DE2106038B2 - 2-Imidazolin-2-ylamino-benzo [b] thiophene und diese enthaltende pharmazeutische Präparate - Google Patents
2-Imidazolin-2-ylamino-benzo [b] thiophene und diese enthaltende pharmazeutische PräparateInfo
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Description
Die Erfindung betrifft substituierte Benzo[b]thiophene,
die als Substituenten einen
(a) 5-(2-Imidazolin-2-ylamino)-3,4-dichlor-,
(b) 5-(2-Imidazolin-2-ylamino)-3,4,6-trichlor-,
(c) 4-(2-Imidazolin-2-ylamino)-5-chlor-,
(d) 4-(2-Irnidazolin-2-ylamtno)-5,7-dichlor-,
(e) 4-(2-Imidazolin-2-ylamino)-3,5-dichlor-,
(f) 3-(2-lmidazolin-2-ylamino)-2-chlor- oder
(g) 3-(2-Imidazolin-2-ylamino)-2-bromrest
enthalten, sowie deren pharmazeutisch akzeptablen Säureanlagerungssalze, die gegen Hochdruckerkrankungen wirksam sind, sowie diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Präparate.
enthalten, sowie deren pharmazeutisch akzeptablen Säureanlagerungssalze, die gegen Hochdruckerkrankungen wirksam sind, sowie diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Präparate.
Die Suche nach wirksamen Mitteln zur Behandlung von Hochdruckerkrankungen, bei denen es sich um weit
verbreitete und komplizierte Erkrankungen unbekannten Ursprungs handelt, hat zur Entwicklung einer großen
Zahl von pharmakologischen Mitteln mit unterschiedlicher und häufig beziehungsloser Struktur geführt.
Zu den bekannten Mitteln gehören beispielsweise 2-substituierte 1,3-Diazocycloalkene, d.h. Imidazolin-
und 1,2,3,4-Tetrahydropyrimidinderivate, in welchen
der 2-Substituent eine (1,2,3,4-Tetrahydro-l-chinolyl)-,
eine (l,2,3,4-Tetrahydro-2-isochinolyl)-, eine Phenylamino- oder eine Naphthylaminogruppe ist (US-PSen
28 76 222, 28 76 229 und 28 99 434 bzw. CA-PS 6 25 631) und 2-(2'-Halogenanilino)-l,3-diazacyclopentene
(BE-PSen 6 87 566 und 6 87 567).
Trotz des Vorhandenseins dieser großen Zahl sehr unterschiedlicher antihypertensiver Mittel ist bisher
kein Mittel bekannt, welches gegen alle hauptsächlich vorkommenden Arten von Hochdruckerkrankungen
wirksam ist. Viele der z. Zt. erhältlichen Mittel besitzen außerdem unerwünschte Nebenwirkungen, wenn man
sie Tieren und Menschen verabreicht. Die Wirksamkeit,
der Wirkungsmechanismus und die Nebenwirkungen einer Reihe von Mitteln für die chemotherapeutische
Behandlung von Hochdruckerkrankungen ist von Giffort in »Drugs of Choice, 1968-1969«, The C. V.
Mosby Company, St. Louis, Mo., 1967, Kapitel 24, Seiten 376—388 beschrieben worden.
Es besteht infolgedessen ein dringender Bedarf nach weiteren wirksamen antihypertensiven Mitteln.
Wie jetzt gefunden werden konnte, sind die erfindungsgemäßen substituierten Benzo[b]thiophene, einschließlich
ihrer pharmazeutisch akzeptablen Säureanlagerungssalze, hochwirksame antihypertensive Mittel.
Diese Mittel sind auch als Vasokonstriktoren brauchbar.
Zu den pharmazeutisch akzeptablen Salzen gehören sowohl wasserlösliche als auch wasserunlösliche Salze,
wie Hydrochloride, Hydrobromide, Phosphate, Nitrate, Sulfate, Acetate, Citrate, Glukonate, Benzoate, Propionate,
Butyrate, Sulphosalicylate, Maleate, Laurate, Malate, Fumarate, Succinate, Oxalate, Tartrate, Amsonate
(4,4'-Diaminostilben-2,2'-disulfonate), Pamoate
(l,l'-Methylen-bis-2-hydroxy-3-naphthoate), Stearate,
2-Hydroxy-3-naphthoate, Hexafluorophosphate,
ίο Toluol-p-sulfonate und Glykolate.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen lassen sich in bekannter Weise herstellen. Die Gesamtausbeuten sind
im allgemeinen zufriedenstellend, und das Verfahren läßt sich leicht in industrielle Maßstäbe überführen. Das
Verfahren besteht in der Umsetzung eines Isothiouroniumderivates einer entsprechenden Benzo[b]thiophenverbindung
mit Ethylendiamia Das Isothiouroniumderivat wird in Form eines Säureanlagerungssalzes,
z.B. in Form seines Hydrochlorides, Hydrobromides,
Hydroiodides, Sulfates oder p-Toluolsulfonaies verwendet
Die Umsetzung des Isothiouroniumsalzes mit Ethylendiamin wird im allgemeinen in einem polaren
hydroxylgruppenhaltigen Lösungsmittel, wie Wasser oder einem niederen Alkanol, d. h. einem Alkanol mit
bis zu 5 Kohlenstoffatomen, oder einem niederen Alkandiol, wie Ethylen- oder Trimethylenglykol, durchgeführt
Es ist jedoch, wie im folgenden noch gezeigt werden wird, nicht unbedingt notwendig, ein Lösungsmittel
zu verwenden.
in Die Umsetzungstemperatur ist nicht kritisch und kann innerhalb eines Bereiches von etwa 20 bis etwa
200° C liegen. Als bevorzugter Temperaturbereich ist bei Verwendung eines Lösungsmittels der zwischen 60
und 120°C anzusehen. Wird die Umsetzung ohne Lö-
J-) sungsmittel durchgeführt, so arbeitet man am besten
bei Temperaturen zwischen 140 und 20O0C.
Die Reaktionsdauer hängt von den Reaktionsteilnehmern und den Reaktionsbedingungen, insbesondere
von der Temperatur ab. Die Reaktionsdauer kann zwisehen nur wenigen Minuten, z. B. etwa 15 Minuten, und
2 bis 3 Tagen liegen. Liegen die Reaktionsteilnehmer fest, so gilt jedoch, daß die Reaktionsdauer um so kürzer
ist, je höher die Reaktionstemperatur gewählt wird. Das Arbeiten bei erhöhten Reaktionstemperaturen läßt
4r> sich leicht erreichen, wenn man die Umsetzung in Abwesenheit
eines Lösungsmittels durchführt. Unter diesen Bedingungen läßt sich die Umsetzung im allgemeinen
in einer Zeitspanne zwischen etwa 15 Minuten und etwa 8 Stunden durchführen.
Weiterhin gilt, daß — bei festliegenden Ausgangsmaterialien — die Umsetzung bei Durchführung in
einem polaren, Hydroxylgruppen enthaltenden Lösungsmittel längere Zeit erfordert als bei Durchführung
ohne Lösungsmittel, weil im ersteren Falle niedrigere
Y) Temperaturen angewandt werden. Die Verwendung
eines niederen Alkandiols als Lösungsmittel erlaubt die Anwendung höherer Temperaturen und damit die
Erzielung kürzerer Reaktionszeiten.
Die Anwesenheit von Essigsäure scheint die Aus-
bo beuten bei der Umsetzung zu begünstigen. Die zu verwendende Menge an Essigsäure wird nach der Isothiouroniumsalzmenge
festgesetzt und kann zwischen etwa 1:1 bis etwa 10:1 (Mol Essigsäure pro Mol Isothiouroniumsalz)
betragen.
h5 Das Isothiouroniumsalz und das Ethylendiamin werden
in einem Molverhältnis von wenigstens etwa 1 :1 umgesetzt. Da das Isothiouroniumsalz von den beiden
Reaktanten das weniger leicht erhältliche ist, ist es vom
wirtschaftlichen Standpunkt her günstig, das Ethylendiamin im Überschuß zu verwenden, damit eine maximale Umwandlung des lsothiouroniumsaizes in das gewünschte Imidazolin erreicht wird.
Das Molverhältnis von Isothiouroniumsalz zu Ethylendiamin kann im Bereich von etwa 1 :1 bis etwa 1:10
verändert werden. Man kann auch mit noch größeren Überschüssen an Ethylendiamin arbeiten, erreicht jedoch hierdurch keine weiteren Vorteile. In der Praxis
haben sich Molverhältnisse von etwa 1 :1 bis etwa 1 :4
am besten bewährt, weil sich dabei bei der anschließenden Aufarbeitung die geringsten Probleme ergeben.
Die Säureanlagerungssalze der erfindungsgemäßen (2-Imidazolin-2-ylamino)-substituierten Benzo[b]thiophene werden in an sich bekannter Weise hergestellt,
beispielsweise durch Zugabe der entsprechenden Säure zu einer Lösung oder Suspension der freien Base in
einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. einem niederen
Alkanol (Methanol, Ethanol, Isopropanol), Aceton, Ether oder Wasser. In der Praxis wird auch die Säure
zu der gewählten Base in Form einer Lösung in einem geeigneten Lösungsmittel der vorstehend genannten
Art gegeben. Die gebildeten Säureanlagerungssalze können abfiltriert, mit einem Nicht-Lösungsmittel ausgefällt oder durch Verdampfen des Lösungsmittels
gewonnen werden.
Die erforderlichen Isothiouroniumderivate der Benzo[b]thiophenverbindungen (im vorliegenden Zusammenhang als Pseudoharnstoffe bezeichnet) werden
in bekannter Weise aus den entsprechenden Thioharnstoffderivaten hergestellt Diese Umsetzung besteht
ganz allgemein in der Behandlung eines geeigneten Thioharnstoff-benzo[b]thiophens mit Methyliodid in
einem niederen Alkanol, z. B. Methanol oder Isopropanol, im Molverhältnis von etwa 1 :1 bis etwa 1:10.
Die Menge an Methyliodid ist nicht kritisch. Es ist günstig, einen Überschuß an Methyliodid zu verwenden.
Die Umsetzung kann in einem Temperaturbereich von etwa 4O0C bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels durchgeführt werden. Die Thiohumstoff-Verbindung wird ihrerseits aus dem entsprechenden
Amino-benzo[b]thiophen hergestellt, indem man das Aminoderivat mit Benzoylisothiocyanat in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Aceton, umsetzt. Der
Benzothioharnstoff fällt aus und wird abgetrennt; die Benzoylgruppe wird durch alkalische Hydrolyse entfernt.
Die benötigten aminsubstituierten Benzo[b]thiophene, von denen einige bekannt sind, werden in üblicher Weise hergestellt Chlor- und Bromgruppen können in den Benzo[b]thiophenring in jeder beliebigen
Stufe der verschiedenen Synthesen eingeführt werden. Chlor läßt sich beispielsweise leicht in ein geeignetes
Benzo[b]thiophen, z. B. 5-(2-Imidazolin-2-ylamino)-benzofbjthiophen, durch Behandlung mit N-Chlorbernsteinsäureimid einführen. Das entstehende Gemisch aus
3,4-Dichlor- und 3,4,6-Trichlorderivaten kann durch
Chromatographie getrennt werden. Durch direkte Chlorierung von Benzo[b]thiophen läßt sich 3-Chlorbenzo[b]thiophen gewinnen. Mit Hilfe einer weiteren
Methode können Chlorgruppen in den Ring über eine Diazoniumreaktion eingeführt werden.
Bromgruppen lassen sich in den Benzo[b]thiophenring in bekannter Weise einführen, z. B. durch Umsetzung mit elementarem Brom in Chloroformlösung.
Auch der Weg über die Diazoniumverbindung ist gangbar.
raschend, daß nicht alle chlor- oder bromsubstituierten
(2-Imidazolin-2-ylamino)benzorb]thiophene wirksame antihypertensive Mittel sind. In den 'erfindungsgemäßen
neuen Verbindungen ist eine gewisse spezifische Strukturaktivität zu erkennen. Substituierte Benzothiophene, in welchen die Substituenten aus einer
5-(2-Imidazolin-2-ylamino)-,
4-(2-Imidazolin-2-ylamino)-,
3-(2-Ltnidazoliri-2-ylamino)-,
4-(2-Imidazolin-2-ylamino)-3-brom-,
4-(2-Imidazolin-2-ylamino)-2A5-trichlor- oder
4-(2-Imidazolin-2-ylamino)-3-brom-5,6-dichlor-
gruppe
bestehen, sind als antihypertensive Mittel nicht brauchbar.
Die antihypertensive Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird durch intra-arterielle Verabreichung an anästhetisierte normotensive Hunde (Constantine et al. European J. Pharmacol. 4,109,1968) und/
oder durch orale Verabreichung an bei Bewußtsein befindliche hypertensive Hunde (Goldblatt et al, J. Exptl.
Med. 59, 347, 1934) bestimmt Bei der oralen Auswertungsmethode lag der systolische Blutdruck der Hunde
zwischen 140 und 180 mm. Die Substanzen wurden oral in Kapseln an aufeinanderfolgenden Tagen in
Form ihrer Hydrochloride verabreicht Der systolische Blutdruck wurde an der Steißbeinarterie nach der Methode von Prioiö und Winbury (J. Appl. Pysiol. 15, 323,
1960) bestimmt, und zwar vor der Verabreichung des Medikamentes und jeweils 2, 4, 6 und 24 Stunden danach. Es wurden jeweils 3 Hunde zur Auswertung jeder
Verbindung verwendet Die ermittelten Daten sind nachfolgend angegeben. Die maximale antihypertensive
Wirkung wird im allgemeinen nach 2 bis 4 Stunden ber> obachtet
4(1 | Orale Verabreichung | Ergebnisse bei bei Bewußtsein befindlichen Hunden |
Zahl der Hunde |
Erniedrig, d. Blut druckes (mm) |
Benzo[b]thiophen | Dosis mcg/kg |
3 |
20
35 15 |
|
4r> |
3-(2-Imidazolin-
2-ylamino)-2-brom |
1000 | 3 | 20 25 25 |
r>() |
4-(2-lmidazolin-
2-ylamino)- 3,5-dichlor |
100 | 3 3 |
35 40 40 18 20 20 |
Y) |
4-(2-lmidazolin-
2-ylamino)- 5,7-dichlor |
1000 100 |
3 | 10 10 15 |
W) |
5-(2-lmidazolin-
2-ylamino)- 3,4,6-trichlor |
400 | 3 | 20 20 10 |
(Ti |
5-(2-Imidazolin-
2-ylamino)- 3,4-dichlor |
400 | 3 | 40 55 45 |
2000 |
Bei der Untersuchung zum Nachweis der Fortschrittlichkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde
als repräsentative erfindungsgemäße Verbindung
phen zum Vergleich 2-(2,6-Dichk>ranilino)-2-imidazolin,
d. h. einer Verbindung der Formel
H I |
H ] |
V | I -N |
—N |
mit der gleichen Art antihypertensiver Wirksamkeit,
wie sie die erfindungsgemäßen Verbindungen aufweisen, gegenübergestellt Untersuchungen an Ratten und
Hunden zeigten, daß während die antihypertensiven Effekte der Vergleichsverbindung von einer merklichen
Sedation begleitet waren, bei Verabreichung gleicher hypotensiver Dosen der erfindungsgemäßen Verbindung
überraschenderweise keinerlei Sedation beobachtet werden kann.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können hypertensiven Patienten als solche verabreicht werden;
im allgemeinen werden sie jedoch zusammen mit einem geeigneten pharmazeutischen Trägermaterial verwendet.
So können sie beispielsweise oral in Form von Tabletten verabreicht werden, die übliche Streck- und
Füllmittel, wie Stärke, Milch, Zucker, bestimmte "ionarten
usw. enthalten. Sie können auch in Form von Kapseln entweder allein oder in Mischung mit den
genannten oder ähnlichen Streck- bzw. Füllmitteln verabreicht werden. Eine orale Verabreichung ist weiterhin
in Form von Elixieren oder Suspensionen möglich, die geeignete Geschmacksstoffe oder Färbemittel enthalten
können. Die Verbindungen können auch parenteral, z. B. intramuskulär oder subkutan, injiziert werden.
Für die parenteral e Verabreichung verwendet man sie am besten in Form von sterilen wäßrigen Lösungen,
die auch noch andere Zusätze, beispielsweise ausreichende Mengen an Salz oder Glukose enthalten
können, so daß die Lösungen isotonisch werden.
Die im Einzelfall beste Dosis richtet sich nach dem Alter, dem Gewicht und der Ansprechbarkeit des Patienten.
Eine wirksame Dosis liegt im allgemeinen zwischen etwa 0,05 mg und etwa 1,0 mg pro kg Körpergewicht
pro Tag. Es hat sich gezeigt, daß Dosierungseinheiten, die 0,1 bis 10 mg enthalten, im allgemeinen
brauchbar sind. Solche Einheitsdosierungsformen sollen, wenn sie für die subkutane Verabreichung gedacht
sind, die niedrigst mögliche Konzentration an aktivem Bestandteil aufweisen. Dosierungsformen für die intramuskuläre
Verabreichung können etwas höhere Konzentrationen aufweisen. Dosierungsformen für die orale
Verabreichung wie Tabletten, Elixiere oder Kapseln können eine noch höhere Konzentration an aktivem
Bestandteil aufweisen.
Es können verschiedene Verdünnungs- und Streckmittel verwendet werden, und der prozentuale Gehalt
an aktiver Substanz in den Mitteln kann beliebig verändert werden. Es ist jedoch notwendig, daß der Wirkstoff
in solcher Menge in dem Mittel vorhanden ist, daß eine brauchbare Dosierung möglich ist. Es liegt auf der
Hand, daß das Mittel in verschiedenen Verabreichungsformen gleichzeitig verabreicht werden kann. Obwohl
man auch Mittel verwenden kann, die weniger als
weise mit solchen Mitteln, die wenigstens 0,05% des Wirkstoffes enthalten. Die Wirkung des Mittels erhöht
sich mit der Konzentration des Wirkstoffes. Es hat sich gezeigt, daß die prozentualen Mengen an Wirkstoff
10%, 50%, 75%, 90% oder sogar noch mehr betragen können. Tabletten lassen sich beispielsweise so herstellen,
daß sie nur eine geringe Menge Binde- oder Streckmittel enthalten und zur Hauptmenge aus Wirkstoff
bestehen. Tabletten, die 0,1 bis 10 mg des Wirkstoffes
enthalten, sind besonders brauchbar.
Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung
der Erfindung.
5-(2-Imidazolin-2-ylamino)-3,4-dichlorbenzo[b]thio-
phen und 5-(2-Imidazolin-2-ylamino)-3,4,6-trichIor-
benzo[b]thiophen
Zu einer Lösung von 0,738 g (0,00552 Mol) N-Chlor-
succinimid in 30 ml Benzol wurden 0,600 g (0,00276 Mol)
5-(2-Imidazolin-2-ylamino)-benzo[b]thiophen gegeben. Das Gemisch wurde 1,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt
und dann mit weiteren 0,185 g (0,00138 Mol) N-Chlorsuccinimid
versetzt, worauf das Erhitzen unter Rückfluß weiters 16 Stunden fortgesetzt wurde. Das Gemisch
wurde schließlich abgekühlt und von unlöslichem Material durch Filtrieren befreit. Der Niederschlag
wurde mit Chloroform behandelt und filtriert. Das FiI-trat wurde nacheinander mit 1 η Natriumhydroxid und
jo Wasser gewaschen. Durch Trocknen der Chloroformextrakte
über wasserfreiem Natriumsulfat und anschließende Behandlung mit Aktivkohle sowie Einengen
der Lösung erhielt man 0,280 g eines Öles. Dieses öl wurde über Platten mit einer dicken Schicht aus
r> Silikagel Chromatographien, wobei ein Gemisch aus
Ethylacetat mit 5% Diethylamin als Eiutionsmittel verwendet wurde. Nach 2 Durchgängen des Elutionsmittels
durch die Platte schieden sich 2 Materialien ab. Die stärker polare Substanz wurde entfernt und mit
ethanolischer Salzsäure behandelt. Man erhielt so 0,102 g der Dichlorimidazolinverbindung in Form des
Hydrochlorides vom F. 261 bis 264°C.
Der weniger polare Fleck wurde aus dem Silicagel mit Hilfe von Methylenchlorid ausgewaschen, das Methylenchlorid
verdampft, der Rückstand in Ether gelöst und mit ethanolischer Salzsäure behandelt. Man erhielt
so 0,086 g der trichlorierten Imidazolinverbindung in Form des Hydrochlorides.
PMR-(CO^SO (Hydrochlorid) -1,07 (IH, Singlett),
-.o 1,40 (2 H, Singlett), 1,48 (1 H, Singlett), 1,84 (1 H,
Singlett), 6,33 (4 H, Singlett).
Das benötigte 5-(2-Imidazolin-2-ylamino)-benzo[b]-thiophen
war auf folgendem Weg hergestellt worden: A) Eine Lösung von 2,81 g (0,0369 Mol) Ammonium-■
>5 thiocyanat in 60 ml Aceton wurde unter einer Stickstoff atmosphäre mit 4,71 g (0,0335 Mol) Benzoylchlorid
versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 5 Minuten unter Rückfluß erhitzt und dann auf 400C abkühlt. Danach
setzte man eine Lösung aus 5,00 g (0,0335 Mol) wi 5-Aminobenzo[b]thiophen in 60 ml Aceton im Verlauf
von 15 Minuten zu, worauf das Reaktionsgemisch nochmals
1 Stunde unter Rückfluß erhitzt wurde.
Das Gemisch wurde dann abgekühlt und auf 600 ml zerstoßenes Eis gegossen, der ausgefällte Benzoylharn-
br> stoff abfiltriert und an der Luft getrocknet. Der getrocknete
Benzoylthioharnstoff wurde eine halbe Stunde in einer Lösung aus 20 ml Ethanol und 150 ml 2 η
kegeis erhitzt. Anschließend wurde das Ethanol verdampft,
das Gemisch abgekühlt und mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Schließlich wurde
das Gemisch mit konzentriertem Ammoniumhydroxid schwach basisch gemacht und durch Filtrieren von dem r,
entstehenden Niederschlag befreit. Das Rohprodukt wurde mit Ether gewascher, und über Phosphorpentoxid
getrocknet. Man erhielt 6,20 g (89% Ausbeute) l-(5-Benzo[b]thiophenyl)-2-thioharnstoff vom F. 203
bis 2050C. ίο
B) Eine Suspension von 5,95 g (0,0286 Mol) l-(5-Benzo[b]thiophenyl-2-thioharnstoff in 200 ml Methanol
wurde mit 16,2 g (0,114 Mol) Methyliodid versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 45 Minuten unter
Rückfluß erhitzt und dann auf einem Dampfkegei ein- \r,
geengt, wobei das Methanol durch Isopropylether ersetzt wurde. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt,
das ausgefallene Produkt abfiltriert und mit Isopropylether gewaschen. Es wurden 9,50 g (95% Ausbeute)
2-Methyl-2-thio-1 -(5-benzo[b]thiophenyl)pseudoharn- 2«
stoff-Hydroiodid vom F. 183 bis 185°C erhalten.
C) Eine Lösung von 900 g (0,0257 Mol) 2-Methyl-2-thio-1
-(5-benzo[b]thiophenyl)-pseudoharnstoff-
Hydroiodid, 2,28 ml (0,0514 Mol) Essigsäure, 4,60 g (0,103 Mol) Ethylendiamin und 50 ml tert.-Butylalkohol
wurde 16 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch abgekühlt und zu einem
öl eingeengt. Das öl wurde mit 100 ml 2 η Natriumhydroxid
basisch gemacht, worauf das Gemisch mit Chloroform extrahiert wurde. Die Chloroformextrakte
wurden mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und durch Behandlung mit
Aktivkohle entfärbt. Nach der Entfernung von sowohl des Natriumsulfates und der Kohle als auch des Chloroforms
lagen 4,24 g eines öligen Rückstandes vor. Dieser r, Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst und über eine
Kolonne (3 · 25 cm) mit Silikagel (100 bis 6400 Maschen/cm2) Chromatographien. Die Substanz, die am
Anfang aus der Kolonne gewonnen wurde, war das Nebenprodukt 5-Aminobenzo[b]thiophen (2,20 g). Er- 4»
höhte man die Polarität des Elutionsmittels zu Methanol, so ergaben sich keine weiteren Verbindungen. Man
ließ dann die Kolonne trocknen und extrahierte anschließend mit Essigsäure. Nach Entfernung der Essigsäure
lag ein öl vor, welches aus Ethylaceiai zur Kri- ^s
stallisation gebracht wurde. Die Kristalle wurden abfiltriert und mit Ethylacetat gewaschen. Man erhielt
auf diese Weise 500 mg 5-(2-Imidazolin-2-ylamino)-benzo[b]thiophen vom F. 79 bis 81DC. Durch Einengen
des Filtrates (Ethylacetat) erhielt man weitere 0,60 g 5-(2-lmidazolin-2-ylamino)-benzo[b]thiophen.
Beispiel 2
4-(2-Imidazolin-2-ylamino)-5,7-dichlorbenzo[b]thiophen
4-(2-Imidazolin-2-ylamino)-5,7-dichlorbenzo[b]thiophen
Ein Gemisch aus 2,0 g (0,00479 Mol) 2-Methyl-2-thio- !-(SJ-dichlor^-benzopDjthiophenylpseudoharnstoff-Hydroiodid
und 0,51 g (0,0085 Mol) Ethylendiamin wurden auf einem ölbad eine Stunde auf 1600C erhitzt Das
Reaktionsgemisch wurde dann abgekühlt und mit 5 ml eo
10%igem wäßrigen Natriumhydroxid behandelt Das überschüssige Ethylendiamin wurde im Vakuum entfernt
und das Reaktionsgemisch mit Chloroform extrahiert Die Chloroformextrakte wurden über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle ent- b5
färbt, filtriert und zu einem öl eingeengt Dieses öl
wurde in Ethanol gelöst Die Lösung wurde mit Chlorwasserstoffgas behandelt Bei der zunächst ausfallenden
Substanz handelte es sich um das Hydrochlorid von 4-Amino-5,7-dichlorbenzo[b]thiophen, während es sich
bei dem zweiten festen Produkt um 4-(2-Imidazolin-2-ylamino)-5,7-dichlorbenzofb]thiophen
handelte; F. 251,5 bis 2530C. Ausbeute: 35%.
Das benötigte 2-Methyl-2-thio-l-(5,7-dichlor-4-benzo[b]thiophenyl)-pseudoharnstoff-Hydroiodid
war auf folgendem Wege hergestellt worden:
A) 170 ml konzentrierter Schwefelsäure, die auf 5° C
abgekühlt worden war, wurden 24,4 g (0,345 Mo!) Natriumnitrit zugesetzt. Die Lösung wurde zunächst auf
7O0C erhitzt und dann auf 5° C abgekühlt. Die so gewonnene
Lösung wurde mit einer Lösung von 23,66 g (0,122 Mol) 5-Amino-4-nitrobenzo[b]thiophen in 414 ml
Essigsäure bei einer Temperatur unter iö°C versetzt. Die Diazoniumlösung wurde dann einer Lösung von
50,0 g (0,51 Mol) Kupfer(I)-chlorid in 200 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure zugesetzt. Das Reaktionsgemisch
wurde 15 Minuten bei Raumtemperatur und dann bei 6O0C gerührt, bis die Stickstoffentwicklung
aufgehört hatte. Danach wurde das Gemisch abgekühlt und mit Wasser versetzt. Der gelbe Niederschlag wurde
abfiltriert und aus Ethanol umkristallisiert. Man erhielt 23,51 g (90,8%ige Ausbeute) an 5-Chlor-4-nitrobenzo-[b]thiophen
vom F. 119 his 120° C.
B) Eine Suspension von 23,5 g (0,111 Mol) 5-Chlor-4-nitrobenzo[b]thiophen
in 500 ml Essigsäure wurde auf 700C erhitzt und tropfenweise mit einer Lösung von
124,5 g (0,55MoI) Zinn(II)-chlorid-dihydrat in 280 ml
konzentrierter Chlorwasserstoffsäure versetzt Das Reaktionsgemisch wurde eine halbe Stunde bei 75° C
gerührt Der dicke weiße Niederschlag, der sich gebildet hatte, wurde abfiltriert und in 3,41 heißem Wasser
suspendiert Die wäßrige Suspension wurde mit 150 ml 50%iger Natriumhydroxidlösung basisch gemacht Das
Gemisch wurde 5 Minuten erhitzt und dann abgekühlt, worauf der gebildete, leicht grau gefärbte Niederschlag
abfiltriert wurde. Die feste Substanz wurde in Ether gelöst. Die Etherlösung wurde über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet Durch Einengen des Filtrates erhielt man 12,5 g (51,5% Ausbeute) 4-Amino-5,7-dichlorbenzo[b]thiophen
vom F. 86 bis 880C. Nach dem Umkristallisieren aus Ethanol lag der Schmelzpunkt bei
96,5 bis 97,5°C.
C) Eine Lösung von 5,70 g (0,075 Moi) Ammoniumthiocyanat
in 50 ml Aceton wurde unter Stickstoff mit 9^6 g (0,068 Mol) Benzoylchlorid versetzt. Das Reaktionsgemisch
wurde 10 Minuten unter Rückfluß erhitzt und dann mit einer Lösung von 12,51 g (0,057 Mol)
4-Amino-5,7-dichlorbenzo[b]thiophen in 75 ml Aceton behandelt Das Reaktionsgemisch wurde 40 Minuten
unter Rückfluß erhitzt, dann abgekühlt und in 300 ml Wasser gegossen. Der entstandene Niederschlag von
Benzoylthioharnstoff (F. 193 bis 195° C) wurde abfiitriert,
mit Ether gewaschen und in eine Lösung von 10%igem wäßrigem Natriumhydroxid in 1200 ml
Wasser gegeben. Dieses Gemisch wurde auf einem Dampfkegel 45 Minuten erhitzt dann filtriert, abgekühlt
und mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure angesäuert Danach wurde das Gemisch basisch gemacht
(pH etwa 8), und zwar mit konzentriertem Ammoniumhydroxid,
abgekühlt und filtriert Der Niederschlag wurde mit Ether gewaschen. Man erhielt 16,4 g, nahezu
100%, 1 -(5,7-DichIor-4-benzo[b]thiophenyl)-2-thioharßstoff
vom F. 222^ bis 224° C
D) Eine Lösung von 16,4 g (0,059 Mol) des Produktes von Präparat C) und 10,4 g (0,0733 Mol) Methyliodid in
225 ml Methanol wurden eine Stunde unter Rückfluß
erhitzt und dann abgekühlt. Nach der Zugabe von Ether fiel 2-Methyl-2-thio-l-(5,7-dichlor-4-benzo[b]thiophenyl)-pseudoharnstoff-Hydroiodid
aus. Ausbeute: 19,3 g (78,1%) 2-Methyl-2-thio-l-(5,7-dichlor-4-benzo[b]thiophenyl)-pseudoharnstoff-Hydroiodid,
eine farblose feste Substanz vom F. 209 bis 2100C.
Beispiel 3
4-(2-Imidazolin-2-ylamino)-5-chlorbenzo[b]thiophen
4-(2-Imidazolin-2-ylamino)-5-chlorbenzo[b]thiophen
Eine Lösung von 35,12 g (0,0914 Mol) 2-Methyl-2-thio-1
-(5-chlor-4-benzo[b]thiophenyl)-pseudoharnstoff-Hydroiodid, 10,5 ml (0,184 Mol) Essigsäure und
24,5 ml (0,367 Mol) Ethylendiamin in 280 ml tert-Butylaikohoi wurde 53 Stunden unter Rückfluß erhitzt.
Anschließend wurden tert.-Butylalkohol und Ethylendiamin durch Vakuumdestillation entfernt, wobei ein öl
zurückblieb. Dieses öl wurde mit 10%igem wäßrigem Natriumhydroxid basisch gemacht und das entstandene
Gemisch mit Chloroform extrahiert. Der Chloroform-Extrakt wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet,
filtriert und zu einem öl eingeengt. Durch Behandlung des Öles mit Ether erhielt man ein kristallines
Material in einer Menge von 11,60 g, (50,7%) bei dem es sich um 4-(2-Imidazolin-2-ylamino)-5-chlorbenzo[b]thiophen
vom F. 159,5 bis 161°C handelte. Dieses Produkt wurde in etherischer Lösung mit ethanolischer
Salzsäure behandelt und so in das Hydrochlorid umgewandelt.
I. R. J^1,'.1 (cm-1) 3390, 3080, 2860, 1660.
P.M.R. TrDj)2So (Hydrochlorid) -1,44 (1 H, Singlett),
1,53 (2 H, Singlett), 1,84 (1 H, Dublett), J =8, 4 Hz), 2,00
(1 H, Dublett, J = 6,4 Hz), 2,41 (1 H, Dublett, J = 8,4 Hz), 2,55 (1 H, Dublett, J = 6,4 Hz), 6,33 (4 H, Singlett).
Das benötigte 2-Methyl-2-thio-l-(5-chlor-4-benzo-[b]thiophenyl)-pseudoharnstoff-Hydroiodid
war auf folgendem Wege hergestellt worden:
A) Eine Suspension von 0,96 g 10%igem Palladiumauf-Kohle in 212 ml Wasser wurde unter Stickstoff mit
einer Lösung von 15,09 g (0,399 Mol) Natriumborhydrid in 339 ml Wasser versetzt. Eine Lösung von 42,4 g
(0,1985 Mol) 5-Chlor-4-nitrobenzo[b]thiophen in 31 Methanol wurde anschließend zugesetzt, worauf das
Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur eine Stunde gerührt wurde. Der Katalysator wurde dann unter
Stickstoff abfiltriert. Das Filtrat wurde eingeengt, und die feste Substanz abfiltriert. Das Filtrat wurde mit
Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridextrakte wurden über wasserfreiem Natriumsulfat
getrocknet. Durch Entfernung des Lösungsmittels wurde eine feste Substanz, erhalten. L)ie vereinigten
festen Substanzen wurden in Hexan gelöst und die Lösung mit Aktivkohle entfärbt. Nach Entfernung der
Aktivkohle wurde die Hexanlcsung abgekühlt Es wurden 28,7 g (80%) 4-Amino-5-chiorbenzo[b]thiophen
vom F. 94 bis 95° C erhalten.
B) Zu einer Lösung von 13,1 g (0,172 Mol) Ammoniumthiocyanat in 100 ml Aceton wurden unter
Stickstoff 21,9 g (0,156 MoI) Benzoylchlorid zugesetzt Das Reaktionsgemisch wurde 10 Minuten unter Rückfluß
erhitzt und dann mit einer Lösung von 28,7 g (0,156 Mol) 4-Amino-5-chlorbenzo[b]thiophen in 135 ml
Aceton behandelt Das Reaktionsgemisch wurde anschließend weitere 1,2 Stunden unter Rückfluß erhitzt,
abgekühlt und in 600 ml Wasser gegossen. Der so entstandene Niederschlag von Benzoylthioharnstoff
(F. 190 bis 192° C) wurde abfiltriert, mit Ether gewaschen
und in eine Lösung von 500 ml 10%igem wäßrigen Natriumhydroxid in 300 ml Wasser zugesetzt. Das
Gemisch wurde auf einem Dampfbad 45 Minuten erhitzt, danach filtriert, abgekühlt und mit konzentrierter
Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Das Gemisch wurde danach basisch bemacht (pH ungefähr 8), und
zwar mit konzentriertem Ammoniumhydroxid, abgekühlt und filtriert. Der Niederschlag wurde mit Ether
gewaschen. Man erhielt 38,2 g (etwa 100%) l-(5-Chlor-4-benzo[b]thiophenyl)-2-thioharnstoff
vom F. 170 bis
ίο 174°C. Durch Umkristallisation des Rohproduktes aus
Ethanol erhielt man das reine l-(5-Chlor-4-benzo[b]-thiophenyl)-2-thioharnstoff vom F. 194 bis 1960C.
C) Eine Lösung von 37,9 g (0,156 Mol) des Thioharnstoff«
vom vorstehenden Absatz B) und 25,5 g (0,179 Mol) Methylioclid in 200 ml Methanol wurde 1,25
Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann bis zu einem kristallinen Rückstand eingeengt,
der mit Ether verrieben wurde. Man erhielt 46,75 g (78%) 2-Methyl-2-thio-1 -(5-chlor-4-benzo[b]thiophenyl)-pseudoharnstoff-Hydroiodid
vom F. 210 bis 211°C.
Beispiel 4
3-(2-Imidazolin-2-yIamino)-2-chlorbenzo[b]thiophen
3-(2-Imidazolin-2-yIamino)-2-chlorbenzo[b]thiophen
Eine Lösung von 0,250 g (0,00115 Mol) 3-(2-Imidazolin-2-ylamino)-benzo[b]thiophen
in 15 ml Benzol wurde mit Chlorwasserstoffgas behandelt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 0,234 g (0,00173 Mol) Sulfurylchlorid
versetzt und dann eine Stunde unter Rückfluß
so erhitzt. Anschließend wurde das Gemisch abgekühlt Der ausfallende Niederschlag wurde abfiltriert und mit
Aceton verrieben. Man erhielt auf diese Weise 0,269 g 3-(2-Imidazolin-2-ylamino)-2-chlorbenzo[b]thiophen in
Form des Hydrochloridcs vom F. 236 bis 2380C.
r> Das benötigte 3-(2-Imidazolin-2-ylamino)-benzo[b]-thiophen war auf folgendem Wege hergestellt worden:
A) Eine Suspension von 1,12 g 10% Pd-auf-Kohle in 96 ml Wasser wurde in einer Stickstoffatmosphäre mit
einer Lösung von 4,00 g (0,105 Mol) Natriumborhydrid in 100 ml Wasser versetzt. Nach Beendigung der Borhydridzugabe
wurde eine Lösung von 7,80 g (0,0434 Mol) 3-Nitrobenzo[b]thiophen in 180 ml Methanol dem
Reaktionsgemisch zugesetzt. Die Temperatur des Reaktionsgemisches stieg dabei auf etwa 400C. Anschließend
wurde 5 Minuten gerührt. Der Katalysator wurde dann über Supercel abfiltriert. Das Filtrat wurde
mit Ether extrahiert und die Etherextrakte über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Durch Einengen des
Filtrates erhielt man 3,00 g, 46,3%, 3-Aminobenzo[b]-
V) thiophen.
B) Eine Lösung von 1,68g (0,0221 Mo!) Ammoniumthiocyanat
und 2,82 g (0,0201 Mol) Benzoylchlorid in 10 ml Aceton wurde in eine- Stickstoffatmosphäre 15
Minuten unter Rückfluß erhitzt und dann auf 25° C abgekühlt Man setzte eine Lösung von 3,00 g
(0,0201 Mol) 3-Aminobenzo[b]thiophen in 20 ml Aceton zu und erhitzte nochmals 30 Minuten unter Rückfluß.
Das Reaktionsgemisch wurde dann abgekühlt und in Wasser gegossen. Der entstandene Benzoylthioharnb«
stoff (F. 207 bis 2100C) wurde abfiltriert. Die feste
Substanz wurde in ungefähr 300 ml 10%igem wäßrigem Natriumhydroxid gelöst und eine Stunde auf etwa 85°C
erhitzt
Danach wurde abgekühlt zunächst mit konzentrierte ter Chlorwasserstoffsäure angesäuert und dann mit
konzentriertem Ammoniumhydroxid schwach basisch (pH etwa 8) gemacht Der Niederschlag wurde abfiltriert
Durch Waschen des Niederschlages mit Ether
erhielt man UOg (31%) l-(3-Benzo[b]thiophenyl)-2-thioharnstoff vom F. 191,5 bis 193° C.
C) Eine Lösung von 1,30 g (0,0063 Mol) l-(3-Benzo-[b]thiophenyl)-2-thioharnstoff
und 1,06 g (0,0075 Mol) Methyiiodid in 100 ml Methanol wurde 1,25 Stunden
unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann eingeengt und das Produkt mit Ether ausgefällt.
Durch Filtrieren und Trocknen der festen Substanz erhielt man 1,98 g (90%) 2-Methyl-2-thio-l-(3-benzo[bJ-thiophenyl)-pseudoharnstoff-Hydroiodid
vom F. 187 bis ι ο 188° C.
D) Eine Lösung von 1,48 g (0,0042 Mol) des Pseudoharnstoffes
vom vorstehenden Absatz, 1,06 g (0,0168 Mol) Ethylendiamin und 1,87 ml (0,0312 Mol) Essigsäure
in 42 ml tert-Butyialkohol wurde 3 Stunden unter i r,
Rückfluß erhitzt Das Reaktionsgemisch wurde dann abgekühlt, mit 10%igem wäßrigem Natriumhydroxid
basisch gemacht und unter Wasserstrahl-Vakuum eingeengt. Das zurückbleibende öl-Wasser-Gemisch
wurde mit Natriumchlorid behandelt und mit Methylenchlorid extrahiert Die Extrakte wurden über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet und anschließend mit Aktivkohle (»Darco«) behandelt. Nach Entfernung der
Aktivkohle und des Lösungsmittels blieb ein öl zurück, welches durch Behandlung mit Methanol zur Kristal-
!isation gebracht werden konnte. Die Kristalle wurden ab'iltriert und gewaschen. Man erhielt auf diese Weise
0,342 g des gewünschten 3-(2-lmidazolin-2-ylamino)-benzo[b]thiophen vom F. 151,5 bis 153,5° C.
K)
Ein Gemisch aus 5,0 g (0,01198 Mol) 2-Methyl-
2-thio-1 -(S.S-dichlor^-benzofbJthiophenylJ-pseudoharnstoff-Hydroiodid
und 2,38 ml (0,03579 Mol) Ethy- r> lendiamin wurden bei 13O0C auf einem Ölbad 7 Stunden
erhitzt Das Reaktionsgemisch wurde dann abgekühlt, mit 10%igem wäßrigem Natriumhydroxid alkalisch
gemacht und mit Chloroform extrahiert. Die Extrakte wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet,
mit Aktivkohle behandelt filtriert und zu einem öl eingeengt. Dieses öl wurde in Ethanol gelöst und mit
Chlorwasserstoffgas behandelt. Der gebildete Niederschlag, d. h. das Hydrochlorid des Ethylendiamins,
wurde entfernt worauf man eine Etherschicht über das j-, Filtrat bringt Der gebildete Niederschlag wurde abilltriert
und mit Ether gewaschen. Man gewinnt 0,980 g des rohen 4-(2-Imidazolin-2-ylamino)-3,5-dichlorbenzo|b]thiophen.
Durch Wiederholung der Etherbehandlung wurden weitere 1,438 g 4-(2-Imidazolin-2-yl- -,<i
amino)-3,5-dich!orbenzo[b]thiophen gewonnen. Die
vereinigten festen Substanzen wurden aus einem Gemisch aus Ethanol und Ethylacetat umkristallisiert.
Man erhielt 13 g (32%) des reinen 4-(2-Imidazolin-2-ylamino)-33-dichlorbenzo[b]thiophens
vom F. 337 bis 338° C
Das benötigte 2-Methyl-2-thio-l-(3,5-dichlor-4-benzo[b]thiophenyl)-pseudoharnstoff-Hydroiodid
war auf dem folgenden Weg hergestellt worden:
A) Eine auf 15° C abgekühlte Lösung von 300 g bo
(0,218 Mol) 2-Chlorbenzonitril in 1500 ml konzentrierter
Salpetersäure wurde tropfenweise mit 1200 ml konzentrierter Schwefelsäure versetzt Die Temperatur der
Lösung wurde während der Schwefelsäurezugabe unter 20° C gehalten. Nach Beendigung der Zugahe wurde das b5
Reaktionsgemisch bei Raumtemperatur 4 Tage gerührt und dann in 71 Eiswasser gegossen. Der ausfallende
Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet wobei man 323 g (82%) des 2-Chlor-5-nitrobenzonitrils vom
F. 101 bis 103° C erhielt.
B) Eine auf 15° C abgekühltes Gemisch aus 277,5 g (2,475 Mol) Kalium-t-butoxid in 2250 ml Tetrahydrofuran
wurde mit einer Lösung von 262,5 g (2,475 Mol) Methylthioglykolat in 300 ml Tetrahydrofuran versetzt,
und zwar so, daß für die Zugabe 0,75 Stunden erforderlich waren. Man ließ das Reaktionsgemisch Raumtemperatur
annehmen und setzte dann im Verlauf einer Stunde eine Lösung von 300g (1,65 Mol) 2-Chlor-5-nitrobenzonitril
in 1500 ml Tetrahydrofuran zu. Das Reaktionsgemisch wurde 40 Minuten bei 30° C gerührt
und ann in 71 Wasser gegossen. Der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert, mit Ether gewaschen
und getrocknet. Man erhielt so 376 g (S 1%) Mcihyl-3-Amino-5-nitrobenzo[b]thiophen-2-carboxylat
vom F. 240 bis 242° C.
C) 130 g (0,515 Mol) Methyl-S-amino-S-nitrobenzo-[b]thiophen-2-carboxcylat
und 1190 ml heißer Eisessig wurden in ein Becherglas gebracht. Diese Suspension
wurde auf 15° C abgekühlt. Sie wurde anschließend unter gutem Rühren allmählich zu einer Lösung von
Natriumnitrit in konzentrierter Schwefelsäure zugesetzt. Die letztgenannte Lösung war zuvor durch
Zugabe von 79,3 g (1,15 Mol) Natriumnitrit zu 554 ml kalter konzentrierter Schwefelsäure, Erwärmen des
Gemisches auf 70°C bis zur Lösung des Nitrits und anschließendem raschen Abkühlen auf 10° C hergestellt
worden. Nach Beendigung der Zugabe des Aminoesters wurde die Diazoniumlösung langsam einer Lösung von
99,06 g (1,01 Mol) Kupfer(I)-chlorid in 793 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure zugegeben. Das Reaktionsgemisch
wurde eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt und dann in 3,51 Eiswasser gegossen. Man ließ
das wäßrige Gemisch über Nach* stehen, filtrierte dann und trocknete. Man erhielt auf diese Weise 103,9 g
(76,5%) Methyl-3-chlor-5-nitrobenzo[b]thiophen-2-carboxylat vom F. 160 bis 1640C. Das Rohprodukt
zeigte nach dem Umkristallisieren aus Ethanol einen Schmelzpunkt von 195 bis 197° C.
D) In einen 5 1 fassenden Rundkolben, der mit einem
mechanischen Rührer ausgestattet war, wurden 303 g (1,11 Mol) des Chloresters vom vorstehenden Abschnitt
C), 800 ml 95%iges Ethanol und 600 ml 10%iges wäßriges Natriumhydroxid gegeben. Die Suspension
wurde 30 Minuten auf 40°C erhitzt danach abgekühlt und schließlich durch Filtrieren vom Säureanlagerungssalz
befreit, welches getrocknet wurde. Die Ausbeute betrug 264 g (85%) Natrium-3-chlor-5-nitrobenzo[b]-thiophen-2-carboxylat.
E) Eine Lösung von 66 g (0.24 Mo!) des Säureanlagerungssalzes
vom vorhergehenden Abschnitt D) in 660 mi Tetramethylensulfon wurde unter gutem Rühren
etwa 25 Minuten (noch 10 Minuten, nachdem die Gasentwicklung
aufgehört hatte) auf 180° C erhitzt Das Reaktionsgemisch wurde nach dem Abkühlen mit einem
Liter Wasser behandelt Das ausgefällte Produkt wurde abfiltriert Durch Trocknen des Rohproduktes erhielt
man 373 g (76%) 3-Chlor-5-nitrobenzo[b]thiophen vom F. 147 bis 150° C Durch Umkristallisieren eines kleinen
Teiles des Rohproduktes aus Ethanol erhielt man ein Material vom F. 153 bis 154°C
F) Eine Suspension von 112,7 g (0,528 Mol) 3-Chlor-5-nitrobenzo[b]thiophen
und 310 g Eisenfeilspäne in 565 ml Wasser wurde tropfenweise mit 127 ml konzentrierter
Chlorwasserstoffsäure versetzt Das Reaktionsgemisch wurde 12 Stunden unter Rückfluß erhitzt dann
abgekühlt mit konzentriertem Ammoniumhydroxid
neutralisiert und mit heißem Chloroform extrahiert. Die Extrakte wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet,
mit Aktivkohle entfärbt und filtriert. Durch Verdampfen des Lösungsmittels erhielt man ein öl,
welches sich verfestigte. Ausbeute: 78,8 g (81,3%) rohes 5-Amino-3-chlorbe:nzo[b]thiophen vom F. 62 bis 650C.
G) Ein Gemisch aus 165 ml Essigsäureanhydrid und 78,8 g (0,430 Mol) des Chloramins vom vorstehenden
Abschnitt F) wurde bei Raumtemperatur 15 Minuten «»erührt und dann in 1000 ml Wasser gegossen. Das
Produkt wurde abfiltriert und aus Benzol umkristallisiert. Man erhielt so 66,6 g (69%) 5-Acetamido-3-chlorbenzo[b]thiophen
vorn F. 174 bis 1750C.
H) 11,5 ml konzentrierte Schwefelsäure wurden tropfenweise einer auf ungefähr 100C abgekühlten
Suspension von 22' g (0,098 Mo!) S-Acctamido-S-chlorbenzo[b]thiophen
in 264 ml konzentrierter Salpetersäure zugesetzt Die Reaktionstemperatur wurde während der Zugabe der Schwefelsäure unter 100C
gehalten. Die Suspension wurde dann eine Stunde bei 5° C gerührt und schließlich auf zerstoßenes Eis
gegossen. Der gebildete gelbe Niederschlag wurde abfiltriert, in Chloroform gelöst und über wasserfreiem
Natriumsulfat getrocknet. Die getrocknete Lösung wurde entfärbt, filtriert und eingeengt. Man erhielt so
20,33 g (17%) 5-Acetamido-3-chlor-4-nitrobenzo[b]-thiophen vom F. 165 bis 168° C. Eine kleine Probe zeigte
nach dem Umkristallisieren aus Ethanol einen Schmelzpunkt von 178 bis 179° C.
I) Eine Suspension von 20,33 g (0,075 Mol) des nitrierten Produktes vom vorstehenden Abschnitt H) in 350 ml
90%igem Ethanol wurde mit 3,30 g (0,083 Mol) Natriumhydroxidkörnchen versetzt. Das Reaktionsgemisch
wurde 1,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt, dann abgekühlt und auf Eiswasser gegossen. Der gebildete
Niederschlag wurde abfiltriert und an der Lust getrocknet. Man erhielt 14,06 g (84%) S-Amino-S-chloM-nitrobenzo[b]thiophen
vom F. 127 bis 129° C.
J) Eine auf 15° C abgekühlte Suspension aus 37,54 g
(0,164 Mol) des Nitroamins vom voraufgehenden Abschnitt I) in 390 ml Eisessig wurde allmählich unter
gutem Rühren zu einer Lösung (hergestellt wie im Abschnitt C)) von 25,28 g (0,367 Mol) Natriumnitrit in
177 ml konzentrierter Schwefelsäure zugesetzt. Die Diazoniumlösung wurde dann langsam zu einer Lösung
von 31,8g (0322 Mol) Kupferchlorid in 255 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure zugesetzt. Nach
Beendigung der Diazoniumzugabe wurde das Reaktionsgemisch eine Stunde bei 25° C gerührt und dann in
Eiswasser gegossen. Der gebildete gelbe Niederschlag wurde abfiltriert. Nach dem Trocknen des Produktes
lagen 32,03 g (79%) 3,5-Dichlor-4-nitrobenzo[b]thiophen vom F. 134 bis 137° C vor.
K) Eine Lösung von 0300 g (0,00795 Mol) Natriumborhydrid in 10 ml Wasser wurde unter Stickstoff zu
einer wäßrigen Suspension von 0,00198 g 10%igem Pd/C in 10 ml Wasser zugesetzt Dieses Reaktionsgemisch
wurde dann mit einer Lösung von 1,0 g (0,0040 Mol) 3,5-Dichlor-4-nitrobenzo[b]thiophen in 100 ml
Methanol versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei 250C 1,75 Stunden gerührt, worauf der Katalysator
unter Stickstoff abfiltriert wurde. Das Methanol wurde verdampft Die grüne feste Substanz wurde abfiltriert
und in Chloroform gelöst Die Lösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle
behandelt, filtriert und zur Trockne eingeengt. Man erhält 373 mg (43,2%) 4-Amino-3,5-dichIorbenzo[b]thiophen.
Nach dem Umkristallisieren des Rohproduktes aus Ethanol zeigte das gereinigte Material einen
Schmelzpunkt von 94 bis 95,5°C.
L) Benzoylchlorid (4,12 ml; 0,0357 Mol) wurde unter Stickstoff einer Lösung von 2,99 g (0,0393 Mol) Ammoniumthiocyanat
in 25 ml Aceton zugesetzt. Das Reaktionsgernisch wurde 15 Minuten unter Rückfluß erhitzt
und dann mit einer Lösung von 8,0 g (0,0357 MoI) des Dichloramins vom voraufgehenden Abschnitt K) in
100 ml Aceton behandelt Das Reaktionsgemisch wurde weitere 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt, danach
abgekühlt und in Eiswasser gegossen. Der entstandene Niederschlag von Benzoylthioharnstoff mit F. 215 bis
2170C wurde abfiltriert mit Ether gewaschen und in eine Lösung von 250 ml 10%igem wäßrigen Natriumhydroxid
in 350 ml Wasser gebracht Die Lösung wurde 2 Stunden bei 800C gerührt, filtriert und mit konzentrierter
Chlorwasserstoffsäure angesäuert. Danach wurde das Gemisch bis auf einen pH-Wert von etwa 8
basisch gemacht, und zwar mit konzentriertem Ammoniumhydroxid, abgekühlt und filtriert Der abfiltrierte
Niederschlag wurde mit Ether gewaschen. Ausbeute: 6,57 g (66,5%) l-(3,5-Dichlor-4-benzo[b]thiophenyl)-2-thioharnstoff
vom F. 198 bis 2000C.
M) Eine Lösung von 6,371 g (0,0230 Mol) des wie vorstehend beschrieben hergestellten Dichlorthioharnstoffes
und 5,62 g (2,46 ml, 0,0395 Mol) Methyliodid in 100 ml Methanol wurde 0,5 Stunden unter Rückfluß
erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt und auf ein Drittel seines Volumens eingeengt Die Lösung
wurde dann mit Ether behandelt, abgekühlt und durch Filtrieren von dem ausgefallenen Niederschlag befreit.
Ausbeuten: 9,12 g (95%) 2-Methyl-2-thio-l-(3,5-dichlor-
4-benzo[b]thiophenyl)-pseudoharnstoff-Hydroiodid vom F. 203 bis 205° C.
3-(2-Imidazolin-2-ylamino)-2-brornbenzo[b]thiophen-Hydrobromid
Eine Lösung von 0,1577 g (0,000724 Mol) 3-(2-Imidazo!in-2-y!arnino)-benzc[b]lhäophen
(siehe Beispiel 4D)) in 16 ml Chloroform wurde mit einer Lösung von
0,1215 g (0,000758 Mol) Brom in 8 ml Chloroform versetzt Das Reaktionsgemisch wurde 24 Stunden bei
Raumtemperatur gerührt Das ausgefallene Produkt wurde abfiltriert Die Ausbeute betrug 0,2170 g (79,5%)
des gewünschten Hydrobromids. F. 233 bis 234° C.
Claims (2)
1. Substituierte Benzo[b]thiophene, die als Substituenten einen
(a) 5-(2-Imidazolin-2->iamino)-3,4-dichlor-,
(b) 5-(2-Imidazolin-2-ylamino)-3,4,6-trichlor-,
(c) 4-(2-Imidazolin-2-ylamino)-5-chlor-,
(d) 4-(2-Imidazolin-2-ylamino)-5,7-dichlor-,
(e) 4-(2-Imidazolin-2-yl£mino)-3,5-dichlor-,
(f) 3-(2-Imidazolin-2-ylamino)-2-chlor- oder
(g) 3-(2-Imidazolin-2-ylamino)-2-bromrest
(g) 3-(2-Imidazolin-2-ylamino)-2-bromrest
enthalten, sowie deren pharmazeutisch akzeptablen Säureanlagerungssalze.
2. Pharmazeutisches Präparat, enthaltend ein substituiertes
Benzo[b]thiophen nach Anspruch 1 und einen Träger.
Applications Claiming Priority (3)
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