NO742345L

NO742345L -

Info

Publication number: NO742345L
Application number: NO742345A
Authority: NO
Inventors: D Jorgensen
Original assignee: Dumex Ltd As
Priority date: 1973-06-28
Filing date: 1974-06-27
Publication date: 1975-01-27
Also published as: FI199574A; NL7408708A; DK345874A; JPS5069079A; AU7052374A; DE2430978A1; US3952005A; HU172227B; CH605803A5; FR2234895B1; SE7408520L; FR2234895A1

Description

" Fremgangsmåte for fremstilling av nye imidazolderivater"

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte til fremstilling av forbindelser med den generelle formel:

hvor R 2 , R 4 og R 5, som kan være like eller forskjellige, hver er et hydrogenatom, en lineær eller forgrenet alkylgruppe med 1-8 karbonatomer, en cykloalkylgruppe med 3-6 karbonatomer eller en usubstituert eller substituert fenylgruppe;

R 3 er et oksygenatom eller et fritt elektronpar;

A er en - CE2~, -CH(CH3)- eller -CH2CH2-gruppe, og

B en -0H eller -OR-gruppe, hvor R er en metyl- eller etyl-gruppe,

eller syreaddisjonssalter eller alkalimetall- eller jordalkalimetallsalter derav.

Når R 2 og/eller R 4 og/eller R<5>betegner en substituert

eller usubstituert fenylgruppe, kan denne fenylgruppe f.eks. være substituert med ett, to eller tre atomer eller én, to eller tre grupper, hvilke atomer eller grupper kan være like eller forskjellige utvalgt blant følgende: Lineære og forgrenede alkyl- og alkoksy-

grupper med opptil 4 karbonatomer pr. gruppe, nitro-, trifluormetyl-, hydroksy-, amino- og substituerte aminogrupper samt halogenatomer.

De nye forbindelser kan inneholde minst ett asymmetrisk karbonatom og kan således finnes ikke bare i racemisk form, men også

i form av optisk aktive isomerer.

Da de nye forbindelser er i besittelse av interessante fysiologiske egenskaper, er deres fysiologisk akseptable salter egnet til inkorporering i farmasøytiske preparater. Ved frem-

stilling av forbindelser med formelen (I) og fysiologisk akseptable salter derav kan andre salter imidlertid være anvendelige..

Som nevnt oppviser forbindelsene med den generelle formel (I) og fysiologisk akseptable salter derav interessante fysiologiske egenskaper og spesielt antiflogistisk og analgetisk virkning.

I det følgende skal gis en rekke eksempler på forbindelser

med den generelle formel (I) fremstilt ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen:

l-karboksymetyl-2,4,5-trifenylimidazol og syreaddisjons-, alkalimetall- og jordalkalimetallsalter derav; 1-karboksymety1-4,5-difenylimidazol samt syreaddisjons-, alkalimetall-og jordalkalimetallsalter derav, fortrinnsvis natriumsaltet; l-karboksymetyl-2-(p-metoksyfenyl)-4,5-difenylimidazol samt syreaddis jons-, alkalimetall- og jordalkalimetallsalter derav; l-karboksymetyl-2-isopropyl-4,5-bis(p-metoksyfenyl)-imidazol samt syreaddisjons-, alkalimetall- og jordalkalimetallsalter derav; (1)1-(l'-karboksyetyl)-4,5-difenylimidazol samt syreaddisjons-, alkalimetall- og jordalkalimetallsalter derav, spesielt natriumsaltet; 1-(2<1->karboksyetyl)-2-isopropy1-4,5-difenylimidazol samt syreaddis jons-, alkalimetall- og jordalkalimetallsalter derav;

1- (2'-karboksyetyl)-2-(p-klorfenyl)-4,5-difenylimidazol samt syreaddis jons-, alkalimetall- og jordalkalimetallsalter derav, spesielt natriumsaltet;

1-(2'-karboksyetyl)-2-isopropyl-4,5-difenylimidazol^3-oksyd samt syreaddisjons-, alkalimetall- og jordalkalimetallsalter derav;

1-(2'-karboksyetyl)-2-(p-klorfenyl)-4,5-difenylimidazol-3-oksyd samt syreaddisjons-, alkalimetall- og jordalkalimetallsalter derav;

1-(2'-karboksyetyl)-2-(m-klorfenyl)-4,5-difenylimidazol-3-oksyd samt syreaddisjons-, alkalimetall- og jordalkalimetallsalter derav;

1-(2'-karboksyetyl)-2-(2'',4''-diklorfenyl)-4,5-difenyl-imidazol-3-oksyd samt syreaddisjons-, alkalimetall- og jordalkalimetallsalter derav;

1-(2'-karboksyetyl)-2-(p-klorfenyl)-4-metyl-5-fenyl-imidazol-3-

oksyd samt syreaddisjons-, alkalimetall- og jordalkalimetallsalter derav;

1-(2'-karboksyetyl)-2-(p-klorfenyl)-5-metyl-4-fenyl-imidazol-3-oksyd samt syreaddisjons-, alkalimetall- og jordalkalimetallsalter derav; 1- (2'-karboksyetyl)-2-(p-klorfenyl)-4,5-bis-(p-metoksyfenyl)-. imidazol-3-oksyd samt syreaddisjons^, alkalimetall- og jordalkalimetallsalter derav;

1-(2'-karboksyetyl)-2-(p-metoksyfenyl)-4,5-difenyl-imidazol-3-oksyd samt syreaddisjons-, alkalimetall- og jordalkalimetallsalter derav; 1-(2'-karboksyetyl)-2-(p-toluyl)-4,5-difenylimidazol-3-oksyd samt syreaddisjons-, alkalimetall- og jordalkalimetallsalter derav; l-karboksymetyl-2-(p-nitrofenyl)-4,5-difenylimidazol-3-oksyd samt syreaddisjons-, alkalimetall- og jordalkalimetallsalter derav; 1-(2'-karboksyetyl)-2-etyl-4,5-bis-(p-metoksyfenyl)-imidazol-3-oksyd samt syreaddisjons-, alkalimetall- og jordalkalimetallsalter derav; 1-(2<1->karboksyetyl)-2-isopropyl-4,5-bis (p-metoksyfenyl)-imidazol-3-oksyd samt syreaddisjons-, alkalimetall- og jordalkalimetallsalter derav; l-karboksymetyl-2-isopropyl-4,5-bis (p-metoksyfenyl)-imidazol-3-oksyd samt syreaddisjons-, alkalimetall- og jordalkalimetallsalter derav; 1-(1'-karboksyetyl)-2,4,5-trifenylimidazol-3-oksyd samt syreaddisjons-, alkalimetall- og jordalkalimetallsalter derav; •

(S)-1-(1'-karboksyetyl)-2-isopropyl-4,5-difenylimidazol^3-oksyd samt syreaddisjons-, alkalimetall- og jordalkalimetallsalter derav; 1- (2'-karboksyetyl)-2-cykloheksy1-4,5-difenylimidazol-3-oksyd samt syreaddisjons-, alkalimetall- og jordalkalimetallsalter derav;

1-(2'-karboksyetyl)-2-isopropyl-4,5-difenylimidazol samt syreaddis jons-, alkalimetall- gg jordalkalimetallsalter derav, spesielt hydrokloridet;

1-(2'-karboksyetyl)-2-(3'',3''-diklorfenyl)-4,5-difenylimidazol samt syreaddisjons-, alkalimetall- og jordalkalimetallsalter derav;

1-(2'-karboksyetyl)-2-(p-klorfenyl)-4,5-bis (p-metoksyfenyl)-

imidazol samt syreaddisjons-, alkalimetall- og jordalkalimetallsalter derav;

1-(2'-karboksyetyl)-2-(p-metoksyfenyl)-4,5-difenylimidazol samt syreaddisjons-, alkalimetall- og jordalkalimetallsalter derav;

1-(2'-karboksyetyl)-2-isopropyl-4,5-bis (p-metoksyfenyl)-imidazol samt syreaddisjons-, alkalimetall- og jordalkalimetallsalter derav;

1- (1'-karboksyetyl)-2, 4jr5-trifenylimidazol samt syreaddis jons-, alkalimetall- og jordalkalimetallsalter derav.

Foretrukne forbindelser på grunn av deres gunstige fysiologiske virkning er følgende:

1-(2'-karboksyetyl)-2-(p-klorfenyl)-4,5-bis (p-metoksyfenyl)-

imidazol, syreaddis'jons-, alkalimetall- og jordalkalimetallsaltene derav; l-karboksymetyl-2-isopropyl-4,5-bis (p-metoksyfenyl)-imidazol, syreaddisjons-, alkalimetall- og jordalkalimetallsaltene derav;

1-(2'-karboksyetyl)-2-isopropyl-4,5-difenylimidazol, syreaddisjons-, alkalimetall- og jordalkalimetallsaltene derav;

1-(2'-(karboksyetyl)-2-(p-klorfenyl)-4,5-difenylimidazol, syreaddis jons-, alkalimetall- (f.eks. natrium) og jordalkalimetall-

saltene derav; og

1-(2'-karboksyetyl)-2-(p-toluyl)-4,5-difenylimidazol-3-oksyd, syreaddisjons-, alkalimetall- og jordalkalimetallsaltene derav.

Særlig foretrukne forbindelser på grunn av deres særlig gunstige fysiologiske virkning er: 1-(2'-karboksyetyl)-2-isopropyl-4,5-bis(p-metoksyfenyl)-imidazol, syreaddisjons-, alkalimetall- og jordalkalimetallsaltene derav.

Oppfinnelsens formål er å tilveiebringe en fremgangsmåte til fremstilling av de ovenfor omtalte fysiologisk virksomme forbindelser med den generelle formel (I).

Dette oppnås ved fremgangsmåte ifølge oppfinnelsen, som

karakteriseres ved at man,

a) når B er en OR-gruppe, omsetter en forbindelse med formelen:

med en forbindelse med formelen:

hvor X er et atom eller en gruppe, som kan fjernes i form av et 2 3 4 5 anion, og hvor R , R , R , R , A og R har de ovenfor angitte betydninger; b) når B er en -OH-gruppe, hydrolyserer en forbindelse med formelen:

hvor Y er et atom eller en gruppe, som kan fjernes hydrolytisk, og 2 3 4 5 hvor R , R , R , R og A har de ovenfor angitte betydninger; c) når A er en -CI^CI^-gruppe og B en -OH-gruppe, under-kaster en forbindelse med formelen:

2 3 4 5

hvor R , R , R og R har de ovenfor angitte betydninger, en sur hydrolyse;

3 2

d) når R er et fritt elektronpar, R ikke er hydrogen og R 4 og R 5 ikke begge er hydrogenatomer, reduserer en forbindelse med

formelen:

2 4 5 hvor R , R , R , a og B har de ovenfor angitte betydninger; e) nå= r R 2 er et hydrogenatom, R 3 et fritt elektronpar og R 4 og R 5 ikke begge er hydrogenatomer, desulfuriserer en forbindelse med formelen:

4 5

hvor R , R , A og B har de ovenfor angitte betydninger;

'f) når R 3 er et oksygenatom, R 2 ikke er et hydrogenatom

samt R 4 og R 5 ikke begge er hydrogenatomer, omsetter en forbindelse med formelen: ■

med en forbindelse med formelen: og en forbindelse med formelen: hvor Z er en aldehydgruppe eller en dialkoksymetingruppe, hvor hver 2 4 5 alkoksygruppe inneholder 1 eller 2 karbonatomer, og R , R , R , A og B har de ovenfor angitte betydninger; g) , når R 3 er et fritt elektronpar, R 2ikke er et hydrogenatom og R 4 og R 5ikke samtidig er hydrogenatomer, reduserer en forbindelse fremstilt ved fremgangsmåten ifølge f); h) når B er en -OR-gruppe, omsetter en forbindelse med formelen:

med hydrogenkloridholdig absolutt etanol eller metanol;

og at den dannede forbindelse eventuelt omdannes til et syreaddisjonssalt, et alkalimetall- eller jordalkalimetallsalt.

Ved et aspekt av foreliggende oppfinnelse er således tilveiebragt en fremgangsmåte til fremstilling av de tidligere definerte forbindelser med formelen (I) (i tilfelle av at B betegner en -OR-gruppe) , hvilken fremgangsmåte omfatter omsetning av en forbindelse med formelen:

2 3 4 5 hvor R , R , R og R har de tidligere angitte betydninger; med en forbindelse med formelen:

hvor A, R og X har de tidligere angitte betydninger.

Det anvendes fortrinnsvis en forbindelse med formelen (III), hvor X er et halogenatom, f.eks. et klor- eller bromatom.

Forbindelsen med formelen (II) oppløses eller suspenderes fortrinnsvis i et passende oppløsningsmiddel, f.eks. dimetylformamid, dimetylacetamid, toluen, etanol eller aceton, og et alkalisk kondensasjonsmiddel, f.eks. natriumhydrid, natriumoksyd eller kaliumkarbonat, kan passende tilsettes. Reaksjonen gjennomføres fortrinnsvis ved forhøyet temperatur, f.eks. fra 30 til 110°C, over en passende periode, f.eks. fra 6 til 72 timer. Hvis det ønskes, kan den således dannede forbindelse med formelen (I), hvor B er en alkoksygruppe med 1-2 karbonatomer, omdannes til en forbindelse med formelen (I), hvor B er en -OH-gruppe.

Imidazoler med formelen (II) kan f.eks. fremstilles ved kjente.fremgangsmåter, se f.eks. Davidson, Weiss og Jelling: J. Org. Chem. 2_ (1937) 328, eller H. Bredereck, R. Gompper og D. Hayer; Ber. 92 (1959) 338, eller H. Lettau: Z. Chem. 11 (1971) 10.

Ved et annet aspekt av den foreliggende oppfinnelse er tilveiebragt en fremgangsmåte til fremstilling av forbindelser med formelen (I) hvor B er en -OH-gruppe, hvilken fremgangsmåte omfatter hydrolyse av en forbindelse med formelen:

2 3 4 5

hvor Y, R , R , R og R har de tidligere angitte betydninger.

Således kan forbindelser med formelen (IV) anvendes, i hvilke Y betegner en alkoksygruppe, f.eks. med 1-2 karbonatomer. Hydrolysen kan f.eks. gjennomføres ved alkalisk hydrolyse.

Fremstilling av forbindelser med formelen (I), hvor A er

en -CH2CH2-gruppe og B en -OH-gruppe, skjer best.ved sur hydrolyse av den tilsvarende ester, da hele sidekjeden i 1-stillingen i imidazolringen i en viss grad fraspaltes ved alkalisk hydrolyse.

Ved et annet aspekt av foreliggende oppfinnelse er tilveiebragt en fremgangsmåte til fremstilling av forbindelser med formelen (I), hvor A er en -CH2CH2-gruppe og B en -OH-gruppe, hvilken fremgangsmåte omfatter cyanoetylering av en forbindelse med formelen (II) og derpå følgende omdannelse av den således frembragte forbindelse til en forbindelse med formelen (I) ved sur hydrolyse.

Ved enda et aspekt av foreliggende oppfinnelse er tilveiebragt en fremgangsmåte til fremstilling av forbindelser med

2 3

formelen (I), hvor R ikke er et hydrogenatom, og hvor R er et fritt elektronpar, og R 4 og R 5 ikke begge er hydrogenatomer, hvilken fremgangsmåte omfatter reduksjon av en forbindelse med formelen:

2 4 5

hvor R , R , R , A og B har de tidligere angitte betydninger, hvorved den ønskede forbindelse med formelen (I) dannes. Reduksjonen skjer fortrinnsvis ved hjelp av sink i eddiksyre.

Ifølge foreliggende oppfinnelse tilveiebringes også en fremgangsmåte til fremstilling av forbindelser med formelen (I), hvor

2 3 4 5

R er et hydrogenatom, og R er et fritt elektronpar, o.g R og R ikke begge hydrogenatomer, hvilken fremgangsmåte omfatter desulfurisering av en forbindelse med formelen:

[~hvor |, A, B, R 4 og R 5har de tidligere angitte betydninger med det

4 5

forbehold, at R og R ikke begge er hydrogenatomer. Desulfurisermgen skjer fortrinnsvis i nærvær av Raney-nikke^. Forbindelsen med formelen (VIII) fremstilles fortrinnsvis først ved å omsette en forbindelse med formelen:

hvor R 4 og R 5 har de tidligere angitte, betydninger, idet det dog forutsettes at R 4 og R 5 ikke begge er hydrogenatomer, med en forbindelse med formelen:

hvor A og B har de ovenfor angitte betydninger,, samt med formaldehyd i nærvær av hydrogensulfid. Reaksjonen gjennomføres fortrinnsvis ved forhøyet temperatur og passende i nærvær av et egnet opp-

løsningsmiddel.

Ved enda et aspekt av foreliggende oppfinnelse er tilveiebragt en fremgangsmåte til fremstilling av forbindelser med formelen. (I), hvor R<2>ikke er hydrogen, og hvor R<3>er et oksygenatom med det forbehold, at R 4 og R 5 ikke begge er hydrogenatomer, hvilken fremgangsmåte omfatter omsetning av en forbindelse med formelen:

4 5 hvor R og R har de ovenfor angitte betydninger, med den forut-setning, at R 4 og R 5ikke begge er hydrogenatomer, med en forbindelse med formelen: hvor A og B har de tidligere angitte betydninger, samt med en forbindelse med formelen:

2 2

hvor R og Z har de tidligere angitte betydninger, idet dog R ikke er et hydrogenatom.

Ved enda et aspekt av oppfinnelsen er tilveiebragt en fremgangsmåte til fremstilling av en forbindelse med formelen (I),

2 3

hvor R ikke er et hydrogenatom, og hvor R er et fritt elektronpar,

4 5

idet det forutsettes, at R og R ikke begge er hydrogenatomer, hvilken fremgangsmåte omfatter omsetning av en forbindelse, med formelen (V), med en forbindelse med formelen (VI) og med en forbindelse med formelen (VII), hvorved det fremkommer én forbindelse

2 3

med formelen (I), hvor R ikke er et hydrogenatom, og hvor R er et oksygenatom, og hvor R 4 og R 5ikke begge er hydrogenatomer, hvilken forbindelse herefter reduseres, hvorved det fremkommer en forbindelse med formelen (I), hvor R 2 ikke er et hydrogenatom, og hvor R 3er et

4 5

fritt elektronpar, og hvor R og R ikke begge er hydrogenatomer.

De to siste fremgangsmåter gjennomføres fortrinnsvis med anvendelse av en forbindelse med formelen (V), hvor R 4 og R 5, som kan være like eller forskjellige, hver er en substituert eller usubstituert fenylgruppe. Når det anvendes en forbindelse med formelen (VII), hvor R 2 er en ålkylgruppe, anvendes fortrinnsvis en forbindelse med formelen (VII), hvor Z er en dialkoksymetingruppe. Reaksjonen gjennomføres fortrinnsvis i et passende oppløsnings-

middel, f.eks. eddiksyre, etanol, butanol eller dimetylformamid.

Forbindelsene med formelen (I) , hvor B er en -OC-pH^-gruppe,

kan fremstilles ved å tilbakeløpsbehandle forbindelser med formelen (I), hvor B er en -OH-gruppe, i absolutt etanol inne-

holdende hydrogenklorid.

De ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen fremstilte forbindelser kan anvendes i farmasøytiske preparater, idet det som virksom bestanddel anvendes minst én forbindelse med formelen (I)

eller et fysiologisk akseptabelt salt derav sammen med et farmasøytisk bærestoff eller eksipiens.

De fremstilte forbindelser kan likeledes anvendes i veterinærmedisinske preparater, som som virksom bestanddel inne-

holder minst én forbindelse med formelen (I) eller et fysiologisk akseptabelt salt derav i forbindelse med et veterinærmedisinsk bærestoff eller eksipiens.

Disse preparater kan forekomme i en form som er egnet til

oral, topisk, rektal eller parenteral administrering. Apparatene kan således f.eks. være faste eller væskeformige og kan være i form av pulver, tabletter, overtrukne tabletter, kapsler, sirup, stikk-piller, salver, kremer, emulsjoner, suspensjoner, sukkertøy eller injiserbare oppløsninger, hvor slike preparater inneholder almindelig anvendte bærere eller eksipiensmidler innenfor medisinal-området og det veterinærmedisinske område.

Disse preparater kan fortrinnsvis fremstilles som doseringsenheter, hvorved det med hver enhet tilføres en bestemt mengde aktiv bestanddel. Tabletter, overtrukne tabletter og kapsler er egnet som slike doseringsenheter. Hver doseringsenhet inneholder fortrinnsvis fra 2 til 100 mg virksomt stoff.

I det følgende gis eksempler på fremstilling av imidazol-derivatene (I) ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen:

Eksempel 1

l- karboksymetyl- 2, 4, 5- trifenylimidazol

59,2 g (0,2 mol) 2,4,5-trifenylimidazol tilsettes under omrøring til en avkjølt oppslemning av 6 g (0,25 mol) natrium-

hydrid i 120 ml dimetylacetamid; 35 g (0,21 mol) etylbromacetat tilsettes derefter dråpevis, og reaksjonsblandingen omrøres i 72 timer

ved 30°C. Blandingen avkjøles i et isbad, og en oppløsning av 40 g natriumhydroksyd i 400 ml vann tilsettes omhyggelig. Blandingen oppvarmes på et dampbad i 6 timer. Efter avkjøling tilsettes 1000 ml vann, og pH-verdien reguleres til 1 ved hjelp av 6N saltsyre. Det dannede bunnfall frafiltreres og oppløses i 1500 ml 2N natriumhydroksyd. En uklarhet bestående av uomsatt utgangsmateriale fjernes ved filtrering gjennom Celit. Filtratet ekstraheres med 3 x 300 ml benzen, og 6N saltsyre tilsettes derefter, inntil en pH-verdi på 1 nås. Det dannede bunnfall frafiltreres og tørres. Smeltepunkt: 291,6°C.

Tynnskikt.skromatografi viser kun én flekk, og denne flekks R^-verdi er forskjellig fra utgangsmaterialets.

Ekvivalentvekt bestemmes ved perklorsyretitrering: 391,7. Ekvivalentvekt beregnet for l-karboksymetyl-2,4,5-trifenylimidazol: 390,87.

Eksempel 2

Natrium- 1- karboksymety1- 4, 5- difenylimidazol

2,3 g (0,1 ekvivalent) natrium efterfulgt av 22 g (0,1 mol) 4,5-difenylimidazol oppløses i 350 ml absolutt etanol. Opp-

løsningen oppvarmes til tilbakeløpstemperaturen, og 16,7 g (0,1 mol) etylbromacetat tilsettes dråpevis i 30 minutter. Kokningen under tilbakeløpskjøling fortsettes i 16 timer. Efter avkjøling frafiltreres bunnfallet (natriumbromid) og kastes bort. Filtratet inndampes til det halve volum, 150 ml 20%ig vandig natriumhydroksyd tilsettes og blanding oppvarmes i 4 timer på et dampbad. Etanolen avdrives i vakuum, og 1000 ml 0,5N natriumhydroksyd tilsettes til residuet. Fra denne suspensjon fjernes uomsatt utgangsmateriale ved eterekstraksjon. Efter eterekstraksjonen inndampes vannfasen til 1/4 volum, og bunnfallet som dannes, frafiltreres, vaskes med litt vann og tørres natten over ved 105°C.

Tynnskiktskromatografi viser kun én flekk, og R^-verdien

av denne flekk er forskjellig fra utgangsmaterialets.

Ekvivalentvekt bestemt ved titrering med 0,1N HCl: 304,26. Ekvivalentvekt beregnet for natriumsaltet av l-karboksymetyl-4,5-difenylimidazol: 306,39.

Eksempel 3

l- karboksymetyl- 2-( p- metoksyfenyl)- 4, 5- difenylimidazol

65,2 g. (0,20 mol) 2-(p-metoksyfenyl)-4,5-difenylimidazol tilsettes under omrøring til en avkjølt oppslemning av 6,5 g (0,2 7 mol)

natriumhydrid i 250 ml dimetylformamid. En oppløsning 24,5 g

(0,20 mol) etylkloracetat i 100 ml dimetylformamid tilsettes dråpe-

vis over en periode på 15 minutter og blandingen oppvarmes derefter til 100°C i 4^ time. Efter avkjøling tilsettes 250 ml IN natriumhydroksyd, og blandingen oppvarmes på dampbad i 4 timer. Efter av-kjøling frafiltreres suspensjonen, og filterkaken vaskes med litt vann. Den suspenderes derefter i 750 ml 0,5N natriumhydroksyd og ekstraheres med eter for å fjerne uomsatt utgangsmateriale. pH-verdien innstilles til 4,5 med 4N saltsyre, og bunnfallet frafiltreres,

vaskes med litt vann og tørres. Smeltepunkt: over 275°C.

Tynnskiktskromatografi viser kun én flekk, og R^-verdien av denne er forskjellig fra utgangsmaterialets.

Ekvivalentvekt bestemt ved titrering med 0,1N natriumhydroksyd: 387,19. Ekvivalentvekt beregnet for l-karboksymetyl-2-(p-metoksyfenyl) -4,5-difenylimidazol: 384,42.

Eksempel 4

1- karboksymetyl- 2- isopropyl- 4, 5- bis( p- metoksyfenyl)- imidazol

3,8 g (0,165 mol) natrium efterfulgt av 49 g (0,15.mol) 2- isopropy1-4,5-bis(p-metoksyfenyl)-imidazol oppløses i 525 ml absolutt etanol. Oppløsningen oppvarmes til tilbakeløpstemperaturen,

og 18,7 ml (0,165 mol) etylbromacetat tilsettes dråpevis dertil over en periode på 30 minutter. Kokningen under tilbakeløpskjøling fortsettes i 24 timer, hvorefter halvdelen av alkoholen avdrives.

225 ml 20% vandig natriumhydroksyd tilsettes, og reaksjonsblandingen oppvarmes på dampbad i 4 timer. Et bunnfall av uomsatt utgangsmateriale frafiltreres, og efter avdrivning av den resterende etanol ekstraheres filtratet med eter for å fjerne ytterligere uomsatt utgangsmateriale. Halvkonsentrert saltsyre tilsettes derefter, inntil en pH-verdi på 4,5 er nådd, og blandingen inndampes til tørrhet. Residuet tørres over fosforpentoksyd og ekstraheres med absolutt etanol. Ved fordampning av alkoholekstrakten fås en hvit forbindelse, som

ved tynnskiktskromatografi viser seg å ha en R^-verdi, som er forskjellig fra utgangsmaterialets.

Ekvivalentvekt bestemt ved titrering med 0,1N natriumhydroksyd: 382,69. Ekvivalentvekt beregnet for l-karboksymetyl-2-isopropyl-4,5-bis(p-metoksyfenyl)-imidazol: 380,43.

Eksempel 5

Natriumsalt av ( ± ) 1-( 1'- karboksyetyl)- 4, 5- difenylimidazol

3,8 g (0^165 mol) natrium efterfulgt av 33 g (0,15 mol)

4,5-difenylimidazol oppløses i 525 ml absolutt etanol. Oppløsningen oppvarmes til kokning under tilbakeløpskjøling, og derefter til-

settes 21,5 ml (0,165 mol) a-brometylpropionat dråpevis over en periode på 30 minutter. Kokningen under tilbakeløpskjøling fort-

settes i 24 timer, hvorefter halvdelen av alkoholen er avdrevet.

2 25 ml 20% vandig natriumhydroksyd tilsettes, og reaksjonsblandingen får lov til å stå på et dampbad i 4 timer. Efter avdrivning av den gjenværende etanol, ekstraheres den fremkomne suspensjon med eter for å fjerne uomsatt utgangsmateriale. Til sist frafiltreres bunnfallet, vaskes med litt vann og tørres i vakuum ved 105°C.

Tynnskiktskromatografi viser en R^-verdi, som avviker fra utgangsmaterialets.

Ekvivalentvekt bestemt ved titrering med 0,1N HC1: 317. Ekvivalentvekt beregnet for natriumsaltet av (±) 1-(1'-karboksyetyl)-4,5-difenylimidazol: 314,32.

Eksempel 6

1- ( 2'- karboksyetyl)- 2- isopropyl- 4, 5- difenylimidazol

I 150 ml pyridin oppløses 1,4 g (0,02 mol) natriumetoksyd

og 26,2 g (0,1 mol) 2-isopropyl-4,5-difenylimidazol. 13,2 ml

(0,2 mol) akrylnitril tilsettes derefter over en periode på 30

minutter. Blandingen omrøres ved romtemperatur i 24 timer og helles derefter i 1 liter vann. Bunnfallet frafiltreres, vaskes med vann og kokes derefter under tilbakeløpskjøling i 150 ml halvkonsentrert svovelsyre i 6 timer. Efter avkjøling tilsettes svovelsyre-oppløsningen dråpevis til 500 ml 20% vandig natriumhydroksyd. Bunnfallet frafiltreres og tørres. For å fjerne uomsatt utgangs-

materiale ekstraheres det med 4 x 200 ml kloroform. Residuet tørres igjen og ekstraheres med 2 x 200 ml varm absolutt etanol. Efter avdampning av etanolekstrakten suspenderes residuet i litt vann, og 4N svovelsyre tilsettes, inntil en pH-verdi på 4,5 er nådd. Bunnfallet frafiltreres og vaskes med en meget liten mengde vann og tørres. Smeltepunkt: 213-220°C.

Tynnskiktskromatografi viser en Rf-verdi som avviker fra utgangsmaterialets.

Ekvivalentvekt bestemt ved titrering med 0,1N NaOH: 328,17. Ekvivalentvekt beregnet for 1-(2<1->karboksyetyl)-2-isopropyl-4,5-difenylimidazol: 334,41.

Eksempel 7

Natriumsalt av 1-( 2'- karboksyetyl)- 2-( p- klorfenyl)- 4, 5- difenylimidazol

0,92 g (0,0135 mol) natriumetoksyd og 14,2 g (0,043 mol) 2-(p-klorfenyl)-4,5-difenylimidazol oppløses i 65 ml pyridin.

5,7 ml (0,085 mol) akrylnitril tilsettes dråpevis over en periode på 30 minutter. Blandingen omrøres derefter ved romtemperatur i 2 4 timer, hvorefter den helles i 1 liter vann. Bunnfallet frafiltreres, vaskes med vann og kokes under tilbakeløpskjøling i. 85 ml halvkonsentrert svovelsyre i 6 timer. Efter avkjøling frafiltreres bunnfallet, suspenderes i 400 ml 2N natriumhydroksyd og ekstraheres med eter for å fjerne uomsatt utgangsmateriale. Til sist frafiltreres bunnfallet, vaskes med litt vann og tørres.

Tynnskiktskromatografi viser en R^-verdi som avviker fra utgangsmaterialets.

Ekvivalentvekt bestemt ved titrering med 0,1N HC1: 419,93. Ekvivalentvekt beregnet for natriumsaltet av 1-(2<1->karboksyetyl)-2-(p-klorfenyl)-4,5-difenylimidazol: 424,86.

Eksempel 8

1-( 2'- karboksyetyl)- 2- isopropyl- 4, 5- difenylimidazol- 3- oksyd

I 200 ml iseddik oppvarmes 5,25 ml (0,1 mol) isobutyr-

aldehyd, 22,5 g (0,1 mol) benzilmonoksim og 8,9 g. (0,1 mol) 3-alanin til tilbakeløpstemperaturen i 3 timer. Efter avkjøling settes blandingen dråpevis under kraftig omrøring til 1 liter konsentrert vandig ammoniakk. Oppløsningen ekstraheres med flere porsjoner eter, som kastes bort. Nu innstilles pH-verdien til 7-8 ved tilsetning av saltsyre, og ytterligere eterekstraksjoner gjennomføres på den fremkomne oppslemning. Også denne eter dastes bort. Til sist innstilles pH-verdien til 3 ved ytterligere saltsyretilsetning,

og bunnfallet frafiltreres, vaskes med vann og tørres. Smelte-

punkt: 245-250°C. Tynnskiktskromatografi viser kun én flekk.

Ekvivalentvekt bestemt ved perklorsyretitrering: 358,4. Ekvivalentvekt beregnet for 1-(2<1->karboksyetyl)-2-isopropyl-4,5-difenylimidazol-3-oksyd: 350,41.

Opptatte IR- og ^"H-NMR-spektre viste seg å passe med reaksjonsproduktets foreslåtte struktur.

Følgende forbindelser ble fremstilt på tilsvarende måte:

a) 1-(2'-karboksyetyl)-2-(p-klorfenyl)-4,5-difenylimidazol-3-oksyd, smeltepunkt 240-243°C (spaltn) fra 22,5 g

(0,1 mol) benzilmonoksim, 8,9 g (0,1 mol) 3-alanin og 14 g (0,1 mol) p-klorbenzaldehyd.

b) 1-(2<1->karboksyetyl)-2-(m-klorfenyl)-4,5-difenylimidazol-3-oksyd, smeltepunkt 232-234°C (spaltri.) fra 22,5 g (0,1 mol)

benzilmonoksim; 8,9 g (0,1 mol) 3-alanin og 14,0 g (0,1 mol) m-klorbenzaldehyd.

c) 1-(2'-karboksyetyl)-2-(2'',4''-diklorfenyl)-4,5-difenylimidazol-3-oksyd, smeltepunkt 229-231°C (spaltn.) fra 22,5 g

(0,1 mol) benzilmonoksim, 8,9 g (0,1 mol) 3-alanin og 21 g (0,12 mol) 2,4-diklorbenzaldehyd.

d) 1-(2'-karboksyetyl)-2-(p-klorfenyl)-4-metyl-5-fenyl-imidazol-3-oksyd, smeltepunkt 156-158°C, fra 16,3 g (0,1 mol)

a-hydroksiminopropiofenon, 8,9 g (0,1 mol) 3-alanin og 14,0 g

(0,1 mol) p-klorbenzaldehyd.

e) 1-(2'-karboksyetyl)-2-(p-klorfenyl)-5-metyl-4-fenyl-imidazol- 3-oksyd, smeltepunkt 203-206°C, fra 16,3 g (0, 1 mol)

l-hydroksimino-l-fenyl-2-propanon, 8,9 g (0,1 mol) 3-alanin og 14,0 g (0,1 mol) p-klorbenzaldehyd. f) 1- (21-karboksyetyl)-2-(p-klorfenyl)-4,5-bis(p-metoksyfenyl)-imidazol-3-oksyd, smeltepunkt 236°C (spaltn.) fra 28,5 g (0,1 mol) anisilmonoksim, 8,9 g (0,1 mol) 3-alanin og 14,9 g (0,1 mol) p-klorbenzaldehyd. g) 1-(2'-karboksyetyl)-2-(p-metoksyfenyl)-4,5-difenylimidazol-3-oksyd, smeltepunkt 196-202°C, fra 22,5 g (0,1 mol) benzilmonoksim, 8,9 g (0,1 mol) 3-alanin og 13,6 g (0,1 mol) anis-aldehyd. h) 1-(2'-karboksyetyl)-2-(p-toluyl)-4,5-difenyl-imidazol-3-oksyd, smeltepunkt 214-216°C, fra 22,5 g (0,1 mol) benzilmonoksim,

8,9 g (0,1 mol) 3-alanin og 12,0 g (0,1 mol) p-toluylaldehyd.

i) l-karboksymetyl-2-(p-nitrofenyl)-4,5-difenylimidazol-3-oksyd, smeltepunkt 250-253°C, fra 22,5 g (0,1 mol) benzilmonoksim,

7,5 g (0,1 mol) glycin og 15,1 g (0,1 mol) p-nitrobehzaldehyd.

j) 1- (.2 '-karboksyetyl)-2-etyl-4 ,5-bis (p-metoksyfenyl) - imidazol-3-oksyd, smeltepunkt 231-233°C, fra 28,5 g (0,1 mol) anisilmonoksim, 8,9 g' (0,1 mol) 3-alanin og 11 ml (0,15 mol) propionaldehyd.

k) 1- (2'-karboksyetyl)-2-isopropyl-4,5-bis(p-metoksyfenyl)-imidazol-3-oksyd, smeltepunkt 240-242°C, fra 28,5 g (0,1 mol) anisilmonoksim, 8,9 g (0,1 mol) 3-alanin og 7,3 g (0,1 mol) isobutyraldehyd. 1) l-karboksyirietyl-2-isopropy 1-4 , 5-bis (p-metoksyfenyl) -1 imidazol-3-oksyd, smeltepunkt 254-258°C, fra 28,5 g (0,1 mol) anisilmonoksim, 7,5 g (0,1 mol) glycin og 7,3 g (0,1 mol) isobutyraldehyd.

m) 1-(1'-karboksyetyl)-2,4,5-trifenylimidazol-3-oksyd, smeltepunkt 260-263°C, fra 22,5 g (0,1 mol) benzilmonoksim, 8,9 g (0,1 mol) d,l-alanin og 10,6 g (0,1 mol) benzaldehyd.

n) (S) -It- (1 '-karboksyetyl) -2-isopropyl-4 , 5-difenylimidazol-3-oksyd, smeltepunkt 240-243°C, fra 22,5 g (0,1 mol) benzilmonoksim, 8,9 g (0,1 mol) 1-alanin og 7,3 g (0,1 mol) isobutyraldehyd.

o) 1-(2'-karboksyetyl)-2-cykloheksyl-4,5-difenylimidazol-3-oksyd, smeltepunkt 240-243°C, fra 22,5 g (0,1 mol) benzilmonoksim,

8,9 g (0,1 mol) 3-alanin og 11,2 g (0,1 mol) cykloheksylaldehyd.

Eksempel 9

1-( 2'- karboksyetyl)- 2- isopropyl- 4, 5- difenylimidazol- HCl

I 200 ml iseddik oppvarmes 5,25 ml (0,1 mol) isobutyraldehyd, 22,5 g (0,1 mol) benzilmonoksim og 8,9 g (0,1 mol) 3-alanin til tilbakeløpstemperaturen i 3 timer. Derefter settes 20 g sinkpulver til den kokende blanding, og denne kokning under tilbakeløpskjøling fortsettes i ytterligere 3 timer. Efter avkjøling frafiltreres bunnfallet av sinkacetat og kastes bort. Filtratet settes dråpevis

under kraftig omrøring til 1 liter konsentrert vandig ammoniakk. Oppslemningen ekstraheres med eter, som kastes bort. Nu innstilles

pH til 7-8 ved tilsetning av saltsyre, og ytterligere eter-ekstraks joner foretas på oppslemningen. Også denne eter.kastes bort. Til sist innstilles pH til 2 ved ytterligere tilsetning av saltsyre,

og bunnfallet frafiltreres, vaskes med vann og tørres. Smeltepunkt: 236-240°C. Tynnskiktskromatografi viser kun én flekk.

Ekvivalentvekt bestemt ved titrering med 0,1N NaOH: 381,3,

og ved titrering med 0,05N AgNO^: 379,4. Ekvivalentvekt beregnet for 1-(2'-karboksyetyl)-2-isopropyl-4,5-difenylimidazolhydroklorid: 370,87.

Opptatte IR- og "^H-NMR-spektre viste seg å passe med reaksjonsproduktets foreslåtte struktur.

Følgende forbindelser ble fremstilt på tilsvarende måte:

a) 1-(2'-karboksyetyl)-2-(p-klorfenyl)-4,5-difenylimidazol, smeltepunkt 222-225°C, fra 22,5 g (0,1 mol) benzilmonoksim, 8,9 g (0,1 mol) 3-alanin, 14,0 g (0,1 mol) p-klorbenzaldehyd og 20 g sinkpulver. b) 1-(2'-karboksyetyl)-2-(3'' ,4''-diklorfenyl)-4,5-difenylimidazol, smeltepunkt 224°C, fra 22,5 g (0,1 mol) benzilmonoksim, 8,9 g (0,1 mol) 3-alanin, 21 g (0,12 mol) 3,4-diklorbenzaldehyd og 20 g sinkpulver. c) 1-(2'-karboksyetyl)-2-(p-klorfenyl)-4,5-bis-(p-metoksyfenyl)-imidazol, smeltepunkt 249-251°C, fra 28,5 g (0,1 mol) anisilmonoksim,

8,9 g (0,1 mol) 3-alanin og 20 g sinkpulver.

d) 1-(2'-karboksyetyl)-2-(p-metoksyfenyl)-4,5-difenylimidazol, smeltepunkt 168-169°C, fra 22,5 g (0,1 mol) benzilmonoksim, 8,9 g (0,1 mol) 3-alanin og 20 g sinkpulver. e) 1-(2'-karboksyetyl)-2-isopropy1-4,5-bis(p-metoksyfenyl)-imidazol, smeltepunkt 231-233°C, fra 28,5 g (0,1 mol) anisilmonoksim,

8,9 g (0,1 mol) 3-alanin, 7,3 g (0,1 mol) isobutyraldehyd og 20 g sinkpulver.

f) 1-(1'-karboksyetyl)-2,4,5-trifenylimidazol, smeltepunkt 228-230°C, fra 22,5 g (0,1 mol) benzilmonoksim, 8,9' g (0,1 mol)

d,l-alanin, 10,6 g (0,1 mol) benzaldehyd og 20 g sinkpulver.

Eksempel 10

1-( 2'- karboksyetyl)- 2-( p- klorfenyl)- 4, 5- difenylimidazbl- 3- oksyd

I 20 ml butanol suspenderes eller oppløses 2,25 g (0,01 mol) benzilmonoksim, 0,9 g (0,01 mol) 3-alanin og 1,4 g (0,01 mol) p-klorbenzaldehyd. Blandingen oppvarmes til kokning under tilbake-løpskjøling i 3 timer, og efter avkjøling frafiltreres bunnfallet, vaskes med litt butanol og tørres. Smeltepunkt: 238-241°C. Ved tynnskiktskromatograf i, IR- og ''"H-NMR-spektroskopi viste forbindelsen- seg å være identisk med en autentisk prøve av l-(2'-karboksyetyl)-2-(p-klorfenyl)-4,5-difenylimidazol-3-oksyd.

Claims

1. Fremgangsmåte til fremstilling av forbindelser med den generelle formel:

2 4 5 hvor R , R og R , som kan være like eller forskjellige, hver er et hydrogenatom, en lineær eller forgrenet alkylgruppe med 1-8 karbonatomer, en cykloalkylgruppe med 3-6 karbonatomer eller en usubstituert eller substituert fenylgruppe; R 3 er et oksygenatom eller et fritt elektronpar; A er en -CH2~ , -CH(CH3 )- eller -CH2 CH2 -gruppe, og B en -0H eller -OR-gruppe, hvor R er en metyl- eller etyl-gruppe, eller syreaddisjonssalter eller alkalimetall- eller jordalkalimetallsalter derav, karakterisert ved at mana) når B er en OR-gruppe, omsetter en forbindelse med formelen:

med en forbindelse med formelen:

hvor X er et atom eller en gruppe som kan fjernes i form av et anion, 2 3 4 5 og hvor R , R , R , R , A og R har de ovenfor angitte betydninger; b) når B er en -OH-gruppe, hydrolyserer en forbindelse med formelen:

hvor Y er et atom eller en gruppe som kan fjernes hydrolytisk, og 2 3 4 5 hvor R , R , R , R og A har de ovenfor angitte betydninger;c) når A er en -CH2 CH2 -gruppe og B en -OH-gruppe, under-kaster en forbindelse med formelen:

2 3 4 5 hvor R , R , R og R har de ovenfor angitte betydninger, en sur hydrolyse;d) når R 3 er et fritt elektronpar, R 2 ikke er hydrogen og R 4 og R 5ikke begge er hydrogenatomer, reduserer en forbindelse med formelen:

2 4 5 hvor R , R , R , A og B har de ovenfor angitte betydninger; e) når R 2 er et hydrogenatom, R 3 et fritt elektronpar og R 4 og R 5 ikke begge er hydrogenatomer, desulfuriserer en forbindelse med formelen:

4 5 hvor R , R , A og B har de ovenfor angitte betydninger;f) når R 3 er et oksygenatom, R 2ikke er et hydrogenatom samt R 4 og R 5 ikke begge er hydrogenatomer, omsetter en forbindelse med formelen:

med en forbindelse med formelen:

og en forbindelse med formelen:

hvor Z er en åldehydgruppe eller en dialkoksymetingruppe, hvor 2 4 5 hver alkoksygruppe inneholder 1 eller 2 karbonatomer, og R , R , R , A og B har de ovenfor angitte betydninger; - g) når R 3 er et fritt elektronpar, R 2 ikke er et hydrogenatom og R 4 og R 5 ikke samtidig er hydrogenatomer, reduserer en forbindelse fremstilt ved fremgangsmåten ifølge f); h) når B er en -OR-gruppe, omsetter en forbindelse med formelen:

med hydrogenkloridholdig absolutt etanol eller metanol; ' og at den dannede forbindelse eventuelt omdannes til et syreaddisjonssalt, et alkalimetall- eller jordalkalimetallsalt.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det anvendes en forbindelse med formelen (III), hvor X er et halogenatom.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det anvendes en forbindelse med formelen (III), hvor X er et klor- eller et bromatom.

4.. Fremgangsmåte ifølge et av kravene 1, 2 eller 3, karakterisert ved at reaksjonen under anvendelse av forbindelsen med formelen (III) gjennomføres, under tilstedeværelse av et alkalisk kondensasjonsmiddel.

5. Fremgangsmåte ifølge krav 4, karakterisert ved at det alkaliske kondensasjonsmiddel er natriumhydrid, natriumetoksyd eller kaliumkarbonat.

6. Fremgangsmåte ifølge krav 1-5, karakterisert ved at reaksjonen under anvendelse av forbindelsen med formelen (III) gjennomføres ved forhøyet temperatur.

7. Fremgangsmåte ifølge krav 6, karakterisert ved at reaksjonen gjennomføres ved en temperatur på fra 30 til 110°C.

8. Fremgangsmåte ifølge krav 1-7, karakterisert ved at reaksjonen under anvendelse av forbindelsen med formelen (III) gjennomføres under tilstedeværelse av dimetylformamid, dimetylacetamid, toluen, etanol eller aceton som oppløsningsmiddel.

9..Fremgangsmåte ifølge krav 1-8, karakterisert ved at det som forbindelsen (II) anvendes en forbindelse med følgende formel:

hvor R 6 er et hydrogenatom, en lineær eller forgrenet alkylgruppe med 1-8 karbonatomer, en cykloalkylgruppe med 3-6 karbonatomer eller en substituert eller usubstituert fenylgruppe; R 7 og R 8, som kan være like eller forskjellige, hver er et hydrogenatom, et halogenatom, en lineær eller forgrenet alkyl-eller alkoksygruppe med opp til 4 karbonatomer eller en nitro-trifluormetyl- eller hydroksygruppe.

10. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at Y i den anvendte forbindelse (IV) betegner en alkoksygruppe med 1-2 karbonatomer.

11. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 10, karakterisert ved at hydrolysen av forbindelsen med formelen (IV) utføres under alkaliske forhold.

12. Fremgangsmåte ifølge krav .1, karakterisert ved at hydrolysen av forbindelsen med formelen (IV), når A er en -CH2 CH2 -gruppe, utføres under sure betingelser.

13. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at en forbindelse med formelen:

6 7 8 hvor R , R og R har de i krav 9 angitte betydninger, og A og Y har de i krav 1 angitte betydninger, hydrolyseres.

14. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at forbindelsen (IVb) først fremstilles ved cyanoetylering av en forbindelse med formelen (II).

15. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at en forbindelse med formelen:

6 7 8 hvor R , R og R har de i krav 9 angitte betydninger, underkastes sur hydrolyse.

16. Fremgangsmåte ifølge krav 15, karakterisert ved at forbindelsen (IVc) først fremstilles ved cyanoetylering av forbindelsen (Ila).

17. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at reduksjonen av forbindelsen med formelen (Ib) utføres ved hjelp av sink i eddiksyre.

18. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at desulfuriseringen av forbindelsen med formelen (VIII) utføres under tilstedeværelse av Raney-nikkel.

19. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 18, karakterisert ved at forbindelsen (VIII) først fremstilles ved å omsette en forbindelse med formelen:

med en forbindelse med formelen:

samt med formaldehyd under tilstedeværelse av hydrogen-4 5 sulfid, idet A, B, R og R har de i krav 1 angitte betydninger, 4 5 idet dog R og R ikke samtidig rna være hydrogenatomer.

20. Fremgangsmåte ifølge krav 19, karakterisert ved at reaksjonen utføres ved forhøyet temperatur. r

21. Fremgangsmåte ifølge krav 19 eller 20, karakterisert ved at reaksjonen utføres i nærvær av et oppløsningsmiddel.

22. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det anvendes en forbindelse- (V) , hvor R 4 eller R <5> , som kan være like eller forskjellige, hver er en substituert eller usubstituert fenylgruppe.

23. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at det anvendes en forbindelse (VII) hvor R 2er en alkylgruppe, og Z en dialkoksymetingruppe.

24. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 19-23, karakterisert ved at reaksjonen utføres under anvendelse av forbindelsene med formlene (V), (VI) og (VII) i nærvær av eddiksyre, etanol, butanol eller dimetylformamid som oppløsningsmiddel.

25. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at den anvendte forbindelse med formelen (Ia) er

hvor R 7 og R 8 har de i krav 9 angitte betydninger, og R <2> og A har de i krav 1 angitte betydninger, samt at denne forbindelse omsettes med hydrogenkloridholdig absolutt etanol.