CN102924553A - 一种高收率的醋酸群勃龙的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种醋酸群勃龙的合成方法，1、醚化反应：在反应罐中投入甲醇、乙酰氯、雌甾-4，9-二烯-3，17—二酮，搅拌，调pH值，抽滤，水洗，离心。2、还原反应：加入钾硼氢，搅拌，调pH值，水洗，浓缩。3、水解反应：加入甲醇、盐酸，点板，调pH值，浓缩，加入二氯甲烷溶解，水洗，脱水。4、脱氢反应：用二氯甲烷漂洗，然后加入DDQ，点板，抽滤，水洗，浓缩，降温，烘干，得群勃龙。5、酰化反应：抽入苯、吡啶，然后投入群勃龙，4-DMAP，滴加乙酰氯，保温，点板，水洗，浓缩。采用本发明的方法，醋酸群勃龙的收率由过去88～90%提高到92～93.5%，成本每公斤可下降200元左右。
Description
技术领域
本发明涉及一种醋酸群勃龙的合成方法，尤其涉及一种高收率的醋酸群勃龙的合成方法。
背景技术
醋酸群勃龙是一种蛋白同化激素，由于其对疯牛病具有预防作用，这使醋酸群勃龙的需求量不断增大。但醋酸群勃龙的合成路线较长，有些反应收率极低，使最终产品结晶的获得十分困难。传统醋酸群勃龙的生产工艺以4.9（11）-二烯雄甾3-17-二酮为原料，以对甲苯磺酸为催化剂，对3-位羰基进行保护，在采取还原、脱氢进行、水解得到群勃龙；最后群勃龙和乙酸酐进行酯化反应，得到群勃龙醋酸酯。该路线副产物多，质量低、收率低。《复旦学报：医学版》2002年第29卷第3期，211-212页，公开了一种“高收率合成醋酸群勃龙”的制备方法，其总收率为63.1%。
发明内容
本发明的目的是提供一种种高收率的醋酸群勃龙的合成方法，采用酰氯和甲醇形成的酯作为保护剂，解决了3-位羰基保护问题，17-位羰基还原，以及脱氢问题，大大提高了收率，降低了生产成本。
本发明是通过以下技术方案实现的：
1.醚化反应：反应罐中投入甲醇降温至0℃，开搅拌， 滴加乙酰氯 , 控温0～10℃。滴加完毕，投入雌甾-4，9-二烯-3，17—二酮，在10～13℃搅拌保温2小时。保温结束后，将料液抽入碱溶液调PH值至中性，在20～25℃下，搅拌30分钟，抽滤，水洗至中性，离心，得湿料。
2.还原反应：在反应罐中抽入甲醇，投入上步反应湿料，降温至0℃，在0～5℃下加入钾硼氢，加毕，搅拌保温1.5小时；点板，点板合格后，加入冰醋酸调PH值至中性，减压浓缩至油状物，浓缩毕，用二氯甲烷溶解油状物，水洗至中性，水洗毕浓缩至油状物。
3. 水解反应：在上步所得油状物加入甲醇，溶解全溶后，在10℃以下加入盐酸，调PH1～2之间，调毕，在10～15℃保温反应2小时，点板。点板合格后，加入碱液调PH值至中性，浓缩至干，加入二氯甲烷溶解，全溶后，水洗，水洗毕，加入无水硫酸镁脱水。
4. 脱氢反应：脱水后抽滤出去无水硫酸镁得滤饼，用二氯甲烷漂洗滤饼。然后加入DDQ在0～5℃下，保温反应3小时。点板，点板合格后，抽滤，水洗，减压浓缩至稠糊状，降温至0～5℃离心，在90～100℃进烘干，得群勃龙。
. 酰化反应：在的搪玻璃反应锅内，打开真空阀门，抽入苯、吡啶，然后打开投料口投入群勃龙，4-DMAP，滴加乙酰氯，温度控制在0～10℃，控制在1小时内滴完，保温0.5小时。点板合格后，加入酸、水搅30分钟，水洗，水洗毕，减压浓缩至干。加入乙酸乙酯溶解，全溶后加入石油醚降温至降温至0～5℃离心。
所述的醚化反应所涉及到原料质量比，甲醇：乙酰氯：雌甾-4，9-二烯-3，17—二酮=75～85:5～15:5～15。
所述的还原反应所涉及到原料质量比，甲醇：反应湿料：钾硼氢：二氯甲烷=95～105:95～105:1～10:180～220。
所述的水解反应所涉及到原料质量比，油状物：甲醇：二氯甲烷：无水硫酸镁=180～220:65～75:180～220:5～15。
所述的脱氢反应所涉及到原料质量比，二氯甲烷：滤饼：DDQ =180～220：180～220：6～12。
所述的酰化反应所涉及到原料质量比，苯：吡啶：群勃龙： 4-DMAP：乙酰氯：乙酸乙酯：石油醚=95～105：5～15：5～15：0.2～0.8：5～15：5～15：20～30。
上述高收率醋酸群勃龙的合成方法，所涉及到的调PH值所加酸为冰醋酸或盐酸的一种，浓度为20%～30%，所加入的碱为氢氧化钠或碳酸钠的一种，浓度为20%～30%。
上述的高收率的醋酸群勃龙的合成方法，所涉及到的减压的条件是将常压减压至-0.07 Pa～ -0.09Pa之间。
上述的高收率的醋酸群勃龙的合成方法，所述的水洗，是用体积比为2～3倍的水洗，水洗次数为三次。
本发明达到的技术效果是：该工艺改进后，群勃龙收率由过去55～60%提高到70～75%，质量纯度由过去的93%提高到97.5～99.5%；醋酸群勃龙的收率由过去88～90%提高到92～93.5%，成本每公斤可下降200元左右。
具体实施方式
以下实施例旨在说明本发明而非对本发明的进一步限定。
实施例1：
1.醚化反应： 在500L反应罐中投入80kg 醇降温至0℃，开搅拌， 滴加10kg乙酰氯， 控温0～10℃。滴加完毕，投入雌甾-4，9-二烯-3，17—二酮10kg，在10～13℃搅拌保温2小时。保温结束后，将料液抽入碳酸钠水溶液中、控温20～25℃，滴加结束控温20～25℃搅拌30分钟抽滤，用大量水洗至中性，离心，得湿料。
2.还原水解脱氢反应：在500L反应罐中抽入甲醇100kg，投入上步反应湿料，降温至0℃，加入5kg的钾硼氢，加时控温0～5℃，加毕，搅拌保温1.5小时。点板，点板合格后，加入冰醋酸调PH值至中性，减压浓缩至油状物，浓缩毕，用200kg的二氯甲烷溶解油状物，全溶后每次用150kg的自来水洗中性，约洗三次，水洗毕浓缩至油状物。浓缩毕，油状物加入甲醇70kg，溶解全溶后，降温至10℃以下，加入5kg的试剂盐酸，调PH1～2之间，调毕，在10～15℃保温反应2小时，点板。点板合格后，加入NaOH水调PH值至中性，调毕，浓缩至干，加入200kg二氯甲烷溶解，全溶后，每次加150kg的水洗三次。水洗毕，加入10kg无水硫酸镁脱水。脱水后抽滤出去无水硫酸镁，用适量的二氯甲烷漂洗滤饼。抽滤漂洗毕，滤夜中，加入9kg的DDQ在0～5℃，保温反应3小时。点板，点板合格后，抽滤，用适量的二氯甲烷洗DDQ 漂洗，二氯甲烷层加200kg30%的碳酸钠水洗。
分层后，有机层重复做二次，用自来水1000kg，分三次洗有机层。水洗毕，减压浓缩至稠糊状，降温至0～5℃离心，在90-100℃进烘干，得群勃龙。
3. 酰化反应：在300L的搪玻璃反应锅内，打开真空阀门，抽入苯100㎏、吡啶10㎏。然后打开投料口投入10kg群勃龙，0.5 kg 4-DMAP，滴加乙酰氯10kg，温度控制在0～10℃，控制在1小时内滴完，保温0.5小时。点板合格后，加入酸、水搅30分钟，分层毕，每次加入100kg的水洗三次，水洗毕，减压浓缩至干。加入乙酸乙酯10kg溶解，全溶后加入25kg石油醚降温至降温至0～5℃离心。
采用上述方法所得产品的技术指标如下：
| 群勃龙 | 群勃龙醋酸酯 | |
| 外观 | 为黄色结晶粉末 | 为淡黄色结晶粉末 |
| 干燥失重 | ≤0.5% | ≤0.5% |
| 熔点 | 170～180 | 90～95 |
| 纯度 | ≥99.0 | ≥99.0 |
实施例2：醚化反应所涉及到原料及用量改为，甲醇75kg、乙酰氯5 kg、雌甾-4，9-二烯-3，17—二酮5 kg ；
还原反应所涉及到原料及用量改为，甲醇95kg、反应湿料95 kg、钾硼氢4 kg、二氯甲烷180kg；
水解反应所涉及到原料及用量改为，油状物180kg、甲醇65kg、二氯甲烷18kg、无水硫酸镁6kg；
所述的脱氢反应所涉及到原料及用量改为，二氯甲烷180kg、滤饼180kg、DDQ6kg；
所述的酰化反应所涉及到原料及用量改为，苯95 kg、吡啶6kg、群勃龙6kg、 4-DMAP0.3 kg、乙酰氯6 kg、乙酸乙酯6kg、石油醚20kg；
其余同实施例1。
实施例3：所述的醚化反应所涉及到原料及用量改为，甲醇85 kg、乙酰氯15kg、雌甾-4，9-二烯-3，17—二酮15kg；
所述的还原反应所涉及到原料及用量改为，甲醇105kg：反应湿料105kg、钾硼氢10kg、二氯甲烷210kg；
所述的水解反应所涉及到原料及用量改为，油状物210kg、甲醇、75kg、二氯甲烷210kg、无水硫酸镁15kg；
所述的脱氢反应所涉及到原料及用量改为，二氯甲烷210kg、滤饼210kg、DDQ12kg；
所述的酰化反应所涉及到原料及用量改为，苯105kg、吡啶12 kg、群勃龙12 kg、 4-DMAP0.6 kg、乙酰氯12kg、庚酰氯12kg、乙酸乙酯12kg、石油醚30kg；
其余同实施例1。
与以前的工艺相比，本发明方法的产品收率及质量均有显著提高，成本每公斤可下降200元左右。实施例1、实施例2、实施例3的产品收率及质量如下表所示：
Claims (4)
1.一种高收率的醋酸群勃龙的合成方法，其特征在于包括以下步骤：
（1）醚化反应：在反应罐中投入甲醇降温至0℃，开搅拌，滴加乙酰氯 , 控温0～10℃；然后投入雌甾-4，9-二烯-3，17—二酮，在10～13℃搅拌保温2小时；将料液加入碱调PH值至中性，在20～25℃下搅拌30分钟，抽滤，水洗至中性，离心，得湿料；
（2）还原反应：在反应罐中抽入甲醇，投入上步反应湿料，降温至0℃，在0～5℃下加入钾硼氢，搅拌并保温1.5小时；加入冰醋酸调PH值至中性，减压浓缩至油状物，然后用二氯甲烷溶解油状物，水洗至中性，浓缩至油状物；
（3）水解反应：在上步所制得的油状物中加入甲醇，溶解，在10℃以下加入盐酸，调PH1～2之间 ，在10～15℃保温反应2小时，加入碱调PH值至中性，浓缩，加入二氯甲烷溶解，水洗，加入无水硫酸镁脱水；
（4）脱氢反应：上述步骤脱水后，抽滤出无水硫酸镁得滤饼，用二氯甲烷漂洗滤饼；加入DDQ在0～5℃保温反应3小时，抽滤，水洗，减压浓缩至稠糊状，降温至0～5℃离心，在90-100℃进烘干，得群勃龙；
（5）酰化反应：在搪玻璃反应锅内，打开真空阀门，抽入苯、吡啶，然后打开投料口投入群勃龙、 4-DMAP 、乙酰氯,温度控制在0～10℃，在1小时内滴完，保温0.5小时；加入酸、水搅30分钟，水洗，减压浓缩至干，加入乙酸乙酯溶解，加入石油醚降温至0～5℃离心，制得醋酸群勃龙；
所述的醚化反应所涉及到原料质量比，甲醇：乙酰氯：雌甾-4，9-二烯-3，17—二酮=75～85:5～15:5～15；
所述的还原反应所涉及到原料质量比，甲醇：反应湿料：钾硼氢：二氯甲烷=95～105:95～105:1～10:180～220；
所述的水解反应所涉及到原料质量比，油状物：甲醇：二氯甲烷：无水硫酸镁=180～220:65～75:180～220:5～15；
所述的脱氢反应所涉及到原料质量比，二氯甲烷：滤饼：DDQ =180～220：180～220：6～12；
所述的酰化反应所涉及到原料质量比，苯：吡啶：群勃龙： 4-DMAP：乙酰氯：乙酸乙酯：石油醚=95～105：5～15：5～15：0.2～0.8：5～15：5～15：20～30。
2.根据权利要求1所述的一种高收率的醋酸群勃龙的合成方法，其特征在于：所涉及到的调PH值所加酸为冰醋酸或盐酸的一种，浓度为20%～30%，所加入的碱为氢氧化钠或碳酸钠的一种，浓度为20%～30%。
3.根据权利要求1所述的一种高收率的醋酸群勃龙的合成方法，其特征在于：所涉及到的减压的条件是将常压减压至-0.07M Pa～ -0.09MPa之间。
4.根据权利要求1所述的一种高收率的醋酸群勃龙的合成方法，其特征在于：所述的水洗，是用体积比为2～3倍的水洗，水洗次数为三次。
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