ITMI951935A1

ITMI951935A1 - Prodotto farmaceutico a base di 4-(2-piperidinoetossi)benzoil- benzo/b/tiofene sostituito

Info

Publication number: ITMI951935A1
Application number: IT95MI001935A
Authority: IT
Inventors: Elizabeth Smith Labell; Wayne Douglas Luke; John Mcneill Mcgill Iii; Randal Scot Miller
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 1994-09-19
Filing date: 1995-09-15
Publication date: 1997-03-15
Also published as: PL182450B1; SI9500293A; ITMI951936A0; PT101770B; UY24040A1; FI954402A; FR2724655A1; HUT75033A; GEP19991821B; HRP950482A2; FI954403A0; US6399778B1; NL1001196C2; CH691125A5; NZ280028A; SE520721C2; CO4410190A1; ES2109882A1; NL1001194A1; CZ290343B6

Abstract

La presente invenzione riguarda una nuova forma cristallina, non solvatata, di 6-idrossi-2 (4-idrossifenil)-3-[4-(2 piperidinoetossi) benzoil] benzo [b] tiofene cloridrato.

Description

DESCRIZIONE

La presente invenzione riguarda un nuovo prodotto farmaceutico. Più in particolare, l'invenzione riguarda una nuova forma cristallina, non solvatata, di un 2-aril-6-idrossi-3-[4-(2-amrainoetossi)benzoil]benzo[b]-tiofene.

Il brevetto U.S.A. No. 4.418.068 descrive 6-idrossi-2-(4-idrossifenil)-3-[4-(2-piperidinoetossi)benzoil]benzo[b]tiofene cloridrato, noto co-me raloxifene cloridrato, che si è dimostrato particolarmente promettente come un agente farmaceuticamente attivo. Sfortunatamente, questo composto di è dimostrato estremamente difficile da purificare. Particolari problemi sono sorti a causa della contaminazione da solventi. Per esempio, il pro-cedimento descritto nel Journal of Medicinal Chemistry, 27(8), 1057-1066 (1984), per la sintesi di raloxifene, presentava il serio inconveniente di produrre un composto solvatato contaminato con clorobenzene, un noto carcinogeno. Inoltre, altri procedimenti descritti in letteratura utilizzano un'acilazione classica di Friedel Crafts catalizzata da cloruro di allumi-nio. Il prodotto di questi procedimenti contiene contaminanti di alluminio e vari sottoprodotti tioesterei, che sono difficili da rimuovere. Inoltre, il prodotto di questi procedimenti della letteratura ha uno spiacevole odore residuo di tioli o solfuri.

Secondo la presente invenzione, la Richiedente ha ora scoperto che si può produrre una nuova forma cristallina non solvatata di raloxifene priva> per esempio, di. contaminanti di clorobenene ed alluminio, medi.ante l'impiego di un procedimento di sintesi finora ignoto.

La nuova forma cristallina dell'invenzione presenta sostanzialmente lo spettro di diffrazione dei raggi X presentato in Tabella 1.

Preferibilmente, nella nuova forma non solvatata, di raloxifene cloridrato, la quantità di 6-idrossi-2-(4-idrossifenil)-3-[4-(2-piperidinoetossi)benzoil]benzo[b]tiofene cloridrato presente nel materiale cri-stallino è almeno il 95% in peso (p/p), preferibilmente almeno il 98%, più preferibilmente almeno il 99%. Più in particolare, questa forma preferita è sostanzialmente priva di sali di alluminio e di impurezze di organoalluminio. Inoltre, questa forma preferita è sostanzialmente priva di odore.

Il termine "sostanzialmente privo di clorobenzene", come qui impiega-to in riferimento al 6-idrossi-2-(4-idrossifenil)-3-[4-(2-piperidinoetossi)benzoil]henzo[b]tiofene cloridrato cristallino, non solvatato, rappre-senta un composto che contiene meno del 5% di clorobenzene calcolato su una base in peso (p/p). Preferibilmente, la quantità di clorobenzene è in-feriore al 2%, più preferibilmente inferiore all'1%. Nel modo più preferi-bile, la quantità di clorobenzene nel materiale cristallino, non solvata-to, è inferiore allo 0,6%.

Il termine "sostanzialmente privo di sali di alluminio o di impurezze di organoalluminio", come qui impiegato in riferimento al 6-idrossi-2-(4-idrossifenil)-3-[4-(2-piperidinoetossi)benzoil]benzo[b]tiofene cloridrato cristallino non solvatato, rappresenta un composto cristallino che contie-ne meno del 52 di sali di alluminio o impurezze di organoalluminio calcolato su una base in peso (p/p). Sali di alluminio rappresentativi includo-no, ma non sono limitati a idrossido di alluminio, ossidi di alluminio e loro forme idrate. Impurezze di organoalluminio rappresentative includono ma non sono limitate ad alcossidi di alluminio, alluminio(III) complessato con i composti di formula I o IV, e tioalluminati. Preferibilmente, la quantità di sali di alluminio o di impurezze di organoalluminio è inferio-re al 2%, più preferibilmente inferiore all'12.

Il termine "sostanzialmente privo di odore", come qui impiegato in riferimento al 6-idrossi-2-(4-idrossifenil)-3-[4-(2-piperidinoetossi)benzoil]benzo[b]tiofene cloridrato cristallino non solvatato, rappresenta un composto che contiene meno del 32 di impurezze di mercaptani o solfuri. Preferibilmente, la quantità di impurezze di mercaptani o solfuri è infe-riore al 2%, più preferibilmente inferiore all'1%. Impurezze di mercaptani o solfuri rappresentativi includono ma non sono limitate a C1-C6 alchiltioli e metil C1-C6 alchil solfuri.

Questo materiale cristallino non solvatato è più puro del materiale prodotto mediante i procedimenti descritti in letteratura. Il presente ma-teriale è privo di impurezze di alluminio, come pure di solventi aromatici e di solventi idrocarburi alifatici clorurati. Questa forma cristallina non solvatata è particolarmente preferita per l'impiego nella produzione di composizioni farmaceutiche.

La preparazione di questa nuova forma cristallina di raloxifene cloridrato richiedeva la scoperta di un nuovo procedimento costituito dalle fasi di:

pi-

(b) dealchilare i gruppi fenolici del prodotto di acilazione della fase (a) per reazione con BX3 addizionale, in-cui X' è come sopra defi-nito;

(d) far reagire detto solvato cristallino in metanolo, o in una mi-scela di metanolo ed acqua, con circa un equivalente di una base,

(e) facoltativamente estrarre la soluzione della fase (d) con un sol-vente idrocarburico alifatico,

(f) aggiungere circa un equivalente di acido cloridrico alla soluzio-ne metanolica della fase D) o (e), e

(g) isolare il composto cristallino non solvatato.

Nel procedimento descritto sopra, si preferisce che le variabili sia-no come segue; R4 è metossi, R5 è metile, R6 è cloro, HX è HC1, BX'3 è BC13, il solvente idrocarburico alifatico è esano o eptano e la base è idrossido di sodio.

Il termine "equivalenti molari", come qui impiegato, si riferisce al numero di moli del reagente di trialogenuro di boro in relazione al numero di moli del composto benzotiofenico di partenza. Per esempio, tre millimoli di tricloruro di boro fatte reagire con una millimole del composto benzotiofenico rappresentano tre equivalenti molari di tricloruro di boro.

Il termine "solvato" rappresenta un aggregato che comprende una o più molecole del soluto, come un composto di formula I, con una molecola di solvente. Solvati rappresentativi vengono formati con clorobenzene e 1,2-dicloroetano.

Il nuovo procedimento impiegato per preparare la nuova forma cristallina della presente invenzione impiega tribromuro di boro o tricloruro di boro come catalizzatore di acilazione al posto del cloruro di alluminio descritto nei procedimenti di letteratura per la preparazione di raloxifene. Il cloruro di alluminio è difficile da manipolare, in particolare su scala commerciale. Inoltre, per l'acilazione e la dealchilazione è richiesta una grande quantità di cloruro di alluminio, tipicamente sei equivalenti. Il cloruro di alluminio produce una grande quantità di sottoprodotti di alluminio che vengono trascinati durante la precipitazione del prodotto e sono successivamente difficili da rimuovere dai 2-aril-6-idrossi-3-[4-(2-amminoetossi)-benzoli]-benzo[b]tiofeni farmaceuticamente attivi. Le reazioni catalizzate dal cloruro di alluminio sono generalmente una miscela eterogenea. Il procedimento descritto sopra è omogeneo, ed i sottoprodotti di boro sono solubili nei solventi di trattamento. Inoltre, la dealchilazione catalizzata da cloruro di alluminio richiedeva l'aggiunta di un mercaptano o di un solfuro per la scissione dell'alchil arii etere che produce dialchil solfuri, che presentano odori sgradevoli. Questi mercaptani o solfuri possono essere rimossi mediante ricristallizzazione; tuttavia, questo produce un solvente di ricris.tallizzazione con impurezze con odori spiacevoli. Il nuovo procedimento elimina l’impiego di alluminio e l’impiego di mercaptani e solfuri con odori spiacevoli. I procedimenti della tecnica nota producevano un’elevata quantità di sostanze correlate e livelli elevati di sali di alluminio residui nel prodotto finale. Sostanze correlate rappresentative includono 6-idrossi-2-(4-metossifenil)-3-[4-(2-piperidinoetossi)benzoil]ben2o[b]tiofene, 2-(4-idrossifenil)-6-metossi-3-[4-(2-piperidinoetossi)benzoli]benzo[b]tiofene, 6-idrossi-3-(4-idrossibenzoil)-2-(4-idrossifenil)benzo[b]tiofene, propi14-(2-piperidinoetossi)tiobenzoato, raetil 4-(2-piperidinoetossi)benzoato, 6-idrossi-2-(4-idrossifenil)-3-[4-(2-piperidinoetossi)benzoil]-5-[4-(2-piperidinoetossi)benzoil]-benzo[b]tiofene, e 6-idrossi-2-(4-idrossifenil)-3-[4-(2-piperidinoetossi)-benzoi1]-7-[4-(2-piperidinoetossi)benzoi1]benzo[b]tiofene. I sottoprodotti di boro vengono rimossi facilmente dal prodotto finale. Inoltre il nuovo procedimento evita l'eliminazione di scarichi di alluminio. Quando la rea-zione viene effettuata in 1,2-dicloroetano, le reazioni sono omogenee per-mettendo l'impiego di concentrazioni più elevate, e producono solvati cri-stallini che vengono isolati facilmente.

I composti di formula II e III, i materiali di partenza della presen-te invenzione, possono essere preparati impiegando metodi organici di sin-tesi standard. Il composto di partenza di formula II può essere ottenuto facilmente mediante una sintesi che è esemplificata sotto nella Prepara-zione I e delineata nello Schema I.

I composti di formula II, in cui R4 è C1-C4 alcossi e R5 è C1-C4 alchile, possono essere preparati facendo reagire dapprima una 3-alcossibenzentiolo con una 4’-alcossifenacil bromuro in presenza di una base forte. Basi adatte per questa trasformazione includono ma non sono limitate, a idrossido di potassio ed idrossido di sodio. La reazione viene tipicamente effettuata in etanolo od in una miscela di acqua ed etanolo ad una temperatura da circa 0°C a circa 50°C. La fase successiva è la ciclizzazione del 3-alcossifenil fenacil solfuro. La ciclizzazione viene convenientemen-te effettuata riscaldando il 3-alcossifenil fenacil solfuro in acido polifosforico. La ciclizzazione viene tipicamente effettuata ad una temperatu-ra da circa 80‘C a circa 120°C, preferibilmente fra 85°C e 90‘C. Il benzotiofene di formula II viene tipicamente purificato mediante ricristalliz-zazione. Per esempio, quando è metossi e R5 è metile, il composto di formula II può essere ricristallizzato da etil acetato.

L'agente acilante per il presente procedimento, un composto di formula III, può essere preparato come mostrato nello Schema II, in cui le variabili R 2 R 3 R6e HX sono come definite sopra e R è C1-C4 alchile.

In generale, si alchila una C1-C4 alchil 4-idrossibenzoato con 1-(2-cloroetil)piperidina in presenza di una base inorganica e si idrolizza il gruppo estereo per produrre i composti di formula III, in cui R6 è ossi-drile. Basi inorganiche adatte per questa alchilazione includono carbonato di potassio e carbonato di sodio. Solventi adatti per questa alchilazione sono solventi organici polari non reattivi come metil etil chetone e dimetilformammide. L'estere viene idrolizzato impiegando metodi di sintesi standard, come mediante reazione dell'intermedio alchilato con un acido acquoso o una base acquosa. Per esempio, l'etil estere viene facilmente idrolizzato per reazione con idrossido di sodio 5N in un solvente organico miscibile con l'acqua, come il metanolo. L'acidificazione della reazione con acido cloridrico concentrato produce il composto di formula III, in cui R è ossidrile, come sale cloridrato.

I composti di formula III, in cui è cloro o bromo, possono essere preparati alogenando i composti di formula III in cui R6 è ossidrile.

Agenti alogenanti adatti includono ossalil cloruro, tionil cloruro, tionil bromuro, tribromuro di fosforo, trifosgene e fosgene. Preferibilmente è cloro. Solventi adatti per questa reazione includono cloruro di metilene, 1,2-diclorobenzene, clorobenzene e 1,2-dicloroetano. Preferibilmente, la reazione di alogenazione viene effettuata nello stesso solvente della successiva reazione di acilazione. Alla reazione di clorurazione si aggiunge una quantità catalitica di dimetilformammide, da circa 0,05 a circa 0,25 equivalenti. Quando la reazione viene effettuata in 1,2-dicloroetano, la reazione è completa dopo circa 2-5 ore a circa 47°C. I composti di formula III, in cui è cloro, possono essere conservati come un solido o come una soluzione o miscela in cloruro di metilene, clorobenzene, 1,2-diclorobenzene o 1,2-dicloroetano. Preferibilmente, la reazione di clorurazione e la reazione di acilazione vengono effettuate in successione nello stesso recipiente di reazione.

I 2-aril-6-idrossi-3-[4-(2-amminoetossi)benzoil[b]tiofeni possono essere preparati mediante acilazione e successiva dealchilazione dei gruppi fenolici in due fasi distinte, o in successione in una reazione "in un recipiente" (one-pot"). La sintesi a fasi è descritta nei paragrafi che seguono. L'intermedio benzotiofenico acilato, un composto di formula IV, può essere preparato come mostrato nello Schema III, in cui R 2 R 3 R 4 R 5 R e HX sono come sopra definiti.

In generale, l'intermedio benzotiofenico II viene acilato con un com-posto di formula III, impiegando tricloruro di boro o tribromuro di boro come catalizzatore di acilazione. La reazione viene effettuata in un solvente inerte, come clorobenzene, cloruro di metilene, 1,2-dicloroetano, 1,2-diclorobenzene, bromobenzene, cloroformio, 1,1,2,2-tetracloroetano, 1,2,3-tricloropropano o fluorobenzene. Preferibilmente, l'acilazione viene effettuata in cloruro di metilene, clorobenzene o 1,2-dicloroetano. Nel modo più preferibile, la fase di acilazione viene effettuata in cloruro di metilene. La velocità di acilazione del composto di formula II e la velocità di dealchilazione degli eteri fenolici dei composti di formula II e IV variano con la scelta del solvente, della temperatura di reazione, e con la scelta del trialogenuro di boro. Poiché i composti di formula II che hanno uno o più gruppi fenolici non protetti non si acilano facilmente in queste condizioni, la quantità di dealchilazione deve essere resa minima. Poiché il tribromuro di boro è più preferito per la dealchilazione di eteri fenolici, il trialogenuro di boro preferito per catalizzare l'acilazione, è il tricloruro di boro. Per reazioni catalizzate da tricloruro di boro in cloruro di metilene, la reazione di acilazione può essere effettuata a temperatura ambiente, con una dealchilazione minima dei composti di formula II e IV. In altri solventi, la reazione di acilazione viene effettuata a temperature inferiori, come da -10°C a 10°C, per rendere minima la quantità di dealchilazione del materiale di partenza del prodotto di reazione. Quando R6 è cloro, per 1'acilazione sono richiesti due equivalenti molari del reagente di trialogenuro di boro. Quando come agente acilante si impiega acido benzoico (R6 = OH), si impiegano tipicamente cin-que equivalenti del trialogenuro di boro. Il composto di formula IV può essere isolato come sale cloridrato o bromidrato, o come base libera.

Nel procedimento a fasi, l'intermedio acilato (composto di formu-la IV) viene dealchilato per produrre il composto di formula I come mostrato nello Schema IV, in cui R1, R2, R3, R4, R5, e HX sono come sopra definiti .

Il composto di formula I può essere prodotto facendo reagire il sale cloridrato o bromidrato del composto di formula IV con tribromuro di boro o tricloruro di boro. Il trialogenuro di boro preferito per la dealchilazione è il tribromuro di boro. Questa reazione di dealchilazione può essere effettuata in vari solventi organici come cloruro di metilene, 1,2-dicloroetano, cloroformio, 1,1,2,2-tetracloroetano, 1,2,3-tricloropropano, 1.2-diclorobenzene o fluorobenzene. Il solvente preferito è l'1,2-dicloroetano. Quando come materiale di partenza si impiega il sale di addizione con un acido, la quantità di sottoprodotto risultante dalla dealchilazione del gruppo amminoetilico è resa minima. Quando come solvente di impiega cloruro di metilene ed il reagente di boro è il tricloruro di boro, la reazione viene generalmente effettuata ad una temperatura da circa 55°C a circa 75'C, ottenendosi il composto di formula I senza alcuna scissione rilevabile del gruppo amminoetilico. In altri solventi, come cloroformio, 1.2-dicloroetano, 1,2-diclorobenzene o fluorobenzene, la dealchilazione avviene facilmente a temperatura ambiente. Per esempio, quando il solvente è 1'1,2-dicloroetano, la reazione viene generalmente effettuata a 25°C-35*C senza alcuna scissione rivelabile del gruppo amminoetilico. Per completare la reazione in un tempo ragionevole, si impiegano tipicamente almeno quattro equivalenti del reagente di trialogenuro di boro.

Preferibilmente, i composti di formula I vengono preparati mediante una sintesi "in un recipiente" ("one-pot") dei dai composti di formula II e III come mostrato nello Schema V, in cui R1, R2, R3, R4, R5, R6 e HX sono come sopra definiti.

Il composto benzotiofenico di formula II viene acilato con il compo-sto di formula III in presenza di tricloruro di boro o tribromuro di boro; per il procedimento "in un recipiente" ("one-pot") si preferisce tricloru-ro di boro. La reazione può essere effettuata in vari solventi organici come cloroformio, cloruro di metilene, 1,2-dicloroetano, 1,2,3-dicloropropano, 1,1,2,2-tetracloroetano, 1,2-diclorobenzene o fluorobenene. Il sol-vente preferito per questa sintesi è 1'1,2-dicloroetano. La reazione viene effettuata ad una temperatura da circa -10*C a circa 25‘C, preferibilmente a 0°C. La reazione viene effettuata nel modo migliore ad una concentrazio-ne del composto benzotiofenico di formula II da circa 0,2M a circa 1,0M. La reazione di acilazione è generalmente complessa dopo circa due ore-cir— ca otto ore.

Il benzotiofene acilato, il composto di formula IV, viene convertito in un composto di formula I senza isolamento. Questa conversione viene ef-fettuata aggiungendo trialogenuro di boro addizionale e riscaldando la mi-scela di reazione. Preferibilmente alla miscela di reazione si aggiungono due cinque equivalenti molari di tricloruro di boro, nel modo più preferibile tre equivalenti molari. Questa reazione viene effettuata ad una temperatura da circa 25°C a circa 40°C, preferibilmente a 35°C. La reazione è generalmente completa dopo circa 4-48 ore. La reazione di acilazione/dealchilazione viene bloccata con un alcool o con una miscela di alcooli. Alcool! adatti per l'impiego nel bloccaggio della reazione includono metanolo, etanolo ed isopropanolo. Preferibilmente, la miscela della reazione di acilazione/delachilazione viene aggiunta ad una miscela 95:5 di etanolo e metanolo (3A). L'etanolo 3A può essere a temperatura ambiente o riscaldato a riflusso, preferibilmente a riflusso. Quando il bloccaggio viene effettuato in questo modo, il composto di formula I cristallizza convenientemente dalla miscela alcoolica risultante. In generale si impiegano 1,25— 3,75 mi di alcool per millimole del materiale benzotiofenico di partenza.

Il prodotto cristallino di questo procedimento "in un recipiente" ("one-pot"), quando si impiega BCl3, viene isolato come solvato del sale cloridrato. Questi solvati cristallini vengono ottenuti in varie condizioni. In generale, la forma del prodotto del presente procedimento è determinata dalla scelta del solvente di acilazione/dealchilazione, del trialogenuro di boro e delle condizioni di trattamento. Per esempio, quando il solvente di acilazione/dealchilazione è 1,2-dicloroetano, 1,2,3-tricloropropano o fluorobenzene, il prodotto isolato è il solvato cristallino che contiene rispettivamente 1,2-dicloroetano, 1,2,3-tricloropropano o fluorobenzene.

Un solvato particolarmente utile del composto di formula I è il solvato con 1,2-dicloroetano. Questo solvato viene preparato effettuando il procedimento di acilazione/delachilazione in un recipiente" ("one-pot"), in un 1 , 2-di cloro et ano. Quando è ossidrile, R2 e e R3 assieme con l ' atomo di azoto adiacente formano un gruppo piperidino e HX è HCl, il solvato con 1,2-dicloroetano può esistere in due forme distinte. Si prepara una forma solvatata cristallina, chiamata forma cristallina I, bloccando con etanolo la reazione di acilazione/dealchilazione catalizzata con tricloruro di bo-ro. Preferibilmente, nella preparazione di questa forma cristallina si im-piega una miscela di etanolo e metanolo (95:5). Questa particolare forma cristallina è caratterizzata dallo spettro di diffrazione dei raggi X pre-sentato in Tabella 2.

La quantità di 6-idrossi-2-(4-idrossifenil)-3-[4-(2-piperidinoetos si)benzoil]benzo[b]tiofene cloridrato presente nel materiale cristallino è circa l’87,1%, come determinato impiegando l'analisi di cromatografica in fase liquida ad elevata prestazione (HPLC) descritta sotto. La quantità di 1,2-dicloroetano presente nel materiale cristallino è circa 0,55 equiva lenti molari, come determinato mediante spettroscopia di risonanza magne tica nucleare protonica.

Si preparò un grande cristallo singolo analiticamente puro del solva to con 1,2-dicloroetano nella forma I per l'analisi ai raggi X del singolo cristallo. Questo cristallo singolo venne preparato ponendo una soluzione metanolica satura di 6-idrossi-2-(4-idrossifenil)-3-[4-(2-piperidinoetosi)benzoil]benzo[b]tiofene cloridrato in un'atmosfera satura di 1,2-dicloroetano (si veda l'Esempio 6). Si raccolse un totale di 8419 riflessioni con 20 inferiore a 116 e si impiegarono per risolvere la struttura. La struttura ai raggi X mostra chiaramente che il materiale cristallino è un solvato con 1,2-dicloroetano che ha un rapporto 1:2 fra le molecole di solvente e le molecole di soluto. Lo spettro di diffrazione teorico dei raggi X da parte della polvere, calcolato dai dati ai raggi X del cristallo singolo, è identico a quello elencato in Tabella 2, indicando che entrambi i solvati sono identici.

La nuova forma cristallina non solvatata di 6-idrossi-2-(4-idrossifenil)-3-[4-(2—piperidinoetossi)benzoli]benzo[b]tiofene cloridrato fornito dalla presente invenzione viene preferita per l'impiego in formulazioni farmaceutiche a causa dell'assenza di solvente che potrebbe influenzare sfavorevolmente il paziente. La forma cristallina può essere preparata mediante ricristallizzazione del sale cloridrato solvatato prodotto mediante il procedimento di acilazione/dealchilazione catalizzato dal tricloruro di boro descritto sopra. In generale, si aggiunge il sale cloridrato solvatato ad una soluzione di idrossido di sodio in metanolo o ad una miscela di metanolo ed acqua. Si impiega almeno un equivalente di base per la dissoluzione e per assicurarsi che il sale cloridrato sia convertito nella base libera. Alla soluzione risultante si aggiunge facoltativamente carbone attivo per facilitare la rimozione di impurezze. La miscela viene filtrata per rimuovere il carbone attivo, se presente, ed eventuali impurezze insolubili. Il filtrato viene facoltativamente estratto con un solvente idrocarburico alifatico, come esano o eptano, per rimuovere certi solventi residui impiegati nella reazione di acilazione/dealchilazione. La fase di estrazione è richiesta quando la reazione di acilazione/dealchilazione viene effettuata in solventi aromatici come σ-diclorobenzene. La soluzione metanolica viene acidificata con acido cloridrico, come acido cloridrico gassoso o acquoso, provocando la cristallizzazione di 6-idrossi-2-(4-idrossifenil)-3-[4-(2-piperidinoetossi)benzoil[b]-tiofene come sale cloridrato non solvatato. La sospensione cristallina risultante viene preferibilmente agitata a temperatura ambiente per da circa una a circa due ore per assicurare una cristallizzazione completa. La forma cristallina non solvatata viene isolata mediante filtrazione, seguita da essiccamento sotto vuoto.

La nuova forma cristallina non solvatata di 6-idrossi-2-(4-idrossifenil)-3-[4-(2-piperidinoetossi)benzoil]benzo[b]tiofene cloridrato può essere preparata mediante un secondo procedimento di ricristallizzazione da certe forme solvatate di 6-idrossi-2-(4-idrossifenil)-3-[4-(2-piperidinoetossi)benzoil]benzo[b]tiofene cloridrato prodotto mediante il procedimento di acilazione/dealchilazione catalizzato da BCI3 qui descritto. In generale, il sale cloridrato solvatato viene sciolto in una soluzione calda, da circa 50°C a circa la temperatura di riflusso, che comprende metanolo ed acqua, in cui l'acqua è da circa 3% a circa 10% in volume. La soluzione risultante può essere filtrata per rimuovere impurezze insolubili. La soluzione, od il filtrato, viene concentrata mediante distillazione del solvente, producendo il materiale cristallino non solvatato. Questo materiale cristallino, non solvatato, viene isolato impiegando tecniche standard, come filtrazione ed essiccamento. Questo procedimento di cristallizzazione in metanolo/acqua caldi può essere impiegato per la preparazione della forma cristallina, non solvatata, da certi solvati cristallini, in cui il punto di ebollizione del solvente nel solvato è inferiore a circa 85°C.

Questo secondo procedimento di ricristallizzazione produce la nuova forma cristallina non solvatata di 6-idrossi-2-(4-idrossifenil)-3-[4-(2-piperidinoetossi)benzoil]benzo[b]tiofene cloridrato come grandi cristalli rettangolari. Questi cristalli sono particolarmente vantaggiosi in procedimenti su scala industriale per la produzione di questo composto farmaceuticamente utile. Per esempio i grandi cristalli rettangolari facilitano la separazione e l'isolamento dal mezzo di ricristallizzazione, vengono facilmente lavati con un solvente per rimuovere residui di solvente e vengono facilmente manipolati nel procedimento di essiccamento. Impiegando tecniche di diffrazione con luce laser per stimare la dimensione delle particelle di questi cristalli grandi, la dimensione media delle particelle è superiore a 100 micron.

Gli esempi che seguono illustrano ulteriormente la presente invenzione. Non si intende in alcun modo che gli esempi siano limitativi dell'ambito dell'invenzione e non devono essere considerati in questo modo. Tutti gli esperimenti di acilazione e dealchilazione vennero effettuati sotto una pressione positiva di azoto secco. Tutti i solventi ed i reagenti vennero impiegati come ottenuti. Le percentuali sono generalmente calcolate su una base in peso (p/p); eccetto per i solventi per HPLC che sono calcolati su una base in volume (v/v). Gli spettri di risonanza magnetica nucleare protonica 1H NMR) sono stati ottenuti su uno spettrofotometro Bruker AC-300 FTNMR a 300,135MHz. I punti di fusione sono stati determinati mediante calorimetria a scansione differenziale (DSC) in uno strumento TA Instrument DCS 2920 impiegando una cella chiusa ed una velocità di riscaldamento di 2°C/minuto. Gli spettri di diffrazione dei raggi X da parte della polvere sono stati ottenuti in un diffrattometro dei raggi X da parte della polvere Siemens D5000 , impiegando la radiazione del rame ed un dispositivo di rivelazione di Si(Li).

Le reazioni vennero generalmente controllate, per quello che riguarda il completamento, impiegando la cromatografia liquida a prestazione elevata (HPLC). La reazione che produce il cloruro dell'acido, il composto di formula III in cui R® è cloro, è stata controllata impiegando una colonna Zorbax RX—C8, (25 era x 4,6 mm ID, particella da 5 μ) eluendo con una miscela di fosfato (KH2ΡΟ4) 60 mM ed ottan solfonato 10 mM (pH 2,0)/acetonitrile (60:40). Il composto di formula III venne derivatizzato con metanolo e venne analizzato impiegando uno standard di riferimento di estere metilico. La reazione venne controllata mediante l'aggiunta di circa 0,3 mi della soluzione di cloruro dell'acido ad 1 mi di metanolo del tipo per HPLC. La miscela risultante è stata sbattuta vigorosamente ed è stata lasciata derivatizzare. Dopo 30 minuti, si è aggiunto acetonitrile (6 mi) seguito da diluizione a 100 mi con l'eluente descritto sopra.

Le reazioni di acilazione, dealchilazione o acilazione/dealchilazione sono state anche controllate, per quello che riguarda il completamento, mediante HPLC. Un campione della miscela di reazione è stato analizzato impiegando una colonna Zorbax RX-C8 (25 cm x 4,6 mm DI, particella da 5 μ), eluendo con un gradiente come mostrato sotto:

La miscela di reazione è stata analizzata diluendo un campione da 0,1-0,2 mi a 50 mi con una miscela 60:40 di A/B. In modo simile, le acque madri delle ricristallizzazioni sono state campionate in un modo simile.

La quantità (percentuali) di 6-idrossi-2-(4-idrossifenil)-3-[4-(2-piperidinoetossi)benzoil]benzo[b]tiofene cloridrato nel materiale cristallino (purezza) è stato determinato mediante il seguente metodo. Un campione del solido cristallino (5 mg) venne pesato in un matraccio volumetrico da 100 mi e venne sciolto in una miscela 70/30 (v/v di tampone di fosfato di potassio 75 mM (pH 2,0) ed acetonitrile. Un'aliquota di questa soluzione (10 μ L) venne analizzata mediante cromatografia in fase liquida a prestazione elevata impiegando una colonna Zorbax RX-C8 (25 cm x 4,6 mm ID, particella da 5 μ) ed un rivelamento UV (280 nm). Si impiegò il seguente sistema a gradiente.

La quantità (percentuale) del solvente, come metanolo, etanolo, o 1,2-dicloroetano, presente nel materiale cristallino, viene determinata mediante gas-cromatografia. Un campione del solido cristallino (50 mg) venne pesato in un matraccio volumetrico da 10 mi e venne sciolto in una soluzione di 2-butanolo (0,025 mg/ml) in dimetilsolfossido. Un campione di questa soluzione venne analizzato mediante gas-croatografia impiegando una colonna DB Wax (30 m x 0,53 mm DI, particella da 1 μ), con un flusso nella colonna di 10 ml/minuto ed il rivelamento a ionizzazione alla fiamma. La temperatura della colonna venne riscaldata da 35C a 230°C in un periodo di 12 minuti. La quantità di solvente venne determinata mediante confronto con lo standard interno (2-butanolo), impiegando la seguente formula: &

Una soluzione di 3-metossibenzentiolo (100 g) e idrossido di potassio (39,1 g) in acqua (300 mi) venne aggiunta ad etanolo denaturato (750 mi) e la miscela risultante venne raffreddata a circa 0°C. La miscela fredda venne trattata con 4'-metossifenacil bromuro (164 g) in parecchie piccole porzioni. Dopo il completamento dell'aggiunta, la miscela venne raffreddata per altri dieci minuti, poi venne lasciata riscaldare a temperatura ambiente. Dopo tre ore, la miscela venne concentrata sotto vuoto ed il residuo venne trattato con acqua (200 mi). La miscela risultante venne trattata con etil acetato e le fasi vennero separate. La fase organica venne lavata con acqua (2x), con una soluzione di bicarbonato di sodio (2x) e con una soluzione di cloruro di sodio (2x). La fase organica venne poi essiccata su solfato di magnesio, venne filtrata ed evaporata a secchezza sotto vuoto ottenendosi 202 g di a-(3-metossifeniltio)-4-metossiacetofenone.

Questo prodotto grez2o venne cristallizzato da metanolo e venne lavato con esano ottenendosi 158 g. Punto di fusione 53°C.

Si riscaldò acido polifosforico (930 g) a 85°C e lo si trattò con il prodotto intermedio di cui sopra (124 g) in piccole porzioni, in un periodo di 30 minuti. Dopo che l'aggiunta era completa, la miscela risultante venne agitata a 90*C. Dopo altri 45 minuti, la miscela di reazione venne lasciata raffreddare a temperatura ambiente. Questa miscela venne trattato con ghiaccio frantumato mentre la miscela veniva raffreddata in un bagno di ghiaccio. La miscela risultante venne trattata con acqua (100 mi) dando un precipitato di color rosa chiaro. Il precipitato venne isolato mediante filtrazione, venne lavato con acqua e metanolo ed essiccato sotto vuoto a 40"C ottenendosi 119 g di 6-metossi-2-(4-metossifenil)benzo[b]tiofene. Questo prodotto grezzo venne posto in sospensione in metanolo caldo, venne filtrato e lavato con metanolo freddo. Il materiale solido risultante venne ricristallizzato da etil acetato (4 litri), venne filtrato, lavato con esano ed essiccato sotto vuoto fino a 68 g del composto del titolo. Punto di fusione 187-190,5°C.

Preparazione 2

Etil 4-(2-piperidinoetossi)benzoato

Una miscela di etil 4-idrossibenzoato (8,31 g), 1-(2-cloroetil)piri— dina raonocloridrato (10,13 g), carbonato di potassio (16,59 g), e metil etil chetone (60 mi) venne riscaldata a 80°C. Dopo un'ora, la miscela venne raffreddata a circa 55’C e venne trattata con 1-(2-cloroetil)piperidina monocloridrato addizionale (0,92 g). La miscela risultante venne riscaldata a 80’C. La reazione venne controllata mediante cromatografia su strato sottile (TLC) impiegando lastre di gel di silice ed etil acetato/acetonitrile/trietilammina (10:6:1, v/v). Si aggiungono porzioni addi-zionali di 1-(2-cloroetilJpiperidina cloridrato fino a quando l'estere 4-idrossibenzoico di partenza è consumato. Dopo che la reazione era completa, la miscela di reazione venne trattata con acqua (60 mi) e venne lasciata raffreddare a temperatura ambiente. Lo strato acquoso venne scarta-to e lo strato organico venne concentrato sotto vuoto a 40<*>C ed a 40 mm Hg. L'olio risultante venne impiegato nella fase successiva senza ulteriore purificazione.

Preparazione 3

Cloridrato dell'acido 4-(2-piperidinoetossi)benzoico Una soluzione del composto preparato come descritto nella Preparazio-ne 2 (circa 13,87 g) in metanolo (30 mi) venne trattata con idrossido di sodio 5N (15 mi) e venne riscaldata a 40<*>C. Dopo 4,5 ore si aggiunse acqua (40 mi). La miscela risultante venne raffreddata a 5-10’C e si aggiunse lentamente acido cloridrico concentrato (18 mi). Durante l'acidificazione cristallizzava il composto del titolo. Questo prodotto cristallino venne raccolto mediante filtrazione e venne essiccato sotto vuoto a 40-50‘C ot-tenendosi una resa dell'83% del composto del titolo. Punto di fusione 270-271°C.

Preparazione 4

Cloridrato del 4-(2-piperidinoetossi)benzoil cloruro Una soluzione del composto preparato come descritto nella Preparazio-ne 3 (30,01 g) e dimetilforraammide (2 mi) in cloruro di metilene (500 mi) venne trattata con ossalil cloruro (10,5 mi) in un periodo di 30-35 minu-ti. Dopo agitazione per circa 18 ore, la reazione venne analizzata median-te analisi HPLC per quello che riguarda il completamento. Alla reazione si può aggiungere altro ossalil cloruro se è presente l'acido carbossilico di partenza. Dopo il completamento, la soluzione di reazione venne evaporata a secchezza sotto vuoto. Il residuo venne sciolto in cloruro di metilene (200 mi) e la soluzione risultante venne evaporata a secchezza. Questa procedura di dissoluzione/evaporazione venne ripetuta per ottenere il com-posto del titolo come un solido. Il composto del titolo può essere conser-vato come un solido o come una soluzione 0,2 M in cloruro di metilene (500 mi).

Esempio 1

6-Metossi-2-(4-metossifenil)-3-[4-(2-piperidinoetossi)-ben2oil]benzo[b]tiofene cloridrato

Una miscela del composto preparato come descritto nella Preparazio-ne 1 (8,46 g) e del cloruro dell'acido preparato come descritto nella Pre-parazione 3 (10,0 g) in cloruro di metilene (350 mi) venne raffreddata a circa 20-25°C. La miscela fredda venne trattata con tricloruro di boro (2,6 mi), e la miscela risultante venne agitata meccanicamente. La reazione venne controllata mediante HPLC impiegando l'analisi descritta sopra. Dopo 85 minuti, la resa mediante HPLC in situ in base ad uno standard di 6-metossi-2-(4-metossifenil)-3-[4-(2-piperidinoetossi)benzoli]benzo[b]tiofene era l'88%.

Esempio 2

Solvato del 6-idrossi-2-(4-idrossifenil)-3-[4-(2-piperidinoetossi)-benzoil]benzo[b]tiofene cloridrato con 1,2 dicloroetano

(Forma cristallina I)

Una soluzione di 6-Metossi-2-(4-raetossifenil)-3-[4-(2-piperidinoetossi)benzoil]benzo[b]tiofene cloridrato (2,0 g) in 1,2 dicloroetano (20 mi) venne trattata con tricloruro di boro (2,0 mi). La miscela risultante venne agitata a 35‘C per circa 18 ore. Si trattò una miscela di etanolo e metanolo (10 mi, 95:5, 3A) con la miscela di reazione di cui sopra, provocando il riflusso della miscela alcoolica. Dopo che l'aggiunta era completa, la sospensione cristallina risultante venne agitata a 25'C. Dopo un'ora, il prodotto cristallino venne filtrato, lavato con etanolo freddo (10 mi) ed essiccato a 40’C sotto vuoto ottenendosi 1,78 g del composto del titolo. Lo spettro di diffrazione dei raggi X da parte della polvere è identico a quello riportato in Tabella 1. Punto di fusione 255’C.

Purezza: 80,2%

1,2-Dicloroetano: 7,5% (gas-cromatografia)

Esempio 3

Solvato del 6-idrossi-2-(4-idrossifenil)-3-[4-(2-piperidinoetossi)-benzoil]benzo[b]tiofene cloridrato con 1,2-dicloetano

(Forma cristallina I)

Una miscela del composto preparato come descritto nella Preparazione 2 (15 g) e dimetilformamraide (0,2 mi) in 1,2-dicloroetano (250 mi) venne raffreddata a 0”C. Si condensò fosgene (8,25 mi) in un imbuto di aggiunta dotato di camicia, a freddo (-10"C) e lo si aggiunse alla miscela fredda in un periodo di due minuti. La miscela risultante venne riscaldata a circa 47’C. Dopo circa 2,5 ore, la reazione venne analizzata mediante HPLC per quello che riguarda il completamento. Si può aggiungere fosgene addizionale per portare la reazione al completamento. Il fosgene in eccesso venne rimosso mediante distillazione sotto vuoto a 30-32°C ed a 105110 mm Hg.

Dopo circa tre-quattro ore, la soluzione di reazione venne trattata con il composto preparato come descritto nella Preparazione 1 (13,52 g). La soluzione risultante venne raffreddata a 0*C. Si condensò tricloruro di boro (12,8 mi) in un cilindro graduato e lo si aggiunse alla miscela di reazione fredda. Dopo otto ore a O'C, la soluzione di reazione venne trattata con tricloruro di boro addizionale (12,8 mi). La soluzione risultante venne riscaldata a 30’C. Dopo 15 ore, la reazione venne controllata mediante HPLC per quello che riguarda il completamento.

Una miscela di etanolo e metanolo (125 mi, 95;5, 3A) venne riscaldata a riflusso e venne trattata con la soluzione di reazione di cui sopra in un periodo di 60 minuti. Dopo che l'aggiunta era completa, il matraccio della reazione di acilazione/demetilazione venne lavato con etanolo addizionale (30 mi). La sospensione risultante venne lasciata raffreddare a temperatura ambiente, sotto agitazione. Dopo un'ora a temperatura ambiente, il prodotto cristallino venne filtrato, lavato con etanolo (75 mi) ed essiccato a 40°C sotto vuoto ottenendosi 25,9 g del composto del titolo. Lo spettro di diffrazione dei raggi X da parte della polvere è riportato in Tabella 1. Punto di fusione 261 "C-Purezza: 87,1%

1,2-Dicloroetano: 0,55% equivalenti molari (1⁄2 NMR)

Esempio 4

(Forma cristallina I)

Una miscela del composto preparato come descritto nella Preparazione 1 (2,92 g), del composto preparato come descritto nella Preparazione 4 (3,45 g) e di 1,2-dicloroetano (52 mi) venne raffreddata a circa O’C. Si condensò tricloruro di boro gassoso in un cilindro graduato freddo (2,8 mi) e lo si aggiunse alla miscela fredda descritta sopra. Dopo otto ore a 0"C, la miscela di reazione venne trattata con altro tricloruro di boro (2,8 mi). La soluzione risultante venne riscaldata a 35 "C. Dopo 16 ore la reazione era completa.

Si trattò metanolo (30 mi) con la miscela di reazione di cui sopra in un periodo di 20 minuti, provocando il riflusso del metanolo. La sospensione risultante venne agitata a 25‘C. Dopo un'ora, il prodotto cristallino venne filtrato, lavato con metanolo freddo (8 mi) ed essiccata a 40‘C sotto vuoto ottenendosi 5,14 g del composto del titolo. A causa della differenza delle condizioni di trattamento, il solvato cristallino differisce da quello ottenuto nell'Esempio 3. Punto di fusione 225*C.

Purezza: 86,8%

1,2-Dicloroetano: 6,5% (gas-cromatografia)

Esempio 5

6-idrossi-2-(4-idrossifenil)-3-[4-(2-piperidinoetossi)-benzoil]benzo[b]tiofene cloridrato

Il composto preparato come descritto nell'Esempio 3 (4,0 g) venne posto in sospensione in metanolo (30 mi) a temperatura ambiente. La miscela risultante venne trattata con una soluzione di idrossido di sodio (0,313 g) in metanolo (10 mi). Dopo che la dissoluzione era completa, alla soluzione si aggiunse carbone attivo (0,4 g, Darco G-60, Aldrich Chem. Co., Ine., Milwaukee, WI). Dopo 30 minuti, la sospensione venne filtrata attraverso una carta da filtro Whatman No. 1 prerivestita con terra di diatomee (Hyflo Super Cel®, Aldrich Chem. Co.). Il panello di filtrazione venne lavato con metanolo (10 mi). Il filtrato combinato venne trattato (goccia a goccia) con acido cloridrico 2N (4 mi). La sospensione risultante venne agitata per 60 minuti a temperatura ambiente e venne filtrata. Il panello di filtrazione venne lavato con metanolo freddo (14 mi, 0*C) e venne essiccato sotto vuoto a 60’C per circa 18 ore ottenendosi 3,00 g di una polvere biancastra liberamente scorrevole. Punto di fusione 262*C. Lo spettro di diffrazione dei raggi X da parte della polvere era uguale a quello presentato in Tabella 1.

Purezza: 99,1%

Sostanze correlate: 0,85%

Esempio 6

Solvato del 6-idrossi-2-(4-idrossifenil)-3-[4-(2-piperidinoetossi)-benzoil]benzo[b]tiofene cloridrato con 1,2-dicloroetano (forma cristallina I)

Si produsse una soluzione satura di 6-idrossi-2-(4-idrossifenil)—3-[4-(2-piperidinoetossi)benzoil]benzo[b]tiofene cloridrato agitando una sospensione del composto preparato come descritto nell'Esempio 5 in metanolo a temperatura ambiente, per tutta la notte. La miscela venne filtrata (carta da filtro Whatraan No. 1). Una porzione del filtrato (20-25 mi) venne posta in un matraccio di Erlenmeier da 50 mi). Questo matraccio venne posto entro un contenitore di vetro (3,5 pollici x 4 pollici) che conteneva 1,2-dicloroetano (circa 10 mi). Il contenitore venne sigillato e la combinazione venne lasciata a sè a temperatura ambiente. Dopo 24 ore dalla soluzione metanolica erano cristallizzati i singoli cristalli. Questi cristalli vennero filtrati ed essiccati sotto vuoto. Punto di fusione 273°C. La struttura cristallina venne determinata con un diffrattore a quattro cerchi automatizzato Siemens R3 m/V impiegando la radiazione monocromatica del rame (A= 1,54178À). La struttura cristallina venne risciol— ta impiegando i metodi diretti TREF di routine della libreria di programmi SHELXTL PLUS. La rifinitura dei minimi quadratici della matrice completa venne effettuata con i fattori di temperatura anisotropi per tutti gli atomi eccetto gli atomi di idrogeno, che venne inclusi in posizioni calco-late con fattori di temperatura isotropi. Il fattore R finale era 8,02%. I dati dei cristalli sono riportati sotto.

Dati dei cristalli

Si diluì una soluzione di idrossido di sodio (0,313 g) in metanolo (10 mi) con metanolo addizionale (50 mi). Questa soluzione venne trattata con il composto preparato come descritto nell'Esempio 4 (4,0 g). Dopo 45 minuti a temperatura ambiente, la soluzione venne filtrata (carta da filtro Whatman No. 1) e la carta da filtro venne lavata con metanolo (3 mi). Il filtrato venne trattato con acido cloridrico 2N (4 ml), ottenendosi una sospensione cristallina. Dopo 1,5 ore, questo prodotto cristallino venne filtrato, lavato con metanolo (5 mi), ed essiccato a 45-50°C sotto vuoto ottenendosi 2,103 g del composto del titolo. Lo spettro di diffrazione dei raggi X da parte della polvere era uguale a quello riportato in Tabella 1. Punto di fusione 261°C.

Purezza: 96,5%.

Esenpio 8

Una miscela del composto preparato come descritto nell'Esempio 3 (50 g) in metanolo (1125 mi) ed acqua (60 mi) venne riscaldata a riflusso fino a quando la dissoluzione era completa. La soluzione calda venne filtrata (carta da filtro Whatman No. 1) ed il residuo venne lavato con metanolo (200 mi). Il filtrato combinato venne concentrato mediante distillazione, rimuovendo 1207 mi di distillato. Durante la distillazione si ha cristallizzazione. La sospensione risultante venne lasciata raffreddare a temperatura ambiente e venne filtrata. Il materiale cristallino venne lavato con metanolo freddo (O'C) (170 mi). Questo materiale venne essiccato sotto vuoto a 60*C per circa 18 ore, con un leggero spurgo di azoto, ottenendosi 38,79 g di un solido marrone liberamente scorrevole. Lo spettro di diffrazione dei raggi X era uguale a quello riportato in Tabella 1. Punto di fusione 275,6’C.

Purezza: 99,4%

Metanolo residuo: <0,6% (GC)

Sostanze correlate: 0,51% (HPLC)

Claims

RIVENDICAZIONI

zioni 1-4, sostanzialmente privo di odore. 6. Formulazione farmaceutica che comprende il composto cristallino come rivendicato in una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 5 e uno o più veicoli, diluenti o eccipienti farmaceuticamente accettabili. 7. Composto cristallino come rivendicato in una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 5, per l'impiego come prodotto farmaceutico. 8. Composto cristallino caratterizzato dal fatto di avere una o più delle caratteristiche descritte.