CS203185B2 - Způsob výroby 6-hydroxy-6-fenyl-lH-pyrrolo[1,2,3-de ]- -chinoxalin-2,5 (3H,6H) dionu - Google Patents

Description

Vynález se týká způsobu výroby nového 6-hydroxy-6-f enyl-lH-pyrrolo [ 1,2,3-de]chinoxalin-2,5(3H,6H)dionu, který je užitečný jako priotiizánětlivé a antitrombotiícké činidlo.

Substituované chinolxalinony jsou známé jako antivirová a protizánětlivá činidla [viz například britský patentový spis č. 1 394 170 (Derwent Agdoe. 33957U) nebo belgický patentový spis č. 818 784 .(Derwent Agdoe. 3871W]] Biologicky zajímavé chinoxalinony rovněž popsal Acheson v J. Chem. Soc., 4731 (1950). Pracovní skupina, kterou vedl F. H. S. Curd, navrhla v průběhu druhé světové války použití substituovaných chinoxalinů jako antimalarik [viz například J. Chem. Soc., 1260 (1949)]. Cheesemian (viz J. Chem. Sole. 1955, 1804) sice popisuje chinoxalinony ,a chinoxalindiony, nezmiňuje se však vůbec o použitelnosti těchto sloučenin.

PyrrOlochinoxalinony jsou v daném oboru známé, většina prací se však týká sloučenin s lineárními molekulami, tzn. látek, v nichž všechny tři kruihy jsou spojeny tak, že tvoří přímou řadu. Tak například dodekahydropyrrolo[l,2-a]chinoxalin je popsán v J. Am. Chem. Soc. 72, 2982 (1950), 2H-|ρνΓΓθΐΌ'[2,3-1ι]ίοωηοχύ1ίη. je popsán v J. Ind. Chem. Soc. 40, 358 (1963) a 6H-pyrrolo2 [Z^-gJichinoxalin je popsán v Bio. Chem. J. 69, 59 (1958). Jiné lineární pyrrolochinoxaliny jsou popspány rovněž v Tetrahedron Letters 1969, 1581, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1968, 751 a Chem. Pharm. Bull. 1970, 2065. Jedna práce se týká kondenzovaných pyrrolocihinoxalinonů (viz americký patentový spis č. 3 813 392, popisující 3H-pyrrolo[ 1,2,3-de ]ehiinoxalin-2-ony), užitečných jako depresiva centrálního nervového systému.

Pyrroloi[l,2,3-ef ] [ 1,5 ] benzodiazepin (pojmenovaný jako l,4-diazepinoi[3,l-h,i]indol) připravil Maiitlis (viz Proč. Chem. Soc. 1957, 354).

Předmětem vynálezu je způsob výroby nového farmaceuticky upotřebitelného 6-hydroxy-6-f enyl-lH-pyrrolo[ 1,2,3-de ] chitnoxali,n-2,5(3H,6H)dionu vzorce I,

vyznačující se tím, že se 4-isonitrosoacetyl-S^-dihydro-lH-chinoxalin-Ž-on vzorce II

HON=HC-C=O

H (U) nechá reagovat s katalyzátorem' Friedel-Crařtsovy reakce itypu Lewisovy kyseliny nebo protonové kyseliny, za vzniku lH-pyrr,olo[ 1,2,3-de ] chinoxalin-2,5,6 (3H Jtrionu vzorce III,

který se pak podrobí reakci se sloučeninou obecného vzorce IV,

(IV) kde

Me představuje zbytek —MgBr nebo lithium.

Výchozí látka shora uvedeného vzorce II se připravuje reakcí acetylhalogenidu s 3,4-dihydro-lH-CÍhiinoxa!lin-2-onem. Používaný acetylhalogenid je příslušně substituován skupinou —!CH=NOH, obsaženou ve vzorci II.

Takto získaná výchozí látka vzorce II se nechá reagovat s katalyzátorem Friedel-Craftsovy reakce, typu Lewisovy kyseliny nebo protonové kyseliny, za vznikui produktu vzorce III. Obšírná diskuse těchto katalyzátorů je uvedena v publikaci Olah, Friedel-Crafts and Relateid Reactions, Interscience Publ., New York, London, Sydney (1963), sv. I, kapitola III a IV.

Jak je v této práci vysvětleno, jsou katalyzátory typu Lewisových kyselin klasickými katalyzátory Friedel-Craftsovy reakce. Dobře známými katalyzátory použitelnými při práci způsobem podle vynálezu jsou v to|mtO' případě halogenidy koivů, jako chlorid hlinitý, bromid hlinitý, chlorid zinečmatý, fluorid boritý, chlorid boritý, bromid boritý, chlorid titaničitý, bromid titaničitý, chlorid ciničitý, bromid ciničitý, chlorid vismutitý á chlorid železitý.

K provádění Friedel-Craftsových reakcí je možno používat rovněž katalyzátory na bázi protonových kyselin. Tak například silné kyseliny jsou obecně užitečnými katalyzátory. Jako katalyzátory tohoto typu, použitelné při práci způsobem podle vynálezu, je možno uvést zejména například následující protonové kyseliny:

kyselinu fosforečnou, kyseliny polyfosfarečnou, kyselinu chloristou, kyselinu chlarsulfonovou, alkylsulfonové kyseliny, jako kyselinu methansulfonovou a ethansulfomolvou, toluensulfonovou kyselinu, kyselinu sírovou, fluorovodík, kyselinu chlor octovou a kyselinu trifluoroctoívoiu.

Výhodnými katalyzátory Friedel-Craftsovy reakce jsou kyselina poilyfosforečná, kyselina sírová, chlorid hlinitý a kyselina methlamsulf onová.

Reakce vedoucí ke sloučenině vzorce III je možno provádět jak v přítomnosti, talk v nepřítomnosti rozpouštědla. Jestliže se jako katalyzátor použije protonová kyselina, je obecně výhodné provádět reakci v nepřítomnosti rozpouštědla. Jestliže ,se jako katalyzátor použije ohlorid hlinitý, je obvykle výhodné pracovat v nepřítomnosti rozpouštědla a provádět reakci v tavenině při teplotě tavení nebo nad touto teplotou.

Jak však popisuje Olah v kapitále IV shora citované publikace, používají se při Friedel-Craftsových reakcích obvykle rozpouštědla, která je v případě potřeby možno použít i při práci způsobem podle vynálezu, K dianému účelu je možno použít jakékoli rozpouštědlo, které za podmínek Friedel-Craftsovy reakce nepodléhá alkylaci. V popisovaném případě je tedy možno například použít sirouhlík, petroletběr,. dichlormethan, nitrobenzen a nitroalkany. Vhodným rozpouštědlem je často rovněž dimethylsulfoxid.

Reakci podle vynálezu je možno provádět při teplotě od teploty místnosti do 2Ó0°C. V případě, že se jiako katalyzátor použije halogenid kovu, zejména chlorid hlinitý, je obelcně účelné pracovat při teplotě tavení reakční směsi nebo při teplotě mírně vyšší. Výhodné teplotní rozmezí se pohybuje od 50°C do 150 °C.

Takto vzniklá sloučenina vzorce III nese v polOze 6 kefonický kyslík. Tentoí meziprodukt se v souhlase s vynálezem podrobuje reakci s příslušným fenylmagnesiumbromidem nebo fenyllithlem shora uvedeného obecného vzorce IV, za vzniku sloučeniny vzorce I. Tuto reakci je možno uskutečnlt v inertním organickém roizpouště203185 dle, výhodně v etheru, jako diethyletheru, dipropyletheru a tetrahydrofuranu.

Zmíněná reakce se provádí za mírných podmínek, s výhodou při teplotě od 0°C do teploty místnolsti.

Vynáltez ilustruje následující příprava a příklad provodění, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje. Příprava

V 600 ml vody se rozpustí 235 g siřičitanu sodného a 37 g chloralhydrátu. K získanému roztoku se přidá nejprve roztok 30 gramu 3,4-dithydro-lH-chinoxalin-2-onu ve 200 ml vody, potem 30 ml 12 N vodné kyseliny chlorovodíkové a nakonec roztok 42 gramu hydroxylaminhydrochloridu ve 100 ml vody. Reakčni směs zahřívá až k varu pod zpětným chladičem, načež se ochladí v ledu. Vysrážený 4-i!sonitrosoacetyl-3,4-dihydra-lH-chinofcalin-2-on vzniklý při shora popsané reakci se odfiltruje. Filtrační koláč se rozpustí ve 2000 chloroformu, chloroformový roztok se vysuší a chloroform se odpaří ve vakuu. Zbytek tvořený žádaným Isonitťosoacetylderivátém se přeikrystaluje ze směsi ethanolu benzenu. Produkt rezultující ve výtěžku 4,2 g taje při 202 až 204 °C. Analýza:

vypočteno:

54,54 % C, 4,58 % H, 19,08 % N, 21,80 % O nalezeno:

54,74 % C, 4,32 % H, 19,09 % N, 21,54 %^L O

Příklad ml 18M kyseliny sírové se na olejové lázni zahřeje na '60 °C a za udržování teploty na 60 až 70 °C sel přidají 4 g 4-isomtrosoacetyl-3,4-dihydro-lH-chinoxalifn-2-onu. Výsledná směs se 30 minut zahřívá na 80 st. Celsia, načež se vylije na 200 g ledu. Vysrážený IH-pyrrolo [ 1,2,3-de ] chinoixalin-2,:5,61( 3-H Jtrion, vzniklý při shora popsané reakci, se odfiltruje a filtrační koláč se promyje vodou. Po překrystalování z miethanolu taje získaný krystalický produkt za rozkladu při 294 až 298 °C.

Analýza:

vypočteno:

59,41 % C, 2,99 % H, 13,06 % N, 23,74 °/o O nalezeno:

59,32 % C, 3,01 % H, 14,05 % N, 23,44 % O

4,3 g shora připraveného lH-pyrrolo[ 1,2,,3-de jchinoxalin-2,5,9(3H)trionu se suspenduje ve 200 ml tetrahydrofuranu a k suspenzi se za udržování teploty na 10 až 115 °C přidá 16 ml 2,83 M roztoku fenylmagnesiumibromidu v diethyletheru .(Grignardovoi činidlo]. Reakčni směs se přes noc míchá, pak se k ní přidá nejprve 200 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného a potom 1500 ml diethyletheru a etherová vrstva se od peyného podílu cuddekantuje. Po vysušení se ether odpaří ve vakuu. Zbytek tvořený 6-hydroxy-6-fenyl-lH-pyrrolo[ 1,2,3-de jchinoxalin-2,5 (3H.6H) dionemi taje ρ,ΰ překrystalování z methanolu za rozkladu při 259 až 262 °C. Výtěžek činí 2,4 g.

Analýza:

vypočtené:

68,50 % C, 4,32 % H, 9,99 % N, 17,12 % O nalezeno:

68,29 C, 4,10 % H, 10,22 % N, 16,86 % O

Sloučenina vyrobená způsobem podle vynálezu je protlzánětlivým a antitroimhotickým činidlem. Protizánětlivou účinnost této látky je možnof prokázat její schopností blokovat erythem vyvolaný zdrojem ultrafialového zářemi na: kůži morčete, za použití testu, který popsali Windner a spal. v Arch. Int. Pharmlacodyn. 116, 261 (1958).

Při tomto testu se albínům morčat, o¹ hmotnosti 225 až 300 g, oholí srst na hřbetě a zbylé chloupky se 18 až 20 hodin před započetím testu odstraní chemicky. Zvířata se rozdělí do skupin po 4 exemplářích a podá se jim předem stanovené množství testované sloučeniny, přičemž jedna skupina zvířat se ponechá bez ošetření účinnou látkou (kontrolní skupina). Testovaná sloučenina se podává orálně ve formě suspenze v 1% vodném roztoku natrium-karboxymethylcelulózy. Kontrolním zvířatům se podá pouze suspendační prostředí. Po podání testoivané sloučeniny nebo suspendačního prostředí se zvířata ze všech skupin vystaví po předem stanovenou dobu působení vysoce intenzivního ultrafialového· záření směrovaného na plochu kůže na hřbetě pokusných zvířat zbavenou srsti. Část čočky ultrafialové lampy se opatří clonou z pogumovaného papíru, aby část kůže zůstala nedzářena a mohla sloužit jlako kontrastní plocha při klasifikaci stupně erythemu vyvolaného zářením.

Za jednu hodinu po ozáření a pak vždy ve třiícefiminutových intervalech po· dobu další 1,5 hod. vyhodnotí zkušený pracovník Stupeň erythemu za použití stupnice zvolené na základě stupně kontrastu a vzniklého zčervenání kůže. Hodnoty získané při odečítání v době 0,0, 1,5, 2,0 a 2,5 hod. se vynásobí faktorem 4, 3, 2, resp. 1, protože účinnost protizáně,tlivých činidel obvykle klesá s časem. Vyhodnocení se provádí za pomoci následující stupnice:

Hodnota Stav ozářené plochy žádné zčervenání a žádný kontrast, mírné zčervenání se slabě zvýrazněným Okrajem, mírné až střední zčervenání se zřetelným okrajem, výrazné zčervenání se zřetelným kruhovým okrajem,

Všechny hodnoty získané u každé skupiny čtyř ošetřených morčat se porovnají s hodnotami zjištěnými u kontrolní skupiny a za pomoci následujícího vztahu se vypočte inhibiíce v % inhibice v % — (hodnota u kontrolní skupiny hodnota u ošetřené skupiny hodnota u kontrolní skupiny

X 100

Vynesením dávky proti inhlbici v °/o je popřípadě možno sestrojit graf závislosti odezvy na dávce. Každý z bodů představuje průměrnou hodnotu zjištěnou u jedné oše,třené skupiny 4 morčat. Pro každou testovanou sloučeninu lze pak, bud přímo, nebo extrapolací, zjistit dávku EDso v mg/kg, která působí 50% inhibici erythemu.

Při shora popsaném testu působí 6-hydroxy-6-fenyl-lH-[l,2,3-de]chinoxalin-2,5i(3H,6H]dion v dávce 50 mg/kg 53% inhibici erythemu.

Jako protizánětllvé činidlo je možno sloučeninu podle vynálezu podávat savcům trpícím zánětlivým onemocněním buď orálně, nebo parenterálně, a v případě zánětu na povrchu těla rovněž místně.

Použité množství sloučeniny podle vynálezu nehraje rozhodující úlohu za předpokladu, že se aplikuje protizánětlivě účinné množství. Obecně se protizánětlivá úěinnoist popisované sloučeniny projevuje v dávce od 0,01 do 50 mg/ikg tělesné hmotnosti nebo v dávce vyšší.

Jako protlzánětlivé činidlo se sloučenina podle vynálezu obecně používá ve formě prostředků obsahujících kromě účinné látky jednu nebo několik farmaceuticky upotřebitelných pomocných látek vhodných pro· příslušný způsob aplikace. Prostředky k orálnímu podání mohou být bud pevné (například tablety, kapsle, pilulky, prášky apod.), nebo· kapalné (například emulze, roztoky, suspenze, sirupy, elixíry apod.). Ve všech těchto různých aplikačních formách může být účinná látka kombinována s běžnými pomocnými látkami. V případě pevných prostředků jsou vhodnými pomocnými látkami například inertní materiály, jako sacharóza, laktóza a škrob. V případě kapalných prostředků jsou vhodnými poimocnými látkami například voda·, minerální oleje a pod. Pevné i kapalné prostředky mohou obsahovat kluzné látky, smáčedla, emulgační a suspendační činidla, ochranné látky, sladidla, chuťové přísady nebo vonné látky.

K parenterální aplikaci se sloučenina podle vynálezu upravuje na vhodné sterilní injekční kapaliny.

Mezi prostředky vhodné k místní aplikaci náležejí prostředky k omývání, masti, krémy, spreje apod. K přípravě těchto preparátů se používá obvyklých pomocných látek.

Obecně se dává přednost orální aplikaci. V souhlase s tím je výhodným prostředkem, farmaceutický preparát v jednotkové dávkovači formě upravené pro aplikaci k dosažení pratizánětllvého účinku, obsahující v jednotkové dávce účinné netoxické množství sloučeniny podle vynálezu, pohybující se v rozmezí od 1 do 1000 mg. Pro řadu aplikací může takovýto preparát účelně obsahovat i nižší množství, například od 5 do 500 mg, účinné látky nebo ještě nižší množství, například od 25 do 125 mg.

Claims (2)

1. PREDMÉT

   1. Způsob výroby 6-hydroxy-6-fenyl-lH-pyrrolof 1,2,3-de ] chinoxalin-2,5(3H,6HJdionu vzorce I, vynalezu

   HON=HC-O0

   Η (II) vyznačující ,se tím, že se 4-isonitrosoacetyl-3,4-dihydro-lH-chinoxalin-2-on vzorce II nechá reagovat s katalyzátorem Friedel-Craftsovy reakce typu Lewisovy kyseliny nebo protonové kyseliny, za vzniku lH-pyrrolo[ 1,2,3-de ]chinoxalin^J2,5,6 (3H jtriomu vzorce III, který se ;pa!k podrobí reakci se sloučeninou Obecného vzorce IV, (IV) kde

   Me představuje zbytek —MgBr nebo lithium.
2. 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako katalyzátoru Friedel-Craftsovy reakce použije polyfOsforečné kyseliny, kyseliny sírové, chloridu hlinitého nebo¹ methansulfonové kyseliny.