DE19534745B4

DE19534745B4 - Verfahren zur Herstellung von 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiophen

Info

Publication number: DE19534745B4
Application number: DE19534745A
Authority: DE
Inventors: Elizabeth Lafayette Smith LaBell; Wayne Douglas West Lafayette Luke; John Lafayette McNeill McGill III; Randal Scot Lafayette Miller
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Daiichi Sankyo Europe GmbH
Priority date: 1994-09-19
Filing date: 1995-09-19
Publication date: 2004-06-09
Anticipated expiration: 2015-09-20
Also published as: PL182450B1; SI9500293A; ITMI951936A0; PT101770B; UY24040A1; ITMI951935A1; FI954402A; FR2724655A1; HUT75033A; GEP19991821B; HRP950482A2; FI954403A0; US6399778B1; NL1001196C2; CH691125A5; NZ280028A; SE520721C2; CO4410190A1; ES2109882A1; NL1001194A1

Abstract

Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel

mit Acylieren eines Benzothiophens der Formel

wobei
R⁴ für C₁-C₄ Alkoxy steht, und
R⁵ für C₁-C₄ Alkyl steht,
mit einem Acylierungsmittel der Formel

wobei
R⁶ für Chlor, Brom oder Hydroxy steht,
in Anwesenheit eines Lösemittels und Bortrichlorid und
Dealkylierung mit Bortrichlorid ohne Zwischenisolierung.

Description

Die Erfindung betrifft neue chemische Verfahren zur Herstellung von 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiophen.
Die Synthese aromatischer Ketone wird zusammenfassend von Gore in Olah, Friedel-Crafts and Related Reactions, Band 3, Teil 1, Kapitel XXXI (1964) beschrieben. Im allgemeinen wird hierbei eine Acylkomponente und ein aromatisches Substrat in Gegenwart eines Lewis-Säure-Katalysators umgesetzt, wodurch das aromatische Keton entsteht. Zu Lewis-Säure-Katalysatoren, die sich für diese Reaktionsart eignen, gehören Metallhalogenide, wie Aluminiumchlorid, Aluminiumbromid, Eisentrichlorid, Eisentribromid und Bortrifluorid. Siehe Olah, Friedel-Crafts and Related Reactions, Band 1, Kapitel II, III und IV (1963).
Die Verbindungsklasse, die durch das vorliegende Verfahren hergestellt wird, wird erstmals in US-A 4 133 814 beschrieben. In diesem Patent wird eine Reihe Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen unter Einschluß der Acylierung geeignet geschützter 2-Arylbenzothiophene beschrieben, wobei zum Schutz der phenolischen Hydroxylgruppen Phenacyl-, Halogenphenacyl- und Arylgruppen verwendet werden. Die Alkylschutzgruppen werden durch Behandlung der phenolischen Ether mit Pyridinhydrochlorid entfernt. Es wird auch ausgeführt, daß sich die phenolischen Methylether ohne Beeinflussung der 3-Aroylalkoxygruppe durch Umsetzung mit Bortribromid spalten lassen, wobei die Ausbeute an der gewünschten 3-Aroylalkoxy-substituierten Verbindung jedoch gering ist.
In US-A 4 358 593 wird ein Verfahren zur Herstellung von 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-[4-(2-aminoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiophenen unter Verwendung besonders vorteilhafter Schutzgruppen beschrieben. Diese Schutzgruppen sind Acetyl-, substituiertes Acetyl-, Benzoyl-, Alkylsulfonyl- und Arylsulfonylgruppen. Bei der darin beschriebenen Acylierung des geschützten 2-(4-Hydroxyphenyl)-6-hydroxybenzo[b]thiophens werden klassische Friedel-Crafts-Katalysatoren unter Einschluß von Metallhalogeniden verwendet, wie Aluminiumchlorid, Aluminiumbromid, Zinkchlorid, Bortrifluorid, Bortribromid, Titantetrachlorid, Titantetrabromid, Zinntetrachlorid, Zinntetrabromid, Wismuttrichlorid und Eisentrichlorid. Nach erfolgter Acylierung wird die Schutzgruppe im allgemeinen unter basischen Bedingungen entfernt.
Eine besonders brauchbare Verbindung aus dieser Reihe von 2-Aryl-3-[4-(2-aminoethoxy)benzoyl)benzo[b]thiophenen ist 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl)benzo[b)thiophen. Diese Verbindung wird einschließlich Verfahren zu ihrer Herstellung erstmals in US-A 4 418 068 beschrieben. Bei ihr handelt es sich um ein nicht steroidales Antiestrogen, das sich zur Linderung und Abschwächung eines estrogenabhängigen pathologischen Zustands bei einem endokrinen Zielorgan verwenden läßt.
In US-A 4 380 635 wird ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-[4-(2-aminoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiophenen beschrieben. Diese Verbindungen werden hergestellt durch Friedel-Crafts-Acylierung eines Di-O-methyl-geschützten Benzo[b]thiophens unter Verwendung von Aluminiumchlorid als Katalysator. Das bei dieser Acylierung erhaltene Zwischenprodukt wird durch Behandlung des Acylierungsreaktionsgemisches mit einer Schwefelverbindung, wie Methanthiol, Ethanthiol, Diethylsulfid und Methionin, demethyliert. Dieses Produkt enthält jedoch eine Reihe unerwünschter Verunreinigungen, die vom Benzothiophen nur schwer abzutrennen sind, wozu unter anderem Aluminiumsalze und verschiedene Thioester als Nebenprodukte gehören. Ferner riecht dieses Produkt unangenehm nach restlichem Thiol oder Sulfid.
Zur Spaltung von Arylmethylethern eignen sich Borhalogenide, wie Bortrichlorid und Bortribromid, wozu auf Bahtt und Kulkarni, Synthesis 249 bis 282 (1983) verwiesen wird. Bortribromid wurde bereits zur Spaltung von Arylmethylethern unter Bildung von Benzothiophenverbindungen verwendet, wie dies aus DE-A 41 17 512 hervorgeht.
Erfindungsgemäß wurde nun ein neues Verfahren zur Herstellung von 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiophen gefunden. Dieses Verfahren hat gegenüber den in der Literatur beschriebenen Verfahren des Standes der Technik mehrere Vorteile. Beim erfindungsgemäßen Verfahren wird anstelle von Aluminiumchlorid als Acylierungskatalysator Bor trichlorid verwendet. Aluminiumchlorid ist nämlich schwierig zu handhaben, und zwar insbesondere in einem technischen Maßstab. weiter ist zur Acylierung und Dealkylierung ein großer Überschuß an Aluminiumchlorid, nämlich gewöhnlich eine Menge von 6 Äguivalenten, notwendig. Eine solche Menge an Aluminiumchlorid gibt einen großen Überschuß an Aluminiumnebenprodukten, die in den zur Aufarbeitung benötigten Lösemitteln unlöslich sind und die sich nur schwer von dem pharmazeutisch wirksamen 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiophen abtrennen lassen.
Die mit Aluminiumchlorid katalysierten Reaktionen stellen im allgemeinen ein heterogenes Gemisch dar. Das erfindungsgemäße Verfahren ist dagegen typischerweise homogen, und die Bornebenprodukte sind in den zur Aufarbeitung verwendeten Lösemitteln löslich. Weiter erfordert die durch Aluminiumchlorid katalysierte Dealkylierung zur Spaltung der Alkylarylether ein Mercaptan oder Sulfid, wodurch Dialkylsulfide gebildet werden, die unangenehm riechen. Diese Mercaptane oder Sulfide können zwar durch Umkristallisation abgetrennt werden, doch enthält das dabei benötigte Lösemittel dann unangenehm riechende Verunreinigungen. Beim erfindungsgemäßen Verfahren wird dagegen die Verwendung von Aluminium und der Einsatz unangenehm riechender Mercaptane und Sulfide vermieden. Bei den bekannten Verfahren werden gewöhnlich große Mengen an verwandten Substanzen und an restlichen Aluminiumsalzen im Endprodukt gebildet. Zu Beispielen für solche verwandte Substanzen gehören 6-Hydroxy-2-(4-methoxyphenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiophen, 2-(4-Hydroxyphenyl)-6-methoxy-3-[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiophen, 6-Hydroxy-3-(4-hydroxybenzoyl)-2-(4-hydroxyphenyl)benzo[b]thiophen, Propyl-4-(2-piperidinoethoxy)thiobenzoat, Methyl-4-(2-piperidinoethoxy)benzoat, 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl]-5-[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiophen und 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy benzoyl]-7-[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiophen. Demgegenüber lassen sich die Bornebenprodukte ohne weiteres vom Endprodukt entfernen. Ferner wird beim vorliegenden Verfahren die Entsorgung von Aluminiumabfall vermieden. Wird die Umsetzung in 1,2-Dichlormethan durchgeführt, dann sind die Reaktionen homogen und erlauben die Anwendung höherer Konzentrationen, wobei leicht isolierbare kristalline Solvate gebildet werden.
Gegenstand der Erfindung ist nun, wie bereits erwähnt, ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl)benzo[b]thiophen, das darin besteht, daß eine geeignet geschützte Ausgangsverbindung acyliert und die geschützten Phenolgruppen des dabei erhaltenen Acylierungsprodukts dealkyliert werden, wodurch sich das gewünschte Produkt ergibt. Bei einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens werden die Stufen der Acylierung und Dealkylierung der Reihe nach in einem einzigen Reaktionsgefäß durchgeführt. Insbesondere betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung eines kristallinen Solvats einer Verbindung der Formel I
worin R¹
R² und R³ für Hydroxy steht, zusammen
mit dem benachbarten Stickstoffatom eine Piperidinogruppe bilden, und
HX für HCl steht,
gekennzeichnet durch

(a) Acylierung eines Benzothiophens der Formel II
worin R⁴ Wasserstoff oder C₁-C₄-Alkoxy ist und R⁵ für C₁-C₄-Alkyl steht, mit einem Acylierungsmittel der Formel III
worin R⁶ Chlor, Brom oder Hydroxy ist und HX, R² und R³ wie oben definiert sind, in Anwesenheit eines Lösemittels und Bortrichlorid und
(b) Dealkylierung mit Bortrichlorid ohne Zwischenisolierung. Anschließend kann
(c) Isolierung des kristallinen Solvats erfolgen.

Zur Erfindung gehören auch kristalline Solvate von 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiophenhydrochlorid, welche die durch das erfindungsgemäße Verfahren erhältlichen neuen Produkte sind.
Weiter betrifft die Erfindung auch ein Verfahren zur Herstellung einer nicht solvatisierten kristallinen Form von 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiophenhydrochlorid, gekennzeichnet durch

(a) Acylierung eines Benzothiophens der Formel II
worin R⁴ für C₁-C₄-Alkoxy steht und R⁵ für C₁-C₄-Alkyl steht, mit einem Acylierungsmittel der Formel III
worin R⁶ Chlor, Brom oder Hydroxy ist, HX für HCl steht und R² und R³ zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom eine Piperidinogruppe bilden, in Gegenwart von Bortrichlorid,
(b) Dealkylierung der phenolischen Gruppen des Acylierungsprodukts der Stufe (a) durch Umsetzung mit weiterem Bortrichlorid ohne Zwischenisolierung der Stufe a),
(c) Isolierung eines kristallinen Solvats einer Verbindung der Formel I
worin R¹ für Hydroxy steht und HX, R² und R³ wie oben definiert sind,
(d) Umsetzung dieses kristallinen Solvats in Methanol oder in einem Gemisch aus Methanol und Wasser mit etwa 1 Äquivalent einer Base,
(e) gegebenenfalls Extraktion der Lösung der Stufe (d) mit einem aliphatischen Kohlenwasserstofflösemittel,
(f) Zugabe von etwa 1 Äquivalent Chlorwasserstoffsäure zur methanolischen Lösung der Stufe (d) oder (e) und
(g) Isolierung der nicht solvatisierten kristallinen Verbindung.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung sind die Variablen bei den obigen Verfahren wie folgt definiert: R⁴ ist Methoxy, R⁵ ist Methyl, R⁶ ist Chlor,
das aliphatische Kohlenwasserstofflösemittel ist Hexan oder Heptan und die Base ist Natriumhydroxid.
Zur Erfindung gehört auch ein zweites Verfahren zur Herstellung einer nicht solvatisierten kristallinen Form eines 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl)benzo[b]thiophenhydrochlorids,
gekennzeichnet durch

(a) Acylierung eines Benzothiophens der Formel II
worin R⁴ für C₁-C₄-Alkoxy steht und R⁵ für C₁-C₄-Alkyl steht, mit einem Acylierungsmittel der Formel III
worin R⁶ Chlor, Brom oder Hydroxy ist, HX für HCl steht und R² und R³ zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom eine Piperidinogruppe bilden, in Gegenwart von Bortrichlorid,
(b) Dealkylierung der phenolischen Gruppen des Acylierungsprodukts der Stufe (a) durch Umsetzung mit weiterem Bortrichlorid ohne Zwischenisolierung der Stufe a)
(c) Isolierung eines kristallinen Solvats einer Verbindung der Formel I
worin R¹ für Hydroxy steht und HX, R² und R³ wie oben definiert sind,
(d) Auflösung dieses kristallinen Solvats in einer Methanol und Wasser enthaltenden heißen Lösung,
(e) gegebenenfalls Filtration der Lösung der Stufe (d),
(f) Konzentration der Lösung der Stufe (d) oder (e) durch Destillation und
(g) Isolierung der nicht solvatisierten kristallinen Verbindung.

Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung sind die Variablen beim obigen Verfahren wie folgt definiert: R⁴ ist Methoxy, R⁵ ist Methyl, R⁶ ist Chlor.
In den obigen Formeln bedeutet C₁-C₄-Alkyl eine geradkettige Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Zu typischen derartigen C₁-C₄-Alkylgruppen gehören Methyl, Ethyl, n-Propyl und n-Butyl. Unter der Angabe C₁-C₄-Alkoxy werden Gruppen verstanden, wie Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy und n-Butoxy. Die bevorzugte C₁-C₄-Alkoxygruppe ist Methoxy.
Die hierin verwendete Angabe Moläquivalent bezieht sich auf die Anzahl an Molen des Bortrichloridreagenz im Verhältnis zur Anzahl an Molen der Benzothiophenausgangsverbindung. Die Umsetzung von 3 mmol Bortrichlorid mit 1 mmol der Benzothiophenverbindung stellt 3 Moläquivalente an Bortrichlorid dar.
Unter einem Solvat wird vorliegend ein Aggregat verstanden, das ein oder mehr Moleküle des gelösten Stoffes enthält, wie eine Verbindung der Formel I mit einem Molekül an Lösemittel. Typische derartige Solvate werden mit Methylenchlorid, 1,2-Dichlorethan, Chloroform und 1,2,3-Trichlorpropan gebildet.
Eine Reihe von Verbindungen sind antiestrogen und antiandrogen wirksam , wozu auf US-A 4 418 068 und US-A 4 133 814 verwiesen wird. Zu Beispielen für solche Verbindungen gehören 6-Hydroxy-2-phenyl-3-[4-(2-dimethylaminoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiophen, 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-[4-(2-dimethylaminoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiophen, 6-Hydroxy-2-phenyl-3-[4-(2-diethylaminoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiophen, 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-[4-(2-diethylaminoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiophen, 6-Hydroxy-2-phenyl-3-[4-(2-diisopropylaminoethoxy)benzoyl)benzo[b)thiophen, 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-[4-(2-diisopropylaminoethoxy)benzoyl)benzo[b)thiophen, 6-Hydroxy-2-phenyl-3-[4-(2-di-n- butylaminoethoxy)benzoyl)benzo[b)thiophen, 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-[4-(2-di-n-butylaminoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiophen, 6-Hydroxy-2-phenyl-3-[4-(2-pyrrolidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiophen, 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-[4-(2-pyrrolidinoethoxylbenzoyl]benzo[b)thiophen, 6-Hydroxy-2-phenyl-3-[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiophen, 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiophen, 6-Hydroxy-2-phenyl-3-[4-(2-hexamethyleniminoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiophen, 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-[4-(2-hexamethyleniminoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiophen, 6-Hydroxy-2-phenyl-3-[4-(2-morpholinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiophen und 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-[4-(2-morpholinoethoxylbenzoyl]benzo(b]thiophen.
Das Produkt der vorliegenden Erfindung ist die Verbindung der Formel I, worin R¹ für Hydroxy steht und R² sowie R³ zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom eine Piperidinogruppe bilden. Dieses Produkt ist 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-(4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl]benzo(b)thiophen.
Die Verbindungen der Formeln II und III, nämlich die Ausgangsmaterialien für die vorliegende Erfindung, können unter Anwendung üblicher organischer Syntheseverfahren hergestellt werden. Die Ausgangsverbindungen der Formel II können ohne weiteres durch eine Synthese erhalten werden, wie sie beispielsweise in der späteren Herstellung I beschrieben und im folgenden Reaktionsschema I gezeigt ist.
Reaktionsschema I
Die Verbindungen der Formel I, worin R⁴ und R⁵ wie oben definiert sind, können dadurch hergestellt werden, daß zuerst ein 3-Alkoxybenzolthiol mit Phenylacylbromid oder 4'-Alkoxyphenylacylbromid in Gegenwart einer starken Base umgesetzt wird. Zu für diese Transformation geeigneten Basen gehören unter anderem Kaliumhydroxid und Natriumhydroxid. Die Reaktion wird typischerweise in Ethanol oder einem Gemisch aus Wasser und Ethanol bei einer Temperatur von etwa 0°C bis etwa 50°C durchgeführt. Die nächste Stufe ist eine Cyclisierung des erhaltenen Arylphenylacylsulfids. Diese Cyclisierung läßt sich bequem durch Erhitzen des Arylphenylacylsulfids in Polyphosphorsäure durchführen. Die Cyclisierung wird typischerweise bei einer Temperatur von etwa 80°C bis etwa 120°C, vorzugsweise zwischen 85°C und 90°C, vorgenommen. Hierauf wird das erhaltene Benzothiophen der Formel II gewöhnlich durch Umkristallisation gereinigt. Ist R⁴ Methoxy und steht R⁵ für Methyl, dann kann diese Verbindung der Formel II beispielsweise aus Ethylacetat umkristallisiert werden.
Das Acylierungsmittel für das vorliegende Verfahren, nämlich eine Verbindung der Formel III, kann hergestellt werden, wie dies im folgenden Reaktionsschema III gezeigt ist, worin die Va riablen R², R³ und R⁶ und HX wie oben definiert sind und R für C₁-C₄-Alkyl steht.
Reaktionsschema II
Im allgemeinen wird hierbei ein C₁-C₄-Alkyl-4-hydroxybenzoat mit einem Chlorethylamin in Gegenwart einer anorganischen Base alkyliert und die Estergruppe unter Bildung der Verbindungen der Formel III hydrolysiert, worin R⁶ für Hydroxy steht.
Das Chlorethylamin, das sich zur Herstellung der Verbindung der Formel I eignet, ist 1-(2-Chlorethyl) piperidin.
Zu für diese Alkylierung geeigneten anorganischen Basen gehören Kaliumcarbonat und Natriumcarbonat. Für diese Alkylierung geeignete Lösemittel sind nichtreaktive polare organische Lösemittel, wie Methylethylketon und Dimethylformamid. Der Ester wird unter Anwendung üblicher Syntheseverfahren hydrolysiert, wie durch Umsetzung des alkylierten Zwischenprodukts mit einer wäßrigen Säure oder Base. Hiernach wird beispielsweise der Ethylester ohne weiteres durch Umsetzung mit 5 n Natriumhydroxid in einem mit Wasser mischbaren organischen Lösemittel, wie Methanol, hydrolysiert. Durch Ansäuern der Reaktion mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure entsteht die Verbindung der Formel III, worin R⁶ Hydroxy ist, in Form des Hydrochloridsalzes.
Die Verbindungen der Formel III, worin R⁶ Chlor oder Brom ist, können durch Halogenierung der Verbindungen der Formel III, worin R⁶ für Hydroxy steht, hergestellt werden. Zu hierfür geeig neten Halogenierungsmitteln gehören Oxalylchlorid, Thionylchlorid, Thionylbromid, Phosphortribromid, Triphosgen und Phosgen. Vorzugsweise ist R⁶ Chlor. Zu für diese Reaktion geeigneten organischen Lösemitteln gehören Methylenchlorid, 1,2-Dichlorbenzol und 1,2-Dichlorethan. Vorzugsweise wird diese Halogenierungsreaktion im gleichen Lösemittel wie die anschließende Acylierungsreaktion durchgeführt. Die Chlorierungsreaktion wird mit einer katalytischen Menge Dimethylformamid von etwa 0,05 bis etwa 0,25 Äquivalenten versetzt. Wird diese Reaktion in 1,2-Dichlorethan durchgeführt, dann ist sie nach etwa 2 bis 5 Stunden bei etwa 47°C beendet. Die Verbindungen der Formel III, worin R⁶ Chlor ist, können als Feststoff oder in Form einer Lösung oder eines Gemisches in Methylenchlorid, Chlorbenzol, 1,2-Dichlorbenzol oder 1,2-Dichlorethan aufbewahrt werden. Vorzugsweise führt man die Chlorierungsreaktion und die Acylierungsreaktion der Reihe nach im gleichen Reaktionsgefäß durch.
Das 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl[b]thiophen kann durch Acylierung und anschließende Dealkylierung der phenolischen Gruppen in zwei getrennten Stufen oder erfindungsgemäß der Reihe nach in einer Eintopfreaktion hergestellt werden. Die stufenweise Synthese wird in den folgenden Abschnitten beschrieben. Das acylierte Benzothiophenzwischenprodukt, bei dem es sich um eine Verbindung der Formel IV handelt, wird wie im folgenden Reaktionsschema III gezeigt hergestellt, worin R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ und HX wie oben definiert sind.
Reaktionsschema III
Im allgemeinen wird ein Benzothiophenzwischenprodukt der Formel II mit einer Verbindung der Formel III unter Verwendung von Bortrichlorid oder Bortribromid als Acylierungskatalysator acyliert. Die Reaktion wird in einem organischen Lösemittel durchgeführt, wie Methylenchlorid, 1,2-Dichlorethan, 1,2-Dichlorbenzol, Brombenzol, Chloroform, 1,1,2,2-Tetrachlorethan, 1,2,3-Trichlorpropan und Fluorbenzol. Vorzugsweise wird die Acylierung in Methylenchlorid oder 1,2-Dichlorethan vorgenommen. Am meisten bevorzugt wird die Acylierungsstufe in Methylenchlorid durchgeführt. Das Ausmaß der Acylierung der Verbindung der Formel II und das Ausmaß der Dealkylierung der Phenoletherverbindungen der Formeln II und IV schwankt je nach Auswahl des Lösemittels, der Reaktionstemperatur und der Art an Bortrihalogenid. Die Verbindungen der Formel II haben eine oder mehrere ungeschützte phenolische Gruppen und acylieren unter diesen Bedingungen daher nicht leicht, sodaß das Ausmaß an Dealkylierung minimal gehalten werden muß. Bortribromid ist für eine Dealkylierung phenolischer Ether stärker bevorzugt, sodaß das zur Katalyse der Acylierung bevorzugte Bortrihalogenid Bortrichlorid ist. Bei mit Bortrichlorid katalysierten Reaktionen in Methylenchlorid kann die Acylierungsreaktion bei Raumtemperatur durchgeführt werden, wobei es zu einer nur minimalen Dealkylierung der Verbindungen der Formeln II und IV kommt. In anderen Lösemitteln wird die Acylierungsreaktion bei niedrigeren Temperaturen vorgenommen, wie bei Temperaturen von –10°C bis +10°C, um hierdurch die Menge an Dealkylierung sowohl des Ausgangsmaterials als auch des Reaktionsprodukts minimal zu halten. Steht R⁶ für Chlor, dann erfordert die Acylierungsreaktion wenigstens 2 Moläquivalente an Bortrihalogenidreagenz. Wird als Acylierungsmittel Benzoesäure (R⁶ = OH) verwendet, dann werden typischerweise 5 Äquivalente an Bortrihalogenid angewandt. Die Verbindung der Formel IV kann als Hydrochloridsalz oder Hydrobromidsalz oder auch in Form der freien Base isoliert werden.
Beim stufenweisen Verfahren wird das acylierte Zwischenprodukt (eine Verbindung der Formel IV) durch Dealkylierung in eine Verbindung der Formel I überführt, wie dies im folgenden Reaktionsschema IV gezeigt ist, worin R¹, R², R³, R⁴, R⁵ und HX wie oben definiert sind.
Reaktionsschema IV
Die Verbindungen der Formel I können hergestellt werden durch Umsetzung des Hydrochloridsalzes der Verbindung der Formel IV mit Bortrichlorid.
Diese Dealkylierungsreaktion kann in einer Reihe organischer Lösemittel durchgeführt werden, wie Methylenchlorid, 1,2-Dichlorethan, Chloroform, 1,1,2,2-Tetrachlorethan, 1,2,3-Trichlorpropan, 1,2-Dichlorbenzol und Fluorbenzol. Das bevorzugte Lösemittel ist 1,2-Dichlorethan. Wird das Säureadditionssalz als Ausgangsmaterial verwendet, dann ist die Menge an Nebenprodukt, das durch Dealkylierung der Aminoethylgruppe gebildet wird, minimal. Wird Methylenchlorid als Lösemittel und Bortrichlorid als Borreagenz verwendet, dann wird die Umsetzung im allgemeinen bei einer Temperatur von etwa 55°C bis etwa 75°C durchgeführt, wodurch die Verbindung der Formel I ohne nachweisbare Spaltung der Aminoethylgruppe gebildet wird. In anderen Lösemitteln, wie Chloroform, 1,2-Dichlorethan, 1,2-Dichlorbenzol und Fluorbenzol, kommt es bei Umgebungstemperaturen leicht zu einer Dealkylierung. Wird als Lösemittel beispielsweise 1,2-Dichlorethan angewandt, dann kann die Reaktion im allgemeinen bei 25°C bis 35°C durchgeführt werden, ohne daß es dabei zu einer feststellbaren Spaltung der Aminoethylgruppe kommt. Bei Anwendung von wenigstens 4 Äquivalen ten des Bortrihalogenidreagenzes ist die Reaktion typischerweise innerhalb einer vernünftigen Zeit beendet.
Erfindungsgemäß werden die Verbindungen der Formel I durch ein Eintopfverfahren aus Verbindungen der Formeln II und III hergestellt, wie dies im folgenden Reaktionsschema V gezeigt ist, worin R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ und HX wie oben definiert sind.
Reaktionsschema V
Die Benzothiophenverbindung der Formel II wird mit der Verbindung der Formel III in Gegenwart von Bortrichlorid acyliert, erfindungsgemäß im Eintopfverfahren.
Die Reaktion kann in einer Vielfalt an organischen Lösemitteln durchgeführt werden, wie Chloroform, Methylenchlorid, 1,2-Dichlorethan, 1,2,3-Trichlorpropan, 1,1,2,2-Tetrachlorethan, 1,2-Dichlorbenzol und Fluorbenzol. Das für diese Synthese bevorzugte Lösemittel ist 1,2-Dichlorethan. Die Reaktion wird bei einer Temperatur von etwa –10°C bis etwa 25°C, vorzugsweise bei 0°C, durchgeführt. Am besten wird diese Reaktion bei einer Konzentration der Benzothiophenverbindung der Formel II von etwa 0, 2 mol bis etwa 1, 0 mol durchgeführt . Die Acylierungsreaktion ist im allgemeinen nach etwa 2 bis etwa 8 Stunden beendet.
Das acylierte Benzothiophen, nämlich die jeweilige Verbindung der Formel IV, wird ohne Isolierung zu einer Verbindung der Formel I umgewandelt. Diese Umwandlung erfolgt durch Zugabe von weiterem Bortrichlorid und Erhitzen des Reaktionsgemisches.
Hierzu wird das Reaktionsgemisch vorzugsweise mit 2 bis 5 Moläquivalenten Bortrichlorid, und insbesondere mit 3 Moläquivalenten Bortrichlorid, versetzt. Die Reaktion wird bei einer Temperatur von etwa 25°C bis etwa 40°C, vorzugsweise von 35°C, durchgeführt. Die Umsetzung ist im allgemeinen nach etwa 4 bis 48 Stunden beendet. Die Acylierungs/Dealkylierungs-Reaktion wird mit einem Alkohol oder einem Gemisch von Alkoholen gestoppt. Zu für dieses Stoppen der Reaktion geeigneten Alkoholen gehören Methanol, Ethanol und Isopropanol. Vorzugsweise wird das Acylierungs/-Dealkylierungs-Reaktionsgemisch mit einem 95:5-Gemisch aus Ethanol und Methanol (3A) versetzt. Das 3R Ethanol kann Raumtemperatur oder Rückflußtemperatur haben, wobei ein Erhitzen auf Rückflußtemperatur bevorzugt ist. Wird die Reaktion auf diese Weise gestoppt, dann kristallisiert die Verbindung der Formel I einfach aus dem erhaltenen alkoholischen Gemisch aus. Im allgemeinen werden hierbei 1,25 bis 3,75 ml Alkohol pro mmol des als Ausgangsmaterial verwendeten Benzothiophens angewandt.
Das bei diesem Eintopfverfahren erhaltene kristalline Produkt wird im Falle der Verwendung von BCl₃ in Form des Solvats des Hydrochloridsalzes isoliert. Diese kristallinen Solvate werden unter den verschiedensten Bedingungen erhalten. Die Herstellung eines Solvats der Verbindung der Formel I, worin R¹ Hydroxy ist, HX für HCl steht und R² sowie R³ zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom eine Piperidinogruppe bilden, ist von Jones et al. bereits in J. Med. Chem. 27, 1057 (1984) beschrieben worden. Die Form des Produkts des vorliegenden Verfahrens wird im allgemeinen von der Wahl des Acylierungs/Dealkylierungs-Lösemittels, des Bortrihalogenids und der Aufarbeitungsbedingungen bestimmt.
Ein besonders brauchbares Solvat einer Verbindung der Formel I ist das 1,2-Dichlorethansolvat. Dieses Solvat wird dadurch hergestellt, daß die als Eintopfverfahren ablaufende Acylierung/Dealkylierung in 1,2-Dichlorethan durchgeführt wird. Ist R¹ Hydroxy, bilden R² und R³ zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom eine Piperidinogruppe und steht HX für HCl, dann kann das 1,2-Dichlorethansolvat in zwei distinkten Formen vorkommen. Eine kristalline Solvatform, die als Kristallform I bezeichnet wird, wird hergestellt durch Abschrecken (Stoppen) der mit Bortrichlorid katalysierten Acylierungs/Dealkylierungs-Reaktion mit Ethanol. Zur Herstellung dieser Kristallform wird vorzugsweise ein Gemisch aus Ethanol und Methanol (95:5) verwendet. Diese besondere Kristallform weist das in der folgenden Tabelle 1 gezeigte Röntgenbeugungsmuster auf.
Tabelle 2 Röntgenbeugungsmuster für die Kristallform I
Die Menge an im kristallinen Material vorhandenem 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiophenhydrochlorid beträgt etwa 87,1, und zwar bestimmt unter Anwendung des später beschriebenen Hochleistungsflüssigkeitschromatographie-Verfahrens (HPLC). Die Menge an im kristallinen Material vorhandenem 1,2-Dichlorethan macht etwa 0,55 Moläquivalente aus, und zwar bestimmt durch protonenkernmagnetische Resonanzspektroskopie.
Ein großer analytisch reiner Einkristall des 1,2-Dichlorethansolvats der Form I wird für eine Röntgenanalyse mit einem Einkristall hergestellt. Dieser Einkristall wird dadurch hergestellt, daß eine gesättigte methanolische Lösung von 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiophenhydrochlorid in eine mit 1,2-Dichlorethan gesättigte Atmosphäre gebracht wird (siehe Beispiel 8). Es werden insgesamt 8419 Reflexionen mit 2θ von weniger als 116° gesammelt und zum Lösen der Struktur verwendet. Die Röntgenstruktur zeigt deutlich, daß das kristalline Material ein 1,2-Dichlorethansolvat ist, dessen Verhältnis von Lösemittelmolekülen zu Molekülen an gelöstem Stoff 1:2 beträgt. Das theoretische Röntgenbeugungsmuster in Pulverform, berechnet aus den Röntgendaten des Einkristalls, ist mit dem in der obigen Tabelle 1 angegebenen Muster identisch, was zeigt, daß beide Solvate identisch sind.
Eine zweite kristalline Solvatform, die als Kristallform II bezeichnet wird, ist mit der Kristallform I ähnlich. Diese zweite Kristallform wird dadurch hergestellt, daß die mit Bortrichlorid katalysierte Acylierungs/Dealkylierungs-Reaktion, wel che in 1,2-Dichlorethan durchgeführt wird, mit Methanol gestoppt wird. Alternativ dazu ergibt sich durch die mit Bortrichlorid katalysierte Acylierungs/Dealkylierungs-Reaktion unter Verwendung von 1,2,3-Trichlorpropan als Lösemittel ein 1,2,3-Trichlorpropansolvat dieser zweiten Kristallform. Das Röntgenbeugungsmuster dieser besonderen zweiten Kristallform geht aus der folgenden Tabelle 2 hervor.
Tabelle 2 Röntgenbeugungsmuster für die Kristallform FF
Die in diesem kristallinen Material vorhandene Menge an 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiophenhydrochlorid beträgt etwa 86,8. Die im kristallinen Material vorhandene Menge an 1,2-Dichlorethan macht etwa 6,5% aus, und zwar bestimmt durch Gaschromatographie.
Eine weitere kristalline Solvatform wird als Kristallform III bezeichnet. Diese besondere Kristallform wird durch das mit Bortrichlorid katalysierte Acylierungs/Dealkylierungs-Verfahren unter Verwendung von Methylenchlorid oder Chloroform als Lösemittel hergestellt. Diese besondere weitere Kristallform hat ein Röntgenbeugungsmuster, wie es in der folgenden Tabelle 3 gezeigt ist.
Tabelle 3 Röntgenbeugungsmuster für die Kristallform III
Die Menge an im kristallinen Material vorhandenem 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiophenhydrochlorid beträgt etwa 80,4%, und zwar bestimmt durch HPLC-Analyse. Die Menge an im kristallinen Material vorhan denem Chloroform macht etwa 0,42 Moläquivalente aus, und zwar bestimmt durch protonenkernmagnetische Resonanzspektroskopie.
Eine bevorzugte Kristallform von 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl)benzo[b]thiophenhydrochlorid ist eine nicht solvatisierte Kristallform. Diese besondere Form ist zur Verwendung bei der Herstellung pharmazeutischer Formulierungen bevorzugt, da sie kein Lösemittel enthält, das den Patienten beeinflussen könnte. Diese besondere Kristallform kann dadurch hergestellt werden, daß das durch das mit Bortrichlorid katalysierte Acylierungs/Dealkylierungs-Verfahren hergestellte solvatisierte Hydrochloridsalz umkristallisiert wird. Bei einem bevorzugten Umkristallisationsverfahren wird das solvatisierte Hydrochloridsalz zu einer Lösung von Natriumhydroxid in Methanol oder in einem Gemisch aus Methanol und Wasser gegeben. Zum Auflösen wird wenigstens 1 Moläquivalent an Base verwendet, um zugleich sicherzustellen, daß das Hydrochloridsalz in die freie Base umgewandelt wird. Gegebenenfalls wird die erhaltene Lösung mit Aktivkohle versetzt, um die Entfernung von Verunreinigungen zu erleichtern. Dieses Gemisch wird zur Entfernung eventuell vorhandener Aktivkohle und sonstiger unlöslicher Verunreinigungen gegebenenfalls filtriert. Das Filtrat wird gegebenenfalls mit einem aliphatischen Kohlenwasserstofflösemittel, wie Hexan oder Heptan, extrahiert, um das bei der Acylierungs/Dealkylierungs-Reaktion verwendete organische Lösemittel zu entfernen. Diese Extraktionsstufe ist dann erforderlich, wenn die Acylierungs/Dealkylierungs-Reaktion in aromatischen Lösemitteln durchgeführt wird, wie Fluorbenzol, Brombenzol und o-Dichlorbenzol. Die Methanollösung wird mit Chlorwasserstoffsäure, wie gasförmiger oder wäßriger Chlorwasserstoffsäure, angesäuert, wodurch es zu einer Auskristallisation von 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiophen als das nicht solvatisierte Hydrochloridsalz kommt. Die entstehende kristalline Aufschlämmung wird zur Vervollständigung der Kristallisation vorzugsweise etwa 1 bis etwa 2 Stunden bei Umgebungstemperatur gerührt. Die nicht solvatisierte Kristallform wird durch Filtration isoliert und dann unter Vakuum getrocknet. Diese besondere Kristallform hat das in der folgenden Tabelle 4 gezeigte Röntgenbeugungsmuster.
Tabelle 4 Röntgenbeugungsmuster für die nicht solvatisierte Kristallform
Die Menge an in dem kristallinen Material vorhandenen 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiophenhydrochlorid beträgt wenigstens 95%.
Ein zweites Verfahren zur Herstellung des nicht solvatisierten kristallinen Materials besteht in einer Umkristallisation bestimmter solvatisierter Formen von 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiophenhydrochlorid. Im allgemeinen wird das solvatisierte Hydrochloridsalz hierzu in einer Methanol und Wasser enthaltenden heißen Lösung bei etwa 50°C bis etwa Rückflußtemperatur gelöst, in welcher das Wasser etwa 3 bis etwa 10 Vol.-% ausmacht. Die erhaltene Lösung kann zur Entfernung unlöslicher Verunreinigungen filtriert werden. Durch anschließende Kristallisation der Lösung oder des Filtrats unter Verdampfung des Lösemittels wird das nicht solvatisierte kristalline Material gebildet. Dieses nicht solvatisierte kristalline Material wird unter Anwendung üblicher Techniken isoliert, wie durch Filtration und Trocknung. Dieses unter Erwärmen durchgeführte Kristallisationsverfahren aus Methanol und Wasser kann zur Herstellung der nicht solvatisierten Kristallform aus bestimmten kristallinen Solvaten verwendet werden, bei denen der Siedepunkt des Lösemittels des Solvats unter etwa 85°C liegt.
Das nicht solvatisierte kristalline Material ist reiner als das nach dem Verfahren der oben erwähnten Patente hergestellte Material. Das vorliegende Material ist frei von Aluminiumverunreinigungen und auch von chlorierten aliphatischen Kohlenwasserstofflösemitteln und aromatischen Lösemitteln. Diese nicht solvatisierte Kristallform ist vor allem zur Verwendung bei der Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen bevorzugt.
Die Erfindung wird anhand der folgenden Beispiele weiter erläutert. Durch diese Beispiele soll der Schutzumfang der Erfindung jedoch in keiner Weise beschränkt werden. Alle Versuche werden unter einem positiven Druck von trockenem Stickstoff durchgeführt. Alle Lösemittel und Reagenzien werden so verwendet, wie sie erhältlich sind. Die Prozentangaben sind im allgemeinen auf einer Gewichtsbasis (W/W) berechnet, mit Ausnahme der zur HPLC-Analyse verwendeten Lösemittel, die auf einer Volumenbasis (V/V) berechnet sind. Die protonenkernmagnetischen Resonanzspektren (¹H-NMR) werden auf einem Bruker AC-300 FTNMR-Spektrometer bei 300,135 MHz erhalten. Die Schmelzpunkte werden durch Differential-Abtastkalorimetrie (DSC) in einem TA-Gerät DCS 2920 unter Verwendung einer geschlossenen Zelle und Erhitzen mit einer Geschwindigkeit von 2°C/min erhalten. Die Röntgenbeugungsspektren werden in einem Pulver-Röntgendiffraktometer D 5000 von Siemens unter Verwendung einer Kupferstrahlung und eines Si(Li)-Detektors erhalten.
Die Reaktionen werden bezüglich ihrer Beendigung im allgemeinen mittels Hochleistungsflüssigkeitschromatographie (HPLC) überwacht. Die das Säurechlorid bildende Reaktion, nämlich eine Verbindung der Formel III, worin R⁶ Chlor ist, wird unter Verwendung einer Zorbax RX-C8 Säule (Länge 25 cm, Innendurchmesser 4,6 mm, Teilchengröße 5μm) überwacht, wobei zur Elution ein Gemisch aus 60 mmol Phosphat (KHP₂PO₄) und 10 mmol Octansulfonat (pH-Wert 2,0) und Acetonitril (60:40) verwendet wird. Die Verbindung der Formel III wird mit Methanol derivatisiert und unter Verwendung von Methylester als Bezugsstandard analysiert. Die Reaktion wird durch Zugabe von etwa 0,3 ml der Lösung des Säurechlorids zu 1 ml HPLC-reinem Methanol überwacht. Das erhaltene Gemisch wird kräftig geschüttelt und zur Derivatisierung stehengelassen. Nach 30 Minuten wird Acetonitril (6 ml) zugegeben und dann mit dem oben beschriebenen Elutionsmittel auf insgesamt 100 ml verdünnt.
Die Acylierungs-, Dealkylierungs- oder Acylierungs/Dealkylierungs-Reaktionen werden auf ihre Vollständigkeit hin durch HPLC-Analyse überwacht. Eine Probe des Reaktionsgemisches wird unter Verwendung einer Zorbax RX-C8 Säule (Länge 25 cm, Innendurchmesser 4,6 mm, Teilchengröße 5μm) unter Elution mit einem Gradienten wie folgt geprüft:
Gradientenlösemittelsystem
Das Reaktionsgemisch wird durch Verdünnung einer Probe von 0,1 ml bis 0,2 ml auf 50 ml mit einem 60:40-Gemisch aus A und B analysiert. In ähnlicher Weise wird auch die Mutterlauge der Umkristallisationen gesammelt.
Die im kristallinen Material vorhandene Menge (%) an 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiophenhydrochlorid (Reinheit) wird durch die folgende Methode bestimmt. Eine Probe des kristallinen Feststoffs (5 mg) wird in einen 100 ml fassenden Meßkolben eingewogen und in einem 70:30-Gemisch (V/V) von 75 mmol Kaliumphosphatpuffer (pH = 2,0) und Acetonitril gelöst. Eine Teilmenge dieser Lösung (10 μl) wird durch Hochleistungsflüssigkeitschromatographie unter Anwendung einer Zorbax RX-C8 Säule (Länge 25 cm, Innendurchmesser 4,6 mm, Teilchengröße 5μm) und durch UV-Detektion (280 nm) geprüft. Hierzu wird das folgende Gradientenlösemittelsystem angewandt: Gradientenlösemittelsystem (Reinheit)
Die prozentuale Menge an 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiophenhydrochlorid in der Probe wird aus der Peakfläche, der Neigung (m} und dem Achsenabschnitt (b) der Eichkurve gemäß folgender Gleichung berechnet:
Die im kristallinen Material vorhandene Menge (in %) an Lösemittel, wie Methanol, Ethanol oder 1,2-Dichlorethan, kann durch Gaschromatographie bestimmt werden. Hierzu wird eine Probe des kristallinen Feststoffs (50 mg} in einen 10 ml fassenden Meßkolben eingewogen und in einem Lösemittelgemisch aus 2-Butanol (0,025 mg/ml) in Dimethylsulfoxid gelöst. Eine Probe dieser Lösung wird durch Gaschromatographie unter Verwendung einer DB Wax Säule (Länge 30 cm, Innendurchmesser 0,53 mm, Teilchengröße 1 μm) unter einem Säulenfluß von 10 ml/min und mittels Flammenionisation zur Defektion analysiert. Die Temperatur der Säule wird innerhalb einer Zeitdauer von 12 Minuten von 35°C auf 230°C angehoben. Die Menge an Lösemittel wird durch Vergleich mit dem internen Standard (2-Butanol) gemäß folgender Gleichung bestimmt:
worin die angegebenen Buchstaben folgende Bedeutungen haben:

C = Lösemittelverhältnis in der Probe
D = Mittleres Verhältnis des Standards für das besondere Lösemittel
E = Mittleres Gewicht des Standards
F = Gewicht der Probe (mg)
G = Volumen der Probe (10 ml)
H = Volumen des Standards (10 000 ml)
I = Reinheit des Standards (%)

Herstellung 1
6-Methoxy-2-(4-methoxyphenyl)benzo[b]thiophen
Eine Lösung von 3-Methoxybenzolthiol (100 g) und Kaliumhydroxid (39,1 g) in Wasser (300 ml) wird zu denaturiertem Ethanol (750 ml) gegeben, und das erhaltene Gemisch wird auf etwa 0°C gekühlt. Das gekühlte Gemisch wird mit 4'-Methoxyphenacylbromid (164 g) in mehreren kleinen Anteilen behandelt. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch weitere 10 Minuten gekühlt, worauf man es auf Raumtemperatur kommen läßt. Nach 3 Stunden wird das Gemisch unter Vakuum eingeengt und der Rückstand mit Wasser (200 ml) behandelt. Das erhaltene Gemisch wird mit Ethylacetat behandelt, und die Phasen werden voneinander getrennt. Die organische Phase wird mit Wasser (2x), Natriumbicarbonatlösung (2x) und Natriumchloridlösung (2x) gewaschen. Die organische Phase wird dann über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum zur Trokkene eingedampft, wodurch man 202 g α-(3-Methoxyphenylthio)-4-methoxyacetophenon erhält. Dieses Rohprodukt wird aus Methanol kristallisiert und mit Hexan gewaschen, wodurch man 158 g der gewünschten Verbindung erhält, die einen Schmelzpunkt von 53°C hat.
Man erhitzt Polyphosphorsäure (930 g) auf 85°C und behandelt diese in kleinen Mengen während einer Zeitdauer von 30 Minuten mit dem oben erhaltenen Zwischenprodukt (124 g). Nach beendeter Zugabe wird das erhaltene Gemisch bei 90°C gerührt. Nach weiteren 45 Minuten läßt man das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur kommen. Das Gemisch wird mit zerkleinertem Eis unter Kühlen in einem Eisbad behandelt. Das Gemisch wird dann mit Wasser (100 ml) behandelt, wodurch ein schwach pinkfarbener Niederschlag entsteht. Der Niederschlag wird durch Filtration isoliert, mit Wasser und Methanol gewaschen und unter Vakuum bei 40°C getrocknet, wodurch man 119 g 6-Methoxy-2-(4-methoxyphenyl)benzo[b]thiophen erhält. Dieses Rohprodukt wird in heißem Methanol aufgeschlämmt, worauf man die Aufschlämmung filtriert und mit kaltem Methanol wäscht. Das erhaltene feste Material wird aus Ethylacetat (4 1) umkristallisiert, und die Kristalle werden abfiltriert, mit Hexan gewaschen und unter Vakuum getrocknet, wodurch man 68 g der Titelverbinduttg erhält, die bei 187–190,5°C schmilzt.
Herstellung 2
Ethyl-4-(2-piperidinoethoxy)benzoat
Ein Gemisch aus Ethyl-4-hydroxybenzoat (8,31 g), 1-(2-Chlorethyl)piperidinmonohydrochlorid (10,13 g), Kaliumcarbonat (16,59 g) und Methylethylketon (60 ml) wird auf 80°C erhitzt. Nach einer Stunde wird das Gemisch auf etwa 55°C abgekühlt und mit weiterem 1-(2-Chlorethyl)piperidinmonohydrochlorid (0,92 g) versetzt. Das erhaltene Gemisch wird wieder auf 80°C erhitzt. Die Reaktion wird durch Dünnschichtchromatographie (TLC) unter Verwendung von Silicagelplatten und Ethylacetat:Acetonitril:Triethylamin (10:6:1, V/V) überwacht. Hierauf werden weitere Anteile an 1-(2-Chlorethyl)piperidinmonohydrochlorid solange zugesetzt, bis der als Ausgangsmaterial verwendete 4-Hydroxybenzoatester verbraucht ist. Nach beendeter Umsetzung wird das Reaktionsgemisch mit Wasser (60 ml) behandelt und auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Die wäßrige Schicht wird verworfen, und die organische Schicht wird unter Vakuum von 35 mbar (40 mm Hg) bei 40°C eingeengt. Das erhaltene Öl wird ohne weitere Reinigung für die nächste Stufe verwendet.
Herstellung 3
4-(2-Piperidinoethoxy)benzoesäurehydrochlorid
Eine Lösung der gemäß obiger Herstellung 2 erhaltenen Verbindung (etwa 13,87 g) in Methanol (30 ml) wird mit 5 n Natriumhydroxid (15 ml) behandelt und auf 40°C erwärmt. Nach 4,5 Stunden wird Wasser (40 ml) zugesetzt. Das erhaltene Gemisch wird auf 5°C bis 10°C gekühlt und langsam mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure (18 ml) versetzt. Während dieser Ansäuerung kristallisiert die Titelverbindung aus. Dieses kristalline Produkt wird durch Filtration gesammelt und unter Vakuum bei 40 bis 50°C getrocknet, wodurch sich die Titelverbindung in einer Ausbeute von 83% mit einem Schmelzpunkt von 270–271°C ergibt.
Herstellung 4
4-(2-Piperidinoethoxy)benzoylchloridhydrochlorid
Eine Lösung aus der gemäß obiger Herstellung 3 erhaltenen Verbindung (30, 01 g) und Dimethylformamid (2 ml) in Methylenchlorid (500 ml) wird mit Oxalylchlorid (10, 5 ml) während 30 bis 35 Minuten behandelt. Nach etwa 18-stündigem Rühren wird die Reaktion durch HPLC-Analyse hinsichtlich ihrer Vollständigkeit geprüft. Ist dabei noch die als Ausgangsmaterial verwendete Carbonsäure vorhanden, dann wird die Reaktion mit weiterem Oxalylchlorid versetzt. Nach beendeter Umsetzung wird die Reaktionslösung unter Vakuum zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in Methylenchlorid (200 ml) gelöst, und die erhaltene Lösung wird zur Trokkene eingedampft. Das Auflösungs/Eindampfungs-Verfahren wird wiederholt, wodurch sich die Titelverbindung als Feststoff ergibt. Die Titelverbindung kann als Feststoff oder in Form einer 0,2 m Lösung in Methylenchlorid (500 ml} aufbewahrt werden.
Beispiel 1
6-Methoxy-2-(4-methoxyphenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiophenhydrochlorid
Ein Gemisch aus der gemäß Herstellung 1 erhaltenen Verbindung (8,46 g) und dem gemäß Herstellung 4 erhaltenen Säurechlorid (10,0 g) in Methylenchlorid (350 ml) wird auf etwa 20 bis 25°C gekühlt. Das gekühlte Gemisch wird mit Bortrichlorid (2,6 ml) behandelt und mechanisch gerührt. Die Reaktion wird durch HPLC unter Anwendung des oben beschriebenen Verfahrens überwacht. Nach 85 Minuten beträgt die in situ durch HPLC bestimmte Ausbeute 88°s, und zwar bezogen auf einen 6-Methoxy-2-(4-methoxyphenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiophen-Standard.
Beispiel 2
6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiophenhydrochlorid – 1,2-Dichlorethansolvat (Kristallform I)
Eine Lösung von 6-Methoxy-2-(4-methoxyphenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiophenhydrochlorid (2,0 g) in 1,2-Dichlorethan (20 ml) wird mit Bortrichlorid (2,0 ml) behandelt. Das erhaltene Gemisch wird etwa 18 Stunden bei 35°C gerührt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch mit einem Gemisch aus Ethanol und Methanol (10 ml, 95:5, 3A) behandelt, wodurch sich dieses alkoholische Gemisch auf Rückflußtemperatur erwärmt. nach beendeter Zugabe wird die erhaltene kristalline Aufschlämmung bei 25°C gerührt. Nach einer Stunde wird das kristalline Produkt abfiltriert, mit kaltem Ethanol (10 ml) gewaschen und bei 40°C unter Vakuum getrocknet, wodurch man 1,78 g der Titelverbindung erhält. Das Pulver-Röntgenbeugungsmuster dieser Verbindung ist mit dem in der obigen Tabelle 1 angegebenen Röntgenbeugungsmuster identisch. Diese Verbindung hat einen Schmelzpunkt von 255°C, weist eine Reinheit von 80,2% auf und enthält 7,5% 1,2-Dichlorethan (Gaschromatographie).
Beispiel 3
6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiophenhydrochlorid – Methylenchloridsolvat (Kristallform III)
Ein Gemisch aus der gemäß obiger Herstellung 1 erhaltenen Verbindung (7,54 g) in Methylenchlorid (10 ml) und dem gemäß obiger Herstellung 4 erhaltenen Säurechlorid (140 ml, 0,21 m Lösung in Methylenchlorid) wird in ein verschlossenes Reaktionsgefäß (Hastalloy Parr) gegeben. Die Lösung wird auf 0°C gekühlt und mit Bortrichlorid (7,2 ml) behandelt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur gerührt. Nach 3 Stunden wird die Reaktion über einen Zeitraum von 10 Minuten in einem Eisbad gekühlt. Das Reaktionsgemisch wird mit einer zweiten Menge an Bortrichlorid (4,8 ml) versetzt und auf 75°C erhitzt. Nach 2,5 Stunden wird das Reaktionsgemisch auf etwa 15°C gekühlt. Das gekühlte Gemisch wird mit Tetrahydrofuran (15 ml) und Methanol (45 ml) behandelt. Das Gemisch wird etwa 1 Stunde bei 18°C gerührt, wodurch ein kristalliner Feststoff entsteht. Der kristalline Feststoff wird durch Filtration entfernt, mit kaltem Methanol (45 ml) gewaschen und unter Vakuum bei 40°C während 18 Stunden getrocknet, wodurch man 12,5 g der Titelverbindung erhält. Das Röntgenbeugungsmuster dieser Verbindung ist mit dem in der obigen Tabelle 3 angegebenen Röntgenbeugungsmuster identisch. Diese Verbindung hat einen Schmelzpunkt von 207°C, weist eine Reinheit von 81,8% auf und enthält 0,4 Moläquivalente Methylenchlorid (¹H NMR).
Beispiel 4
6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl)benzo[b}thiophenhydrochlorid – 1,2-Dichlorethansolvat (Kristallform I)
Ein Gemisch aus der gemäß obiger Herstellung 3 erhaltenen Verbindung (15 g) und Dimethylformamid (0,2 ml) in 1,2-Dichlorethan (250 ml) wird auf 0°C gekühlt. In einem gekühlten und mit einem Mantel versehenen Tropftrichter (–10°C) wird Phosgen (8,25 ml) kondensiert und während einer Zeitdauer von 2 Minuten zum gekühlten Gemisch gegeben. Das erhaltene Gemisch wird auf etwa 47°C erhitzt. Nach etwa 2,5 Stunden wird die Reaktion durch HPLC bezüglich ihrer Vollständigkeit geprüft. Zur Beendigung der Reaktion wird gegebenenfalls weiteres Phosgen zugesetzt. Das überschüssige Phosgen wird durch Vakuumdestillation bei 30 bis 32°C und einem Druck von 350 bis 365 mbar (105 bis 110 mm Hg) entfernt.
Nach etwa 3 bis 4 Stunden wird die Reaktionslösung mit der gemäß obiger Herstellung 1 erhaltenen Verbindung (13,52 g) behandelt. Die erhaltene Lösung wird auf 0°C gekühlt. In einen Meßkolben wird Bortrichlorid (12,8 ml) kondensiert und zum gekühlten Reaktionsgemisch gegeben. Nach 8 Stunden bei 0°C wird die Reaktionslösung mit weiterem Bortrichlorid (12,8 ml) behandelt. Die erhaltene Lösung wird auf 30°C erwärmt. Nach 15 Stunden wird die Reaktion bezüglich ihrer Vollständigkeit durch HPLC überprüft.
Ein Gemisch aus Ethanol und Methanol (125 ml, 95:5, 3A) wird auf Rückflußtemperatur erhitzt und während einer Zeitdauer von 60 Minuten mit der obigen Reaktionslösung behandelt. Nach beendeter Zugabe wird der für die Acylierungs/Demethylierungs-Reaktion verwendete Kolben mit weiterem 3A Ethanol (30 ml) gespült. Die erhaltene Aufschlämmung wird dann unter Rühren auf Raumtemperatur abkühlen gelassen. Das nach einstündiger Behandlung bei Raumtemperatur erhaltene kristalline Produkt wird abfil triert, mit 3A Ethanol (75 ml) gewaschen und bei 40°C unter Vakuum getrocknet, wodurch man 25,9 g der Titelverbindung erhält. Das Pulver-Röntgenbeugungsmuster dieser Verbindung ist mit dem in der vorherigen Tabelle 1 angegebenen Röntgenbeugungsmuster identisch. Die Verbindung hat einen Schmelzpunkt von 261°C, weist eine Reinheit von 87,1 auf und enthält 0,55 Moläquivalente 1,2-Dichlorethan (¹H NMR).
Beispiel 5
6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiophenhydrochlorid – 1,2-Dichlorethansolvat (Kristallform II)
Ein Gemisch aus der gemäß Herstellung 1 erhaltenen Verbindung (2,92 g), der nach Herstellung 4 erhaltenen Verbindung (3,45 g) und 1,2-Dichlorethan (52 ml) wird auf etwa 0°C gekühlt. In einen gekühlten Meßkolben wird Bortrichloridgas (2,8 ml) kondensiert und zum oben beschriebenen kalten Gemisch gegeben. Nach 8 Stunden bei 0°C wird das Reaktionsgemisch mit weiterem Bortrichlorid (2,8 ml) behandelt. Die erhaltene Lösung wird auf 35°C erwärmt. Nach 16 Stunden ist die Umsetzung beendet.
Mit dem obigen Reaktionsgemisch wird dann Methanol (30 ml) während einer Zeitdauer von 20 Minuten behandelt, wodurch das Methanol auf Rückflußtemperatur erhitzt wird. Die erhaltene Aufschlämmung wird bei 25°C gerührt. Nach einer Stunde wird das kristalline Produkt abfiltriert, mit kaltem Methanol (8 ml) gewaschen und bei 40°C unter Vakuum getrocknet, wodurch man 5,14 g der Titelverbindung erhält. Das Pulver-Röntgenbeugungsmuster dieser Verbindung ist mit dem in Tabelle 2 angegebenen Röntgenbeugungsmuster identisch. Die Verbindung hat einen Schmelzpunkt von 225°C, weist eine Reinheit von 86,8% auf und enthält 6,5% 1,2-Dichlorethan (Gaschromatographie).
Beispiel 6
6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiophenhydrochlorid
Die nach Beispiel 4 erhaltene Verbindung (4,0 g) wird bei Raumtemperatur in Methanol (30 ml) aufgeschlämmt. Das erhaltene Gemisch wird mit einer Lösung von Natriumhydroxid (0,313 g) in Methanol (10 ml) behandelt. Nach beendeter Auflösung wird die Lösung mit Aktivkohle (0,4 g), (Darco G-60, Aldrich Chem. Co., Inc., Milwaukee, WI, USA) versetzt. Nach 30 Minuten wird die Aufschlämmung durch ein Filterpapier Nr. 1 von Whatman filtriert, das mit Diatomeenerde (Hyflo Super Cel^®, Aldrich Chem. Co. Inc.) vorbeschichtet ist. Der Filterkuchen wird mit Methanol (10 ml) gespült. Die vereinigten Filtrate werden (tropfenweise) mit 2 n Chlorwasserstoffsäure (4 ml) behandelt. Die erhaltene Aufschlämmung wird 60 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann filtriert. Der Filterkuchen wird mit kaltem Methanol (14 ml, 0°C) gespült, und die Kristalle werden dann unter Vakuum etwa 18 Stunden bei 60°C getrocknet, wodurch man 3,00 g eines weißlichen frei fließenden Pulvers erhält. Das Röntgenbeugungsmuster dieses Pulvers ist mit dem in Tabelle 4 gezeigten Röntgenbeugungsmuster identisch. Diese Verbindung hat einen Schmelzpunkt von 262°C, weist eine Reinheit von 99,1% auf und enthält 0,85% verwandte Substanzen.
Beispiel 7
6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiophenhydrochlorid – 1,2-Dichlorethansolvat (Kristallform I)
Eine gesättigte Lösung von 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiophenhydrochlorid wird hergestellt, indem eine Aufschlämmung der nach Beispiel 6 erhaltenen Verbindung in Methanol bei Raumtemperatur über Nacht gerührt wird. Das Gemisch wird filtriert (Filterpapier Nr. 1 von Whatman). Ein Teil des Filtrats (20 bis 25 ml) wird in einen 50 ml fassenden Erlenmeyerkolben gegeben. Der Kolben wird in einen Glaszylinder (8 × 10 cm) gestellt, der 1,2-Dichlorethan (etwa 10 ml) enthält. Der Glaszylinder wird verschlossen, und die Kombination wird bei Raumtemperatur stehengelassen. Nach 24 Stunden sind aus der Methanollösung Einkristalle auskristallisiert. Diese Kristalle werden abfiltriert und unter Vakuum getrocknet. Sie haben einen Schmelzpunkt von 273°C. Die Kristallstruktur wird mit einem automatischen Vierkreisdiffraktometer von Siemens R3m/V unter Anwendung einer monochromatischen Kupferstrahlung (λ = 0,154178 nm) bestimmt. Die Kristallstruktur wird unter Anwendung des direkten Routineverfahrens TREF der Programmbibliothek SHELXTL PLUS aufgeklärt. Die Aufklärung wird über die volle Matrix der kleinsten Quadrate (Fehlerquadrate) mit anisotropen Temperaturfaktoren für alle Atome mit Ausnahme der Wasserstoffatome durchgeführt, die an berechneten Positionen mit isotropen Temperaturfaktoren eingeschlossen sind. Der schließlich erhaltene R-Faktor beträgt 8,02%. Die Kristalldaten gehen aus der folgenden Aufstellung hervor.
Kristalldaten
Die Röntgenstruktur belegt, daß das kristalline Material ein 1,2-Dichlorethansolvat ist, bei dem das Verhältnis der Mole küle an 1,2-Dichlorethan zu den Molekülen an 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiophenhydrochlorid 1:2 beträgt.
Beispiel 8
6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiophenhydrochlorid – 1,2,3-Trichlorpropansolvat (Kristallform II)
Ein Gemisch der gemäß Herstellung 1 erhaltenen Verbindung (2,7 g), der nach der Herstellung 4 erhaltenen Verbindung (3,60 g} und 1,2,3-Trichlorpropan (50 ml) wird mit Hortrichlorid (2,6 ml) behandelt. Nach 3-stündiger Behandlung bei 20 bis 25°C wird das Reaktionsgemisch mit weiterem Bortrichlorid (2,6 ml) behandelt. Nach etwa 18 Stunden wird das Reaktionsgemisch mit Tetrahydrofuran (15 ml) behandelt und dann langsam mit Methanol (15 ml) versetzt. Nach Beendigung dieser Zugaben wird das erhaltene Gemisch bei Raumtemperatur gerührt. Nach einer Stunde wird der kristalline Feststoff durch Filtration gesammelt, mit kaltem Methanol (10 ml) gewaschen und bei 50°C unter Vakuum getrocknet, wodurch man 4,13 g der Titelverbindung erhält. Das Röntgenbeugungsspektrum dieser Verbindung ist mit dem in Tabelle 2 angegebenen Röntgenbeugungsspektrum identisch. Die Verbindung hat einen Schmelzpunkt von 236°C, weist eine Reinheit von 78,9% auf und enthält 0,5 Moläquivalente 1,2,3-Trichlorpropan (¹H NMR).
Beispiel 9
6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiophenhydrochlorid – Chloroformsolvat (Kristallform III)
Die im Titel genannte Verbindung (4,42 g) wird unter Anwendung des im Beispiel 8 beschriebenen Verfahrens mit der Ausnahme hergestellt, daß hier als Reaktionslösemittel Chloroform (50 ml) verwendet wird. Das Röntgenbeugungsmuster dieser Verbindung ist mit dem in der Tabelle 3 angegebenen Röntgenbeugungsmuster identisch. Die Verbindung hat einen Schmelzpunkt von 258°C, weist eine Reinheit von 80,4% auf und enthält 0,42 Moläquivalente Chloroform (¹H NMR).
Beispiel 10
6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl)benzo[b]thiophenhydrochlorid
Eine Lösung von Natriumhydroxid (0,313 g) in Methanol (10 ml) wird mit weiterem Methanol (50 ml) verdünnt. Die Lösung wird mit der gemäß Beispiel 5 erhaltenen Verbindung (4,0 g) behandelt. Nach 45-minütiger Behandlung bei Raumtemperatur wird die Lösung filtriert (Filterpapier Nr. 1 von Whatman) und das Filterpapier mit Methanol (3 ml) gespült. Das Filtrat wird mit 2 n Chlorwasserstoffsäure (4 ml) behandelt, wodurch sich eine kristalline Aufschlämmung ergibt. Nach 1,5 Stunden wird dieses kristalline Produkt abfiltriert, mit Methanol (5 ml) gewaschen und bei 45 bis 50°C unter Vakuum getrocknet, wodurch man 2,103 g der Titelverbindung erhält. Das Pulver-Röntgenbeugungsmuster dieser Verbindung ist mit dem in Tabelle 4 gezeigten Röntgenbeugungsmuster identisch. Die Verbindung hat einen Schmelzpunkt von 261°C und weist eine Reinheit von 96,5% auf.
Beispiel 11
6-Hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl)benzo[b]thiophenhydrochlorid
Ein Gemisch aus der gemäß Beispiel 4 erhaltenen Verbindung (50 g) in Methanol (1125 ml) und Wasser (60 ml) wird bis zur vollständigen Auflösung auf Rückflußtemperatur erhitzt. Die heiße Lösung wird filtriert (Filterpapier Nr. 1 von Whatman), und der Rückstand wird mit Methanol (200 ml) gewaschen. Die vereinigten Filtrate werden durch Destillation eingeengt, wobei 1207 ml Destillat entfernt werden. Während der Destillation kommt es zu einer Kristallisation. Die erhaltene Aufschlämmung wird auf Raumtemperatur abkühlen gelassen und dann filtriert. Das kristalline Material wird mit kaltem (0°C) Methanol (170 ml) gewaschen. Dieses Material wird dann unter Vakuum bei 60°C während etwa 18 Stunden unter Spülen mit einem schwachen Stickstoffstrom getrocknet, wodurch man 38,79 g eines lohfarbenen frei fließenden Feststoffs erhält. Das Röntgenbeugungsmuster dieses Feststoffs entspricht dem in Tabelle 4 gezeigten Röntgenbeugungsmuster. Der Feststoff hat einen Schmelzpunkt von 275,6°C, weist eine Reinheit von 99,4% auf, verfügt über einen restlichen Methanolgehalt von weniger als 0,6% (GC) und enthält 0,51% (HPLC) an verwandten Substanzen.

Claims

Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel
mit Acylieren eines Benzothiophens der Formel
wobei R⁴ für C₁-C₄ Alkoxy steht, und R⁵ für C₁-C₄ Alkyl steht, mit einem Acylierungsmittel der Formel
wobei R⁶ für Chlor, Brom oder Hydroxy steht, in Anwesenheit eines Lösemittels und Bortrichlorid und Dealkylierung mit Bortrichlorid ohne Zwischenisolierung.
Verfahren nach Anspruch 1, bei dem R⁴ für Methoxy steht, und R⁵ für Methyl steht.
Verfahren nach Anspruch 2, bei dem das Reaktionslösemittel eines oder mehrere Lösemittel ausgewählt aus der Gruppe ist, die aus Chloroform, Methylenchlorid, Chlorbenzol, 1,2-Dichlorethan, 1,2,3-Trichlorpropan, 1,1,2,2-Tetrachlorethan, 1,2-Dichlorbenzol, Brombenzol und Fluorbenzol besteht.