CS203184B2

CS203184B2 - Process for preparing new pyrroloquinoxalinones and pyrrolobenzodiazepinones

Info

Publication number: CS203184B2
Application number: CS781094A
Authority: CS
Inventors: Richard E Holmes
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 1977-02-25
Filing date: 1978-02-21
Publication date: 1981-02-27
Also published as: US4087527A; PL204796A1; AU513391B2; FR2381767A1; GR68942B; GB1595745A; SE7802024L; IT1094215B; AT361489B; PT67678B; US4075206A; AU3343378A; CA1097631A; BG28565A3; IL54086A0; BE864105A; NL7801927A; ES467189A1; ZA78991B; AR218056A1

Description

Vynález se týká způsobu výroby nových pyrrolochinoxalinonů a pyrrolobenzodiazepinonů, které jsou užitečné jako protizánětlivá a antitrombotická činidla.

Substituované chinoxalinony jsou známé jako antivirová a protizánětlivá činidla [viz například britský patentový spis číslo 1 394 170 (Derwent Agdoc, 33957U) nebo· belgický .patentový spis č. 818 784 (Derwent Agdoc. 3871W)]. Biologicky zajímavé ch'uoxalinony rovněž popsal Acheson v v J. Chem. Sole., 4731 :(1950). Pracovní skupina, kterou vedl H. H. S. Curd, navrhla v průběhu druhé světové války použití substituovaných chinoxalinů jako antimalarik [viz . například J. Chem. Soc., 1260 . (1949)]. Cheeseman (viz J. Chem. Soc. 1955, 1804) sice popisuje chinoxalinony a chinoxalindiony, nezmiňuje se však vůbec o použitelnosti těchto sloučenin.

Pyrrolochinoxalinony jsou v daném oboru známé, většina prací se však týká sloučenin s lineárními molekulami, tzn. látek, v nichž všechny tři kruhy jsou spojeny tak, že tvoří přímou řadu. Tak například dodekahydropyrrolo[l,2ja]chinoxalin je popsán v J. Am. Chem. Soc. 72, 2982 (1950), 2H-pyrroloi^S-bjchinoxalin je popsán v J. Chem. Soc. 40, 358 (1963) a OH-pyrrolo[2,3-gjchinoxalin je popsán v Bio. Chem.

J. 69, 59 (1958). Jiné lineární pyrrolochinoxaliny jsou popsány rovněž v Tetrahedron Letters 1969, 1581, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1988, 751 a Chem. Pharm·. Bull. 1970, 2065. Jedna .práce se týká kondenzovaných pyrrolochinoxalinů [viz americký patentový spis č. 3 813 392, ipaplsující 3H-pyrrolo[l,2,3-de]chinoxalin-2-ony), užitečných jako· depresíva centrálního nervového systému.

Pyrrolo[l,2,3-ef ] [l,5]benzodiazepin [pojmenovaný jako· 1.4-diazepino{[3,l’h,i]indo-l) připravil Maitlis (viz Proč. Chem·. Soc. 1957, 354).

Předmětem vynálezu je způsob výroby nových farmaceuticky upotřebitelných sloučenin obecného vzorce I,

ve kterém

R¹ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku,

R2 představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, atom fluoru nebo· chloru a

R3 znamená atom vodíku, nebo

R² _r ,a R3 spolu s uhlíkovými atomy, na které jsou navázány, tvoří benzenový kruh,

R4 představuje atom vodíku, -chloru nebo fluoru,

R⁵ znamená atom vodíku - nebo fenylovou skupinu,

Y představuje atom kyslíku nebo dva atomy vodíku a .

Z znamená skupinu —CHa— CHž— nebo —CHR⁶—, kde R⁶ představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, vyznačující se tím, . že se sloučenina obecného vzorce - II, ....... .....

r^c=o

I

R (II) ve kterém

Y, Z, R¹, R2 a- R³ mfcjí shora uvedený význam a

R^{7 :} - -představuje zbytek vzorce III,

(///) kde

R- má - shora -uvedený význam,

R⁸ představuje -atom vodíku . -nebo fenylovou skupinu a

R⁹ - znamená - atom -chloru, hydroxylovou skupinu - - nebo alkanoyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nechá reagovat -s katalyzátoeem Friedel-Craftsovy reakce, typu Lewisovy kyseliny nebo protonové kyseliny.

Pokud Z v -obecném vzorci I znamená skupinu — CHR6—, - je produktem reakce pyrrolochinoxalinový derivát, jehož strukturu, včetně - - - konvenčního číslování atomů v kruzích, znázorňuje následující obecný vzorec

ve kterém R¹, R2, R3, r4, r5, r6 _a Y mají shora- uvedený význam.

Jestliže Y znamená kyslík, jsou -sloučeninami -shora uvedené struktury deriváty 1H-iiprrrol(o[l,2,,3-de]-chi(noxalin-2,5(3^;H,6H)dionu. Jestliže Y představuje dva atomy volíku, označují se shora uvedené -sloučeniny jako 2,3-dihydro-lH-pyrrolo[ 1,2,3-de echinoxalln-5(6H)-ony.

Pokud R2 a R3 ve sloučeninách - shora uvedené struktury tvoří benzenový kruh, označují -se takovéto látky jako lH-benzo[ gjipyproloj 1,2,3-de ] cihinoxalin-2,5- (3H,6H) diony nebo jako 2,3-dihydro-lH-benzoogjpyrrolo[ 1,2,3-de ] chinoxalin-5 (6H) -ony.

Sloučeniny obecného vzorce I, v němž Z znamená -skupinu —CHz—CHž—, odpovídají -následujícímu -obecnému vzorci

kde R1, R2, R3, R4, R5 a Y mají výše uvedené významy. Je^^trliže Y znamená kyslík, označují se výsledné sloučeniny jako 3,4-^-^ihydro-lH-pyrrolo (1,2,3-ee )(1,5) benzodiazepin-2,^!6--(3H,7HJdionové - deriváty. Pokud znamená Y 2 vodíkové -atomy, označují -se -takové sloučeniny jako 1,2,3,4-teerahyУro-lH-pyrr,o! o¹ ( 1,2,3-eí) (1,5) benzodiazepin-6(7H)-onové deriváty. Tvoří-li - R2 a R3 ve výše uvedeném -vzorci· benzenový kruh, pak se odpovídající látky -označují jako 8,9-benzo-3,4-dihydiro-lH-pyrrolol( 1,2,3-ef ).(1,5) benzodiazepin-2,6--i3H,7H)dionové deriváty nebo l,2,3,4-tetrahydro-8,9-benzz-lH-pyrrolo-( 1,2,3-ef J (1,15 )benzodiazepin-6 (7H J -onové deriváty.

Jestliže ve výše uvedených vzorcích - znamená R1, R2 nebo R6 alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, jde o -skupinu -methylovou, ethylovou, n-propylovou nebo iso203184 propylovou. Znarnená-li R² 'alkoxylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, jde o skupinu metloxylovou, etihoxylovou, n-propoxylovou nebo isojpropoxylovou.

Výchozí sloučeniny obecného vzorce II se připravují reakcí acetylhalogenidu -s vhodným chinoxalinovým nebo diazepinovým derivátem s odpovídajícími substituenty Y, R¹, R2 a R3. Acetylhalogenid, kterého se přitom používá, je popřípadě vhodně substituován skupinou R⁷, jak je to uvedeno v obecném vzorci II zde výše.

Na takto připravenou výchozí sloučeninu obecného vzorce II se působí katalyzátorem Friedelovy a Craftsovy reakce typu Lewisovy .nebo iprotonované kyseliny za vzniku produktu -obecného vzorce I. O katalyzátorech tohoto typu pojednává zevrubně Olah, Friedel-Crafťs and Related Reactions, Interscience Publ., New Yorik, London a Sydney -(1963), sv. I, kapitola ΙΙΊ a IV.

Jak je to v právě citované studii vysvětlováno; jsou Lewisovy kyseliny 'klasifikovány jako katalyzátory Friedelovy a Craftsovy reakce. Jsou to halogenidy kovů, jako· je chlorid hlinitý, bromid hlinitý, chlorid zinečnatý, fluorid boritý, chlorid boritý, bromid boritý, chlorid titaničitý, bromid titaničitý, chlorid cíničitý, bromid -cíničitý, chlorid -vizmutitý a chlorid železi-tý; tyto dobře známé katalyzátory jsou použitelné při reakci podle tohoto vynálezu.

Katalyzátory typu protonovaných kyselin jsou použitelné při Friedelových a Craftsových reakcích také. Tak - například jsou silné kyseliny obecně použitelným! katalyzátory. A zvláště lze jmenovat jako příklady kyselinu fosforečnou, kyseliny polyfosforečné, kyselinu chloristou, chlorosulfonovou, alkansulfonové kyseliny, jako je kyselina methansulfonoivá a ethansulfoncvá, dále kyselinu toluensulfonovou, sírovou, fluorovodík, kyselinu chloiroctovou a trifluoroctovou, jež jsou všechny použitelnými katalyzátory při provádění postupu podle tohoto vynálezu.

Za -výhodné katalyzátory typu Friedelových a Craftsových reakcí je možno pokládat kyseliny polyfosforečné, kyselinu sírovou, chlorid hlinitý a kyselinu methansulfonovou.

Reakci, při které vznikají sloučeniny obecného vzorce I, lze provádět v rozpouštědle nebo rozpouštědla. Je-li katalyzátorem protonovaná kyselina, pak se obvykle s výhodou rozpouštědlo nepoužije. Při použití chloridu hlinitého jako katalyzátoru je obvykle výhodné pracovat bez rozpouštědla a provádět reakci za teploty roztavení reakční směsi nebo- naíd touto teplotou.

Avšak jak uvádí Olah -ve výše citované knize v kapitole IV, používá se při provádění Friedelových a Craftsových reakcí rozpouštědel a mohou -se použít i při tomto· postupu, je-li to žádoucí. Použitelné je kterékoli rozpouštědlo, které se nealky6 luje za podmínek - Friedelovy a Craftsovy reakce. Například sirouhlík, petrolether, dichlormethan, nitrobenzen a nitroalkany. Často -se používá -jako - vhodné rozpouštědlo dimeťhylsulfoxid.

Použitelnými teplotním rozmezím¹ při provádění postupu podle tohoto vynálezu jsou teploty od 20 °C až do 200 °C. Obecně je výhodné pracovat při použití katalyzátoru ze skupiny halogenidů -kovů, jako je zvláště chlorid hlinitý, za teploty roztavení reakční směsi nebo^! -mírně nad touto -teplotou. Výhodným· teplotním rozmezím· je 50 až 150 °C.

Vynález je blíže -doložen dalším·! specifickými příklady -a přípravami. Syntéza typické -sloučeniny obecného vzorce I ze sloučeniny obecného vzorce II, kde R9 znamená chlor, je uvedena jako -prvá.

Příprava 1

Připraví se roztok 10 g 3,4-dihydro-lH-chinoxalin^-2-onu a 9,6 g triethylaminu v 709 ml benzenu a к takto připravenému roztoku se přidává roztok 18 g chloridu kyseliny α,α-difenyl^-a-chlor^oct^vá v 150 ml benzenu. Reakční směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po 6 hodin a pevný podíl, který se vyloučí během této reakce, se odfiltruje. Po -oddesti-lování rozpouštědla- z filtrátu -se získá jako zbytek 4- (*az^difennl-a<ciooacetyl)- 3,4-dihyddo-l.H-chmoxalin-2-on a krystalováním tohoto zbytku z benzenu se izoluje čistá látka o b. t. 171 až 172 °C; výtěžek činí 11,2 g.

P říklad 1 g 4-(c-fenyllO-chloraectyl)-3,4-dihydгollH-ehinoxclin-2-onu se smíchá s -250 g kyseliny polyfosforečné, reakční směs se zahřívá 5 hodin na 110 °C, vlije se do 2000 ml vody, pevný podíl, který se vyloučí, -se odfiltruje a podíl na filtru se promyje vodou. Potom· -se -podíl na filtru -rozpustí ve 2000 ml tetrahydrofuranu a získaný roztok se vysuší; po- oiddestilování tntraУydroiuιrcnu ve vakuu se získá jako zbytek hustý červený olej, který se extrahuje - třemi dávkami po 1500 -ml horkého -chloroformu. Chloroformové extrakty -se spojí, chloroform se oddestiluje ve vakuu a jako zbytek se izoluje B-fenyl-lH-pyrroOf 1,2,3-de) chinoxalini -2,5:(3H,6H)-dion; po krystclizaei z ethanolu má získaná látka b. t. 235 -až 238 °C, načež se další -krystalizaeí z chloroformu získá krystalický materiál o b. t. 241 -až 245 °C, výtěžek 6,3 g.

Analýza:

vypočteno:

71,72 % C, 4,50 % H, 10,60 % N, 12,11 % ¹ O;

nalezeno:

71,81 % C, 4,35 % H, 10,10 % N, 12,19 % O.

Příklad 2

Podle výše uvedeného postupu se získá cyklisací 4- [ a- (p-chlorfenyl) -a-chloracetyl] -3,4-dihydro-lH-chinox^,alLn-2-onu působením polyfoisforečné kyseliny ve výtěžku 49 %

6- (ip-chlorf enyl) -lH-pyrroloi (1,2,3-de) chino»xalin-2,5/(3H,6H)dion o b. t. 258 až 264 °C (za rozkladu) po krystalizaci z acetonu.

Analýza:

vypočteno:

64,66 % C, 3,71 % H, 9,38 % N, 10,71 % O, 11,87 % Cl;

nalezeno:

64,66 % C, 4,00 % H, 9,04 % N, 10,99 % O,

11,59 % Cl.

Příklad 3

Podle výše uvedeného postupu se cyklizuje 4- [ απ (p-chlorfenyl) -α-chloracetyl ] -3,4-dihydrO-lH-chinoxalin-2-on působením kyseliny polyfosfoirečné za vzniku 6-(p-fluorfenyl)-lH-ipyrrolo(l,2,3-de)chinoxalin-2,5(3H,6H)dionu o b. t. 272 až 275 °C za rozkladu. Látka se získá v čistém stavu ve výtěžku 48 % po krystalizaci ze směsi rozpouštědel methanol a tetrahydrofuran.

Analýza:

vypočteno:

68,08 % C, 3,93 % H, 9,92 % N, 6,73 % F; nalezeno:

68,10 % C, 3,67 % H, 9,68 % N, 6,93 % F.

Příklad 4

Podle výše uvedeného- postupu se získá cyklizací 4- (α,α-difenyl-ot-chloracetyl )-3,4-dihydriO-lH-chino<xalin-2-onu působením kyseliny polyfosforečné ve výtěžku 56 % 6,6-difenyl-lH-pyrrolo(l,2,3-de)chinoxalm-2,5(3H,6H)dion o b. t. 253 až 255 °C (za rozkladu) po krystalování z methanolu.

Analýza:

vypočteno:

77,63 % C, 4,74 % H, 8,23 % N;

nalezeno:

! 76,95 % C, 4,64 % H, 7,64 % N.

V dalších příkladech se popisuje cyklizování za přítomnosti Lewisovy kyseliny.

Příklad 5

Siměs 1:5 g 4- (o;-fenyl-a-chloracety 1)-3,4-dihydro-lH-chinoxalin-2-onu a 50 g chloridu hlinitého se zahřívá po 30 minut na teplotu v rozmezí 180 až 200 °C. Horká re8 akční směs se vlije na 1000 g směsi ledu a vody, pevná sraženina, jež se vyloučí, se odfiltruje a podíl na filtru se promyje vodou. Krystalo-váním podílu na filtru z chlorof ormu se získá 6-fenyl-lH-pyrroloi( 1,2,3-de)chmoxalin-2,5-(3H,6H)dion o b. t. 236 až 240 °C po dvojí krystalizaci z ethanolu; výtěžek činí 63 %.

Analýza:

vypočteno:

72,72 % C, 4,58 % H, 10,60 % N, 12,11 % O; nalezeno:

72,20 % C, 4,47 % H, 10,33 % N, 12,49 % O.

Dále jsou popisovány přípravy 1-alkylovaných derivátů sloučenin obecného vzorce I.

Příprava 2

Podle postupu, který popisuje Cheese-man v J. Chem. Soc. 19S5, 1804, se připraví l-.n-propyl-lH-ehinoxalin-2-on. Směs 9,2 g 1-n-propyl-lH-chinoxalin-2-onu a 3 g 5°/o paládia na uhlí se v prostředí 200 ml tetrahydroíuranu hydírogenuje po 6 hodin za tlaku 0,4 MPa. Po odfiltrování katalyzátoru se filtrát zahustí ve vakuu do sucha a zbytek, jímž je l-n-propyl-3,4-dihydro-lH-chinoxalin-2-o.n, vzniklý výše uvedenou reakcí, se krystaluje z hexanu. Látka má b. t. 78 až 80 st. Celsia a isoluje se ve výtěžku 7,4 g.

Analýza:

vyioočteno·:

69,45 % C, 7,42 % H, 14,73 % N nalezeno:

69,7 % C, 7,64 % H, 14,87 % N

4- (α-Feny 1-a-chlorace tyl) -ováný derivát výše uvedeného l-alkyl-3,4-dihydro-H-chinoxalin-2-onu a podobné alkylchinoxallnonové deriváty se připraví použitím postupu z přípravy 1. Po překrystalování z methanolu má 4,(a-fenyl-a-chloracetyl)-l-methyl-3,4-dihydirc-lH-chinoxalin-2-on, b. t. 108 až 111 °C.

Analýza:

vypočteno:

64,87 % C, 4,80 % H, 8,90 %' N, 11,26 % Cl nalezeno:

64,66 % C, 4,51 % H, 8,69 % iN, 11,54 % Cl

Po krystalizaci ze směsi benzenu a hexanu má 5-(a-fenyl-a-chloracetyl)-l-ethyl-3,4-dihydrO'-lH-chinoxali.n-2-on

b. t. 119 až 123 °C.

Analýza:

vypočteno:

67,75 % C, 5^21 o/o H, 8,52 % N, 10,78 % Cl· nalezeno:

62,60 % C, 2,27 % H, 8,23 % N, 00,04 % Cl

Po krystalizaci ze směsi benzenu a hexanu má 4-(a-feinyl-a-chloracetyl)-l-n-pro^lpyl-3,4-dihydro-lH^-iahinoxali^r^'^2-on b. t. 005· až 008 °C.

Analýza:

vypočteno:

66,58 °/o C, 2,29 % H, 8,08 %^: N, 00,34 % Cl nalezeno:

66,30 % C, 2,80 % H, 8,0'0 % N, 00,02· % Cl

Za použití postupu z příkladu 0 se cyklizuje výše uvedený 4[a-fenyl·α-chloгacetylJ-ovaný derivát v prostředí polyfosforečné kyseliny za vzniku odpovídajícího OH-pyrrol-o,( 0,2,3-de ] chinoxalin-2,2( 3H,6H) dionového derivátu. Takto připravené sloučeniny mají dále uvedené vlastnosti;

P říkla d 6

Po. krystalizaci z ethanolu má 0-mothyl-6-fenyl-0H-pyгrolo( 0,2,3-de ] chinoxalin-l^iBH^HJidion b. t. 042 až 044°C a získá se ve výtěžku 70 %.

Analýza:

vypočteno:

73,37 % C, 2,07 % H, 00,07 % N nalezeno:

73,34 % C, бДб % H, 00,04 % · N

P říkl ad 7

Po krystalizaci ze směsi benzenu a acetonu se získá l-ethyI-6-fenyl-lH-pyiTolo(l,2,3-cie)chinoxclin-2,5(3H,6H)dшn o b. t. 28 až 060 °C; látka s-e připraví ve výtěžku 67 %.

Analýza:

vypočteno:

73,9δ O/o c, 2,22· % H, 2,28 % N nalezeno:

73,98 O/ο C, 6,34 % H, 9,33 ·% N

Příklad 8

Po' 'krystalizaci z methanolu se získá 0-n-propyl-6-f enyMH-pyrrolof 0,2,3-de) chi·10 noxalin-2,2j3H,6H)'dion ob. t. 047 až 020 °C; výtěžek činí 22 %.

Analýza: · vypočteno:

'74/49 % C, 2,92 % H, 9,24 % N nalezeno:

70,08 % C, 2,62 % H, 8,32 % N

Další přípravy popisují syntézy sloučenin obecného vzorce I, kde R⁶ znamená alkylovou skupinu, přičemž se vychází ze sloučenin obecného vzorce II, kde R⁹ znamená hydroxylovou skupinu.

Příprava 3 .Připraví se reakční směs, obsahující 20 g

3-'meihyl-4',4-dihydro-lH-cninaxafin-2-0'nu, 03,3 g triethylaminu· a 700 ml benzenu, a tato směs se zahřeje na teplotu varu pod zpětným chladičem a přidá se roztok 28 g chloridu kyseliny a-acetoxy-a-fenyloctové v 80 ml benzenu. Reakční směs, 'takto· připravená, se · zahřívá 4 hodiny do varu . pod zpětným · chladičem, pevné podíly, · které se během zahřívání vyloučí, se odfiltrují, a filtrát se zahustí ve vakuu do sucha. Jako· zbytek s-e získá produkt výše uvedené reakce, tj. 4- (a-ac e taxy-a-fenyLace ey i) -3-.meťhyl-3,4-dihydro-lH-chlnoxalin-2-on, který se překrystaluje z ethanolu. Ve výtěžku Í9,3 g se izoluje látka o· b. t. . 202 až 208 °C.

Analýza:

vypočteno:

67,42. % C, 2,36 % H, 8,28 % N, 09,08 % O nalezeno:

6'7,73· % C, 2,48 % H, 8,36 % N, 09,90 %· O

Připraví se roztok 00 g 4-(α-acetoxyfaf -f enylccetyl) f3-methyl-3,4-dl·hyddo-lHfChinoxalin-2-onu v 200 ml ethanolu, přidá se 20 mi vody a 00 ml 0 N vodného roztoku hydroxidu sodného a vzniklá reakční směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po 3 hodiny. Hodnota pH roztoku se upraví přidáním 0 N roztoku chlorovodíkové kyseliny na 6, ethanol se vydestiluje z vodného roztoku ve vakuu, vodný roztok se extrahuje třemi podíly po 200 ml chloroformu, extrakt v chloroformu se spojí a po· vysušení se chloroform Oddesti-luje ve vakuu. Jako zbytek se získá 4-(afhydгoxyf·c-fenylacetyl ]f3fmeΐhy1-3,4f -dihydro-lH-chinoxalin-2-on, který se překrystaluje ze směsi benzenu a hexanu a má b. t. pod H0 oc. Výtěžek činí 2,4 g.

Analýza:

vypočteno:

08,91 % С, C 5,44 % H, 9,45 % N,

16,20 % O ndlOZ'6nO^!* ’ 68,76 % C, 5,63 % H, 11,31 % N,

14,86 % O

Příklad 9

Podle postupu z příkladu 1 se cyklizuje

4- (a-hydroxy-a-fenylacetyl )-3-methyl-3,4-dihydrO'-lH-chiinO'xalin-2-on, připravený výše uvedenou reakcí, za vzniku 6-fenyl-3-methyl-lH-pyrrolo|( 1,2,3-de ) chinoxalin-2,5(3H,6H)dionu; reakce se provede v prostředí kyseliny polyfosforečné a získaná látka má b. t. 208 až 211 °C. Čistí se krystalizací ze směsi ethanolu a hexanu, a Izoluje se ve výtěžku 38 %.

Analýza:

vypočteno:

73,36 % C, 5,07 % H, 10,07 % N,

11,50 % O ΤΊ Я 1ιΠ'*7ГУП A'·

73,13 % C, 5;O2 % H, 10,07 % N,

11,85 % o

Příklad 10

Za použití výše popisovaného sledu reakcí se působí na 3-ethyl-3,4-dihydro-lH-chinoxalin-2-on chloridem kyseliny a-acetoxy-a-fenylootové za vzniku odpovídajícího 4- (a-acetoxy-a-fenylacetyl) derivátu, acetylová skupina se odštěpí hydrolýzou v alkalickém prostředí a získaný a-hydroxydeirivát se cyklizuje v polyfosforečné kyselině za vzniku 6-fenyl-3-ethyl-lH-pyrrola(1,2,3-de) chinoxalin-2,5(3H,6H)dionu o b. t. 205 až 208 °C po krystalizaci z methanolu. Látka se izoluje ve výtěžku 38 %.

Analýza:

vypočteno:

73,95 % C, 5,52 % H, 9,50 % N,

10,95 % O nalezeno:

73,83 % C, 5,32 % H, 9,80 % N, 11,09 % O

Další sled reakcí ukazuje jiné možnosti syntézy sloučeniny z příkladu 1.

Příprava 4

Podle postupu popsaného v přípravě 3se působí na 3,4-dihydro-lH-dhinoxalin-2-on chloridem kyseliny a-acetoxy-a-fenyloctové za vzniku 4-(α-aceitoxy-a-fenylacety 1)-3,4-dihydro-lH-chinoxalin-2-onu o b. t. 156 až 158 °C po krystalizaci z methanolu.

Analýza: vypočteno:

66,66 % C, 4,91 % H, 8,'64 % N, 19,73 % O nalezeno*

66,57 % C, 4,92 % H, 8,45 % N,

19,53 % O

Výše uvedená acetoxysloučenina se hydrolyzuje na 4-(a-hydiroxy-a-fenylacetyl)-3,4-dihydro.-lH-chinoxalÍn-2-on tímto způsobem¹: 56 g 4-(α-acétoxy-a-fenylacetyl )-3,4-dihydro-lH-chinoxalin-2-onu se rozpustí v 350 ml methanolu, přidá se 10 ml diisopropylethylamiinu a reakční směs se zahřívá 18 hodin к varu pod zpětným chladičem. Po oddestilavání rozpouštědla ve vakuu se získá jako zbytek 4-(a-hydroxy-ia-fenylacetyl)-3,4-dihydro-lH-chinoxalin-2-oin a ten se překrystaluje ze směsi benzenu a ethanolu. Látka má potom b. t. 177 až 178 °C a získá se ve výtěžku 36,5 g.

Analýza: vypočteno:

68,08 % C, 5/)0 «/o H, 9,92 % N, 17,00 % O

YliAil ОТПИЛ'

67,80 % С, 4,76 % Η, 9,71 ®/ο Ν,

17,27 % Ο

Příklad 11

Z výše uvedeného 4-(a-hydroxy-a-fenylacetyl) derivátu se podíl o váze 36 g cyklizuje v prostředí 800 g polyfosforečné kyseliny za vzniku 26 g 6-fenyl-lH-pyirroloi(l,2,-

3-de)chinoxalln-2,5|(3H,6H)dionu, který má stejné vlastnosti, jak to bylo uvedeno v příkladu 1.

Další série reakcí popisuje syntézu sloučenin se substituenty R².

Příprava 5

Podle postupu popsaného v J. Chem. Soc. 1949, 1260, se připraví N-(2-nitro-4-chlorfenyl)glycln a získaný substitovaný derivát glycinu se cyklizuje za vzniku 7-chlor-3,4-dihydro-lH-chinoxalin-2-onu za použití postupu, který je roivněž popsán v citované práci. Reakcí 7-chlor-3,4-dihydro-lH-chinoxalin-2-onu s chloridem kyseliny a-chlor-a-fenyloctové za použití postupu z přípravy 1 se získá 4-<(a-fenyl-a-chloracetyl)-7-chlor-3,4-dihydroi-lH-chinoxalin-2-on o b. t. 164 až 167 °C po krystalizaci z methanolu.

Analýza:

vypočteno·:

57.33 % C, 3,61 % H, 8,36 % N,

21,15 % Cl nalezeno·:

57,14 % C, 3,77 % H, 8,65 % N,

21,26 % Cl

Příklad 12

Cyklizací této sloučeniny za použití postupu z příkladu 1 se izoluje 6-fenyl-8-chlor-lH-pyrrolo [ 1,2,3-dej chinoxalin-2,5(3H,6Hj-dion o b. t. 258 až 2-33 °C za rozkladu. Látka se čistí krystalizací z methanolu a výtěžek činí 50 °/o.

Analýza:

vypočteno:

64,33 % C, 3,71 % H, 9,38 % N,

11,87 % Cl nalezeno:

64,55 % C, 3,85 % H, 9,25 % N,

12,14 % Cl

Příprava 6

Za použití výše uvedeného postupu se připraví 7-methoxy-3,4-dihydi'o-lH-chinoxalin-2-on z N-(2-nitro'-4-methoxyfenyljglycinu, přičemž se posléze uvedená sloučenina se připraví podle postupu, popsaného v J. Chem. Soc. 1949, 1271; dále připravený 4-(ca-fenyl-a-chloracetyl)-7-methoxy-3,4-dihydro-lH-chinoxalin-2-on má po krystalizaci z methanolu b. t. 156 až 159 °C.

Analýza:

vypočteno:

61,54 % C, 4,86 θ/ο H, 8,44 O/ο N,

10,69 % Cl nalezeno;

61,60 % C, 4,70 % H, 8,67 % N, 9,11 % Cl

Příklad 13

Cyklizace α-chloracetylderivátu na 6-fenyl-S-methcxylU-Upyrrolcď 1,2,3-de jehinoxalin-2,5(3H,6H)dion se provede za použití postupu z příkladu 1. Sloučenina má po krystalizací z methanolu b. t. 234 až 237 °C a izoluje se ve výtěžku 54 %.

Analýza:

vypočteno:

69,38 % C, 4,79 % H, 9,52 % N, 16,31 % 0 nalezeno:

69,20 %. C, 4,97 % H, 9,33 % N,

16,10 % O

Příprava 7

Podle postupu z J. Chem. Soc. 1949, 1260, 1271 se připraví N-[2-nitrc-4-(p-fiuarfeпу^1уст o b. t. 202 až 205 °C za rozkladu.

Analýza:

vypočteno:

44,87 % C, 3,29 % H, 13,08 % N nalezeno:

45,14 % C, 3,52 % H, 12,94 % N

Cyklizace za vzniku 7-fluor-3,4-dihydro-lH-chinoxalm-2-cУu se provede použitím postupu z téhož sdělení. Sloučenina má b. t. 214 až 217 °C za rozkladu po krystalizaci ze směsi benzenu a tetrahydrofuranu.

Analýza:

vypočteno:

57,83 % C, 4,25 % H, 16,86 % N,

11,43 %' F nalezeno:

57,64 % C, 4,17 % H, 16,60 % N,

11,15 % F

Za použití výše uvedeného postupu se připraví 7-f luor-4- (MhydrO'Xy-a-f enylacetyyj -3,4-dihydrclilH-chinoxalin-2-oу; po krystalizaci ze směsi benzenu a methanolu má b. t. 165 až 167 °C.

Analýza: · vypočteno:

-64,00 «/o C, 4,36 «/o H, 9,33 % N, -6,33 % F nalezeno:

63,76 % C, 4,22 % H, 9,45 % N, .6,20 θ/ο F

Příklad 14

Í-Acylyederátát se cyklizuje v prostředí polyfosforečné kyseliny za vzniku 6-ifenyl-8-f iuor-lIl-pyrrcic (1,2,3-de) chinoxalin-2,5(3H,6H jdionu, jak to· zde bylo výše uvedeno. Sloučenina má po krystalizací z benzenu b. t. 205 až 208 °C a izoluje se ve výtěžku 49 %.

Analýza:

vypočteno:

68,08 % C, 3,93 % H, 9,92. % N,

6,73 % F nalezeno:

.68,27 % C, 4,16 % H, 10,08 % N, .6,78 % F

Příprava 8

Stejný sled reakcí se použije pro přípravu 8imethylderivátu. Postupem popsaným v J. Amer. Chem. Soc. 71, 1260 (1949) se připraví N-[ 2-nitro-4f (p-imethyl) fenyl ] glycin - o b. t. 184 až 186 °C.

Analýz:

vypočteno:

51,43 % C, 4,80 % H, 13,30 % N nalezeno:

51,69 % C, 4,04 % H, 13,57 % N

Z této látky připravený 7-^,mtthyl-3,4-dihydro-lH-chinoxalin-2-on má po· krystalizaci ze směsi ethanolu a vody b. t. 129 až 131 st. Celsia.

Analýza:

vypočteno:

66,65- % C, 6,21 % H, - 17,27 %' N nalezeno:

,66,38 . % C, 6,41 % H, 17,19 % N

Příklad 15

Z výše Uvedené látky připravený 4-(«-chlo-r-a-f enylaceeyy) -7-methyl-3,4-dihydro-lH-chinoxalin-2-on se přímo cyklizuje, tedy bez jakéhokoli - čištění, - za . použití po- . lyfosforečné kyseliny, a ' postupu z příkladu 1. Izoluje se tak 6-ltnyl-8-methyl-lH-pyrrolo· (1,2,3-de) chinoxalíh-2,5, (3H,6H) -dion o- -b. t. 195' až 200 °C (za rozkladu) · po 'krystalizaci z ethanolu. - Výtěžek odpovídá 54 · %.

Analýza:

vypočteno:

73,37 % - C, 5,07 % H, 10,07 % N nalezeno:

73,17 % C, 5,27 % H, 9,85 % N

V další -sérii ' reakcí se popisuje syntéza sloučeniny obecného vzorce I, kde R² a ' R³tvoří dohromady benzenový - kruh.

Příprava 9

Připraví -se roztok 20 g 2,3-diamínonaftalenu v 400 ml ethanolu, přidá se roztok

11,6 g hydrátu kyseliny glykolové v 200 ml ethanolu a získaná reakční - směs se zal^iřívá na teplotu varu pod zpětným- chladičem po- 4 hodiny. Pevný chinoxalinový derivát, který se vyloučí chlazením, se odfiltruje a podíl na filtru se. promyje ethanolem. Krystalizací - uvedeného pevného- podílu z filtru za -použití tetrahydrofuranu -se izoluje 6,7-benzo-lH-chinoxaIin-2-on o -b. t. 334 až 338 st. Celsia (za -rozkladu), výtěžek 12,2 g.

Analýza:

vypočteno:

73,46 % C, 4,11 % H, 14,18 % N,

8,15 % O nalezeno:

73,15 % C, 3,98 % H, 14,13 % N,

7,81 % - O

Připraví -se pro hydrogenaci směs 12 g SY-zenzo-lH-chiaoxahn^-onu, - 3 g - palládia na uhlí a 270 ml - dimethylformamildu - a hydrogenace se provádí za tlaku 0,4 MPa po 6 hodin. Katalyzátor se odfiltruje - -a filtrát se zahustí ve vakuu do sucha. Jako zbytek se izoluje - 6,7-benzo-3,4-dihydro-lH-chinoxalin-2-om o b. t. 267 až 270 °C za -rozkladu po překrystalování z tetrahydrofuranu. Výtěžek -činí 8,3 g.

Analýza:

vypočteno:

72,71 - % - -C, 5,09 % - H, 14,13 - % N, 8,07 -% O nalezeno:

72,76 % C, 4,87 %- H, 14,34 - % N,

8,18 % O

Za použití postupu z přípravy 1 se působí na výše uvedený chinoxalinonový derivát chloridem kyseliny a-chlor-a-fenyloctové a získá -se tím 4^'(a-chlor-a-fenylaceityl )-6,7-btnzo-3,4-dihyУro--H-chinoxalin-2-on - o- b. t. 198 až 200 °C za rozkladu po překrystalování z methanolu.

Analýza: , vypočteno:

68,48 % C, 4,31 % H, 7,99 % N,

10,11 % Cl nalezeno:

68,36 % -C, 4,14 % H, 8,12 % N,

9,92 % Cl

Příklad 16

Za použití postupu z příkladu 1 se cyklizuje výše uvedený- ιa-chlofacetylderivát v prostředí ρolyloslortčné -kyseliny -za -vzniku 6-fenyl-lH(btnzq(g)pyrrolo(l,2,3-de)chinoxalin-2,5,(3H,6^:H)dionu o b. t. 296 - až 300 °C za rozkladu. Látka se čistí krystalizací z itetrahydrofuranu. Výtěžek činí 43 %,

Analýza:

vypočteno:

76,42 % C, 4,49 % H, 8,91 % N nalezeno:

76,14 % C, 4,46 % H, 8,87 % N

Následuje dále syntéza typické sloučeniny obecného· vzorce I, kde Y znamená 2 atomy vodíku. Rovněž je popsána příprava výchozí sloučeniny obecného vzorce II, kde R9 znamená alkanoyloxyskupinu.

Příprava 10

Připraví se roztok 7 g 1,2,3,4-tetrahydrochinoxalinu [viz J. Amer. Chem. Soc. 69, 797 (1947)] a 5,2 g trlethylaminu v 750 mi benzenu a přidá se roztok 11,12 g chloridu kyseliny 'a-acetylmaiJdlové v 100 ml benzenu. Získaná reakční směs se míchá 6 hodin za teploty místnosti, pevné podíly, které se vyloučí během této reakce, se odfiltrují a filtrát se zahustí ve vakuu do sucha. Zbytek, obsahující 4-(a-acetoxy-a-fenylace ey 1) -1,2,3,4-tetrahydrochinoxalin, vzniklý výše uvedenou reakcí, se překrystaluje ze směsi benzenu a hexanu a ve výtěžku 13,2 gramu se získá sloučenina o b. t. 125 'až 127 °C.

Analýza:

vypočteno:

69,66 % C, 5,85 % H, 9,03 % N nalezeno:

69,59 % C, 5,95 % H, 8,88 % N

Příklad 17

Do' 15 ml 18 M sírové kyseliny, udržované na teplotě 76 °C v olejové lázni, se přidá 5 gramů 4-( -a-aceítoxy-a-f e ny lacety 1) -1,2,3,4-tetrahydrochiinoxalinu, reakční směs se míchá 30 minut a potom se vlije na 200 g ledu. Hodnota pH získaného roztoku se upraví na 7 přidáním· 5 N vodného· roztoku hydroxidu sodného. Neutrální vodný roztok se extrahuje dvakrát do 300 ml ethylesteru octové kyseliny, extrakty v tomto rozpouštědle se spojí a po promytí vodou, vysušení, se ethylester kyseliny octové oddestiluje ve vakuu. Jako zbytek se získá 2,3-dihydгo-6-teny1llH-pyrro]o[l,2,3-dt)chinoxalin-5|(6H)-on, který má po krystalizaci z ethanolu b. t. 168 až 171 °C. Výtěžek odpovídá 2,3 g.

Analýza:

vypočteno:

76,78 % C, '15,64 % H, 11,19 % N, 6,39 % O nalezeno:

76,47 % C, 5,64 % H, 10,86 % N,

6,85 % O

V následujících reakcích je zachycena syntéza typického· benzodiazepinonoivého derivátu obecného vzorce I.

Příprava 11

Podle postupu popsaného v J. Amer. Soc. 71, 1986 [1949) se připraví . 3,3-benzz[f )-diazepin^-on a reakcí této látky s chloridem kyseliny a-chlor-a-fenyoocOvé se získá odpovídající 5- (a-chlor-<a-f )derivát o b. t. 266 až 209 aC po krystalizaci z methanolu.

Analýza:

vypočteno:

64,87 % C, 4,80 θ/ο H, 8,90 % N,

10,17 % O, 11,26 % Cl nalezeno:

65,07 % C, 4,87 % H, 9,13· % ' N, 9,99 % O, 11,36' % Cl

Příklad 18

Podle postupu z příkladu '5 se cyklizuje výše popsaný ai-^l^ll^i^-^-^-fi^i^l^]^<ac<^t^t^]^'dei’ivát působeními chloridu hlinitého za vzniku 3,4-dihydro-7-f enyl-lH-pyrrolo[ 1,2,3--)(.1,5)-benZodiazzpin-2,6(lH,7H)dionu o b. t. 222 až 226 QC. Látka· se získá v čistém, stavu krystalováním· z methanolu, výtěžek 57 %.

Analýza:

vypočteno:

73,37 % C, 5,07 % H, 10,07 % N,

11.50 % O nalezeno: .

73,20' % C, 5,17 % H, 9,97 % N,

11.51 % 'O

Příklad 19

Podle postupu z přípravy 10 se syntetizuje 4<(tf-f ormyloxy-α-feny1acety1) -3,4-dihydrΌ-lH-ιchiⁱncшl--n-2-on· a 10 g z takto připraveného formyloxýderivátu. se vnese do 50 ml methansulfonové kyseliny, načež se reakční směs zahřívá za míchání 3 hodiny v olejové lázni teploty 90 °C. Horká reakční směs se vlije do '500 ml vody, vysrážené pevné podíly se odfiltrují, promyjí se vodou, až hodnota pH podílů z promývání činí 4. Krystalováním pevných podílů z ethanolu se takto izoluje 5,1 g 6-feny1-lH-pyrrolo[ 1,2,3-dc) chinoxalin-2,5 (3H,6H) dionu, který má tytéž vlastnosti jako· produkt z příkladu 1.

Sloučeniny podle tohoto vynálezu jsou protízánětlivé látky a antitrombotická čininidla. Jejch protizánětlivou účinnost lze do·kázat jejich schopností blokovat eryťhem, který se vyvolá zdrojem* ultrafialového záření na kůži, morčete za použití postupu, který popsal Windner a spol., Arch. Int.

Pharmacodyn. ИВ, 261 (1958). Při tomto postupu se použijí morčata o hmotnosti 225 a'ž 300 mg, a <to· albíni, ostříhají se jím zádíčka a 18 až 20 hoidin před zahájením testovacího postupu se chemickým způsobem odstraní chloupky. Skupinkám po 4 zvířatech se pcdá testovaná látka v předem stanoveném dávkolvání, přičemž se jedna, skupina udržuje jako kontrolní. Lék se podává orálně ve formě suspense v 1% vodném roztoku sodné soli karboxymethylcelulózy. Kontrolním zvířatům se podává toliko suspenzní prostředí. Poté, co ta nebo ona skupina dostala léčivou látku nebo pouze suspenzní prostředí, vystaví se každá skupina zvířat ultrafialovému světlu o vysoké intenzitě po předem stanovenou dobu. Ultrafialové světlo je přitom ve styku s plochou kůže zbavené chloupků na zádíčkách zvířete. Zesílení z pcdlepeného papíru se Upevní na čočku lampy, aby se tím dosáhlo neexponované plochy jako kontrastu při stupňování erythemu, vyvolaného světlem.

Za hodinu po! vystavení účinkům, ultrafialového světla a potom v třicetiminutových kontrolní _ vyhodnocení

100 X ^^hod™^cení Při léčbě______ kontrolní vyhodnocení

Je-li to žádoucí, lze vyhodnotit graf odezvy na dávkování nanášením dávky proti procentu inhibování, přičemž každý bod představuje průměr z jedné léčené skupiny 4 morčat. Dávku (ED50) v mg/kg, kdy se dosáhne 50% inhibování erythemové odezvy pro tu nebo onu testovanou sloučeninu lze odvodit buď přímo, nebo extrapolováním. V tabulce I jsou výsledky testování některých sloučenin podle tohoto vynálezu za použití popsaného postupu.

Některé ze sloučenin podle tohoto vynálezu jsou rovněž inhibitory shlukování krevních destiček a výsledky testování téito účinnosti jsou rovněž včleněny do tabulky I. Test na shlukování krevních destiček je založen na účinku podávané látky na shlukování krevních destiček, vyvolané kolagenem za použití postupu, který popsal Hermann a spol., Proč. Soc. Expl. Biol. Med. 136, 548 (1972). Při tomto postupu se použijí morčata o hmotnosti 300 až 40B g a testovaná sloučenina se podává orálně ve dvou dávkách v čase 0 a opět o 2 hodiny později, a to v sérii stoupajících dávek skupině vády pel 4 morčatech. Jedna skupina slouží pouze jako kontrolní. Krev se odebírá srdeční punkcí za 60 minut po poslední dávce a z odebraného vzorku krve se připraví plazma, bohatá na destičky. Dále se připraví zásobní roztok kolagenu solubilizováním Achillovy paty hovězího dobytka kyselinou octovou. Zásobní -roztok obsahuje 0,25' % intervalech po dalších 1,5 hod. vyhodnotí zkušený pozorovatel erythem za použití zkusmo zvolené stupnice na podkladu stupně kontrastu a vzniklého zčervenání kůže. Hodnoty se vynásobí faktorem 4, 3, 2 a 1 v čase 0,0, 1,5, 2,0 a 2,5 hod. odečítání, protone účinnost protizánětlivě působících látek obvyklé klesá s časem. Používá se tohoto systému vyhodnocování:

Vyhodno- Vzezření exponované plochy cení bez červenání, bez kontrastu, slabé červenání s mírným zesílením vnější čáry, mírné až střední červenání se zřetelnou vnější linií, patrné červenání se zřetelnou kruhovou vnější linií.

Veškerá vyhodnocení pro každou léčenou skupinku 4 morčat se srovnají s kontrolní skupinkou a procento inhibování se vypočte ze vztahu:

= procento inhibování kolagenu, má pH 2,8 a udťžuje se v ledničce.

Před použitím se přidá ke každému 1 ml zásobního roztoku 0,4 ml 1 M vodného roztoku hydroxidu sodného s následujícím dalším zředěním fyziologickým roztokem chloridu sodného» (1:2, 1:4, 1:8, 1:16, 1:32 atd.). Pužije se standardní provokace kolagenem .-(0,0;5 ml při zředění 1:45), čímž se vyvolá shlukování krevních destiček, a odezva ná toto* shlukování u léčených morčat se srovnává s hodnotou kontrolní skupiny, čímž se Stanoví inhibování shlukování krevních destiček. Stanoví se potom nejnižší účinná dávka v mg/kg X 2, přičemž „aktivní látka“ je definována asi 50% inhibováním shlukování krevních destiček, vyvolaného kolagenem. Účinnost se stanoví analýzou za pomoci počítače s přihlédnutím к tomu, že spolehlivě 95 % hladin se dosáhne v případě asi 50 % hladin Inhibování. Tyto nejnižší účinné dávky jsou rovněž uvedeny v tabulce I, jež následuje.

V tabulce I je ve sloupci 1 název sloučeniny, ve sloupci 2 je hodnota EDso z erythemového testu, vypočtená, jak to bylo uvedeno zde dříve; ve sloupci 3 je procento- ínhibování erythemu za dávky 50 mg/kg, kde hodnota ED50 stanovena nebyla; ve sloupci 4 je nejnižší účinná dávka při testu shlukování krevních destiček. N. U. znamená „neúčinný v dávce 100 mg/kg X 2 při tomto po-sledním testu.

Tabulka I

Název sloučeniny	ED50 mg/kg	Inhiboivání	Inhibování
		v dávce	shlukování
		50 mig/kg	krevních

destiček mg/kg X 2

l-methyl-6-fenyl-lH-pyrrclO-
(1,2,3-de) c.hinoxalin-2,5 (3H,6H) dion	4,4		3,12
6-fenyl-lH-pyrrclo( l^S-decchincxa- lin-2,5(3H,6H)dicn	0,9		1,56
l-ethyl-6-f enyl-lH-pyrrclc (1,2,3-de ] chtnoxalin-2,5( 3H,6H jidion	33		100
l-n-propyl-6-fenyl-lH-ipyrrola( 1,2,3-de)chrnoxalin-25i( 3H,6H) dion 6-f'enyl-8-methyl-lH-pyrro.lQ( 1,2,3-de ]chinoxali'n-2,5 (3H,6H) dion	47,5	51 %	3,12
6-fenyl-8-me(thooχllH-pyrrolo( 1,2,3-de]- chinoxalrn-2,5 (3H,6H Jdion	45		6,25
(1.,2,3-10] - ohincxalin-2,5(( 3H,6H} dion		50 %	100
6-f eny l-lH-benzatgJpyrrolo (1,2,3-de ]chinoxalin-2,5 (3H,6H ] dion		42 %	N. U.
3-mthyll-Ofeely.l--H-pyrrolo( 1,2,3-de ] chino^xa^^n-225^i(3H,6H jdion	2,5		1,56
3-e_lth-l-6-tenyl-lH^prcrO'(o( 1,2,3-de Jchino^xain-225l( 3H.6H ] dion	1,0		50
6-i (4-fluorf eny i) -ΙΗ-pyrrolo (1,2,3-de ] chi^r^(^alhi-2,5 (3H,6H ] dion	7,7		12,5
6-(4-chlcrfenyl J-lH-pyriOloí 1,2,3-de )chinoxalin-2,5i (3H,6H ) dion 3,4-idihcdro-e-f e^l-lH jpyrrolci(l,3,4-ef)- (1,5) benzodiazepin-2,O (3H,7:H) dion	12	48 %	50
2,3-dihy0r6-6-f tnyl-lУ-pyrIolo( 1,2,3-de )chinoxalin-5 (3Hj -on	7,9		100
6,:6-di.fenyl-lУ-pyrrolo( 1,2,J^-^^ie) chinoxalin-2,5( 3H,6H) dion 6-feny l-B-fluor-lH-pyrrolcH 1,2,3-de )chincxalrn-2,5l( 3H,6H jdion	36	53 %	25

Jako prctizánětlivá činidla se mohou sloučeniny podle tohoto vynálezu podávat savcům·, postiženým zánětovými procesy, buď orálně, nebo iparenterálně, a v případě záněitivých procesů na povrchu těla též lokálně.

Množství použité sloučeniny nebo* použitých .sloučenin nemá rozhodující význam, pokud se použije účinné a protizánětlivě působící množství. Obeoně se pratizáně.tlivá účinnost vyjadřuje v dávkách od 0,01 do· 50 nebo i více mg/kg, přepočteno. na hmotnost těla živočicha.

•Při postupech léčby zánětlivých postupů podle tohoto vynálezu je obvykle výhodné používat přípravek obsahující účinnou látku a jeden nebo více z farmaceuticky vhodných adjuvans, hodících se pro parenterální podávání. Přípravky pro; orální podávání mohou být buď pevné, například kapsle, tablety, pilulky, prášky atd., nebo kapalné, jako jsou například emulze, roztoky, suspenze, sirupy, alkoholické roztoky atd. Jestliže je některá z používaných sloučenin kapalná, jsou často vhodné měkké a elastické želaltinové kajpsle pro orální podávání.

V . kterékoli takové formě je možno kombinovat účinnou látku s vhodnými adjuvantii.

V případě pevných přípravků je možno mezi podobnými přísadami uvést inertní látky, jako je sacharcsa, laktosa, a škrob. V případě kapalných přípravků .patří mezi vhodné pomocné látky voda, minerální oleje atd. Jak pevné, tak i kapalné přípravky mohou obsahovat kluzná činidla, smáčedla, emulgátory a suspenzní činidla, . dále konzervační činidla, sladidla, příchutě nebo parfémy.

Pro parenterální podávání se sloučeniny podle tohoto vynálezu upravují za použití vhodných sterilních a injikovatelných tekutin.

Mezi přípravky vhodné pro lokální podávání patří masti, krémy, .spreje atd. Používají sa přitom běžná pomocná činidla.

Obecně je výhodné orální podávání a podle toho je vhodný farmaceutický přípravek s jednotkovou dávkou, upravený k podávání tak, že se dosáhne protizánětlivéhc účinku, přičemž obsahuje na jednu dávku účinné složky netcXické, ale účinné množství v . rozmezí 1 až 1000 mg jedné nebo více ze sloučenin podle tohoto vynálezu. Pro četná použití obsahují výše uvedené přípravky pouze menší množství účinné látky, například 5 až 500 mg, nebo i množství ještě menší, jako· je 25 až 125 mg.

Při použití sloučenin podle tohoto vynálezu, jež se vyznačují účinností z (hlediska inhibování shlukování krevních destiček při léčbě vaskulární tromlbosy, je třeba zdůraznit, že taková léčba je obvykle svou povahou profylaktiteká. Tomu je třeba rožumět tak, že inhibování shlukování krevních destiček je spojeno u savců s antitromlbotickou účinností. Podává se tedy jednotlivci takové množství léku, jehož je třeba к takové léčbě. Obvykle potřebuje postižený léčbu antitrombotickým činidlem v jedné ze 2 možných situací:

(1) Projevily se již náznaky trombotického onemocnění, (2) bylo zjištěno riziko trombotické ikontrakce, ale neprojevily se zatím žádné náznaky onemocnění. V každém případě je vhodná profylaktioká léčba postiženého za použití antitrombotiíckého činidla jako prevence dalších nesnází, nebo přinejmenším, aby se zmírnily na minimum účinky takového onemocnění. Při profylaxi probíhající choroby nebo náznaků takového onemocnění je výhodné orální podávání za použití dávek, jak o nich byla již řeč.

Claims

předmět vynalezu

1. Způsob výroby nových pyrrolochinoxalinonů a pyrrolobenzodiazepinonů obecného vzorce I,

Я C * Y (I) R¹ ve kterém

R¹ znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku,

R² představuje atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, atom fluoru nebo chloru a

R⁵ znamená atom vodíku nebo·

R² a R³ spolu s uhlíkovými atomy, na které jsou navázány, tvoří benzenový kruh,

R⁴ představuje atom vodíku, chloru nebo fluoru,

R⁵ znamená atom vodíku nebo fenylovou skupinu,

Y představuje atom kyslíku nebo dva atomy vodíku a

Z znamená skupinu —СНз—СНз— nebo —CHiR⁶—, kde R^e představuje atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II,

R-&0

[ R* lil)

ve kterém

Y, Z, R¹, R² a R³ mají shora uvedený význam a

R⁷ představuje zbytek vzorce III, (III) kde

R⁴ má shora uvedený význam,

R⁸ představuje atom vodíku nebo fenylovou skupinu a

R⁹ znamená atom! chloru, hydroxylovou skupinu nebo alkanoyloxyskuipinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nechá reagovat s katalyzátorem Friedel-Craftsovy reakce, typu Lewisovy kyseliny nebo' protonoivé kyseliny.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako katalyzátoru Friedel-Craftsovy reakice použije polyfosforečné kyseliny, kyseliny sírové, chloridu hlinitého nebo methainsulfonoivé kyseliny.
3. Způsob podle bodů 1 nebo 2 к výrobě

S-fenyl-lH-pyrroloJl.ž^-dejichinoxalin-2,5(3H,6H]dionu, vyznačující se tím·, že ss jako výchozí látka použije sloučenina shora uvedeného obecného vzorce II, ve kterém

R¹, R² a R³ znamenají atom vodíku,

Y představuje atom·, kyslíku,

Z znamená skupinu —СНг— a

R⁷ představuje zbytek shora uvedeného vzorce III, kde R⁴ a R⁸ znamenají atoimy vodíku a R⁹ má význam jako v bodě 1.