemidler som inneholder disse nye forbindelser som aktive stoffer.

I litteraturen er det allerede beskrevet substitu-

erte imidazoler med farmakologiske effekter. Således er det beskrevet 2-, resp. 5-amino-imidazoler, 2-merkaptoimidazoler, 2-substituerte 4,5-diarylimidazoler, imidazolyl-(1)-alkancarboksylsyrer og deres estere og endelig cykliske 1-tiokarbamoylimidazoler som aktive stoffer for legemiddelfremstilling. Ved alle disse forbindelser står den antiinflamatoriske effekt i forgrunnen, som under tiden er ledsaget av mer eller mindre sterke analgetiske og anti-pyretiske effekter.

Videre er det kjent to 5-(2-benzimidazolyl)-tetrazoler som ved imidnitrogenet i benzimidazolsystemet bærer et hydrogenatom, resp. en metylgruppe. Disse forbindelser er bare undersøkt med hensyn på en tuberkulostatisk virkning og viste seg derved å være uten virkning.

En ytterligere publikasjon behandler fremstilling av fotografiske emulsjoner ved utfelling av sølvhalogenid i vandig miljø i nærvær av en forbindelse Z-A-X, i hvilken to, eventuelt substituerte, heterocykliske forbindelser er forbundet med hverandre direkte eller over en alkylenrest. I oppstillingen angående betydningen av restene Z og X er det blant annet også nevnt imidazol, benzimidazol og tetrazol. Et imidazolyl- eller benzimidazolyl-tetrazol er imidlertid ikke åpebart der.

Det er nå ved sammenknytting av imidazolsystemet og tetrazolringen funnet nye forbindelser av de generelle formler (I)

og (II) (se vedlagte formelblad), hvor

R1 er hydrogen eller en rettkjedet eller forgrenet alkylrest med opp til 6 karbonatomer, som eventuelt er substituert

med alkoksy eller fenylalkoksy med i hvert tilfelle opp til 4 C-atomer i alkoksydelen, eller en aralkylrest med 1-4 C-atomer i alkyldelen, eller en arylrest, hvorved det aromatiske system av disse rester fortrinnsvis er fenyl, og eventuelt er substituert med minst én av restene alkyl, alkoksy, halogenalkyl med i hvert tilfelle opp til 4 C-atomer, halogen eller NO,,, eller en 5- eller 6-leddet heteroaromat med opp til 2 heteroatomer fra gruppen 0, N og S, hvorav høyst ett er forskjellig fra nitrogen eller en med en slik heteroaromat substituert alkylrest med 1-4 C-atomer,

2 3

R og R

a) kan være like eller forskjellige og i hvert tilfelle betyr hydrogen, en rettkjedet eller forgrenet alkylrest med opp

til 4-C-atomer eller en aryl-, fortrinnsvis fenylrest, som eventuelt er substituert med minst én av restene alkyl, alkoksy, halogenhalkyl med i hvert tilfelle opp til 4 C-atomer, halogen ellerN02, eller b) de kan tilsammen danne en -CH^H-CH^H-rest, i hvilken eventuelt minst ett av hydrogenatomene er substituert med alkyl,

alkoksy, halogenalkyl med i hvert tilfelle opp til 4 C-atomer,

halogen eller N02-

A er en enkeltbinding eller alkylen med 1-6 C-atomer i rest

eller forgrenet kjede, og

R 4 er hydrogen, alkyl, aralkyl med i hvert tilfelle opp til

4 C-atomer i alkyldelen eller en arylrest,

hvorved R"^ alltid er forskjellig fra hydrogen og metyl når -CH=CH-CH=CH-resten er usubstituert og A samtidig utgjør en enkeltbinding. Gjenstand for oppfinnelsen er også de fysiologisk forlikelige salter. Disse, kan være syreaddisjonssalter eller - i tilfelle R 4 betyr hydrogen - alkali- og jordalkalisalter, så vel som ammoniumsalter inklusive, sådanne av organiske baser.

I R skal det med "fenylalkoksy" forstås rester av typen benzyloksy og fenetoksy. Egnede aralkylrester er f.eks. eventuelt substituert benzyl, fenetyl og benzhydryl, og egnede heterocykliske rester er f.eks. tenyl, tienyl, furyl, furfuryl, pyridyl, pikolyl, imidazolyl, imidazolylmetyl, pyrrolyl, pyrrolylmetyl, tiazolyl, tiazolylmetyl, oksazolyl, oksazolylmetyl, diazinyl, diazinylmetyl, f.eks. pyridazinyl, pyridazinylmetyl, pyrimidinyl, pyrimidinylmetyl, pyrazinyl, pyrazinylmetyl.

Fortrukkede forbindelser av formlene (I) og (II) er

slike hvor

1

R er en alkylrest med opp til 3 C-atomer, en alkoksyalkyl-

rest eller en fenylalkoksyalkylrest med minst 8 C-atomer eller en eventuelt med halogen eller alkoksy substituert aralkylrest med i hvert tilfelle 1-2 c-atomer i alkyl-

delen og 6 c-atomer i den aromatiske del eller en even-

tuelt med alkyl eller halogenalkyl substituert fenylrest med i hvert tilfelle 1-2 C-atomer i alkyldelen,

2 3

R og R

a) er alkylrester med opp til 2 C-atomer eller fenylgrupper, eller b) de danner sammen en -CH=CH-CH=CH-rest, i hvilken eventuelt minst ett av hydrogenatomene er substituert med metyl,

metoksy, klor eller NC^ <

A er en enkeltbinding eller en alkylenbro med 1-3 C-atomer, og

4

R er hydrogen eller metyl.

Spesielt foretrukket er 2-(5-tetrazolylmetyl)-imidazol, som eventuelt i 1-stilling i imidazolringen er substituert med metyl, isopropyl, benzyl eller o-tolyl, eller l-benzyl-2-(5-tetrazolyl) - imidazol.

Forbindelser i henhold til oppfinnelsen er i besittelse

av verdifulle farmakologiske egenskaper, hvorved deres sterke anti-urikopatiske aktivitet står i forgrunnen. I tillegg oppviser de også analgetiske effekter. Det må dessuten fremheves at de har uvanlig lav toksisitet og god fordragelighet for maven så vel som at de mangler sentrale, vegetative og kardiovaskulære bivirkninger.

Gjenstand for oppfinnelsen er videre en fremgangsmåte

for fremstilling av forbindelsen i henhold til oppfinnelsen, ved hvilken man omvandler cyangruppen i i og for seg kjente nitriler av formel (III) (se vedlagte formelblad), hvor R1, R2, R<3>og A har ovennevnte betydning, på i og for seg kjent måte til en tetrazolring. Dette kan f.eks. foregå på den måte at man overfører disse nitriler

på vanlig måte under utelukkelse av fuktighet enten til imidoestere eller umiddelbart - eventuelt også over syreamidene som mellomtrinn - til imidklorider og omsetter disse med nitrogenhydrogensyre eller azider til tetrazolene i henhold til oppfinnelsen. Også de fra nitrilene ill ved anleiring av hydrogensulfid tilgjengelige tioamider lar seg cyklisere til de tilsvarende tetrazoler med aluminiumazid i henhold til vanlige metoder.

En annen, likeledes flertrinns— og derfor mindre fore trukket prosessvariant for fremstilling av tetrazolene i henhold til oppfinnelsen består i den nevnte omvandling av nitrilene ill enten til imidoesterne eller imidkloridene og deres videre omsetning til amidrazonene (hittil betegnet hydrazidiner), som deretter omsettes med salpetersyrling eller et alkylnitritt under ringdannelse, eller til syrehydrazider som i alkalisk miljø lar seg cyklisere med diazoniumsalter over intermediært oppstående tetrazener. I sistnevnte tilfelle får man forbindelser hvor R<4>

har en annen betydning enn hydrogen.

En videre, mulig fremgangsmåte er den direkte omsetning av nitrilene ill méd hydrazin til mellomproduktet amidrazon (hydrazidin), som uten mellomisolering omsettes med salpetersyrling eller et alkylnitritt til tetrazol.

Nitriliumsalter, som man oppnår ved alkylering av nitrilene III, f.eks. med trialkyloksoniumsalter, reagerer med azider likeledes til tetrazoler av formlene (i) og (II) .

Man kan også omsette amidiner som lett lar seg fremstille av nitrilene lii over imidoesterne eller imidkloridene med ammoniakk, med salpetersyrling til de på begge nitrogenatomer nitroserte mellomprodukter, som cykliseres under reduserende betingelser, f.eks. i nærvær av natriumamalgam, til tetrazolene.

Den foretrukne fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsen i henhold til oppfinnelsen er imidlertid ettrinnsreak-sjonen mellom nitrilene ill og azider eller fri nitrogenhydrogensyre til produktene av formlene (i) resp. (II) med en tetrazolring,

i hvilken R 4betyr hydrogen, hvoretter man alkylerer eller aryl-erer disse eventuelt med vanlige alkylerings- eller aryleringsmidler i posisjonen til R 4 og isolerer, hvorved begrepet alkylenngs-midler også omfatter aralkyleringsmidler. Ved addisjon av fysiologisk forlikelige syrer kan de tilsvarende syreaddisjonssalter fremstilles eller, nårR^ betyr hydrogen, istedenfor disse, alkali-, jordalkali- eller ammoniumsalter.

Denne entrinnsomsetning i henhold til oppfinnelsen av nitrilene ill til tetrazolene kan f.eks. foregå på den måte at man fremstiller nitrogenhydrogensyren separat og deretter utfører cykloaddisjonen ved cyankomponenten i løsningen av en alkohol, et'aromatisk hydrokarbon eller også et av de lengre ned nevnte aprotiske løsningsmidler i lukket kar ved forhøyede temperaturer, f.eks. 80-150°C, fortrinnsvis mellom 100 og 150°C. Som alkoholer kommer f.eks. enverdige alkoholer med 1-6 C-atomer, f.eks. metanol, etanol, propanolene, butanolene, pentanolene og heksanolene, og som aromatiske hydrokarboner f.eks. benzen, toluen og xylen, på tale. Man kan også gjøre avkall på den separate fremstilling av nitrogen-hydrogensyreløsningene og omsette nitrilene uten vanskelighet ved oppvarmning under tilbakeløpskjøling med alkaliazider, f.eks. natriumazid, i blandinger av iseddik og en alkohol. Ved begge ut-førelsésformer kan reaksjonens varighet utgjøre opptil noen dager. Spesielt fordelaktig oppnår man ammoniumazid og/eller nitrogenhydrogensyre av natriumazid"og ammoniumsalter av sterke syrer, f. eks. ammoniumbromid, fortrinnsvis ammoniumklorid in situ og omsetter dette med nitrilene, f.eks. i løpet av 2-24 timer, med gode utbytter til tetrazoler. For denne omsetning anvendes fortrinnsvis aprotiske løsningsmidler, spesielt dimetylformamid, men også dimetylsulfoksyd, som har evne til å løse uorganiske azider i bemerkelsesverdig omfang. Denne reaksjon utføres ved temperaturer på 80-150°C, fortrinnsvis imidlertid ved 100-130°C og kata-lyseres ved hjelp av syrer, så som sulfonsyrer, nitrogenhydrogensyre i overskudd eller Lewis-syrer, f.eks. BF^ eller AlCl^, i sterk grad. Isoleringen av sluttproduktene byr ikke på neon van-skeligheter. Man fraskiller de uorganiske salter etter avkjølingen ved filtrering, fjerner løsningsmidlet ved fordampning under redusert trykk og omkrystalliserer fordampningsresten direkte eller etter overføring til et salt ut fra egnede løsningsmidler. For dette formål kommer eksempelvil på tale vann, alkoholer, karboksyl-syreestere og -amider, etere, ketoner, nitriler og sulfoksyder, enkeltvis eller i blanding.

Det nitril III som tjener som utgangsstoff, må ikke alltid tilsettes til reaksjonen som det er, men kan også fremstilles intermediært fra forskjellige forløperprodukter som er kjent fra litteraturen, f.eks. av det tilsvarende imidazolaldehyd og nitrogenhydrogensyre (Schmidt-omleiring), eller av et aldoksim ved dehydratisering, f.eks. i varmt dimetylformamid. Det er ved dette ikke nødvendig å isolere det utvunne nitril. Det kan fordelaktig også i løsning - f.eks. i statu nascendi - umiddelbart over-føres til tetrazolen.

For alkyleringen av tetrazolringen egner seg de vanlige alkyleringsmidler, fremfor alt alkylhalogenider og dialkylsulfater, hvorved man i regelen går ut fra alkali- eller jordalkalisaltene av tetrazolene, men også diazoalkaner er egnet, f.eks. diazometan,

-etan, -propan eller -butan, med hvilke alkyleringen, fortrinnsvis

ved umiddelbar innvirkning på tetrazolene, utføres i egnede organiske løsningsmidler. Særlig foretrekker man da å arbeide i alkoholisk løsning. ved arbeidet med diazoalkaner kan den alko-holiske løsning, til hvilken man tilføyer eterløsningen av diazo-alkan, f.eks. ved temperaturer mellom -10 og ca. +30°C, inneholde en underordnet mengde av vann, regnet på hele løsningsmiddelmengden, f.eks. oppp til 10 volum%. Vanligvis oppstår det ved alle utførelses-former av fremgangsmåten i henhold til oppfinnelsen blandinger av 1- og 2-substituerte produkter i henhold til formlene (i) resp. (II), som lar seg skille fra hverandre ved vanlige separasjonsmetoder, f. eks. fraksjonert destillasjon, fraksjonert krystallisasjon og/eller preparativ søylekromatografi.

Forbindelser av formlene (i) og (II), i hvilke R er hydrogen, lar seg også utvinne av de produkter i henhold til oppfinnelsen hvor R"*" utgjør en avspaltbar gruppe. Eksempler på lett fjernbare rester er for det første alkoksymetyl- og aralkyloksy-metylrestene, fortrinnsvis metoksymetyl- og benzyloksymetylresten, som f.eks. kan avspaltes hydrolytisk, og for det annet benzyl-gruppen, som f.eks. avspaltes hydrogenolytisk med natrium i flytende ammoniakk eller fortrinnsvis med katalytisk aktivert hydrogen.

Fremstillingen av fysiologisk forlikeligé salter av forbindelsene av formlene I og II foregår på i og for seg kjent måte. For dannelse av stabile, ikke-toksiske syreaddisjonssalter kommer så vel uorganiske som også organiske syrer på tale, f.eks. saltsyre, bromhydrogensyre, svovelsyre, fosforsyre, metansulfon-syre, benzensulfonsyre og p-toluensulfonsyre. De forbindelser hvor R 4 er et hydrogenatom, danner stabile, for største delen vannløse-lige alkali- og jordalkalisalter med basiske reagenser, så som hydroksyder, alkoholater, karbonater og hydrogenkarbonater. Også med spesielle organiske baser, f.eks. etanolamin, dietanolamin, tris-(hydroksymetyl)-aminometan eller N-metylglukamin, lar det seg fremstille vannløselige, nær nøytralt reagerende salter.

De nye forbindelser av de generelle formler I og II og deres fysiologisk forlikeligé salter kan finne anvendelse som legemidler på grunn av sine farmakologiske egenskaper, hvorved man ad-ministrerer dem enten alene eller i blanding med egnede bærestoffer. Gjenstand for oppfinnelsen er således også legemidler for behandling av mennesker og dyr, som består av minst én forbindelse av formel I eller II, eventuelt i form av deres fysiologisk forligelige salter, eller som inneholder dette aktive stoff. De er vanligvis tilstede ved siden av de vanlige, farmasøytisk akseptable bærermidler og fortynningsmidler.Preparatene kan appliseres oralt, rektalt eller parenteralt, idet den orale anvendelse foretrekkes. Egnede faste eller flytende galeniske tilberedelsesformer er f.eks. granu-lat, pulver, tabletter, kapsler, f.eks. i form av mikrokapsler, suppositorier, siruper, emulsjoner, «suspensjoner, dråper eller injiserbare løsninger så vel som preparater med protrahert fri-givelse av aktivt stoff. Som hyppig anvendte bæremidler kan f.eks. nevnes magnesiumkarbonat, forskjellige sukker- eller stivelsearter, cellulosederivater, gelatin, animalske og vegetabilske oljer, poly-etylenglykoler og løsningsmidler.

Preparatene kan fortrinnsvis fremstilles i doseringsenheter, hvorved hver enhet inneholder en bestemt dose av det aktive stoff. Særlig tabletter, kapsler, suppositorier og ampuller utgjør eksempler på egnede doseringsenheter. Hver doseringsenhet kan inneholde opp til 1000 mg, fortrinnsvis imidlertid 10-200 mg av den aktive bestanddel.

For terapi av purinstoffskifte-forstyrrelser (se tabell 1) gis, hensiktsmessig i avhengighet av aktiviteten, til mennesker doser på 0,1-100 mg aktivt stoff pr. kg kroppsvekt, fortrinnsvis 1-50 mg/kg. Dette kan skje i enkeltdoser eller i oppdelte doser. For en voksen person som veier 70 kg, utgjør dagsdosen således mellom 7 og 7000 mg, fortrinnsvis 100-500 mg. I bestemte til-feller kan det også anbringes større eller mindre doser. En spesiell anvendelse av forbindelsene av formel I og II så vel som av deres salter ligger i kombinasjonen med andre egnede aktive stoffer, f.eks. antiflogistika, analgetika, diuretika, antihypertensiva, spasmolytika, og videre vitaminer og koffein.

Forbindelsene av formlene I og II i henhold til oppfinnelsen oppfyller alle krav som i dag stilles til et godt anti-urikopatikum. Ved siden av en sterk, svært utlignet urikosurisk og hypourikemisk virkning er det samtidig observert gunstig inn-flytelse på nyrefunksjonene, så som økning av diuresen, stigning i saluresen og stigning i utskillelsen av endogent kreatinin. Denne gode farmakologiske virkning på purinstoffskifte, som gir

seg uttrykk i en forsterket renal urinsyreutskilling, hemming av urinsyre-de-novo-syntesen i leveren og stigning i urinsyre-clearance-verdien (urinverdi: serumverdi), lot seg påvise i forskjellige modellsituasjoner hos hann-wistar-rotter uten forstyrr-ende bivirkninger på lipidkretsløpet, det kardiovaskulære system

og intestinalsystemet. Forbindelsene kan derfor anvendes som terapeutiske midler for forskjellige purinstoffskifte-forstyrrelser, særlig ved behandling av primær og sekundær gikt. Tabell 1 gir et sammenfattende overblikk over indikasjonsområder som kommer på tale.

I siviliserte land opptrer de nevnte sykdommer hos 2% av den mannlige og 0,2-0,7% av den kvinnelige befolkning. Trenden i sykdomshyppigheten oppviser en stigende tendens. Terapi av hyper-urikemier må ikke bare betraktes som en nød-vendig korrektur av genuine stoffskifteavsporinger, men i stør-re grad også som fjerning av en av de mange risikofaktorer for arteriosklerotiske sykdommer.

Den urikosuriske og hypourikemiske virkning lar seg påvise ved dyreforsøk med Oxonat-rotten (G.Bonardi og A. Vidi, Pharm. Res. Comm. 5_, 125 (1973); R. Bluestone m. fl., Israel j. Med. Sei. 9_, 5 (1973) og J. Musil og J. Sandow "Amino Acids and Uric Acid Transport" (Editor S. Silbernagl m.fl.) GeorgThieme Verlag, Stuttgart 1976, s. 227-236). Med denne forsøksanordning hemmes urikaseaktiviteten i rotteleveren ved applisering av kaliumoxonat (kaliumsaltet av 2,4-dihyroksy-l,3,5-triazin-(6)-karboksylsyren)

og induserer derved en giktlignende purinstoffskifteforstyrrelse. Anvendelse av denne dyremodell foregår i to forskjellige varianter.

1. Diureseforsøk

Dyrene ble adskilt fra hverandre 18 timer før forsøkets begynnelse satt i stoffskiftebur. Samtidig ble de tilbudt en 0,5% kaliumoxonatløsning som drikke ad libitum. På 1. forsøksdag tok man først dé oppsamlede urinprøver (tomverdi), og deretter fulgte applisering av de substanser som skulle prøves i 0,5% kaliumoxonat-løsning via svelgsonde ned i maven. På samme måte gikk man frem på 2. forsøksdag. Etter at man hadde tatt 24-timers urinen (1. prøve etter administrering av preparatet) ble prøvesubstansene applisert for annen gang via svelgsonde. På 3. forsøksdag ble dyrene drept umiddelbart etter innsamling av de urinprøver som var oppsamlet i de siste 24 timer (2. prøve etter administreringen av preparatet), og blodet ble tappet ut av dem. Så vel i det utvunne serum som også i urinprøvene ble urinsyrekonsentrasjonen,

ved siden av et stort antall stoffskifteparametere, bestemt enzym-atisk ved hjelp av urikasemetoden (Uricaquant,Boehringer Mannheim).

2. Kombinert stoffskifteforsøk

Denne forsøksanordning adskiller seg fra det under punkt 1. beskrevne diureseforsøk utelukkende ved appliseringsmåten for urikasehemmeren. Dyrene drakk under hele forsøket vann og fikk kaliumoksonatet i en spesiell forblanding bestående av normal rotte-, standarddiett som var iblandet 5% fruktose, 3% urinsyre, 2% kalium-oksonat og 0,1% søtningsstoff. Appliseringen av de preparater som skulle undersøkes og analysen av urinprøvene fra 1., 2. og 3. for-søksdag så vel som av de på 3. forsøksdag utvunne serumprøver fore-gikk på den måte som er beskrevet under diureseforsøket.

Resultatene fra begge forsøksanordninger er sammenfattet i tabell 2. Av denne fremgår det at forbindelsene i henhold til oppfinnelsen øker urinsyreutskillelsen i urin tydelig og senker urinsyrekonsentrasjonen i serum markant, hvorved de viser seg å være sammenligningspreparatet "Allopurinol" klart overlegent.

Ved sammenligning av serum-urinsyreverdiene får man for de opp-førte forbindelser med doser på 25 mg/kg pr. os en minst 2 — 4-dobbelt sterkere virkning enn man får etter peroral administrering av 50 mg/kg av sammenligningspreparatet. En videre fordel ved forbindelsen i henhold til oppfinnelsen ligger i deres overordentlig lave toksisitet. således ligger de hos rotter ved oral applisering via svelgsonde over i løpet av 7 dager opptredende mortalitet bestemte akutte toksisitet (LD5Q) eksempelvis for forbindelser fra eksempel 1 og 24 over 3150 resp. 4000 mg/kg.

Eksempler

Strukturen av de nedenunder beskrevne forbindelser ble fastslått ved elementæranalyse, IR - og ^H-NMR-spektra.

1. l- metyl- 2-( 5- tetrazolylmetyl)- imidazol (formel IV i formelbladet)

En blanding av 100 g (0,83 mol) l-metyl-2-cyanmetyl-imidazol, 80,5 g (1,24 mol) natriumazid og 66,2 g (1,24 mol) ammoniumklorid i 900 ml tørt dimetylformamid oppvarmes under røring i 17 timer til 120-130°C. Man avkjøler, filtrerer vekk de utfelte salter og destillerer løsningsmidlet av under redusert trykk. Destilla-sjonsresten lar seg omkrystallisere ut fra metanol under tilset-

ning av noe eter ved koketemperatur.

Utbytte: 114 g (84% av teorien), smeltepunkt: 191 - 192°C, C6H8N6

Analogt med eksempel 1 fremstilles forbindelsene i henhold til tabell 3, hvorved det viser seg fordelaktig å befri vann-uløselige sluttprodukter for salter før omkrystalliseringen ved vasking med vann.

13 b) 2-( 5- tetrazolylmetyl)- imidazol ( formel V, se formelblad)

Gjennom en 40-50°C varm løsning av 72,1 g (0,3 mol) l-benzyl-2-(5-tetrazolylmetyl)-imidazol (kfr. eksempel 5) i 600 ml metanol leder man etter overdykning med nitrogen og tilsetning av 15 g palladium-aktivkull (10%Pd) under stadig røring en svak hydro-genstrøm. Etter ca. 7 timer er den hydrogenolytiske debenzylering ferdig. Man filtrerer katalysatoren av fra den varme løsning, vasker flere ganger med kokende metanol, inndamper filtratet under redusert trykk og omkrystalliserer inndampningsresten ut fra metanol/ eter.

Utbytte: 36,5 g (81% av teorien), smp.: 232°C (under spalting); C5H6<N>6

13 c) Den samme forbindelse som produktet fra eksempel 13 a) og 13 b) lar seg fremstille ved hydrolytisk dernetoksymetylering av 1-metoksymetyl-2-(5-tetrazolylmetyl)-imidazol fra eksempel 4 på følgende måte: 8,14 g (41,9 m-mol) oppvarmes i en blanding av 85 ml iseddik, 8,5 ml vann og 8,5 ml konsentrert saltsyre i 24 timer under tilbakeløp. Deretter foretas inndampning i vakuum, og inndampningsresten tørkes skarpt i høyvakuum over kaliumhydroksyd og konsentrert svovelsyre. Man spalter det oppnådde syreaddisjonssalt med den støkiometriske mengde av natriumetylat i etanol-løsning. Etter fraskillelsen av det utfelte natriumklorid avdestilleres løsningsmidlet, og destilla-sjonsresten omkrystalliseres ut fra metanol under tilsetning av noe eter ved koketemperatur. Utbytte: 4,4 g (.70%av teorien) , smp.: 233-234°C (under spalting).

24 b) l- benzyl- 2-( 5- tetrazolyl)- imidazol (Formel VIII i formelbladet)

3,66 g (0,02 mol) l-benzyl-2-cyanimidazol innføres porsjonsvis i 20 ml konsentrert svovelsyre, hvorved temperaturen holdes under 35°C ved kjøling. Man etterrører natten over ved romtemperatur, heller reaksjonsblandingen på is og tilsetter vandig ammoniakk til alkalisk reaksjon.Utfellingen som har dannet seg, suges av, vaskes med vann, tørkes- og røres godt ut under utelukkelse av fuktighet med 4,2 g (0,02 mol) fosforpentaklorid). Ved oppvarmning i 1 time til ca. 100°C oppstår en klar, rødbrun blanding

fra hvilken man ved destillasjon fjerner det fosforoksytriklorid

som har dannet seg, under redusert trykk. Det gjenblivende imid-klorid-hydroklorid tas opp i 50 ml tørt dimetylformamid og oppvarmes, etter tilsetning av 6,4 g (0,12 mol) ammoniumklorid og 7,8 g

(0,12 mol) natriumazid i 5 timer under røring til 120-130°C. Etter avkjølingen tilsettes vann til reaksjonsblandingen, det utfelte sluttprodukt filtreres fra og omkrystalliseres ut fra dimetylformamid. Utbytte: 2,8 g (62% av teorien);Smp.: 274-276°C;

<C>11<H>10<N>6

24 c) Til den samme forbindelse kommer man ved omsetning av 9,3 g (0,05 mol) l-benzyl-2-formylimidazol (seLiebigs Ann.Chem. 718 (1968), s. 249-259) med 8,0 g (0,15 mol) ammoniumklorid og 9,8 g (0,15 mol) natriumazid i 50 ml dimetylformamid ved 120-130°C, hvorved man kan gi avkall på isolering av det l-benzyl-2-cyanimidazol som oppstår intermediært vedSchmidt-omleiring, da dette i status-nascendi adderer overskytende nitrogenhydrogensyre til tetrazol. Etter 20 timer avkjøler man, tilsetter 500 ml vann, filtrerer fra det utfelte produkt som har dannet seg og omkrystalliserer flere ganger ut fra dimetylformamid. Smp.: 274-275°C. 24 d) Den samme forbindelse kan også oppnås ved addisjon av nitrogenhydrogensyre til l-benzyl-2-cyanimidazol, som man fremstiller intermediært ut fra 0-tosylert l-benzyl-2-imidazolylkarbaldoksim under p-toluensulfonsyreavspaltning. Til dette suspenderer man 4,0 g (0,02 mol) l-benzyl-2-imidazolylkarbaldoksim (seLiebigs Ann.Chem. 718, (1968), s. 249-259) i 20ml metanol, tilsetter en løsning av 0,46 g (0,02 gram-atom) natrium i 10 ml metanol og til-føyer under røring til den nå klare løsning 3,8 g (0,02 mol) p-toluensulfonsyreklorid. Deretter inndamper man til tørrhet under redusert trykk, tar opp inndampningsresten i 20ml dimetylformamid, tilsetter 6,5 g (0,1 mol) natriumazid og rører blandingen i 18 timer ved 130°C. Etter avkjølingen tilsetter man 200 ml vann, nøytrali-serer med 2 n saltsyre, suger det oppnådde utfellingsprodukt av og vasker saltet ut med vann. Ved omkrystallisasjon ut fra dimetylformamid oppnås 3,7 g (-81,8% av teorien) analyserent produkt av formel VIII med smeltepunkt 278-279°C.

Dehydratiseringen av oksimet (2,0 g = 0,01 mol) til l-benzyl-2-cyanimidazol lykkes også uten forutgående overføring til O-tosylderivatet ved bare å oppvarme i flere timer i det polare løsningsmiddel dimetylformamid (20 ml) til 130°c (kfr.

Z. Chem. 15_ (19 75) , s. 302) , hvorved det i nærvær av støkiomet-riske mengder av natriumazid (0,65 g = 0,01 mol) og p-toluen-sulfonsyremonohydrat (1,9 g = 0,01 mol) det ønskede tetrazol med smeltepunkt 279°C dannes direkte.

Hvis man i ovenstående forskrift erstatter p-poluen-sulfonsyren med ammoniumklorid, så oppnås forbindelsen av formel VIII med høyt utbytte:

4,0 g (0,02 mol) l-benzyl-2-imidazolylkarbaldoksim

løses i 20 ml dimetylformamid og kokes under tilbakeløp etter tilsetning av 2,0 g (0,03 mol) natriumazid og . 1,6 g (0,03 mol) ammoniumklorid i 8 timer. Man avkjøler, tilsetter 100 ml vann, surgjør med eddiksyre, skiller fra det utskilte faststoff og krystalliserer det om ut fra dimetylformamid. Utbytte: 4,2 g (92,8% av teorien); smp.: 278-280°C.

Hvis den samme sats uten tilsetning av ammoniumklorid gjennomføres, så utgjør utbyttet av rent produkt 35% av teorien. 24 e) 18,3 g (0,1 mol) l-benzyl-2-cyanimidazol løses i 80 ml etanol, tilsettes 5,0 g (0,1 mol) hydrazin-monohydrat i 30ml etanol og kokes i 20 timer under tilbakeløp. Deretter avkjøler man til romtemperatur og behandler det amidrazon som har dannet seg, med salpetersyrling, idet man under røring først drypper til en løsning av 6,9 g (0,1 mol) natriumnitritt i 30 ml vann og deretter 100 ml 1 n saltsyre (0,1 mol) i løpet av 2 timer, hvorved reaksjonstemperaturen holdes under 25°C ved avkjøling. Man etterrører i 1 time og filtrerer fra det utfelte produkt, som etter tur vaskes med vann og etanol og deretter omkrystalliseres ut fra dimetylformamid. Utbytte: 9,5 g (42% av teorien); smp.: 278-280°C.

25 b) 2-( 5- tetrazolyl)- imidazol

Ved hydrogenolytisk debenzylering av l-benzyl-2-(5-tetrazolyl)-imidazol, produktet fra eksempel 24, i henhold til fremgangsmåten i eksempel 13 b). Utbytte: 51% av teorien; smp.: 320-321°C ( under spalting). 49) l- metyl- 2-( 2- metyl- 5- tetrazolylmetyl)- imidazol- hydroklorid (formel VI i formelbladet) og 50) l- metyl- 2-( l- metyl- 5- tetrazolylmetyl)- imidazol (formel VII i formelbladet) 8,2 g (50 m-mol) l-metyl-2-(5-tetrazolylmetyl)-imidazol fra eksempel 1 løses i 200 ml metanol og 10 ml vann og tilsettes nylaget eterløsning av diazometan til blivende gulfarving og av-slutning av nitrogenutviklingen. Etter fjerning av løsningsmidlet under redusert trykk får man 8,9 g (100% av teorien) av et oljeaktig råprodukt som gjennomkrystallisérer ved henstand. I henhold til tynns j iktkromatograf isk analyse på kiselgel 60F254me(^ kl°ro~form/metanol (volumforhold 9:1) som løpemiddeL dreier det seg om en binær isomerblanding som lar seg spalte opp på en kiselgel. 60-søyle (diameter 5 cm, høyde 120 cm) ved kromatografi med det samme løpemiddel. Strukturanordningen lykkes upåklagelig ved hjelp av "^H-NMR-spektra (kfr. i denne forbindelse blant annet: E.Balieu og N.A. Klitgaard, ActaChem. Scand. 26_, 2951 (1972) . Derved fremkommer den i tetrazolringen i 2-posisjon metylerte isomer først i gjennomløpningen av søylen. Utbytte: 2,9 g (32,6% av teorien) oljeaktig produkt, som først etter omvandling til hydrokloridet kan oppnås krystallinsk. Smp.: 140°C (ut fra isopropanol); C7<H>11<C>1N6 Isomeren med i 1-posisjon metylert tetrazolkjerne fremkommer etter avdampning av løsningsmidlet i fast form og lar seg omkrystallisere ut fra eddikester. Utbytte: 3,4 g (38,2% av teorien); smp.: 147-148°C; C7Hi0N6

51) l- benzyl- 2-( 2- metyl- 5- tetrazolyl)- imidazol (smp.: 73-74°C)

og

52) l- benzyl- 2-( l- metyl- 5- tetrazolyl)- imidazol

(smp.: 110-111°C)

oppnås analogt med ovenstående forskrift ved metylering av i vandig metanol suspendert l-benzyl-2-(5-tetrazolyl)-imidazol fra eksempel 24 med diazometan og påfølgende søylekromatografisk separering av den binære isomerblanding som har dannet seg, på kiselgel-60 med kloroform som løpemiddel.

Claims

1.F remgangsmåte for fremstilling av forbindelser med kombinert imidazol- og tetrazolsystem av formlene (I) og (I I) (se formelbladet), hvor R betyr hydrogen eller en alkylrest med opp til 6 karbonatomer, som eventuelt er substituert med alkoksy eller fenylalkoksy med i hvert tilfelle opp til 4 karbonatomer i alkoksydelen; eller en aralkylrest med 1-4 karbonatomer i alkyldelen; eller eh arylrest, hvorved det aromatiske system i begge rester-eventuelt er substituert med minst én av restene alkyl, alkoksy, halogenalkyl med i hvert tilfelle opp til 4 karbonatomer, halogen eller N02; eller en 5- eller 6-leddet heteroaromat med opp til 2 heteroatomer fra gruppen 0, N og S, hvorav høyst ett er forskjellig fra nitrogen; eller en med en slik heteroaromat substituert alkylrest med 1-4 karbonatomer; R <2> og R <3> a) er hver hydrogen; en alkylrest med opp til 4 karbonatomer; eller en. arylrest som eventuelt er substituert med en av restene alkyl, alkoksy, halogenalkyl med i hvert tilfelle opp til 4 karbonatomer, halogen ellerN02 ; eller b) danner sammen en -CH=CH-CH=CH-rest, i hvilken eventuelt minst ett av hydrogenatomene er substituert med alkyl, alkoksy, halogenalkyl med i hvert tilfelle opp til 4 karbonatomer, halogen eller N02 ; A er en enkeltbinding eller alkylen med 1-6 karbonatomer; og R 4 er hydrogen-, alkyl, aralkyl med i hvert tilfelle opp til 4 karbonatomer i alkyldelen eller en arylrest, hvorved R alltid er forskjellig fra hydrogen og metyl når -CH=CH-CH=CH -resten er usubstituert og A samtidig er en enkeltbinding; så vel som deres fysiologisk forlikeligé salter, karakterisert ved at man omvandler cyangruppen i nitriler av 12 3 formel ill (se formelblad), hvor R , R , R og A har ovennevnte betydning, på i og for seg kjent måte til en tetrazolring.

2. Fremgangsmåte som angitt i krav 1, karakterisert ved at man fremstiller produkter av formlene (i) og (II), hvor R 4 betyr hydrogen, ved at nitriler av formel (III) a) i en ettrinnsreaksjon omsettes med.azider eller fri nitrogenhydrogensyre til tetrazolene, b) på vanlig måte overføres til imidoestere eller imidklorider hvoretter disse omsettes med nitrogenhydrogensyre eller azider til tetrazolene, c) på vanlig måte overføres til imidoestere eller imidklorider, med ammoniakk til amidiner, disse omsettes med salpetersyrling til ved begge nitrogenatomer nitroserte mellomprodukter og disse videre under reduserende betingelser til tetrazolene, d) direkte eller under utelukkelse av fuktighet omvandlés over imidoesterne eller imidkloridene til amidrazoner og disse omsettes med salpetersyrling eller et alkylnitritt under ringdannelse til tetrazolene, e) ved hjelp av hydrogensulfid overføres til tioamider og disse cykliseres med aluminiumazid til de tilsvarende tetrazoler, og at man fremstiller forbindelser av formlene (i) og (II) i 4' hvilke R betyr alkyl, aralkyl eller aryl, ved at f) nitriler av formel (III ) alkyleres til nitriliumsalter og disse omsettes videre med azider til tetrazolene, g) nitriler av formel (III) overføres til syrehydrazider og disse omsettes med diazoniumsalter i alkalisk miljø til tetrazolene, eller h) de i henhold til a) til e) oppnådde produkter alkyleres, respektive aryleres med vanlige alkylerings- eller aryleringsmidler i posisjonen til R 4, og de i henhold til a) til h) dannede tetrazoler isoleres enten som frie forbindelser eller de tilsvarende syreaddisjonssalter fremstilles ved addisjon av fysiologisk forlikeligé syrer, eller de i henhold til a) til e) oppnådde tetrazoler overføres istedenfor også til alkali-, jordalkali- eller ammoniumsalter.

3. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 eller 2 a) eller 2), karakterisert ved at man fremstiller ammoniumazid og/ eller nitrogenhydrogensyre ut fra natriumazid og ammoniumklorid in situ.

4. Fremgangsmåte som angitt i krav 3, karakterisert ved at man utfører reaksjonen i et aprotisk løsningsmiddel.

5. Fremgangsmåte som angitt i kravene 1 til 4, karakterisert ved at omsetningen av nitrilene foregår i nærvær av en sur katalysator, fortrinnsvis overskudd av nitrogenhydrogensyre eller en Lewis-syre.

6. Fremgangsmåte som angitt i krav 1 eller 2 h), karakterisert ved at man utfører alkyleringen av tetrazolringen med alkylhalogenider, dialkylsulfater eller spesielt diazoalkaner.

7. Fremgangsmåte som angitt i krav 6, karakterisert ved at alkyleringen foregår med diazoalkaner i alkoholisk løsning som inneholder vann i en andel av opp til 10% av det volum , som er satset.

8. Fremgangsmåte som angitt i kravene 1 til 7, karakterisert ved at man underkaster forbindelser av formlene I og/eller II, i hvilke R betyr alkoksymetyl eller aralkoksymetyl, hydrolyse og slike, hvor R"*" betyr benzyl, hydrogenolyse, hvorved det oppnås produkter av formlene i eller II hvor R er hydrogen.

9. Fremgangsmåte som angitt i krav 8, karakterisert ved at hydrogenolysen utføres med natrium i flytende ammoniakk eller med katalytisk aktivert hydrogen.

10.F remgangsmåte som angitt i kravene 1 til 9, karakterisert ved at nitrilene ill fremstilles intermediært ut fra det tilsvarende imidazolaldehyd eller -aldoksim og omsettes i status nascendi til tetrazolene.