CN104788361B - 5‑氮杂螺[2.4]庚烷‑6‑甲酸衍生物的合成方法 - Google Patents
5‑氮杂螺[2.4]庚烷‑6‑甲酸衍生物的合成方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN104788361B CN104788361B CN201510191117.7A CN201510191117A CN104788361B CN 104788361 B CN104788361 B CN 104788361B CN 201510191117 A CN201510191117 A CN 201510191117A CN 104788361 B CN104788361 B CN 104788361B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- heptane
- reaction
- formula
- azaspiros
- formic acid
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/54—Spiro-condensed
Abstract
本发明提供一种(5S)‑5‑氮杂螺[2.4]庚烷‑6‑甲酸衍生物的合成方法，以1,1‑环丙二甲醇为起始原料，与二氯亚砜反应、经氧化得到磺酸酯化合物，然后与甘氨酸甲酯制备的亚胺在叔丁醇钾作用下缩合，再通过调节体系酸性、碱性一锅煮完成水解、环合、氨基保护得到消旋产品，最后经过拆分得到成品，总收率达到30%以上，该反应路线步骤短，用到的试剂安全，操作简单，反应成本低，收率较高，适宜工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于医药化工领域，特别涉及丙型肝炎病毒NS5A抑制剂中间体5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-甲酸衍生物的合成方法。
背景技术
丙型肝炎病毒感染严重危害人类健康,是输血后肝炎的主要病因之一。目前,全世界丙型肝炎感染率为3％,由此推算约有1.7亿至2.0亿人为丙型肝炎病毒(hepatitisvirus C,HCV)感染者,每年新增感染者约为350万人。非结构5A蛋白(NS5A)是治疗丙型肝炎病毒感染的新靶标，尽管NS5A蛋白不具备酶催化活性,但它对病毒RNA复制起着重要作用，NS5A蛋白的小分子抑制剂显示出很强的体外抑制病毒生长的活性,并且临床评价也证实了NS5A抑制剂能很好的抑制体内丙型肝炎病毒的生长。
(S)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-甲酸，其结构式为：是丙型肝炎病毒NS5A抑制剂的关键手性中间体。
目前文献报道的(S)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-甲酸的合成方法主要是由5-氮杂螺[2,4]庚烷-6-甲酸衍生物(S)-5-(叔丁氧羰基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-羧酸或(S)-5-(苄氧羰基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-羧酸脱保护基得到。
美国专利US2013324740公开的(S)-5-(叔丁氧羰基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-羧酸的合成方法以1,1-双碘甲基环丙烷为原料，与甘氨酸酯衍生物反应得到产品酯化物，合成路线如下所示：
该方法以1,1-环丙二甲醇，其中关键中间体1,1-双碘甲基环丙烷该原料很不稳定，具有高能量等特点，容易发生爆炸，碘代反应需要用到过量的昂贵的碘化钠试剂，使得整个路线的成本很高。后续反应过程中用到氢化钠试剂，操作危险，且反应总收率低，不适宜工业化生产。
中国专利公告号CN103687489A公开的(S)-5-(叔丁氧羰基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-羧酸的合成方法由羟脯氨酸衍生物制备4-环外亚甲基脯氨酸衍生物，在与卡宾反应构建三元环，合成路线如下所示：
该方法反应原料不易得，且反应条件苛刻，路线长，成本高，不易放大，不适宜工业化生产。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的是提供一种工艺路线简单、成本低廉、适宜工业化生产的5-氮杂螺[2,4]庚烷-6-甲酸衍生物的合成方法。
为实现发明目的，本发明采取的技术方案为：
5‐氮杂螺[2,4]庚烷‐6‐甲酸衍生物的合成方法，包括如下步骤：
1)将1,1‐环丙烷二甲醇磺酸酯式Ⅲ和亚胺乙酸酯式Ⅴd进行缩合反应，经酸碱处理完成水解、关环得到环合产物式Ⅵa；
2)所得的环合产物式Ⅵa与二碳酸二叔丁酯或氯甲酸苄酯反应得到5-氮杂螺[2,4]庚烷-6-甲酸衍生物Ⅵb；
其合成路线为：
其中，式Ⅴd中的R1代表甲基、乙基、正丙基、异丙基、环戊基、环己基、叔丁基、苯基、取代苯基、萘基或取代萘基；R2代表氢原子、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环戊基、环己基、叔丁基、苯基、取代苯基、萘基、或取代萘基；R代表甲基、乙基、正丙基或异丙基；式Ⅵa中的M为碱金属离子；式Ⅵb为叔丁氧羰基或苄氧羰基。
作为优选，所述的步骤1)中缩合反应中用到的有机溶剂选自二甲亚砜，N，N‐二甲基甲酰胺、N，N‐二甲基乙酰胺、四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷等，优选为二甲亚砜；所述缩合反应的碱选自氢化钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、正丁基锂、二异丙基氨基锂、二(三甲基硅基)氨基锂等，优选为叔丁醇钾；后续处理所用萃取溶剂为乙酸乙酯，乙酸异丙酯，叔丁基甲基醚，二氯甲烷等常规溶剂。
进一步的，所述的1,1‐环丙烷二甲醇磺酸酯式Ⅲ是由1,1‐环丙二甲醇与二氯亚砜进行反应，得到1,1‐环丙烷二甲醇亚磺酸酯再经氧化反应即可，作为优选，所述的氧化反应中的用到的催化剂选自2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物、三氯化铁或三氯化钌，用到的溶剂选自乙腈、二氯甲烷、乙酸乙酯或乙酸异丙酯与水组成的水溶液；用到的氧化剂选自次氯酸钠、亚氯酸钠，高碘酸钠，碘酸钾。
进一步的，所述的亚胺乙酸酯式Ⅴd由甘氨酸酯式Ⅳa或其盐酸盐与式Ⅸ，在三乙胺的存在下反应得到，反应式为：
其中，R1代表甲基、乙基、正丙基、异丙基、环戊基、环己基、叔丁基、苯基、取代苯基、萘基或取代萘基；R2代表氢原子、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环戊基、环己基、叔丁基、苯基、取代苯基、萘基、或取代萘基；R代表甲基、乙基、正丙基或异丙基。
进一步的，本发明还涉及到(5S)-5-氮杂螺[2,4]庚烷-6-甲酸衍生物的制备方法，包括利用拆分剂对5-氮杂螺[2,4]庚烷-6-甲酸衍生物进行拆分反应，所述的拆分剂为R(+)-α-苯乙胺，拆分溶剂为乙酸异丙酯和水。
本发明的另一方案是关于(5S)-5-氮杂螺[2,4]庚烷-6-甲酸衍生物的合成方法，采取的技术方案为：
1)1,1-环丙二甲醇式Ⅰ与二氯亚砜反应得到1,1-环丙烷二甲醇亚磺酸酯式Ⅱ；
2)在催化剂的存在下，将1,1-环丙烷二甲醇亚磺酸酯式Ⅱ溶于有机溶剂中与氧化剂反应得到1,1-环丙烷二甲醇磺酸酯式Ⅲ；
3)甘氨酸酯式Ⅳa或其盐酸盐与式Ⅸ化合物，在三乙胺的存在下反应得到亚胺乙酸酯Ⅴd；
4)在有机溶剂的存在下，1,1‐环丙烷二甲醇磺酸酯式Ⅲ和亚胺乙酸酯Ⅴd缩合得到亚胺化合物Va，水解后得到的Ⅴb，在碱的作用下进行环合反应后得到5‐氮杂螺[2,4]庚烷‐6‐甲酸盐式Ⅵa；
5)5-氮杂螺[2,4]庚烷-6-甲酸盐式Ⅵa与二碳酸二叔丁酯或氯甲酸苄酯反应得到5-氮杂螺[2,4]庚烷-6-甲酸衍生物式Ⅵb；
6)5-氮杂螺[2,4]庚烷-6-甲酸衍生物式Ⅵb经拆分反应得到(5S)-5-氮杂螺[2,4]庚烷-6-甲酸衍生物式Ⅷ；
其合成路线为：
其中，R1代表甲基、乙基、正丙基、异丙基、环戊基、环己基、叔丁基、苯基、取代苯基、萘基或取代萘基；R2代表氢原子、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环戊基、环己基、叔丁基、苯基、取代苯基、萘基、或取代萘基；R代表烷基；M为碱金属离子；R1为叔丁氧羰基或苄氧羰基。
作为优选，所述的步骤2)中的催化剂选自2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物、三氯化铁或三氯化钌；所述的溶剂选自乙腈、二氯甲烷、乙酸乙酯或乙酸异丙酯与水组成的水溶液；所述的氧化剂选自次氯酸钠、亚氯酸钠，高碘酸钠，碘酸钾。
作为优选，所述的步骤4)中缩合反应所用有机溶剂选自二甲亚砜，N，N‐二甲基甲酰胺、N，N‐二甲基乙酰胺、四氢呋喃、乙腈或二氯甲烷，优选为二甲亚砜；所述缩合反应的碱选自氢化钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、正丁基锂、二异丙基氨基锂或二(三甲基硅基)氨基锂，优选为叔丁醇钾；后续处理所用萃取溶剂为乙酸乙酯，乙酸异丙酯，叔丁基甲基醚，二氯甲烷等常规溶剂。
作为优选，所述的步骤6)中的拆分剂为R(+)-α-苯乙胺，拆分溶剂为乙酸异丙酯和水。
本发明的有益效果是，本发明提供的(5S)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-甲酸衍生物以1,1-环丙二甲醇为起始原料，与二氯亚砜反应、经氧化得到磺酸酯化合物，然后与甘氨酸甲酯制备的亚胺在叔丁醇钾作用下缩合，再通过调节体系酸性、碱性一锅煮完成水解、环合、氨基保护得到消旋产品，最后经过拆分得到成品，总收率达到30％以上，该反应路线步骤短，用到的试剂安全，操作简单，反应成本低，收率较高，适宜工业化生产。
具体实施方式：
下面对本发明的实施例作详细说明，本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。
实例1：制备1,1-环丙烷二甲醇亚磺酸酯
1,1-环丙烷二甲醇式(102g,1.0mol)溶于二氯甲烷，加入三乙胺(303g,3.0mol)，冷至0℃，滴加氯化亚砜(238g,2.0mol)，0℃至室温反应6-8小时。加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，分液，有机相浓缩旋去溶剂，少量石油醚打浆，得到黄色固体产物1,1-环丙烷二甲醇亚磺酸酯137.4g，摩尔收率93％。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):5.25(d,J＝11.2Hz,2H).3.04(d,J＝11.7Hz,2H),0.86(dd,J＝8.0,6.8Hz,2H),0.48(dd,J＝4.8,6.6Hz,2H).
EI(m/z):148.
实例2：制备1,1-环丙烷二甲醇磺酸酯
1,1-环丙烷二甲醇亚磺酸酯(133g,0.9mol)溶于乙腈和水，加入2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物TEMPO(2.81g,18mmol)，冷至0℃，滴加次氯酸钠溶液，0℃至室温反应3-4小时。加入硫代硫酸钠溶液淬灭反应，旋去大部分乙腈，加入乙酸乙酯分液，有机相浓缩旋去大部分溶剂，加入石油醚打浆，得到白色固体产物136g，摩尔收率92％。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm):4.44(s,4H),0.87(s,4H).EI(m/z):164.
实施例3：制备1,1-环丙烷二甲醇磺酸酯
按实施例2的操作步骤，将有机溶剂乙腈用二氯甲烷、乙酸乙酯或乙酸异丙酯代替，催化剂2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物用三氯化铁或三氯化钌代替，氧化剂次氯酸钠用亚氯酸钠、高碘酸钠或碘酸钾代替，同样能制备得到1,1-环丙烷二甲醇磺酸酯。
实施例4：制备[(苯基甲亚基)氨基]乙酸甲酯
甘氨酸甲酯盐酸盐(125g,1.0mol)的二氯甲烷悬浊液加入三乙胺(303g,3.0mol)，加入苯甲醛(106g,1.0mol)，室温反应，水洗分液，二氯甲烷相浓缩，得黄色油状物(100％，粗品)直接投下一步反应。
实施例5：制备[(二苯基甲亚基)氨基]乙酸乙酯
甘氨酸乙酯盐酸盐(1.0mol)的二氯甲烷悬浊液加入三乙胺(303g,3.0mol)，加入二苯甲酮(1.0mol)，室温反应，水洗分液，二氯甲烷相浓缩，得黄色油状物(摩尔收率100％，粗品)直接投下一步反应。
实施例6：制备式Ⅴd所示的亚胺乙酸酯化合物
将甘氨酸酯或其盐酸盐的二氯甲烷悬浊液加入三乙胺，加入式Ⅸ所示的化合物，室温反应，水洗分液，二氯甲烷相浓缩，得黄色油状物直接投下一步反应，其中R1代表甲基、乙基、正丙基、异丙基、环戊基、环己基、叔丁基、苯基、取代苯基、萘基或取代萘基；R2代表氢原子、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环戊基、环己基、叔丁基、苯基、取代苯基、萘基、或取代萘基；R代表甲基、乙基、正丙基或异丙基。
实施例7：制备(±)-5-(叔丁氧羰基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-羧酸
将实施例4、5或6制备得到的亚胺乙酯Vd(1.0mol)溶于二甲基亚砜，冷至0℃，分批次加入叔丁醇钾(336g,3.0mol)，搅拌30分钟，分批加入1,1-环丙烷二甲醇磺酸酯(133g,0.81mol)，加完后升至室温反应6-8小时。反应结束冷至0℃，缓慢加入盐酸淬灭反应并调节pH至2-3，加入乙酸乙酯，搅拌分液，弃去有机层。水相用氢氧化钠小心中和，调节pH值至13-14，加热至75℃反应6-8小时，反应结束后加入二碳酸二叔丁酯(218g,1.0mol)，再室温反应4-6小时。反应结束后加入叔丁基甲基醚，搅拌分液，弃去有机层。水相冷至0℃，加入盐酸调节pH值至3-4，用乙酸乙酯萃取，有机相食盐水洗涤，浓缩旋去大部分乙酸乙酯，加入石油醚重结晶，得产品酸168.9g，摩尔收率86％。
1HNMR(400MHz,CDC13):4.50-4.433(m,1H),3.50-3.10(m,2H),2.30-1.90(m,2H),1.61-1.40(m,9H),0.72-0.58(m,4H).EI(m/z):241
这里有机溶剂二甲基亚砜溶剂可用N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃、乙腈或二氯甲烷代替；碱化合物叔丁醇钾可用氢化钠、叔丁醇钠、正丁基锂、二异丙基氨基锂或二(三甲基硅基)氨基锂代替。
实施例8：制备(±)-5-(苄氧羰基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-羧酸
将实施例4、5或6制备得到的亚胺乙酯Vd(1.0mol)溶于二甲基亚砜，冷至0℃，分批次加入叔丁醇钾(336g,3.0mol)，搅拌30分钟，分批加入1,1-环丙烷二甲醇磺酸酯(133g,0.81mol)，加完后升至室温反应6-8小时。反应结束冷至0℃，缓慢加入盐酸淬灭反应，加入乙酸乙酯，搅拌分液，弃去有机层。水相用氢氧化钠小心中和，调节pH值至13-14，加热至75℃反应6-8小时，反应结束后加入氯甲酸苄酯(286g,1.0mol)，再室温反应4-6小时。反应结束后加入叔丁基甲基醚，搅拌分液，弃去有机层。水相冷至0℃，加入盐酸调节pH值至3-4，用乙酸乙酯萃取，有机相食盐水洗涤，浓缩旋去大部分乙酸乙酯，加入石油醚重结晶，得产品酸183g，摩尔收率82％。
实施例9：制备(5S)-5-(叔丁氧羰基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-羧酸R-α-甲基苄胺盐
取(±)-5-(叔丁氧羰基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-羧酸(100g,414mmol)溶于乙酸异丙酯异丙醇混合溶液，搅拌加热至60℃，滴入R-α-甲基苄胺(30g,249mmol)，缓慢冷却至50℃，加入少量晶种析晶，缓慢冷却至10℃。过滤，固体用少量乙酸异丙酯异丙醇混合液洗涤。铵盐用乙酸异丙酯异丙醇混合溶剂再次重结晶一次，得白色固体产物66g，摩尔收率44％，ee>98％。
实施例10：制备(5S)-5-(苄氧羰基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-羧酸R-α-甲基苄胺盐
取(±)-5-(苄氧羰基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-羧酸(113.8g,414mmol)溶于乙酸异丙酯异丙醇混合溶液，搅拌加热至60℃，滴入R-α-甲基苄胺(30g,249mmol)，缓慢冷却至50℃，加入少量晶种析晶，缓慢冷却至10℃。过滤，固体用少量乙酸异丙酯异丙醇混合液洗涤。铵盐用乙酸异丙酯异丙醇混合溶剂再次重结晶一次，得白色固体产物67.3g，摩尔收率41％，ee>98％。
实施例11：制备(5S)-5-(叔丁氧羰基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-羧酸
将(5S)-5-(叔丁氧羰基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-羧酸R-α-甲基苄胺盐(40.5g,112mmol)溶于乙酸异丙酯和水体系，冷至0℃，滴加盐酸调节水相pH至3-4，分液，水相再用乙酸异丙酯萃取1次，合并有机相，浓缩至干得产品27g，收率100％。
实施例12：制备(5S)-5-(苄氧羰基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-羧酸
将(5S)-5-(苄氧羰基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-羧酸R-α-甲基苄胺盐(35.3g,112mmol)溶于乙酸异丙酯和水体系，冷至0℃，滴加盐酸调节水相pH至3-4，分液，水相再用乙酸异丙酯萃取1次，合并有机相，浓缩至干得产品30.8g，收率100％。
Claims (10)
1.一种5-氮杂螺[2,4]庚烷-6-甲酸衍生物的合成方法，其特征在于包括如下步骤：
1)在有机溶剂和碱的存在下，将1,1-环丙烷二甲醇磺酸酯式Ⅲ和亚胺乙酸酯Ⅴd进行缩合反应，经酸碱处理完成水解、环合得到环合产物式Ⅵa；
2)所得的环合产物式Ⅵa与二碳酸二叔丁酯或氯甲酸苄酯反应得到5-氮杂螺[2,4]庚烷-6-甲酸衍生物Ⅵb；
其合成路线为：
其中，式Ⅴd中的R1代表甲基、乙基、正丙基、异丙基、环戊基、环己基、叔丁基、苯基、取代苯基、萘基或取代萘基；R2代表氢原子、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环戊基、环己基、叔丁基、苯基、取代苯基、萘基、或取代萘基；R代表烷基；式Ⅵa中的M为碱金属离子；式Ⅵb中R1为叔丁氧羰基或苄氧羰基。
2.根据权利要求1所述的5-氮杂螺[2,4]庚烷-6-甲酸衍生物的合成方法，其特征在于所述的步骤1)中缩合反应中有机溶剂选自二甲亚砜，N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃、乙腈或二氯甲烷；所述缩合反应的碱选自氢化钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、正丁基锂、二异丙基氨基锂或二(三甲基硅基)氨基锂。
3.根据权利要求1所述的5-氮杂螺[2,4]庚烷-6-甲酸衍生物的合成方法，其特征在于所述的1,1-环丙烷二甲醇磺酸酯是由1,1-环丙二甲醇与二氯亚砜进行反应，得到1,1-环丙烷二甲醇亚磺酸酯再经氧化反应得到。
4.根据权利要求3所述的5-氮杂螺[2,4]庚烷-6-甲酸衍生物的合成方法，其特征在于所述的氧化反应中用到的催化剂选自2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物、三氯化铁或三氯化钌，用到的溶剂选自乙腈、二氯甲烷、乙酸乙酯或乙酸异丙酯与水组成的水溶液；用到的氧化剂选自次氯酸钠、亚氯酸钠，高碘酸钠，碘酸钾。
5.根据权利要求1所述的5-氮杂螺[2,4]庚烷-6-甲酸衍生物的合成方法，其特征在于，所述的亚胺乙酸酯式Ⅴd由甘氨酸酯式Ⅳa与式Ⅸ化合物，在三乙胺的存在下反应得到，反应式为：
其中，R1代表甲基、乙基、正丙基、异丙基、环戊基、环己基、叔丁基、苯基、取代苯基、萘基或取代萘基；R2代表氢原子、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环戊基、环己基、叔丁基、苯基、取代苯基、萘基、或取代萘基；R代表烷基。
6.根据权利要求1所述的5-氮杂螺[2,4]庚烷-6-甲酸衍生物的合成方法，其特征在于得到5-氮杂螺[2,4]庚烷-6-甲酸衍生物利用R(+)-α-苯乙胺为拆分剂，乙酸异丙酯和水为拆分溶剂，得到(5S)-5-氮杂螺[2,4]庚烷-6-甲酸衍生物。
7.一种(5S)-5-氮杂螺[2,4]庚烷-6-甲酸衍生物的合成方法，其特征在于包括如下步骤：
1)1,1-环丙二甲醇式Ⅰ与二氯亚砜反应得到1,1-环丙烷二甲醇亚磺酸酯式Ⅱ；
2)在催化剂的存在下，将1,1-环丙烷二甲醇亚磺酸酯式Ⅱ溶于有机溶剂中与氧化剂反应得到1,1-环丙烷二甲醇磺酸酯式Ⅲ；
3)甘氨酸酯式Ⅳa与式Ⅸ化合物，在三乙胺的存在下反应得到亚胺乙酸酯Ⅴd；
4)在有机溶剂的存在下，1,1-环丙烷二甲醇磺酸酯式Ⅲ和亚胺乙酸酯Ⅴd先进行缩合反应，后经先酸处理再碱处理完成水解、环合反应得到5-氮杂螺[2,4]庚烷-6-甲酸盐式Ⅵa；
5)5-氮杂螺[2,4]庚烷-6-甲酸盐式Ⅵa与二碳酸二叔丁酯或氯甲酸苄酯反应得到5-氮杂螺[2,4]庚烷-6-甲酸衍生物式Ⅵb；
6)5-氮杂螺[2,4]庚烷-6-甲酸衍生物式Ⅵb经拆分反应得到(5S)-5-氮杂螺[2,4]庚烷-6-甲酸衍生物式Ⅷ；
其合成路线为：
其中，R1代表甲基、乙基、正丙基、异丙基、环戊基、环己基、叔丁基、苯基、取代苯基、萘基或取代萘基；R2代表氢原子、甲基、乙基、正丙基、异丙基、环戊基、环己基、叔丁基、苯基、取代苯基、萘基、或取代萘基；R代表烷基；M为碱金属离子；R1为叔丁氧羰基或苄氧羰基。
8.根据权利要求7所述的(5S)-5-氮杂螺[2,4]庚烷-6-甲酸衍生物的合成方法，其特征在于所述的步骤2)中的催化剂选自2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物、三氯化铁或三氯化钌；所述的溶剂选自乙腈、二氯甲烷、乙酸乙酯或乙酸异丙酯与水组成的水溶液；所述的氧化剂选自次氯酸钠、亚氯酸钠，高碘酸钠，碘酸钾。
9.根据权利要求7所述的(5S)-5-氮杂螺[2,4]庚烷-6-甲酸衍生物的合成方法，其特征在于所述的步骤4)中的有机溶剂选自二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃、乙腈或二氯甲烷；所述缩合反应的用到的碱选自氢化钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、正丁基锂、二异丙基氨基锂或二(三甲基硅基)氨基锂；所述的步骤6)中的用到的拆分剂为R(+)-α-苯乙胺，拆分溶剂为乙酸异丙酯和水。
10.一种(5S)-5-氮杂螺[2,4]庚烷-6-甲酸衍生物的合成方法，其特征在于包括如下步骤：
1)1,1-环丙烷二甲醇溶于二氯甲烷和三乙胺中，与氯化亚砜于0℃室温反应6-8小时，反应结束后，加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，得到1,1-环丙烷二甲醇亚磺酸酯；
2)1,1-环丙烷二甲醇亚磺酸酯溶于有机溶剂中，加入2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物和次氯酸钠，于0℃至室温反应3-4小时，反应结束后，加入硫代硫酸钠溶液淬灭反应，得到1,1-环丙烷二甲醇磺酸酯；
3)甘氨酸甲酯盐酸盐的二氯甲烷悬浊液加入三乙胺，加入醛类化合物或酮类化合物，室温反应，水洗分液，二氯甲烷相浓缩，得亚胺化合物；
4)将步骤3)得到的亚胺化合物溶于有二甲亚砜中，加入叔丁醇钾和1,1-环丙烷二甲醇磺酸酯，至室温反应6-8小时，反应结束后加入盐酸调节pH至2-3，加入乙酸乙酯，搅拌分液，弃去有机层，水相氢氧化钠调节pH值至13-14，反应6-8小时；反应结束后加入二碳酸二叔丁酯或氯甲酸苄酯，室温反应4-6小时,最后用盐酸酸化得消旋酸5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-羧酸；
5)消旋酸5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-羧酸溶于乙酸异丙酯和异丙醇混合溶液，滴入R-α-甲基苄胺，反应结束后，过滤，得固体产物(S)-5-(叔丁氧羰基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-羧酸R-α-甲基苄胺盐或(S)-5-(苄氧羰基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-羧酸R-α-甲基苄胺盐；
6)将步骤5)所得的胺盐溶于乙酸异丙酯和水的混合溶液中，用盐酸调节水相pH至3-4，分液，水相再用乙酸异丙酯萃取，合并有机相，浓缩至干得(S)-5-(叔丁氧羰基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-羧酸或(S)-5-(苄氧羰基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-羧酸；
所述步骤3)中的醛类化合物为苯甲醛、特戊醛或异丁醛，所述的酮类化合物为二苯甲酮。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201510191117.7A CN104788361B (zh) | 2015-04-21 | 2015-04-21 | 5‑氮杂螺[2.4]庚烷‑6‑甲酸衍生物的合成方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201510191117.7A CN104788361B (zh) | 2015-04-21 | 2015-04-21 | 5‑氮杂螺[2.4]庚烷‑6‑甲酸衍生物的合成方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN104788361A CN104788361A (zh) | 2015-07-22 |
| CN104788361B true CN104788361B (zh) | 2017-06-30 |
Family
ID=53553603
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201510191117.7A Active CN104788361B (zh) | 2015-04-21 | 2015-04-21 | 5‑氮杂螺[2.4]庚烷‑6‑甲酸衍生物的合成方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN104788361B (zh) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105130879B (zh) * | 2015-07-24 | 2018-03-02 | 沧州那瑞化学科技有限公司 | （R）‑3‑Boc‑氨基哌啶的制备方法 |
| CN106478645B (zh) * | 2016-09-21 | 2018-10-23 | 陕西科技大学 | 一种芳环取代的螺环吲哚二酮哌嗪类化合物及其合成方法 |
| CN110204474B (zh) * | 2019-06-12 | 2020-10-30 | 浙江工业大学 | 一种合成对四取代nh-吡咯类化合物的方法 |
| CN112592353A (zh) * | 2020-12-21 | 2021-04-02 | 上海彩迩文生化科技有限公司 | 一种环状硫酸酯的工业化制备方法 |
| CN114456064A (zh) * | 2021-12-23 | 2022-05-10 | 上海璨谊生物科技有限公司 | 一种卡隆酸酐及其衍生物的合成方法 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101786981A (zh) * | 2009-01-23 | 2010-07-28 | 常州亚邦制药有限公司 | 7(s)-叔丁氧羰基氨基-5-氮杂螺[2,4]庚烷的制备方法 |
| CN103687489A (zh) * | 2011-05-18 | 2014-03-26 | 埃南塔制药公司 | 制备5-氮杂螺[2.4]庚烷-6-甲酸及其衍生物的方法 |
| EA201400475A1 (ru) * | 2011-10-18 | 2014-09-30 | Энанта Фармасьютикалз, Инк. | Способы получения новых производных бензимидазола |
| US8969588B2 (en) * | 2012-06-05 | 2015-03-03 | Gilead Pharmasset Llc | Solid forms of an antiviral compound |
| US9056860B2 (en) * | 2012-06-05 | 2015-06-16 | Gilead Pharmasset Llc | Synthesis of antiviral compound |
| CN103420896B (zh) * | 2013-08-01 | 2016-03-09 | 苏州楚凯药业有限公司 | 一种5-苄基-7(s)-叔丁氧羰基氨基-5-氮杂螺[2,4]庚烷的制备方法 |
| CN104478791B (zh) * | 2014-11-18 | 2017-01-04 | 广东东阳光药业有限公司 | (s)-5-r-5-氮杂螺[2,4]庚烷-6-羧酸的制备方法 |
-
2015
- 2015-04-21 CN CN201510191117.7A patent/CN104788361B/zh active Active
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN104788361A (zh) | 2015-07-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN104788361B (zh) | 5‑氮杂螺[2.4]庚烷‑6‑甲酸衍生物的合成方法 | |
| JP6506880B2 (ja) | Ｂ型肝炎ウィルス感染症の治療および予防のための新規な四環式４−オキソ−ピリジン−３−カルボン酸誘導体 | |
| NO342965B1 (no) | Antiviralt bisfuran-derivat som HIV-protease-inhibitorer og mellomprodukter derav | |
| CN111393456B (zh) | 一种由三氯乙酮鎓盐衍生物制备依度沙班的方法 | |
| KR20130143084A (ko) | 마크로락탐의 제조 방법 및 중간체 | |
| TW200817418A (en) | Spirocyclic nitriles as protease inhibitors | |
| NO145379B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive n2-arylsulfonyl-l-argininamider | |
| JPH0567136B2 (zh) | ||
| WO2013020460A1 (zh) | 一种阿扎那韦的制备方法 | |
| JP2017186350A (ja) | アルガトロバン一水和物合成のためのプロセス中間体の製造方法 | |
| NO851010L (no) | Substituerte benzopyraner, fremgangsmaate til deres fremstilling, samt deres anvendelse i legemidler | |
| KR20030058944A (ko) | 4-알콕시 사이클로헥산-1 아미노 카복실산 에스테르 및그의 제조방법 | |
| CN112624983B (zh) | 一种含烷基结构的联苯二芳基嘧啶类衍生物及其制备方法和应用 | |
| JP2010510253A (ja) | ４，４’−（１−メチル−１，２−エタンジイル）−ビス−（２，６−ピペラジンジオン）の新規の製造法 | |
| CN106699604B (zh) | 一种沙库比曲及其中间体的制备方法 | |
| NZ260382A (en) | 2-amino-4-quinolinyldihydro-pyridin-3-carboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions | |
| CA3160699A1 (en) | Process for the preparation of lasmiditan and of a synthesis intermediate | |
| CN111518102B (zh) | 环基甲酰及环基酮类化合物及其制备方法和药学上的用途 | |
| JPH0565254A (ja) | 新規フエニルエタノールアミノ−及びフエニルエタノールアミノメチル−テトラリン類、その製法、それらを含む医薬組成物及び該製法における中間体 | |
| KR102134179B1 (ko) | 카보네이트를 이용한 시탈로프람 및 에스시탈로프람의 새로운 제조 방법 | |
| WO2020132819A1 (zh) | 一种(1r,3s)-3-氨基环戊醇盐酸盐的制备方法 | |
| RU2794754C1 (ru) | Способ получения (1r,2s,5s)-n-[(1s)-1-циано-2-[(3s)-2-оксопирролидин-3-ил]этил]-3-[(2s)-3,3-диметил-2-[(2,2,2-трифторацетил)амино]бутаноил]-6,6-диметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-2-карбоксамида | |
| CN107827811B (zh) | 一种制备n-取代-1,2,3,6-四氢吡啶的方法 | |
| JPH05194380A (ja) | 置換されたピロリジン | |
| CN109665985B (zh) | 多取代吲哚类化合物及其应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| EXSB | Decision made by sipo to initiate substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| GR01 | Patent grant |