CS203185B2

CS203185B2 - Process for preparing 6-hydroxy-6-phenyl-1h-pyrrolo-/1,2,3-de/-quinoxalin-2,5/3h,6h/dione

Info

Publication number: CS203185B2
Application number: CS792091A
Authority: CS
Inventors: Richard E Holmes
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 1977-02-25
Filing date: 1979-03-29
Publication date: 1981-02-27

Description

Vynález se týká způsobu výroby nového 6-hydroxy-6-f enyl-lH-pyrrolo [ 1,2,3-de]chinoxalin-2,5(3H,6H)dionu, který je užitečný jako priotiizánětlivé a antitrombotiícké činidlo.The present invention relates to a process for the preparation of a novel 6-hydroxy-6-phenyl-1H-pyrrolo [1,2,3-de] quinoxaline-2,5 (3H, 6H) dione, which is useful as a anti-inflammatory and antithrombotic agent.

Substituované chinolxalinony jsou známé jako antivirová a protizánětlivá činidla [viz například britský patentový spis č. 1 394 170 (Derwent Agdoe. 33957U) nebo belgický patentový spis č. 818 784 .(Derwent Agdoe. 3871W]] Biologicky zajímavé chinoxalinony rovněž popsal Acheson v J. Chem. Soc., 4731 (1950). Pracovní skupina, kterou vedl F. H. S. Curd, navrhla v průběhu druhé světové války použití substituovaných chinoxalinů jako antimalarik [viz například J. Chem. Soc., 1260 (1949)]. Cheesemian (viz J. Chem. Sole. 1955, 1804) sice popisuje chinoxalinony ,a chinoxalindiony, nezmiňuje se však vůbec o použitelnosti těchto sloučenin.Substituted quinolxalinones are known as antiviral and anti-inflammatory agents [see, for example, British Patent No. 1,394,170 (Derwent Agdoe. 33957U) or Belgian Patent No. 818,784 (Derwent Agdoe. 3871W)] Biologically interesting quinoxalinones have also been described by Acheson in J. Chem. Soc., 4731 (1950) The FHS Curd working group suggested the use of substituted quinoxalines as antimalarial agents during World War II [see, for example, J. Chem. Soc., 1260 (1949)]. Chem. Sole (1955, 1804), although describing quinoxalinones and quinoxalindions, does not mention the utility of these compounds at all.

PyrrOlochinoxalinony jsou v daném oboru známé, většina prací se však týká sloučenin s lineárními molekulami, tzn. látek, v nichž všechny tři kruihy jsou spojeny tak, že tvoří přímou řadu. Tak například dodekahydropyrrolo[l,2-a]chinoxalin je popsán v J. Am. Chem. Soc. 72, 2982 (1950), 2H-|ρνΓΓθΐΌ'[2,3-1ι]ίοωηοχύ1ίη. je popsán v J. Ind. Chem. Soc. 40, 358 (1963) a 6H-pyrrolo2 [Z^-gJichinoxalin je popsán v Bio. Chem. J. 69, 59 (1958). Jiné lineární pyrrolochinoxaliny jsou popspány rovněž v Tetrahedron Letters 1969, 1581, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1968, 751 a Chem. Pharm. Bull. 1970, 2065. Jedna práce se týká kondenzovaných pyrrolocihinoxalinonů (viz americký patentový spis č. 3 813 392, popisující 3H-pyrrolo[ 1,2,3-de ]ehiinoxalin-2-ony), užitečných jako depresiva centrálního nervového systému.Pyrroloquininoxalinones are known in the art, but most of the work relates to compounds with linear molecules, i. Substances in which all three rings are joined to form a straight line. For example, dodecahydropyrrolo [1,2-a] quinoxaline is described in J. Am. Chem. Soc. 72, 2982 (1950), 2H-β-α [2,3-α] ωοωηοχύ1ίη. is described in J. Ind. Chem. Soc. 40, 358 (1963) and 6H-pyrrolo [z] - [g] quinoxaline is described in Bio. Chem. J. 69, 59 (1958). Other linear pyrroloquinoxalines are also described in Tetrahedron Letters 1969, 1581, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1968, 751 and Chem. Pharm. Bull. 1970, 2065. One work relates to fused pyrrolocino-quinoxalinones (see U.S. Pat. No. 3,813,392, describing 3H-pyrrolo [1,2,3-de] ehinoxalin-2-ones), useful as central nervous system depressants.

Pyrroloi[l,2,3-ef ] [ 1,5 ] benzodiazepin (pojmenovaný jako l,4-diazepinoi[3,l-h,i]indol) připravil Maiitlis (viz Proč. Chem. Soc. 1957, 354).Pyrrolo [1,2,3-ef] [1,5] benzodiazepine (named 1,4-diazepino [3,1-h, i] indole) was prepared by Maiitlis (see Proc. Chem. Soc. 1957, 354).

Předmětem vynálezu je způsob výroby nového farmaceuticky upotřebitelného 6-hydroxy-6-f enyl-lH-pyrrolo[ 1,2,3-de ] chitnoxali,n-2,5(3H,6H)dionu vzorce I,The present invention provides a process for the preparation of a novel pharmaceutically acceptable 6-hydroxy-6-phenyl-1H-pyrrolo [1,2,3-de] chitnoxaline, n-2,5 (3H, 6H) dione of formula I,

vyznačující se tím, že se 4-isonitrosoacetyl-S^-dihydro-lH-chinoxalin-Ž-on vzorce IIcharacterized in that 4-isonitrosoacetyl-5'-dihydro-1H-quinoxalin-2-one of formula II

HON=HC-C=OHON = HC-C = O

H (U) nechá reagovat s katalyzátorem' Friedel-Crařtsovy reakce itypu Lewisovy kyseliny nebo protonové kyseliny, za vzniku lH-pyrr,olo[ 1,2,3-de ] chinoxalin-2,5,6 (3H Jtrionu vzorce III,H (U) is reacted with a Friedel-Crartts catalyst of a Lewis acid or protonic acid itype to form 1H-pyrrole, olo [1,2,3-de] quinoxaline-2,5,6 (3H-trione of formula III),

který se pak podrobí reakci se sloučeninou obecného vzorce IV,which is then reacted with a compound of formula IV,

(IV) kde(IV) where

Me představuje zbytek —MgBr nebo lithium.Me represents a residue - MgBr or lithium.

Výchozí látka shora uvedeného vzorce II se připravuje reakcí acetylhalogenidu s 3,4-dihydro-lH-CÍhiinoxa!lin-2-onem. Používaný acetylhalogenid je příslušně substituován skupinou —!CH=NOH, obsaženou ve vzorci II.The starting material of the above formula (II) is prepared by reacting an acetyl halide with 3,4-dihydro-1H-Clinoxalin-2-one. The acetyl halide used is appropriately substituted with the -ICH = NOH group of Formula II.

Takto získaná výchozí látka vzorce II se nechá reagovat s katalyzátorem Friedel-Craftsovy reakce, typu Lewisovy kyseliny nebo protonové kyseliny, za vznikui produktu vzorce III. Obšírná diskuse těchto katalyzátorů je uvedena v publikaci Olah, Friedel-Crafts and Relateid Reactions, Interscience Publ., New York, London, Sydney (1963), sv. I, kapitola III a IV.The starting material of the formula II thus obtained is reacted with a Friedel-Crafts reaction catalyst of the Lewis acid or protonic acid type to give the product of the formula III. A broad discussion of these catalysts is given in Olah, Friedel-Crafts and Relateid Reactions, Interscience Publ., New York, London, Sydney (1963), Vol. I, Chapters III and IV.

Jak je v této práci vysvětleno, jsou katalyzátory typu Lewisových kyselin klasickými katalyzátory Friedel-Craftsovy reakce. Dobře známými katalyzátory použitelnými při práci způsobem podle vynálezu jsou v to|mtO' případě halogenidy koivů, jako chlorid hlinitý, bromid hlinitý, chlorid zinečmatý, fluorid boritý, chlorid boritý, bromid boritý, chlorid titaničitý, bromid titaničitý, chlorid ciničitý, bromid ciničitý, chlorid vismutitý á chlorid železitý.As explained in this work, Lewis acid catalysts are the classic Friedel-Crafts reaction catalysts. Well-known catalysts useful in the process of the present invention are, in this case, metal halides such as aluminum chloride, aluminum bromide, zinc chloride, boron trifluoride, boron trichloride, boron tribromide, titanium tetrachloride, titanium bromide, tin tetrachloride, bismuth chloride and ferric chloride.

K provádění Friedel-Craftsových reakcí je možno používat rovněž katalyzátory na bázi protonových kyselin. Tak například silné kyseliny jsou obecně užitečnými katalyzátory. Jako katalyzátory tohoto typu, použitelné při práci způsobem podle vynálezu, je možno uvést zejména například následující protonové kyseliny:Proton acid catalysts can also be used to carry out Friedel-Crafts reactions. For example, strong acids are generally useful catalysts. Catalysts of this type useful in the process of the present invention include, but are not limited to, the following protonic acids:

kyselinu fosforečnou, kyseliny polyfosfarečnou, kyselinu chloristou, kyselinu chlarsulfonovou, alkylsulfonové kyseliny, jako kyselinu methansulfonovou a ethansulfomolvou, toluensulfonovou kyselinu, kyselinu sírovou, fluorovodík, kyselinu chlor octovou a kyselinu trifluoroctoívoiu.phosphoric acid, polyphosphoric acid, perchloric acid, chlarsulfonic acid, alkylsulfonic acids such as methanesulfonic acid and ethanesulfomolv, toluenesulfonic acid, sulfuric acid, hydrogen fluoride, chloroacetic acid and trifluoroacetic acid.

Výhodnými katalyzátory Friedel-Craftsovy reakce jsou kyselina poilyfosforečná, kyselina sírová, chlorid hlinitý a kyselina methlamsulf onová.Preferred Friedel-Crafts catalysts are polyphosphoric acid, sulfuric acid, aluminum chloride and methlamsulfonic acid.

Reakce vedoucí ke sloučenině vzorce III je možno provádět jak v přítomnosti, talk v nepřítomnosti rozpouštědla. Jestliže se jako katalyzátor použije protonová kyselina, je obecně výhodné provádět reakci v nepřítomnosti rozpouštědla. Jestliže ,se jako katalyzátor použije ohlorid hlinitý, je obvykle výhodné pracovat v nepřítomnosti rozpouštědla a provádět reakci v tavenině při teplotě tavení nebo nad touto teplotou.The reactions leading to the compound of formula III can be carried out both in the presence, in the absence of a solvent. When a protonic acid is used as a catalyst, it is generally preferred to carry out the reaction in the absence of a solvent. When aluminum chloride is used as a catalyst, it is usually preferred to work in the absence of a solvent and to carry out the reaction in the melt at or above the melting point.

Jak však popisuje Olah v kapitále IV shora citované publikace, používají se při Friedel-Craftsových reakcích obvykle rozpouštědla, která je v případě potřeby možno použít i při práci způsobem podle vynálezu, K dianému účelu je možno použít jakékoli rozpouštědlo, které za podmínek Friedel-Craftsovy reakce nepodléhá alkylaci. V popisovaném případě je tedy možno například použít sirouhlík, petroletběr,. dichlormethan, nitrobenzen a nitroalkany. Vhodným rozpouštědlem je často rovněž dimethylsulfoxid.However, as described by Olah in Chapter IV of the above-cited publications, the Friedel-Crafts reactions generally employ solvents which, if desired, can also be used in the process of the invention. Any solvent which under Friedel-Crafts conditions can be used the reaction is not subject to alkylation. Thus, for example, carbon disulfide, petroleum collection, and the like can be used. dichloromethane, nitrobenzene and nitroalkanes. Dimethyl sulfoxide is also often a suitable solvent.

Reakci podle vynálezu je možno provádět při teplotě od teploty místnosti do 2Ó0°C. V případě, že se jiako katalyzátor použije halogenid kovu, zejména chlorid hlinitý, je obelcně účelné pracovat při teplotě tavení reakční směsi nebo při teplotě mírně vyšší. Výhodné teplotní rozmezí se pohybuje od 50°C do 150 °C.The reaction according to the invention can be carried out at a temperature of from room temperature to 200 ° C. When a metal halide, especially aluminum chloride, is used as a catalyst, it is generally useful to operate at the melting point of the reaction mixture or at a temperature slightly higher. A preferred temperature range is from 50 ° C to 150 ° C.

Takto vzniklá sloučenina vzorce III nese v polOze 6 kefonický kyslík. Tentoí meziprodukt se v souhlase s vynálezem podrobuje reakci s příslušným fenylmagnesiumbromidem nebo fenyllithlem shora uvedeného obecného vzorce IV, za vzniku sloučeniny vzorce I. Tuto reakci je možno uskutečnlt v inertním organickém roizpouště203185 dle, výhodně v etheru, jako diethyletheru, dipropyletheru a tetrahydrofuranu.The compound of formula III thus formed carries oxygen in position 6. According to the invention, this intermediate is reacted with the appropriate phenylmagnesium bromide or phenylllithel of formula IV to give the compound of formula I. This reaction can be carried out in an inert organic solution of 203185, preferably in an ether such as diethyl ether, dipropyl ether and tetrahydrofuran.

Zmíněná reakce se provádí za mírných podmínek, s výhodou při teplotě od 0°C do teploty místnolsti.Said reaction is carried out under mild conditions, preferably at a temperature of from 0 ° C to room temperature.

Vynáltez ilustruje následující příprava a příklad provodění, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje. PřípravaThe invention is illustrated by the following preparation and exemplary embodiments, without limiting the scope of the invention in any way. Preparation

V 600 ml vody se rozpustí 235 g siřičitanu sodného a 37 g chloralhydrátu. K získanému roztoku se přidá nejprve roztok 30 gramu 3,4-dithydro-lH-chinoxalin-2-onu ve 200 ml vody, potem 30 ml 12 N vodné kyseliny chlorovodíkové a nakonec roztok 42 gramu hydroxylaminhydrochloridu ve 100 ml vody. Reakčni směs zahřívá až k varu pod zpětným chladičem, načež se ochladí v ledu. Vysrážený 4-i!sonitrosoacetyl-3,4-dihydra-lH-chinofcalin-2-on vzniklý při shora popsané reakci se odfiltruje. Filtrační koláč se rozpustí ve 2000 chloroformu, chloroformový roztok se vysuší a chloroform se odpaří ve vakuu. Zbytek tvořený žádaným Isonitťosoacetylderivátém se přeikrystaluje ze směsi ethanolu benzenu. Produkt rezultující ve výtěžku 4,2 g taje při 202 až 204 °C. Analýza:235 g of sodium sulfite and 37 g of chloral hydrate are dissolved in 600 ml of water. To the solution obtained is first added a solution of 30 g of 3,4-dithydro-1H-quinoxalin-2-one in 200 ml of water, then with 30 ml of 12 N aqueous hydrochloric acid, and finally a solution of 42 g of hydroxylamine hydrochloride in 100 ml of water. The reaction mixture was heated to reflux and then cooled in ice. The precipitated 4-isonithrosoacetyl-3,4-dihydra-1H-quinophthalin-2-one formed in the above reaction was filtered off. The filter cake was dissolved in 2000 chloroform, the chloroform solution was dried, and the chloroform was evaporated in vacuo. The residue of the desired isonitrile-acetyl derivative is recrystallized from a mixture of ethanol benzene. The product resulting in a yield of 4.2 g melts at 202-204 ° C. Analysis:

vypočteno:calculated:

54,54 % C, 4,58 % H, 19,08 % N, 21,80 % O nalezeno:% C, 54.54;% H, 4.58;% N, 19.08%

54,74 % C, 4,32 % H, 19,09 % N, 21,54 %^L O54.74% C, 4.32% H, 19.09% N, 21.54% O ^L

Příklad ml 18M kyseliny sírové se na olejové lázni zahřeje na '60 °C a za udržování teploty na 60 až 70 °C sel přidají 4 g 4-isomtrosoacetyl-3,4-dihydro-lH-chinoxalifn-2-onu. Výsledná směs se 30 minut zahřívá na 80 st. Celsia, načež se vylije na 200 g ledu. Vysrážený IH-pyrrolo [ 1,2,3-de ] chinoixalin-2,:5,61( 3-H Jtrion, vzniklý při shora popsané reakci, se odfiltruje a filtrační koláč se promyje vodou. Po překrystalování z miethanolu taje získaný krystalický produkt za rozkladu při 294 až 298 °C.Example 18 ml of 18M sulfuric acid was heated to 60 ° C in an oil bath and 4g of 4-isomtrosoacetyl-3,4-dihydro-1H-quinoxallan-2-one was added while maintaining the temperature at 60-70 ° C. The resulting mixture was heated at 80 ° C for 30 minutes. The mixture is poured onto 200 g of ice. The precipitated 1H-pyrrolo [1,2,3-de] quinoixalin-2, 5,61 (3-H-trione formed in the above reaction) is filtered off and the filter cake is washed with water, after recrystallization from methanol, the crystalline product obtained melts. decomposition at 294-298 ° C.

Analýza:Analysis:

vypočteno:calculated:

59,41 % C, 2,99 % H, 13,06 % N, 23,74 °/o O nalezeno:% C, 59.41;% H, 2.99;% N, 13.06.

59,32 % C, 3,01 % H, 14,05 % N, 23,44 % O% H, 3.01;% N, 14.05;% O, 23.44

4,3 g shora připraveného lH-pyrrolo[ 1,2,,3-de jchinoxalin-2,5,9(3H)trionu se suspenduje ve 200 ml tetrahydrofuranu a k suspenzi se za udržování teploty na 10 až 115 °C přidá 16 ml 2,83 M roztoku fenylmagnesiumibromidu v diethyletheru .(Grignardovoi činidlo]. Reakčni směs se přes noc míchá, pak se k ní přidá nejprve 200 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného a potom 1500 ml diethyletheru a etherová vrstva se od peyného podílu cuddekantuje. Po vysušení se ether odpaří ve vakuu. Zbytek tvořený 6-hydroxy-6-fenyl-lH-pyrrolo[ 1,2,3-de jchinoxalin-2,5 (3H.6H) dionemi taje ρ,ΰ překrystalování z methanolu za rozkladu při 259 až 262 °C. Výtěžek činí 2,4 g.4.3 g of the above prepared 1H-pyrrolo [1,2,3,3-dequinoxaline-2,5,9 (3H) trione are suspended in 200 ml of tetrahydrofuran and 16 ml are added thereto while maintaining the temperature at 10 to 115 ° C. A 2.83 M solution of phenylmagnesium bromide in diethyl ether (Grignard reagent) was stirred overnight, then 200 mL of saturated aqueous ammonium chloride solution was added, followed by 1500 mL of diethyl ether, and the ether layer was decanted off from the solid. The ether residue is 6-hydroxy-6-phenyl-1H-pyrrolo [1,2,3-dequinoxaline-2,5 (3H, 6H) -dione, m.p. 262 DEG C. Yield 2.4 g.

Analýza:Analysis:

vypočtené:calculated:

68,50 % C, 4,32 % H, 9,99 % N, 17,12 % O nalezeno:68.50% C, 4.32% H, 9.99% N, 17.12% O found:

68,29 C, 4,10 % H, 10,22 % N, 16,86 % OH, 4.10; N, 10.22; O, 16.86

Sloučenina vyrobená způsobem podle vynálezu je protlzánětlivým a antitroimhotickým činidlem. Protizánětlivou účinnost této látky je možnof prokázat její schopností blokovat erythem vyvolaný zdrojem ultrafialového zářemi na: kůži morčete, za použití testu, který popsali Windner a spal. v Arch. Int. Pharmlacodyn. 116, 261 (1958).The compound produced by the method of the invention is an anti-inflammatory and antitroimhotic agent. The anti-inflammatory activity of this compound can be demonstrated by its ability to block erythema induced by a source of ultraviolet radiation on guinea pig skin using the test described by Windner et al. in Arch. Int. Pharmlacodyn. 116, 261 (1958).

Při tomto testu se albínům morčat, o¹ hmotnosti 225 až 300 g, oholí srst na hřbetě a zbylé chloupky se 18 až 20 hodin před započetím testu odstraní chemicky. Zvířata se rozdělí do skupin po 4 exemplářích a podá se jim předem stanovené množství testované sloučeniny, přičemž jedna skupina zvířat se ponechá bez ošetření účinnou látkou (kontrolní skupina). Testovaná sloučenina se podává orálně ve formě suspenze v 1% vodném roztoku natrium-karboxymethylcelulózy. Kontrolním zvířatům se podá pouze suspendační prostředí. Po podání testoivané sloučeniny nebo suspendačního prostředí se zvířata ze všech skupin vystaví po předem stanovenou dobu působení vysoce intenzivního ultrafialového· záření směrovaného na plochu kůže na hřbetě pokusných zvířat zbavenou srsti. Část čočky ultrafialové lampy se opatří clonou z pogumovaného papíru, aby část kůže zůstala nedzářena a mohla sloužit jlako kontrastní plocha při klasifikaci stupně erythemu vyvolaného zářením.In this test, albino guinea pigs, about ¹ weight 225-300 g, shave hair on the back and the remaining hairs 18 to 20 hours prior to the test is removed chemically. The animals are divided into groups of 4 specimens and given a predetermined amount of the test compound, leaving one group of animals untreated (control group). The test compound is administered orally as a suspension in a 1% aqueous solution of sodium carboxymethylcellulose. Control animals are given only suspending media. Following administration of the test compound or suspending medium, animals from all groups are exposed to high-intensity ultraviolet radiation directed to the skin area of the animal's back without hair for a predetermined period of time. A portion of the ultraviolet lamp lens is fitted with a rubberized paper screen so that a portion of the skin remains irradiated and can serve as a contrasting area to classify the degree of radiation-induced erythema.

Za jednu hodinu po ozáření a pak vždy ve třiícefiminutových intervalech po· dobu další 1,5 hod. vyhodnotí zkušený pracovník Stupeň erythemu za použití stupnice zvolené na základě stupně kontrastu a vzniklého zčervenání kůže. Hodnoty získané při odečítání v době 0,0, 1,5, 2,0 a 2,5 hod. se vynásobí faktorem 4, 3, 2, resp. 1, protože účinnost protizáně,tlivých činidel obvykle klesá s časem. Vyhodnocení se provádí za pomoci následující stupnice:One hour after irradiation and then at three-minute intervals for an additional 1.5 hours, the skilled worker evaluates the erythema grade using a scale selected based on the degree of contrast and the resulting redness of the skin. The readings obtained at 0.0, 1.5, 2.0 and 2.5 hours are multiplied by a factor of 4, 3, 2 and 2, respectively. 1, since the efficacy of the anti-inflammatory agent usually decreases with time. The evaluation is carried out using the following scale:

Hodnota Stav ozářené plochy žádné zčervenání a žádný kontrast, mírné zčervenání se slabě zvýrazněným Okrajem, mírné až střední zčervenání se zřetelným okrajem, výrazné zčervenání se zřetelným kruhovým okrajem,Value State of the irradiated area no redness and no contrast, slight redness with slightly marginal edge, slight to medium redness with a distinct edge, strong redness with a distinct circular edge,

Všechny hodnoty získané u každé skupiny čtyř ošetřených morčat se porovnají s hodnotami zjištěnými u kontrolní skupiny a za pomoci následujícího vztahu se vypočte inhibiíce v % inhibice v % — (hodnota u kontrolní skupiny hodnota u ošetřené skupiny hodnota u kontrolní skupinyAll values obtained for each group of four treated guinea pigs are compared to those found in the control group and the inhibition in% inhibition in% is calculated using the following relationship ((control group value treated group value control group value)

X 100X 100

Vynesením dávky proti inhlbici v °/o je popřípadě možno sestrojit graf závislosti odezvy na dávce. Každý z bodů představuje průměrnou hodnotu zjištěnou u jedné oše,třené skupiny 4 morčat. Pro každou testovanou sloučeninu lze pak, bud přímo, nebo extrapolací, zjistit dávku EDso v mg/kg, která působí 50% inhibici erythemu.Alternatively, plotting the dose versus well in ° / o can be plotted against dose. Each of the points represents the mean value found in one eye, a spawned group of 4 guinea pigs. For each test compound, the dose of ED 50 in mg / kg, which causes 50% inhibition of erythema, can then be determined, either directly or by extrapolation.

Při shora popsaném testu působí 6-hydroxy-6-fenyl-lH-[l,2,3-de]chinoxalin-2,5i(3H,6H]dion v dávce 50 mg/kg 53% inhibici erythemu.In the above assay, 6-hydroxy-6-phenyl-1H- [1,2,3-de] quinoxaline-2,5i (3H, 6H) -dione at a dose of 50 mg / kg causes 53% inhibition of erythema.

Jako protizánětllvé činidlo je možno sloučeninu podle vynálezu podávat savcům trpícím zánětlivým onemocněním buď orálně, nebo parenterálně, a v případě zánětu na povrchu těla rovněž místně.As an anti-inflammatory agent, the compound of the invention may be administered to mammals suffering from an inflammatory disease either orally or parenterally, and locally in the case of inflammation on the body surface.

Použité množství sloučeniny podle vynálezu nehraje rozhodující úlohu za předpokladu, že se aplikuje protizánětlivě účinné množství. Obecně se protizánětlivá úěinnoist popisované sloučeniny projevuje v dávce od 0,01 do 50 mg/ikg tělesné hmotnosti nebo v dávce vyšší.The amount of the compound of the invention used is not critical, provided that an anti-inflammatory effective amount is applied. In general, the anti-inflammatory activity of the disclosed compound is demonstrated at a dose of from 0.01 to 50 mg / ikg of body weight or higher.

Jako protlzánětlivé činidlo se sloučenina podle vynálezu obecně používá ve formě prostředků obsahujících kromě účinné látky jednu nebo několik farmaceuticky upotřebitelných pomocných látek vhodných pro· příslušný způsob aplikace. Prostředky k orálnímu podání mohou být bud pevné (například tablety, kapsle, pilulky, prášky apod.), nebo· kapalné (například emulze, roztoky, suspenze, sirupy, elixíry apod.). Ve všech těchto různých aplikačních formách může být účinná látka kombinována s běžnými pomocnými látkami. V případě pevných prostředků jsou vhodnými pomocnými látkami například inertní materiály, jako sacharóza, laktóza a škrob. V případě kapalných prostředků jsou vhodnými poimocnými látkami například voda·, minerální oleje a pod. Pevné i kapalné prostředky mohou obsahovat kluzné látky, smáčedla, emulgační a suspendační činidla, ochranné látky, sladidla, chuťové přísady nebo vonné látky.As an anti-inflammatory agent, the compound of the invention is generally used in the form of compositions containing, in addition to the active ingredient, one or more pharmaceutically acceptable excipients suitable for the particular mode of administration. The compositions for oral administration may be either solid (e.g. tablets, capsules, pills, powders, etc.) or liquid (e.g. emulsions, solutions, suspensions, syrups, elixirs, etc.). In all these different dosage forms, the active ingredient can be combined with conventional excipients. In the case of solid compositions, suitable excipients are, for example, inert materials such as sucrose, lactose and starch. In the case of liquid compositions, suitable excipients are, for example, water, mineral oils and the like. Both solid and liquid formulations may contain glidants, wetting agents, emulsifying and suspending agents, preservatives, sweeteners, flavoring agents or fragrances.

K parenterální aplikaci se sloučenina podle vynálezu upravuje na vhodné sterilní injekční kapaliny.For parenteral administration, the compound of the invention is formulated into suitable sterile injectable liquids.

Mezi prostředky vhodné k místní aplikaci náležejí prostředky k omývání, masti, krémy, spreje apod. K přípravě těchto preparátů se používá obvyklých pomocných látek.Formulations suitable for topical application include lotions, ointments, creams, sprays, and the like.

Obecně se dává přednost orální aplikaci. V souhlase s tím je výhodným prostředkem, farmaceutický preparát v jednotkové dávkovači formě upravené pro aplikaci k dosažení pratizánětllvého účinku, obsahující v jednotkové dávce účinné netoxické množství sloučeniny podle vynálezu, pohybující se v rozmezí od 1 do 1000 mg. Pro řadu aplikací může takovýto preparát účelně obsahovat i nižší množství, například od 5 do 500 mg, účinné látky nebo ještě nižší množství, například od 25 do 125 mg.Oral administration is generally preferred. Accordingly, a preferred composition is a pharmaceutical preparation in unit dosage form adapted for administration to achieve a pratitis inflammatory effect, comprising in a unit dose an effective non-toxic amount of a compound of the invention ranging from 1 to 1000 mg. For many applications, such a preparation may conveniently also contain a lower amount, for example from 5 to 500 mg, of the active ingredient or an even lower amount, for example from 25 to 125 mg.

Claims

SUBJECT

A process for the preparation of 6-hydroxy-6-phenyl-1H-pyrrolof 1,2,3-de] quinoxaline-2,5 (3H, 6H) -dione of the formula I,

HON = HC-0

(II) characterized in that 4-isonitrosoacetyl-3,4-dihydro-1H-quinoxalin-2-one of formula II is reacted with a Friedel-Crafts Lewis or protonic acid catalyst to form 1H-pyrrolo [1,2,3-de] quinoxaline ^J 2,5,6 (3H) -triome of formula III which is reacted with a compound of formula IV, (IV) wherein

Me represents a residue - MgBr or lithium.

2. A process according to claim 1, wherein the catalyst of the Friedel-Crafts reaction is polyphosphoric acid, sulfuric acid, aluminum chloride or ¹ methanesulfonic acid.