JPH072714B2 - ５−フルオロニコチン酸誘導体およびその塩 - Google Patents

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【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、一般式 ［式中、R¹は水素原子またはカルボキシル保護基を；R
^2aはシクロアルキル基またはハロゲン原子、ヒドロキシ
ル基、C_1-4アルコキシ基、アリール基、シアノ基および
カルボキシル基から選ばれる一つ以上の基で置換されて
いてもよいアルキル基を；R⁴は置換基を有してもよいピ
ロリジニルまたはピペラジニル基を示す。］ で表わされる1,4−ジヒドロ−４−オキソナフチリジン
誘導体およびその塩の重要な中間体である一般式 ［式中、R¹は前記と同じ意味を有し、R²は水素原子、シ
クロアルキル基またはハロゲン原子、ヒドロキシル基、
C_1-4アルコキシ基、アリール基、シアノ基およびカルボ
キシル基から選ばれる一つ以上の基で置換されていても
よいアルキル基を；およびR³は水素原子またはヒドロキ
シ保護基を示す。」 で表わされる５−フルオロニコチン酸誘導体およびその
塩に関する。

［従来の技術］ 一般式［Ｉ］で表わされる1,4−ジヒドロ−４−オキソ
ナフチリジン誘導体およびその塩のうち、１−エチル−
６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−７−（１
−ピペラジニル）−1,8−ナフチリジン−３−カルボン
酸（一般名：エノキサシン）、７−（３−アミノ−１−
ピロリジニル）−１−シクロプロピル−６−フルオロ−
1,4−ジヒドロ−４−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−
カルボン酸などが、緑膿菌を含む各種グラム陰性菌に対
して優れた抗菌力を有する化合物としてそれぞれ特開昭
55-83785号、同60-28978号において示されている。

［発明が解決しようとする問題点］ しかしながら、これらの化合物を製造する方法として
は、各種の方法がすでに開示されているが、一般式［I
I］で表わされる新規な５−フルオロニコチン酸誘導体
またはその塩を経由する方法は全く知られていない。

［問題点を解決するための手段］ かかる状況下において、本発明者らは鋭意研究した結
果、一般式［II］で表わされる５−フルオロニコチン酸
誘導体およびその塩を見出し、本発明を完成するに至っ
た。

本発明の目的は、一般式［Ｉ］で表わされる1,4−ジヒ
ドロ−４−オキソナフチリジン誘導体またはその塩を製
造するための重要な中間体である一般式［II］で表わさ
れる５−フルオロニコチン酸誘導体およびその塩を提供
することにある。

以下、本発明を詳細に説明する。

本明細書中で、R¹で示されるカルボキシル保護基として
は、たとえば、通常当該分野で使用されるアルキル基、
ベンジル基、ピバロイルオキシメチル基、トリメチルシ
リル基などおよび特開昭59-80665号などに記載された通
常のカルボキシル基の保護基が挙げられる。

R²およびR^2aにおけるシクロアルキル基としては、たと
えば、シクロプロピルなどのC₃〜₆シクロアルキル基が
挙げられ、R²およびR^2aにおけるアルキル基としては、
たとえば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピ
ル、ｎ−ブチルなどの直鎖または分枝状C₁〜₄アルキル
基が挙げられる。R²およびR^2aにおけるアルキル基の置
換基としてのハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素
原子、臭素原子およびヨウ素原子などが、C_1-4アルコキ
シ基としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、
イソプロポキシおよびｎ−ブトキシなどが、アリール基
としては、フェニルおよびナフチルなどが挙げられる。
上記したヒドロキシル基またはカルボキシル基は保護基
を有していてもよく、カルボキシル保護基としては、R¹
で挙げたと同様の保護基が挙げられる。また、ヒドロキ
シ保護基としては、後述するR³のヒドロキシ保護基で挙
げると同様の保護基が挙げられる。

また、R³におけるヒドロキシ保護基としては、たとえ
ば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブ
チル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ドデ
シルなどのアルキル基；メタンスルホニル、エタンスル
ホニル、１−メチルエタンスルホニル、1,1−ジメチル
エタンスルホニルなどのアルカンスルホニル基；ベンゼ
ンスルホニル、ナフタレンスルホニルなどのアレーンス
ルホニル基；ジメトキシホスフィニル、ジエトキシホス
フィニル、ジプロポキシホスフィニル、ジブトキシホス
フィニルなどのジアルコキシホスフィニル基；ジフェノ
キシホスフィニルなどのジアリールオキシホスフィニル
基が挙げられる。これらのヒドロキシ保護基は、たとえ
ば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子など
のハロゲン原子；ニトロ基；メチル、エチル、ｎ−プロ
ピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−
ブチル、tert−ブチルなどのC₁〜₄アルキル基；メトキ
シ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−
ブトキシ、イソブトキシ、sec−ブトキシ、tert−ブト
キシなどのC₁〜₄アルコキシ基などから選ばれる一つ以
上の置換基で置換されていてもよい。

R⁴におけるピロリジニルおよびピペラジニル基における
置換基としては、アルキル基、たとえば、メチル、エチ
ル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブ
チル、sec−ブチル、tert−ブチルなどの直鎖または分
枝鎖C₁〜₄アルキル基；アミノ基；アミノアルキル基、
たとえば、アミノメチル、２−アミノエチル、３−アミ
ノプロピルなどのアミノC₁〜₄アルキル基；ヒドロキシ
アルキル基、たとえば、ヒドロキシメチル、２−ヒドロ
キシエチル、３−ヒドロキシプロピルなどのヒドロキシ
−C₁〜₄アルキル基；ヒドロキシル基；アルケニル基、
たとえば、ビニル、アリルなどのC₂〜₄アルケニル基；
アシル基、たとえば、ホルミル、アセチル、プロピオニ
ル、ブチリルなどのC₁〜₄アシル基；アルキルアミノ
基、たとえば、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ−プロ
ピルアミノ、イソプロピルアミノなどのC₁〜₄アルキル
アミノ基；ジアルキルアミノ基、たとえば、ジメチルア
ミノ、ジエチルアミノ、ジ−ｎ−プロピルアミノ、メチ
ルエチルアミノなどのジ−C₁〜₄アルキルアミノ基；シ
アノ基；オキソ基；アルアルキルアミノ基、たとえば、
ベンジルアミノ、フェネチルアミノなどのアル−C₁〜₄
アルキルアミノ基；アシルアミノ基、たとえば、ホルミ
ルアミノ、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ブチ
リルアミノなどのC₁〜₄アシルアミノ基；アルコキシカ
ルボニル基、たとえば、メトキシカルボニル、エトキシ
カルボニル、ｎ−プロポキシカルボニル、イソプロポキ
シカルボニルなどのC₁〜₄アルコキシカルボニル基;N−
アシル−Ｎ−アルキルアミノ基、たとえば、上記と同様
のアルキルアミノ基の窒素原子がアシル基、たとえば、
アセチル、プロピオニル、ブチリルなどのC₁〜₄アシル
基で置換されているＮ−アシル−Ｎ−アルキルアミノ基
などから選ばれる１つ以上の置換基で置換されていても
よい。

R⁴がアミノ基またはイミノ基を有する場合、通常当該分
野で使用される保護基、たとえば、ホルミル、アセチ
ル、エトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルな
どの特開昭59-80665号公報などに記載された通常のアミ
ノ基およびイミノ基の保護基などで保護されていてもよ
い。また、R⁴がヒドロキシル基を有する場合、R³で挙げ
たと同様のヒドロキシ保護基で保護されていてもよい。

また、一般式［Ｉ］および［II］の化合物の塩として
は、通常知られているアミノ基、イミノ基などの塩基性
基またはカルボキシル基、ヒドロキシル基などの酸性基
における塩が挙げられる。

塩基性基における塩としては、たとえば、塩酸、硫酸な
どの鉱酸との塩；シュウ酸、クエン酸、トリフルオロ酢
酸などの有機カルボン酸との塩；メタンスルホン酸、ｐ
−トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸などのス
ルホン酸との塩を、酸性基における塩としては、たとえ
ば、ナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属との塩；
カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ土類金属との
塩；アンモニウム塩；プロカイン、ジベンジルアミン、
N,N−ジベンジルエチレンジアミン、トリエチルアミ
ン、ピリジン、N,N−ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピ
ペリジン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミンな
どの含窒素有機塩基との塩を挙げることができる。

つぎに、本発明化合物の製造法について詳説する。

本発明化合物は、たとえば、つぎの製造ルートに従って
製造することができる。

［式中、R¹、R²およびR³は前記したと同様の意味を有
し、Ｚは脱離基を示す。］ また、一般式［IIa］、［III］および［IV］の化合物の
塩としては、一般式［Ｉ］および［II］の化合物の塩で
説明したと同様の塩が挙げられる。

Ｚの脱離基としては、たとえば、塩素原子、臭素原子な
どのハロゲン原子；ヒドロキシル基；アセトキシなどの
アシルオキシ基；メタンスルホニルオキシなどのアルカ
ンスルホニルオキシ基；ベンゼンスルホニルオキシなど
のアレーンスルホニルオキシ基；ジメトキシホスフィニ
ルオキシ、ジエトキシホスフィニルオキシなどのジアル
コキシホスフィニルオキシ基；ジフェノキシホスフィニ
ルオキシなどのジアリールオキシホスフィニルオキシ基
などが挙げられる。

一般式［IIa］の化合物またはその塩は、縮合剤の存在
下または不存在下、一般式［III］の化合物またはその
塩に、一般式［IV］の化合物またはその塩を反応させる
ことによって得ることができる。

本反応を溶媒中で行う場合、使用される溶媒としては、
反応に悪影響を与えないものであれば特に限定されない
が、具体的には、水；メタノール、エタノール、イソプ
ロパノール、ブタノール、エチレングリコール、メチル
セロソルブなどのアルコール類；ベンゼン、トルエンな
どの芳香族炭化水素類；塩化メチレン、クロロホルム、
ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化水素類；テトラヒ
ドロフラン、ジオキサン、アニソール、ジエチレングリ
コールジメチルエーテル、ジメチルセロソルブなどのエ
ーテル類；アセトニトリルなどのニトリル類；アセト
ン、メチルエチルケトンなどのケトン類；酢酸メチル、
酢酸エチルなどのエステル類;N,N−ジメチルホルムアミ
ド、N,N−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；ジメ
チルスルホキシドなどのスルホキシド類などが挙げられ
る。これらの溶媒を２種類もしくはそれ以上混合して使
用してもよい。

縮合剤としては、たとえば、水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム、カリウムtert−ブトキシド、水酸化ナトリウ
ム、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カ
リウムメトキシド、カリウムエトキシドなどが挙げられ
る。

本反応において、一般式［IV］の化合物またはその塩の
使用量は、特に限定されないが、通常、一般式［III］
の化合物またはその塩に対して等モル以上、好ましくは
1.0〜3.0倍モルである。

また、本反応は通常０〜150℃、好ましくは15〜100℃
で、５分〜30時間実施すればよい。

つぎに、一般式［II］の化合物またはその塩は、一般式
［IIa］の化合物またはその塩を自体公知の保護形成反
応に付すことにより得ることができる。

以上説明した一般式［II］の化合物が保護基を有する場
合は、所望により、公知方法で保護基を脱離させ、それ
ぞれ対応する遊離の化合物へ導くことができる。また、
一般式［II］の化合物が遊離の化合物である場合は、所
望により、自体公知の塩形成反応または保護形成反応に
付して、それぞれ対応する化合物の塩または保護基を有
する化合物へ導くことができる。

つぎに、上で説明した製造法の原料である一般式［II
I］または［IV］の化合物もしくはそれらの塩の製造法
について説明する。

一般式［III］の化合物またはその塩は、ジャスタス・
リービッヒ・アナレーン・シミー（J.Liebigs Ann.Che
m.）第1895〜1908頁、1977年および米国特許第4241072
号に記載の方法に準じて得られる。また、一般式［IV］
の化合物またはその塩は、ブレタン・ド・ラ・ソシエテ
・シミク・ドゥ・フランス（Bull.Soc.Chim.Fr.）第116
5〜1169頁、1975年および日本薬学会第105年会講演要旨
集、第523頁、1985年に記載の方法に従って製造するこ
とができる。

以上説明したそれぞれの反応によって得られる一般式
［III］または［IV］の化合物もしくはそれらの塩は、
常法によって単離または分離することができる。また単
離または分離することなくつぎの反応に使用することも
できる。

このようにして得られた一般式［II］の化合物またはそ
の塩は、たとえば、次に示すルートによって一般式
［Ｉ］の化合物またはその塩へ誘導することができる。

［式中、R¹、R²、R^2a、R³およびR⁴は前記と同じ意味を
有し、R^1aはR¹と同様のカルボキシル保護基を、Ｘは塩
素原子、臭素原子などのハロゲン原子を示す。］ 一般式［Ｖ］、［VI］、［VII］、［VIII］、［IX］、
［Ｘ］、および［XI］の化合物の塩としては、一般式
［Ｉ］および［II］の化合物の塩において説明したと同
様の塩が挙げられる。

この反応ルート中、一般式［Ｖ］の化合物またはその塩
から一般式［VI］の化合物またはその塩におけるR³O-に
相当する基がハロゲン原子である化合物へと同時に導く
ことができる。この場合、R³O-に相当する基がハロゲン
原子である一般式［VII］の化合物またはその塩および
一般式［VIII］の化合物またはその塩を経由して一般式
［Ｉ］の化合物またはその塩へと導くことができる。

なお、一般式［VI］または［Ｘ］の化合物もしくはそれ
らの塩は、一般式［Ｖ］の化合物またはその塩とN,N−
ジ置換ホルムアミド類から導かれるビルスマイヤー試薬
を反応させることによって得ることができる。

本反応を溶媒中で行う場合、使用される溶媒としては、
反応に悪影響を与えないものであれば特に限定されない
が、具体的には、ベンゼン、トルエンなどの芳香族炭化
水素類；塩化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン
などのハロゲン化炭化水素類;N,N−ジメチルホルムアミ
ドなどのホルムアミド類などが挙げられる。これらの溶
媒を２種類もしくはそれ以上混合して使用してもよい。
また、N,N−ジ置換ホルムアミド類から導かれるビルス
マイヤー試薬が溶液の場合、それを溶媒として使用して
もよい。

本反応において、N,N−ジ置換ホルムアミド類から導か
れるビルスマイヤー試薬の使用量は、一般式［Ｖ］の化
合物またはその塩に対して等モル以上、好ましくは2.0
〜5.0倍モルである。この反応は通常０〜150℃、好まし
くは０〜90℃で、５分〜30時間実施すればよい。

N,N−ジ置換ホルムアミド類から導かれるビルスマイヤ
ー試薬はN,N−ジ置換ホルムアミド類に、ビルスマイヤ
ー試薬を調製する際に通常用いられている無機または有
機ハロゲン化物を等モル反応させることにより得られ、
このN,N−ジ置換ホルムアミド類から導かれるビルスマ
イヤー試薬の調製は通常０〜25℃で、５分〜１時間実施
すればよい。

また、N,N−ジ置換ホルムアミド類から導かれるビルス
マイヤー試薬は反応系内で調製することもできる。

N,N−ジ置換ホルムアミド類としては、たとえば、N,N−
ジメチルホルムアミド、N,N−ジエチルホルムアミド、
N,N−ジブチルホルムアミドなどのN,N−ジアルキルホル
ムアミド類;N−メチルホルムアニリドなどのＮ−アルキ
ル−Ｎ−アリールホルムアミド類;N,N−ジフェニルホル
ムアミドなどのN,N−ジアリールホルムアミド類;N−ホ
ルミルピロリジン、Ｎ−ホルミルピペリジン、Ｎ−ホル
ミルモルホリン、Ｎ−ホルミルチオモルホリンなどの窒
素原子の他に酸素原子または硫黄原子を有していてもよ
いＮ−ホルミル含窒素飽和複素環類などが挙げられる。

無機または有機ハロゲン化物としては、ビルスマイヤー
試薬を調製する上で通常知られているものが挙げられ、
無機ハロゲン化物としては、たとえば、オキシ塩化リ
ン、オキシ臭化リン、三塩化リン、三臭化リン、五塩化
リンなどのリンハロゲン化物；塩化チオニル、臭化チオ
ニル、塩化スルフリルなどのイオウハロゲン化物など
が、有機ハロゲン化物としては、たとえば、ホスゲン、
ジホスゲン、クロロ炭酸エチルなどの炭酸ハロゲン化
物；オキサリルクロリドなどのシュウ酸ハロゲン化物；
ジブロモトリフェニルホスホランなどの有機リンハロゲ
ン化物が挙げられる。

これらの反応条件はこれに限定されるものでなく、反応
試剤により適宜選択される。

また、上記の一般式［II］、［Ｖ］〜［IX］の化合物ま
たはその塩におけるR³がヒドロキシ保護基である場合
は、常法に従って保護基を脱離させてもよい。さらに、
一般式［Ｉ］、［II］、［VI］〜［Ｘ］の化合物におけ
るR¹がカルボキシル保護基である場合も常法に従って保
護基を脱離させることができる。一方、一般式［II］、
［Ｖ］〜［IX］の化合物またはその塩におけるR³が水素
原子である場合、ジアゾアルカン、硫酸ジアルキル、ハ
ロゲン化アルキルなどのアルキル化剤を用いてR³がアル
キル基である化合物；アルカンスルホニルハロゲニド、
アレーンスルホニルハロゲニド、アルカンスルホン酸無
水物、アレーンスルホン酸無水物などのスルホニル化剤
を用いてR³がアルカンスルホニルまたはアレーンスルホ
ニル基である化合物；ジアルキルリン酸ハロゲニド、ジ
アニールリン酸ハロゲニドなどのリン酸化剤を用いてR³
がジアルコキシホスフィニルまたはジアリールオキシホ
スフィニル基である化合物に、適宜脱酸剤を使用するこ
とによって誘導することができる。

［実施例］ つぎに、本発明を実施例および参考例を挙げて説明する
が、本発明はこれに限定されるものではない。

実施例１ Ｎ−エチルアミジノ酢酸エチルエステルの塩酸塩500mg
をエタノール5mlに溶解させ、氷冷下でナトリウムエト
キシド（純度85％）225mgおよびα−ホルミル−α−フ
ルオロ酢酸エチルエステルのナトリウム塩800mgを加
え、室温で10時間反応させた後、減圧下に溶媒を留去す
る。得られた残留物に酢酸エチル10ml、ジエチルエーテ
ル10mlおよび水20mlを加え、2N塩酸でpH2.0に調整した
後、析出結晶を濾取し、水1mlおよびジエチルエーテル1
mlで順次洗浄すれば、融点230〜232℃を示す２−エチル
アミノ−５−フルオロ−６−ヒドロキシニコチン酸エチ
ルエステル360mg（収率61.4％）を得る。これを酢酸エ
チルで再結晶すれば、融点234〜235℃を示す結晶を得
る。

IR（KBr）cm^-1;1685,1650 NMR（TFA-d₁）δ値； 1.43（3H,t,J＝7Hz）,1.45（3H,t,J＝7Hz）， 3.53（2H,q,J＝7Hz）,4.41（2H,q,J＝7Hz）， 8.13（1H,d,J＝11Hz） 実施例２ ギ酸エチル38.1gをトルエン100mlに溶解させ、ナトリウ
ムメトキシド（純度92.3％）6.01gを添加し、室温で10
分間攪拌した後、フルオロ酢酸エチル8.18gを加え、同
温度で5.5時間反応させる。一方、Ｎ−エチルアミジノ
酢酸エチルエステルの塩酸塩10.0gをメタノール200mlに
溶解させ、28％ナトリウムメトキシドのメタノール溶液
10.9gを添加し、室温で1.5時間反応させる。このメタノ
ール溶液を上記のトルエン溶液に加え、室温で10時間反
応させた後、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物
に酢酸エチル50ml、ジエチルエーテル50mlおよび水200m
lを加え、6N塩酸でpH3.0に調整した後、析出結晶を濾取
し、水10mlおよびジエチルエーテル10mlで順次洗浄すれ
ば、融点222〜226℃を示す２−エチルアミノ−５−フル
オロ−６−ヒドロキシニコチン酸メチルエステル8.02g
（収率72.9％）を得る。これを酢酸エチルで再結晶すれ
ば、融点227〜229℃を示す結晶を得る。

IR（KBr）cm^-1；νｃ＝0;1680,1640 NMR（TFA-d₁）δ値； 1.44（3H,t,J＝7Hz）,3.57（2H,q,J＝7Hz）， 3.99（3H,s）,8.16（1H,d,J＝11Hz） 同様にして、つぎの化合物を得る。

２−シクロプロピルアミノ−５−フルオロ−６−ヒド
ロキシニコチン酸メチルエステル 収率;82.2％ 融点;218〜220℃（再結溶媒；酢酸エチル） IR（KBr）cm^-1；νｃ＝0;1690,1660 NMR（TFA-d₁）δ値； 0.55〜1.50（4H,m）,2.55〜3.00（1H,m）， 3.98（3H,s）,8.08（1H,d,J＝11Hz） ２−アミノ−５−フルオロ−６ヒドロキシニコチン酸
メチルエステル 収率;71.6％ 融点;274〜280℃［再結溶媒；アセトン：エタノール＝
1:1（容量比）］ IR（KBr）cm^-1；νｃ＝0;1670 NMR（d₆‐DMSO）δ値； 3.71（3H,s）,7.13（2H,bs）， 7.49（1H,d,J＝12Hz）,11.46（1H,bs） 実施例３ ２−エチルアミノ−５−フルオロ−６−ヒドロキシニコ
チン酸エチルエステル150mgを酢酸エチル9mlに懸濁さ
せ、約40mgのジアゾメタンを含むジエチルエーテル溶液
を氷冷下に添加した後、室温で10分間反応させる。つい
で、反応液から発泡が生じなくなるまで酢酸を加えた
後、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をカラム
クロマトグラフィー［和光シリカゲルC-200,溶出溶媒；
ベンゼン:n−ヘキサン＝2:1（容量比）］で精製すれ
ば、油状の２−エチルアミノ−５−フルオロ−６−メト
キシニコチン酸メチルエステル140mg（収率87.6％）を
得る。

IR（ニート）cm^-1；νｃ＝0;1685 NMR（CDCl₃）δ値； 1.25（3H,t,J＝7Hz）,3.20〜3.75（2H,m）， 3.81（3H,s）,4.00（3H,s）， 7.50〜8.1（ｍ）（2H） 7.65（d,J＝11Hz）（2H） 同様にして、つぎの化合物を得る。

２−アミノ−５−フルオロ−６−メトキシニコチン酸
メチルエステル 融点;114.5〜115℃（再結溶媒；エタノール） IR（KBr）cm^-1;1685 NMR（d₆‐DMSO）δ値； 3.83（3H,s）,3.99（3H,s）,7.20（2H,bs）， 7.71（1H,d,J＝12Hz） 実施例４ ２−エチルアミノ−５−フルオロ−６−ヒドロキシニコ
チン酸メチルエステル5.00gをN,N−ジメチルホルムアミ
ド100mlに懸濁させ、炭酸カリウム3.87gおよび硫酸ジメ
チル3.53gを添加し、25℃で5.5時間反応させた後、酢酸
エチル150mlおよび水100mlを加える。有機層を分取し、
飽和食塩水100mlで３回洗浄した後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、得られた残
留物をカラムクロマトグラフィー［メルクシリカゲル6
0、溶出溶媒；ベンゼン］で精製すれば、２−エチルア
ミノ−５−フルオロ−６−メトキシニコチン酸メチルエ
ステル4.70g（収率88.2％）を得る。この化合物の物性
は実施例３で得られたものと一致した。

同様にして、つぎの化合物を得る。

２−シクロプロピルアミノ−５−フルオロ−６−メト
キシニコチン酸メチルエステル 融点;52〜52.5℃（再結溶媒；メタノール） IR（KBr）cm^-1；νｃ＝0;1675 NMR（CDCl₃）δ値； 0.30〜0.90（4H,m）,2.50〜3.00（1H,m）， 3.79（3H,s）,4.04（3H,s）,7.69（1H,d,J＝11Hz）， 7.96（1H,bs） 実施例５ ２−エチルアミノ−５−フルオロ−６−メトキシニコチ
ン酸メチルエステル3.00gをメタノール30mlに溶解さ
せ、2N水酸化ナトリウム水溶液9.86mlを添加し、70℃で
２時間反応させた後、2N塩酸11.8mlを加えて析出結晶を
濾取し、水10mlで３回洗浄すれば、融点196〜197℃を示
す２−エチルアミノ−５−フルオロ−６−メトキシニコ
チン酸2.80g（収率99.4％）を得る。これをベンゼンで
再結晶すれば、融点197〜198℃を示す結晶を得る。

IR（KBr）cm^-1；νｃ＝0;1665 NMR（d₆‐DMSO）δ値； 1.27（3H,t,J＝7Hz）,3.47（2H,q,J＝7Hz）， 3.99（3H,s）,7.73（1H,d,J＝11Hz）， 8.10（1H,bs） 同様にして、つぎの化合物を得る。

２−アミノ−５−フルオロ−６−メトキシニコチン酸 融点;215〜219℃（再結溶媒；酢酸エチル） IR（KBr）cm^-1；νｃ＝0;1680 NMR（d₆‐DMSO）δ値； 3.93（3H,s）,7.35（2H,bs）， 7.75（1H,d,J＝11Hz） ２−シクロプロピルアミノ−５−フルオロ−６−メト
キシニコチン酸 融点;180〜182.5℃（再結溶媒；ベンゼン） IR（KBr）cm^-1；νｃ＝0;1660 NMR（d₆‐DMSO）δ値； 0.20〜1.00（4H,m）,2.60〜3.10（1H,m）， 4.00（3H,s）,7.75（1H,d,J＝11Hz）,8.09（1H,bs） 参考例１ ２−エチルアミノ−５−フルオロ−６−メトキシニコチ
ン酸500mgを無水テトラヒドロフラン25mlに溶解させ、1
0℃でN,N′−カルボニルジイミダゾール570mgを添加
し、室温で３時間反応させた後、エトキシカルボニル酢
酸のマグネシウム塩670mgを添加し、40〜50℃で５時間
反応させる。ついで、反応液に酢酸エチル25mlおよび水
15mlを加え、2N塩酸でpH3.0に調整する。有機層を分取
し、水15mlおよび飽和食塩水15mlで順次洗浄した後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去
し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー［メル
クシリカゲル60、溶出溶媒；ベンゼン:n−ヘキサン＝2:
1（容量比）］で精製すれば、油状の２−（２−エチル
アミノ−５−フルオロ−６−メトキシニコチノイル）酢
酸エチルエステル490mg（収率73.8％）を得る。

IR（ニート）cm^-1；νｃ＝0;1735 NMR（CDCl₃）δ値； 1.25（3H,t,J＝7Hz）,1.27（3H,t,J＝7Hz）， 3.20〜3.75（2H,m）,3.78（2H,s）， 3.99（3H,s）,4.18（2H,q,J＝7Hz）， 7.49（1H,d,J＝11Hz）,8.80〜9.30（1H,m） 同様にして、つぎの化合物を得る。

２−（２−アミノ−５−フルオロ−６−メトキシニコ
チノイル）酢酸エチルエステル 融点;59.5〜60.5℃（再結溶媒；ジイソプロピルエーテ
ル） IR（KBr）cm^-1；νｃ＝0;1720 NMR（CDCl₃）δ値； 1.27（3H,t,J＝7Hz）,3.80（2H,s）,3.98（3H,s）， 4.20（2H,q,J＝7Hz）,6.90（2H,bs）， 7.52（1H,d,J＝11Hz） ２−（２−シクロプロピルアミノ−５−フルオロ−６
−メトキシニコチノイル）酢酸エチルエステル（油状） IR（ニート）cm^-1；νｃ＝0;1740 NMR（CDCl₃）δ値； 0.30〜1.00（4H,m）,1.27（3H,t,J＝7Hz）， 2.60〜3.10（1H,m）,3.78（2H,s）,4.05（3H,s）， 4.20（2H,q,J＝7Hz）,7.53（1H,d,J＝11Hz）， 9.10（1H,bs） 参考例２ ２−（２−エチルアミノ−５−フルオロ−６−メトキシ
ニコチノイル）酢酸エチルエステル450mgをN,N′−ジメ
チルホルムアミド9mlに溶解させ、氷冷下、オキシ塩化
リン1.21gを添加し、室温で１時間反応させる。つい
で、50℃で10時間反応させた後、水36mlに加え、析出結
晶を濾取し、水1.5mlおよびジエチルエーテル1.5mlで順
次洗浄すれば、融点189〜192℃を示す７−クロロ−１−
エチル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−
1,8−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエステル330
mg（収率69.8％）を得る。これを酢酸エチルで再結晶す
れば、融点191〜193℃を示す結晶を得る。

同様にして、つぎの化合物を得る。

７−クロロ−１−シクロプロピル−６−フルオロ−1,
4−ジヒドロ−４−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−カ
ルボン酸エチルエステル 融点;181〜183℃（再結溶媒；酢酸エチル） IR（KBr）cm^-1；νｃ＝0;1685 NMR（CDCl₃）δ値； 0.7〜1.6（ｍ）（7H）,3.40〜3.90（1H,m） 1.41（t,J＝7Hz）（7H）,3.40〜3.90（1H,m）， 4.39（2H,q,J＝7Hz）,8.40（1H,d,J＝7Hz）， 8.65（1H,s） 参考例３ ２−（２−アミノ−５−フルオロ−６−メトキシニコチ
ノイル）酢酸エチルエステル350mgをN,N−ジメチルホル
ムアミド7mlに溶解させ、氷冷下、オキシ塩化リン1.05g
を滴下し、室温で５時間反応させた後、水30mlに加えて
析出結晶を濾取すれば、融点137〜138℃を示す４−クロ
ロ−６−フルオロ−７−メトキシ−1,8−ナフチリジン
−３−カルボン酸エチルエステル250mg（収率64.3％）
を得る。これをエタノールで再結晶すれば、融点138〜1
39℃を示す結晶を得る。

IR（KBr）cm^-1；νｃ＝0;1725 NMR（CDCl₃）δ値； 1.47（3H,t,J＝7Hz）,4.28（3H,s）， 4.48（2H,q,J＝7Hz）,8.16（1H,d,J＝11Hz）， 9.23（1H,s） 参考例４ ４−クロロ−６−フルオロ−７−メトキシ−1,8−ナフ
チリジン−３−カルボン酸エチルエステル200mgをエタ
ノール6.5mlに懸濁させ、濃塩酸0.14mlを添加し、加熱
還流下で１時間反応させた後、析出結晶を濾取すれば、
融点270.5〜272.5℃を示す６−フルオロ−1,4−ジヒド
ロ−７−メトキシ−４−オキソ−1,8−ナフチリジン−
３−カルボン酸エチルエステル155mg（収率82.9％）を
得る。これをN,N−ジメチルホルムアミドで再結晶すれ
ば、融点274〜275.5℃を示す結晶を得る。

IR（KBr）cm^-1；νｃ＝0;1710 NMR（TFA-d₁）δ値； 1.18（3H,t,J＝7Hz）,4.00（3H,s）,4.31（2H,q,J＝7H
z）,7.93（1H,d,J＝8Hz）,8.85（1H,s） 参考例５ ６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−７−メトキシ−４−オ
キソ−1,8−ナフチリジン−３−カルボン酸エチルエス
テル120mgをN,N−ジメチルホルムアミド3.6mlに懸濁さ
せ、ヨウ化エチル140mgおよび炭酸カリウム75mgを添加
し、75〜80℃で３時間反応させた後、反応液を酢酸エチ
ル10mlおよび水10mlの混合液に加える。有機層を分取
し、水5mlおよび飽和食塩水5mlで順次洗浄した後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去
し、得られた結晶性物質にジイソプロピルエーテル1ml
を加えて結晶を濾取すれば、融点177〜178℃を示す１−
エチル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−７−メトキシ
−４−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−カルボン酸エ
チルエステル110mg（収率82.9％）を得る。これをクロ
ロホルムで再結晶すれば、融点177.5〜178℃を示す結晶
を得る。

IR（KBr）cm^-1；νｃ＝0;1725,1675 NMR（CDCl₃）δ値； 1.40（3H,t,J＝7Hz）,1.52（3H,t,J＝7Hz）， 4.16（3H,s）,4.41（4H,q,J＝7Hz）， 8.28（1H,d,J＝10Hz）,8.50（1H,s） 参考例６ １−エチル−６−フルオロ−1,4−ジヒドロ−７−メト
キシ−４−オキソ−1,8−ナフチリジン−３−カルボン
酸エチルエステル500mgをN,N−ジメチルホルムアミド10
mlに溶解させ、氷冷下、オキシ塩化リン520mgを添加
し、50℃で５時間反応させた後、水200mlに加えて析出
結晶を濾取し、水1.5mlおよびジイソプロピルエーテル
1.5mlで順次洗浄すれば、７−クロロ−１−エチル−６
−フルオロ−1,4−ジヒドロ−４−オキソ−1,8−ナフチ
リジン−３−カルボン酸エチルエステル420mg（収率82.
8％）を得る。この化合物の物性は、参考例２で得られ
たものと一致した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 小西 義憲 富山県高岡市佐加野（佐加野新町）1000− 72 (72)発明者 成田 弘和 富山県富山市奥田本町６−40 (72)発明者 高野 俊太郎 富山県富山市稲荷元町３丁目８−44 (72)発明者 才川 勇 富山県富山市大泉中町７−52 審査官 星野 紹英

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】一般式 「式中、R¹は、水素原子またはカルボキシル保護基を；
   R²は、水素原子、シクロアルキル基またはハロゲン原
   子、ヒドロキシル基、C_1-4アルコキシ基、アリール基、
   シアノ基およびカルボキシル基から選ばれる１つ以上の
   基で置換されていてもよいアルキル基を；およびR³は、
   水素原子またはヒドロキシ保護基を示す。」 で表わされる５−フルオロニコチン酸誘導体およびその
   塩。