FR2525219A1

FR2525219A1 - Procede pour la preparation de 4-hydroxy-2-methyl-2h-1,2-benzothiazine-3-carboxamide-1-1-dioxydes

Info

Publication number: FR2525219A1
Application number: FR8305460A
Authority: FR
Inventors: Manuel Anton Almenara
Original assignee: Medichem SA
Current assignee: Medichem SA
Priority date: 1982-04-16
Filing date: 1983-04-01
Publication date: 1983-10-21
Also published as: GB8307008D0; PT76352B; GB2118544B; CA1197244A; GR78072B; PT76352A; DE3308377A1; ATA131483A; FR2525219B1; AT380241B; NL8301004A; GB2118544A; US4478996A

Abstract

PROCEDE DE PREPARATION DE 4-HYDROXY-2-METHYL-2H-1,2-BENZOTHIAZINE-3-CARBOXAMIDE-1,1-DIOXYDE REPONDANT A LA FORMULE I: (CF DESSIN DANS BOPI) OU R PEUT ETRE UN PHENYLE, OU UN ARYLE SUBSTITUE PAR UN HALOGENE CL, BR OU I OU PAR DES GROUPES ALKYLE EN C A C, UN 1,2 OU 4-PYRIDYLE OU DES PYRIDYLES SUBSTITUES PAR UN HALOGENE CL, BR OU I OU PAR DES GROUPES ALKYLE EN C A C, UN 5-METHYL ISOXAZOLYLE, OU UN 2-THIAZOLYLE. DANS LE PROCEDE, ON FAIT REAGIR UN 1,1-DIOXYDE DE 4-HYDROXY-2-METHYL-2H-1,2-BENZOTHIAZINE-3-CARBOXYLATE D'ALKYLE EN C A C AVEC UN DERIVE MAGNESIEN REPONDANT A LA FORMULE:R-NH-MG-XOU X EST UN HALOGENE, DE PREFERENCE BR, ET OU R POSSEDE LA MEME SIGNIFICATION QUE DANS LA FORMULE I.

Description

La présente invention se rapporte à un procédé de pré-

paration de 4-hydroxy-2 iéthyl-2 q-1,2-benzothiazine-3-carboxa-

mide-l,l-dioxydes, comr Dsés qui possèdent des propriétés anal-

gésiques et anti-inflarr atoires et répondent à la formule géné-

$ rale suivante: n-j Hi-R s 3 l

(I)

1 O o o

o R peut être un phényle ou un aryle substitué par un halogè-

ne (Cl, Br ou I) ou par des groupes alkyle en C 1 à C 6, un 2, 3 ou 4 pyridyle ou des pyridyles substitués par des halogènes

(CI, Br ou I) ou par des groupes alkyle en C 1 a C 6, un 5-méthyl-

isoxazolyle ou un 2-thiazolyle.

Parmi ces composés, on trouve le 4-hydroxy-2-méthyl-N-

( 2-pyridyl)-2 H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide-lsl-dioxyde, possédant la formule développée suivante:

óH 4 O

Q N Q

J Ii -a > (II)

que ses propriétés théra Deutiques rendent particulièrement in-

téressant. L'invention a pour objet un procédé de préparation de ces composés qui est essentiellement caractérisé en ce qu'on

fait réagir un l,l-diox::de de 4-hydroxy-2-méthyl-2 H-1,2-benzo-

thiazine-3-carboxylate d'alkyle, de formule: j _I o C (o 71) o R 1 est un groupe alkyle de 1 à 6 atomes de carbone (C 1 C 6), avec un dérivé magnésien de formule: R 'E-1 Jg-X (IV)

o X est un halogène, de préférence Br, et o R possède la si-

gnification donnée par la formule (I), la réaction s'effec-

tuant dans un solvant inerte vis-à-vis de la réaction et à une

température comprise entre 0 et 130 C, jusqu'à ce que la réac-

tion soit à peu près complète, après quoi on réalise une hydro-

lyse acide du composé intermédiaire obtenu, qui donne naissance au composé de formule (I), suivie d'une recristallisation de ce compose.

Suivant l'invention, dans le cas concret de la prépa-

ration du 4-hydroxy-2-méthyl-N-( 2-pyridyl)-2 H, 1,2-benzothia-

zine-3-carboxamide-ll,1-dioxyde répondant à la formule (II), on

fait réagir le 1,1-dioxyde de 4-hydroxy-2-méthyl-2 H-1,2-benzo-

thiazine-3-carboxylate d'éthyle répondant à la formule (V), dans laquelle le symbole Ri de la formule (III) représente -CH 2-CH 3, avec le bromure de 2-amino-pyridyl-magnésium répondant

à la formule (VI), o le symbole R de la formule (IV) représen-

te _i X, dans un solvant inerte vis-à-vis de la réaction.

L'hydrolyse ultérieure en milieu acide de l'intermédiaire ob-

tenu conduit à l'obtention du composé répondant à la formule (II), conformément au schéma de réaction suivant: C 2 i

OH O

y' >V

0 0

(V) Intermédiaire + Q:;i Igr (VI) o O O:-i È 1

CH IH

N 1 _ N L

A/\ 4

) C

0 O (II) La réaction s'effectue de préférence entre O et 130 C en agitant les produits (V) et (VI) dans un mélange de xylène

et de tétrahydrofuranne (THF) pendant un temps de 1 à 8 heu-

res sous atmosphère inerte La température peut être, par exem-

ple, la température de reflux.

Le produit de départ (V) peut être obtenu par des pro-

cédés indiqués dans J Org Chem 2241 ( 1965) et dans le bre-

vet des E U A n 3 501 466 et le produit (VI), qui n'a pas encore été décrit jusqu'à présent, par un procédé analogue à celui décrit dans le "Text-book of practical organic chemistry" de VOGEL, page 1124, quatrième édition, conformément au schéma suivant: C 2 H 5 3 r - H 5 M z 63 r + (+Q NH 2 Q; Ig Br + C 2 H 6 (V I)

EX 'LS 1

On met dans un ballon à trois tubulures, muni d'une entrée de N 2, d'un réfrigérant de reflux et d'un entonnoir d'addition, 1 g ( 0,04 mole) de Mg, 3,5 ml de bromure d'éthyle ( 0,04 mole) et 25 ml de THF et on agite à la température am- biante La réaction est exothermique Lorsque le reflux dû à la réaction elle-même est terminé, on chauffe pendant dix minutes Ensuite, on refroidit la solution et on ajoute 4,0 g ( 0,043 mole) de 2aminopvridine dans 25 ml de THF, goutte à

goutte pendant quinze minutes et on laisse sous agitation pen-

dant trente minutes après la fin de l'addition.

b) Dans un ballon à trois tubulures, muni d'une entrée de N 2, d'un réfrigérant de reflux et d'un entonnoir d'addition, on met 5,7 g du produit de départ répondant à la formule (V) dans 100 ml de xylène et on chauffe à ébullition, ensuite, on

ajoute la solution du produit répondant à la formule (VI), ob-

tenu à l'exemple précédent, goutte à goutte pendant 30 minutes et en maintenant le reflux; une fois l'addition terminée, on

maintient pendant 2 heures sous reflux avec agitation.

Pendant cette période, il se forme une gomme jaune.

Au bout de deux heures et demie, on laisse refroidir et on dé-

cante la solution On hydrolyse le résidu par HCI IN, la gom-

me jaune se transforme en un solide brut que l'on filtre, sè-

che et met en suspension dans H 20 sous agitation pendant 30 minutes; il se forme un précipité jaune que l'on recueille par filtration; on obtient 3,3 g de (II), qui possède un point

de fusion compris entre 193 et 200 OC (rendement 50 %) La re-

cristallisation dans l'isopropanol conduit à l'obtention d'un échantillon d'analyse: Teneur en eau, selon la méthode Karl Fisher 0,1 %o Spectre infrarouge, dans une pastille de K Br bandes approximatives (en cm) de 3340, 1635, 1580, 1530,

1440, 1355, 1305, 1185.

EXEMPLE 2

a) Dans un ballon de 100 ml à trois tubulures muni d'u-

s

ne entrée pour N 2, d'un réfrigérant de reflux et d'un enton-

noir d'addition, on met 1 g ( 0,04 mole) de Mg; dans l'enton-

noir d'addition, on verse 3,5 ml ( 0,04 mole) de bromure d'é-

thyle dans 20 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute la solution goutte à goutte sur le Mg, pendant environ 25 minutes; l'ad- dition terminée, on agite le mélange pendant 10 minutes à la

température ambiante et, ensuite, on chauffe pendant 30 minu-

tes à 50 C Une fois le mélange refroidi, on ajoute 4 g

( 0,043 mole) de 2-aminopyridine dissous dans 20 ml de tétrahy-

drofuranne et, l'addition terminée, on agite le mélange pendant

minutes.

b) Dans un ballon de 250 ml à trois tubulures, muni

d'une entrée de N 2, d'un réfrigérant de reflux et d'un enton-

noir d'addition, on dissout 5,42 g du 4-hydroxy-2-méthyl-2 H-

1,2-benzothiazine-3-carboxylate de méthyle dans 50 ml de xy-

lène à 100 O C; sur cette solution, on verse goutte à goutte la solution du composé magnésien préparée précédemment pendant minutes; ensuite, on chauffe pendant 1,5 heure dans un bain d'huile à reflux On laisse refroidir et on décante le solvant L'intermédiaire obtenu est une gomme sur laquelle on

ajoute 100 ml de HC 1 1 N, on agite pendant 45 minutes et on fil-

tre On obtient un produit brut que l'on met en suspension dans 80 ml d'eau avec agitation et il se forme un précipité

solide jaune que l'on recueille par filtration.

La recristallisation du solide jaune dans le dichloro-

méthane-méthanol permet d'obtenir 4 g de produit blanc possé-

dant un point de fusion compris entre 198 et 200 C et qui est

le 4-hydroxy-2-méthyl-N-( 2-pyridyl)-2 H-1,2-benzothiazine-3-

carboxamide-l,l-dioxyde. Spectre infrarouge, en pastille de K Br: bandes approximatives (en cm-1) de 3340, 1635, 1580, 1530, 1440,

1355, 1305, 1185.

EXEMPLE 3

a) Dans un ballon de 100 ml à trois tubulures, muni d'une entrée de N 2, d'un réfrigérant de reflux et d'un entonnoir

25252-19

d'addition, on met lg ( 0,04 mole) de Mg; dans l'entonnoir d'addition, on verse 3,5 ml ( 0,04 mole) de bromure d'éthyle dans 20 ml de tétrahydrofuranne; on verse la solution goutte

à goutte sur le Mg pendant environ 25 minutes; une fois l'ad-

dition terminée, on agite le mélange à la température ambiante et, ensuite, on chauffe pendant 30 minutes à 50 C; le mélange une fois refroidi, on verse 4 g ( 0,043 mole) d'aniline, dissous dans 20 ml de tétrahydrofuranne, goutte à goutte

pendant 20 minutes et on agite le tout pendant 15 minutes.

b) Dans un ballon de 250 ml à trois tubulures, muni

d'une entrée de N, d'un réfrigérant de reflux et d'un enton-

noir d'addition, on dissout 5,7 g de 4-hydroxy-2-méthyl-2 H-

1,2-benzothiazine-3-carboxylate d'éthyle dans 50 ml de xylène

à 100 OC Sur cette solution, on verse goutte à goutte la so-

lution du réactif de Grignard préparée précédemment pendant minutes; ensuite, on chauffe pendant 1,5 heure dans un bain d'huile à reflux On laisse refroidir et on décante le solvant; l'intermédiaire obtenu est une gomme sur laquelle on verse 100 ml de HC 1 1 N, et on agite pendant 45 minutes; on

filtre et on obtient un mélange brut de 4-hydroxy-2-méthyl-2 H-

1,2-benzothiazine-3-carboxanilide-l,1-dioxyde La recristalli-

sation dans le dichlorométhane-méthanol permet d'obtenir 2,lg

(rendement 30 %) de produit pur, ayant un point de fusion com-

pris entre 210 et 213 C La recristallisation dans l'isopro-

panol conduit à un échantillon d'analyse.

EXEMPLE 4

a) Dans un ballon de 100 ml à rois tubulures, muni

d'une entrée de N 2, d'un réfrigérant de reflux et d'un enton-

noir d'addition, on introduit 1 g de Mg ( 0,04 mole); dans l'entonnoir d'addition, on verse 3,5 ml de bromure d'éthyle

( 0,04 mole) dans 20 ml de tétrahydrofuranne On verse la so-

lution goutte à goutte sur le Mg, pendant environ 25 minutes; une fois l'addition terminée, on agite le mélange pendant 10

minutes à la température ambiante et, ensuite on chauffe pen-

dant 30 minutes à 50 C; le mélange une fois refroidi, on a-

joute 4,2 g ( 0,043 mole) de 3-amino-5-méthyl-isoxazole, dis-

sous dans 20 ml de tétrahydrofuranne et on agite le tout pen-

dant 15 minutes.

b) Dans un ballon à trois tubulures, muni d'une en-

trée de N 2, d'un réfrigérant de reflux et d'un entonnoir d'ad-

dition, on dissout 5,7 g de 4-hydroxy-2-méthyl-2 H-1,2-benzo-

thiazine-3-carboxylate d'éthyle dans 50 ml de xylène à 100 C;

sur cette solution, on verse goutte à goutte pendant 30 minu-

tes, la solution du composé magnésien préparé antérieurement; ensuite, on chauffe pendant 1,5 heures dans un bain d'huile à

reflux On laisse refroidir et on décante le solvant; l'inter-

médiaire obtenu est une gomme sur laquelle on verse 100 ml de HC 1 1 N; on agite pendant 15 minutes et on filtre; on obtient

un produit brut d'une couleur grise de 4-hydroxy-2-méthyl-N-

( 5-méthyl-isoxazolyl)-2 H- 11,2-benzothiazine-3-carboxamide-1,1-

dioxyde La recristallisation dans le dichlorométhane-méthanol conduit à l'obtention du produit pur, qui a un point de fusion

compris entre 250 et 252 C.

RE V E N D I C A T I O N S

1 Procédé de préparation de 4-hydroxy-2-méthyl-2 H-

1,2-benzothiazine-3-carboxamide-1,1-d 1-oxyde, caractérisé en ce

qu'on fait réaair un 11 l-dioxyde de 4-hydroxy-2-méthyl-2 H-1,2-

benzothiazine-3-carboxvlate d'alkyle répondant à la formule:

OH 0-

i Se. I j o b, est un alkyle de 1 à 6 atomes de carbone, avec un dérivé J magnésien répondant à la formule: 13 R-NH-Mg-X (IV) o X est un halogâne et R peut être un phényle ou un aryle substitué par un halogène (Cl, Br ou I), ou par des groupes alkyle en C 1 à C 6, un 2-, 3-ou 4- pyridyle ou des pyridyles substitués par un halogène (Cl, Br ou I) ou par des groupes alkyle en C 1 à C 6, un 5-méthyl-isoxazolyle ou un 2- thiazolyle, la réaction s'effectuant dans un solvant inerte vis-à-vis de la réaction et à une température comprise entre O et 130 C,

jusqu'à ce que la réaction soit à peu près complète, et on pro-

cède ensuite à une hydrolyse acide de l'intermédiaire et à une recristallisation du produit obtenu, qui répond à la formule: O

C-I H-R

Se s-'3 ('z) p

ou R possède la signification indiquée ci-dessus.

2 Procédé selon la revendication 1, caractérisé en

ce que, pour obtenir le 4-hydroxy-2-méthyl-N-( 2-pyridyl)-2 H-

1,2-benzothiazine-3-carboxamide-l,1-dioxyde, répondant à la

formule (II), on fait réagir le 1,1-dioxyde de 4-hydroxy-2-

méthyl-2 H-1,2-benzothiazine-3-carboxylate d'éthyle, répondant à la formule (V), avec le bromure de 2-amino-pyridyl-magn 6 sium,

répondant à la formule ( VI).

3 Procédé selon l'une quelconque des revendications

1 et 2, caractérisé en ce que le solvant inerte est constitué

par un mélange de xylène et de tétrahydrofuranne.

4 Procédé selon l'une quelconque des revendications

1 à 3, caract 6 risé en ce que l'hydrolyse s'effectue à l'aide

d'acide chlorhydrique normal.

g