PL187686B1 - Krystaliczny chlorowodorek 6-hydroksy-2-(4-hydroksyfenylo)-3-[4-(2-piperydynoetoksy) benzoilo] benzo [b] tiofenu oraz kompozycja farmaceutyczna go zawierająca - Google Patents

Krystaliczny chlorowodorek 6-hydroksy-2-(4-hydroksyfenylo)-3-[4-(2-piperydynoetoksy) benzoilo] benzo [b] tiofenu oraz kompozycja farmaceutyczna go zawierająca

Info

Publication number
PL187686B1
PL187686B1 PL95310517A PL31051795A PL187686B1 PL 187686 B1 PL187686 B1 PL 187686B1 PL 95310517 A PL95310517 A PL 95310517A PL 31051795 A PL31051795 A PL 31051795A PL 187686 B1 PL187686 B1 PL 187686B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
benzo
hydroxy
hydroxyphenyl
reaction
crystalline
Prior art date
Application number
PL95310517A
Other languages
English (en)
Other versions
PL310517A1 (en
Inventor
Elizabeth S. Labell
Wayne D. Luke
John M. McGill
Randal S. Miller
Original Assignee
Lilly Co Eli
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26976194&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL187686(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from US08/308,325 external-priority patent/US5629425A/en
Application filed by Lilly Co Eli filed Critical Lilly Co Eli
Publication of PL310517A1 publication Critical patent/PL310517A1/xx
Publication of PL187686B1 publication Critical patent/PL187686B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/56—Radicals substituted by oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/18—Feminine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

1 . Krystaliczny chlorowodorek 6-hydroksy-2-(4-hydroksyfenylo)-3-[4-{2-piperydyiioetoksy)benzoilo]benzo[b]tiofenu o zasadniczo nastepuja- cym dyfrakcyjnym widmie rentgenowskim uzyskanym przy promieniowaniu miedzi Odleglosc miedzyplaszczyznowa d (x10 nm) ( Å ) I/Io (x100) 13,3864 71,31 9,3598 33,16 8,4625 2,08 7,3888 7,57 6,9907 5,80 6,6346 51,04 6,1717 29,57 5,9975 5,67 5,9135 9,87 5,6467 38,47 5,4773 10,54 5,2994 4,74 4,8680 4,04 4,7910 5,98 PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest krystaliczny chlorowodorek 6-hydroksy-2-(4-hydroksyfenylo)-3-[4-(2-piperydynoetoksy)benzoilo]benzo[b]tiofenu oraz kompozycja farmaceutyczna go zawierająca.
W opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 418 068 opisano chlorowodorek 6-hydroksy-2-(4-hydroksyfenylo)-3-[4-(2-piperydy<ostoksy)benzoilo]benzo[b]tiofenu, określany jako chlorowodorek raloksyfenu, będący obiecującym środkiem farmaceutycznie
187 686 czynnym. Stwierdzono jednak, że związek ten jest wyjątkowo trudny do oczyszczenia. W szczególności pojawiły się problemy związane z zanieczyszczeniem przez rozpuszczalnik. Tak np. opisany w Journal of Medicinal Chemistry, 27 (8), 1057-1066 (1984) sposób wytwarzania raloksyfenu wykazuje poważną wadę związaną z tym, że uzyskuje się solwatowany związek zanieczyszczony chlorobenzenem, znanym środkiem rakotwórczym. Ponadto w innych sposobach opisanych w literaturze przeprowadza się klasyczne acylowanie Friedla-Craftsa katalizowane chlorkiem glinu. Produkt wytworzony takimi sposobami zawiera zanieczyszczenia glinowe oraz różne tioeterowe produkty uboczne, trudne do usunięcia. Ponadto produkt wytworzony takimi znanymi sposobami wykazuje nieprzyjemny zapach pochodzący od resztek tiolu lub sulfidu.
Według wynalazku stwierdzono, że wytworzyć można nową, krystaliczną formę raloksyfenu, np. wolną od chlorobenzenu i zanieczyszczeń glinowych, wykorzystując nieznany dotychczas sposób syntezy.
Według wynalazku krystaliczny chlorowodorek 6-hydroksy-2-(4-hydroksyfenylo)-3-[4-(2-piperydynoetoksy)benzoilo]benzo[b]tiofenu charakteryzuje się istotnie następującym dyfrakcyjnym widmem rentgenowskim uzyskanym przy promieniowaniu miedzi:
Tabela 1
Odległość międzypłaszczyznowa d (x10 nm) (A) I/Io (x100)
1 2
13,3864 71,31
9,3598 33,16
8,4625 2,08
7,3888 7,57
6,9907 5,80
6,6346 51,04
6,1717 29,57
5,9975 5,67
5,9135 9,87
5,6467 38,47
5,4773 10,54
5,2994 4,74
4,8680 4,03
4,7910 5,98
4,6614 57,50
4,5052 5,75
4,3701 9 03
4,2516 69,99
4,2059 57,64
4,1740 65,07
4,0819 12,44
187 686 ciąg dalszy tabeli
1 2
3,9673 22,53
3,9318 100,00
3,8775 9,07
3,7096 33,38
3,6561 21,65
3,5576 3,36
3,5037 7,97
3,4522 18,02
3,4138 4,65
3,2738 10,23
3,1857 8,90
3,1333 6,24
3,0831 9,43
3,0025 12,13
2,9437 4,96
2,8642 7,70
2,7904 11,95
2,7246 3,05
2,6652 3,32
2,5882 7,30
Korzystnie w formie krystalicznej chlorowodorku raloksyfenu zawartość chlorowodorku 64iyriroksy-2-(44iyriroksyfenylo)-3-[4-(2-piperydynoetoksy)benzoilo]benzo[b]tiofenu w materiale krystalicznym wynosi co najmniej 95% wag., korzystnie co najmniej 98% wag., a jeszcze korzystniej co najmniej 99% wag. Szczególnie korzystnie taka korzystna forma jest zasadniczo wolna od chlorobenzenu.
Ponadto taka korzystna forma jest również zasadniczo wolna od soli glinu i zanieczyszczeń glinoorganicznych. Taka korzystna forma jest także zasadniczo pozbawiona zapachu.
Kompozycja farmaceutyczna według wynalazku charakteryzuje się tym, że zawiera krystaliczny związek opisany wyżej oraz jeden lub więcej farmaceutycznie dopuszczalnych nośników, rozcieńczalników lub wypełniaczy.
Wyrażenie „zasadniczo wolny od chlorobenzenu” w odniesieniu do krystalicznego chlorowodorku 6-hydroksy-2-(4-hydroksyfenylo)-3-[4-(2-piperydynoetoksy) benzoilo]benzo[b]-tiofenu oznacza, że związek zawiera mniej niż 5% wag. chlorobenzenu. Korzystnie zawartość chlorobenzenu wynosi poniżej 2%, a jeszcze korzystniej poniżej 1%. Najkorzystniej zawartość chlorobenzenu w niesolwatowanym, krystalicznym materiale wynosi poniżej 0,6%.
Określenie „zasadniczo wolny od soli glinu i zanieczyszczeń glinoorganicznych” w odniesieniu do krystalicznego chlorowodorku 6-hydroksy-2-(4-hydroksyfenylo)-3-[4-(2-piperydyno-etoksy)benzoilo']benzo-[b]t.iofenu oznacza, ze krystaliczny związek zawiera mniej niż 5% wag. soli glinu lub zanieczyszczeń glinoorganicznych. Do reprezentatywnych soli glinu należą, ale nie wyłącznie, wodorotlenek glinu, tlenki glinu i ich uwodnione formy. Do reprezentatywnych zanieczyszczeń glinoorganicznych, należą, ale nie wyłącznie, alkoholany glinu, glin(III)
187 686 skompleksowany ze związkami o wzorach 1 lub 4, oraz tiogliniany. Korzystnie zawartość soli glinu lub zanieczyszczeń glinoorganicznych wynosi poniżej 2%, a jeszcze korzystniej poniżej 1%.
Określenie „zasadniczo pozbawiony zapachu” użyte w odniesieniu do krystalicznego chlorowodorku 6-hydroksy-2-(4-hydroksyfenylo)-3-[4-(2-piperydyioetoksy)ben-zoilo]benzo[b]-tiofenu oznacza, że związek zawiera mniej niż 3% zanieczyszczeń merkaptanowych lub sulfidowych. Korzystnie zawartość zanieczyszczeń merkaptanowych lub sulfidowych wynosi poniżej 2%, a jeszcze korzystniej poniżej 1%o. Do reprezentatywnych zanieczyszczeń merkaptanowych lub sulfidowych należą, ale nie wyłącznie, C1-C6 alkilotiole oraz sulfidy metylo-C1-C6-alkilowe.
Krystaliczny materiał wykazuje większą czystość niż materiał wytworzony sposobami opisanymi w literaturze. Materiał według wynalazku jest wolny od zanieczyszczeń glinowych, a także od chlorowanych alifatycznych i aromatycznych rozpuszczalników węglowodorowych. Taka forma krystaliczna jest szczególnie przydatna do stosowania przy wytwarzaniu kompozycji farmaceutycznych.
Wytworzenie takiej nowej formy krystalicznej chlorowodorku raloksyfenu wymagało opracowania polegającego na tym, że (a) acyluje się benzotiofen o wzorze 2, w którym R4 oznacza grupę C1-C4 alkoksylową a R5 oznacza grupę C1-C4 alkilową, środkiem acylującym 0 wzorze 3, w którym R6 oznacza atom chloru lub bromu albo grupę hydroksylową, HX oznacza HCl lub HBr, a R2 i R3 wraz z sąsiednim atomem azotu tworzą grupę piperydynową, w obecności BX'3, gdzie X' oznacza atom chloru lub bromu, (b) odalkilowuje się grupy fenolowe w produkcie alkilowania w reakcji z dodatkową ilością BX'3, gdzie X' ma znaczenie podane wyżej, (c) wydziela się krystaliczny solwat związku o wzorze 1, w którym R1 oznacza grupę hydroksylową, a HX, R2 i R3 mają znaczenie podane wyżej, (d) poddaje się uzyskany krystaliczny solwat w metanolu lub w mieszaninie metanolu i wody reakcji z około jednym równoważnikiem zasady, (e) ewentualnie ekstrahuje się roztwór z etapu (d) alifatycznym rozpuszczalnikiem węglowodorowym, (f) dodaje się około jeden równoważnik kwasu solnego do metanolowego roztworu z etapu (d) lub (e) oraz (g) wydziela się krystaliczny związek.
Zmienne podane w powyższym sposobie mają korzystnie następujące znaczenie: R4 oznacza grupę metoksylową, R5 oznacza grupę metylową, R6 oznacza atom chloru, HX oznacza HCl, bX'3 oznacza BCfr, alifatyczny rozpuszczalnik węglowodorowy stanowi heksan lub heptan, a zasadę stanowi wodorotlenek sodowy.
W użytym znaczeniu określenie „równoważniki molowe” odnosi się do stosunku liczby moli trihalogenku boru do liczby moli wyjściowego związku benzotiofenowego. Tak np. jeśli 3 milimole trichlorku boru reagują z jednym milimolem związku benzotiofenowego, oznacza to, że stosuje się 3 równoważniki molowe trichlorku boru.
Określenie „solwat” odnosi się do agregatu zawierającego jedną lub więcej cząsteczek substancji rozpuszczonej takiej jak związek o wzorze 1, z cząsteczką rozpuszczalnika. Do typowych należą solwaty powstałe z chlorobenzenem i 1,2-dichloroetanem.
W wytwarzaniu nowej formy krystalicznej według wynalazku jako katalizator acylowania stosuje się tribromek boru lub trichlorek boru zamiast chlorku glinu stosowanego zgodnie ze sposobami opisanymi w literaturze przy wytwarzaniu raloksyfenu. Chlorek glinu jest trudny do usunięcia, zwłaszcza w skali przemysłowej. Ponadto w celu przeprowadzenia acylowania 1 odalkilowania należy zastosować znaczne ilości chlorku glinu, zazwyczaj 6 równoważników. Przy stosowaniu chlorku glinu uzyskuje się szereg glinowych produktów ubocznych, okludowanych w czasie strącania i trudnych do usunięcia z farmaceutycznie czynnych 2-arylo-6-hydroksy-3-[4-(2-aminoetoksy)benzoilo]benzo[b]tiofenów. W reakcjach katalizowanych chlorkiem glinu uzyskuje się zazwyczaj heterofazowe mieszaniny. Reakcja prowadzona sposobem opisanym powyżej zazwyczaj przebiega w układzie homofazowym, a uboczne produkty borowe są rozpuszczalne w rozpuszczalnikach stosowanych przy obróbce. Ponadto prowadzenie odalkilowania katalizowanego chlorkiem glinu wymaga dodawania merkaptanu lub sulfidu w celu rozszczepienia eterów alkilo-arylowych z wytworzeniem dialkilosulfidów o bardzo odpychającym zapachu. Merkaptany lub sulfidy usuwa się przez rekrystalizację; jednakże uzyskuje się wówczas rozpuszczalnik rekrystalizacyjny z zanieczyszczeniami o nieprzyjemnym zapachu. W wytwarzaniu nowej formy krystalicznej według wynalazku eliminuje się
187 686 zastosowanie glinu oraz stosowanie merkaptanów i sulfidów o nieprzyjemnym zapachu. Zazwyczaj w przypadku znanych sposobów produkt finalny zawiera wiele substancji pokrewnych oraz resztek soli glinowych. Do przykładowych substancji pokrewnych należy 6-hydroksy-2-(4-metoksyfenylo)-3-[4-(2-piperydynoetoksy)benzoilo]benzo[b]tiofen, 2-(4-hydroksyfenylo)-6-metoksy-3-[4-(2-piperydynoetoksy)benzoilo]benzo[b]tiofen, 6-hydrolc3y-3--4-hydroksybenzo-ilo)-2-(4-hydroksyfenylo)benzo[b]-tiofen, 4-(2-piperydynoetoksy)tiobenzoesan propylu, 4-(2-piperydynoetoksy)benzoesan metylu, 6-hydroksy-2-(4-hydroksyfenylo)-3-[4-(2-piperydyno-etoksy)benzoilo]-5-[4-(2-piperydynoetoksy)benzoilo]benzo[b]tiofen i 6-hydroksy-2-(4-hydroksy-feny4o)-3-[4-(2-pipeiydynoctoLss0bcnyOno|-7-[4-(2-piperydy'noctoksy)benzoiio]benzo[b]tiofen. Uboczne produkty borowe łatwo usuwa się z produktu końcowego. Eliminuje się również problem usuwania odpadów glinowych. Gdy reakcję prowadzi się w l^-dichloroetanie, mieszanina jest homofazowa, co umożliwia stosowanie wyższych stężeń reagentów, a ponadto uzyskuje się krystaliczne sUwaty łatwe do oddzielenia.
Związki o wzorach 2 i 3, materiały wyjściowe w syntezie związku według wynalazku, wytwarzać można znanymi sposobami. Wyjściowy związek o wzorze 2 można łatwo wytworzyć sposobem przedstawionym poniżej w przykładzie I i na schemacie 1.
Związki o wzorze 2, w którym R* oznacza grupę C1-C4 alkoksylową, a R5 oznacza grupę C1-C4 alkilową, wytworzyć można poddając najpierw reakcji 3-alkoksybnnzeoktikl z bromkiem 4'-alkkksnfeoacylu w obecności mocnej zasady. Do odpowiednich zasad stosowanych w tej reakcji należy, ale nie wyłącznie, wodorotlenek potasowy i wodorotlenek sodowy. Reakcję zazwyczaj przeprowadza się w etanolu lub w mieszaninie wody i etanolu w temperaturze od 0 do 50°C. Następny etap stanowi cyklizacja 3-alkoksyfenylo-feoacylosulfidu. Cyklizację dogodnie przeprowadza się ogrzewając 3-alkilosyfeoydk-ιl·oacydosιllfiy w kwasie polifosfora^ym. Cyklizację zazwyczaj przeprowadza się w temperaturze od 80 do 120°C, korzystnie w 85-90°C. Beozktiofno o wzorze 2 zazwyczaj oczyszcza się przez rekrystalizację. Tak np. gdy R4 oznacza grupę metoksylową, a R5 grupę metylową, związek o wzorze 2 można rekrystalizkwać z octanu etylu.
Środek acylujący stosowany w syntezie, związek o wzorze 3, wytworzyć można w sposób przedstawiony na schemacie 2, na którym zmienne r2, R3, R6 i HX mają znaczenie podane wyżej, a R oznacza grupę Ci-C© alkilową.
Zazwyczaj 4[hydroksybnozonyan Ci-C4 alkilu alkiluje się 1[(2[chloroetylk)pieerndyną w obecności zasady nieorganicznej, po czym grupę estrową hydrolizuje się uzyskując związek o wzorze 3, w którym R6 oznacza grupę hydroksylową. Do odpowiednich zasad nieorganicznych w reakcji alkilowania należy węglan potasowy i węglan sodowy. Do odpowiednich rozpuszczalników w reakcji alkilowania należą olnrnaktywon, polarne rozpuszczalniki organiczne takie jak metylketylokntkn i dimetyloformamid. Ester hydrolizuje się znanymi sposobami, np. w reakcji alkilowanego związku pośredniego z wodnym roztworem kwasu lub zasady. Tak np. ester etylowy łatwo hydrolizuje się w reakcji z 5N wodorotlenkiem sodowym w rozpuszczalniku organicznym mieszającym się z wodą, takim jak metanol. W wyniku zakwaszenia mieszaniny reakcyjnej stężonym kwasem solnym uzyskuje się związek o wzorze 3, w którym r6 oznacza grupę hydroksylową, w postaci chlorowodorku.
Związki o wzorze 3, w którym R6 oznacza atom chloru lub bromu, wytwarzać można przez chlorowcowanie związków o wzorze 3, w którym R6 oznacza grupę hydroksylową. Do odpowiednich środków chlorowcujących należy chlorek oksalilu, chlorek tionylu, bromek tionylu, tribromek fosforu, trifoygnn i fosgen. Korzystnie R6 oznacza atom chloru. Do odpowiednich rozpuszczalników w tej reakcji należy chlorek metylenu, 1,2-dichlorobeozeo i 1 ©-dichloroetan. Korzystnie reakcję chlorowcowania przeprowadza się w tym samym rozpuszczalniku, w którym przebiega następnie reakcja acylowania. W reakcji chlorowania stosuje się katalityczną ilość dimetyloformamidu, od około 0,05 do 0,25 równoważnika. Gdy reakcję przeprowadza się w L2-dichloroetanie, przebiega ona do końca po około 2-5 godzinach w temperaturze około 47°C. Związki o wzorze 3, w którym r6 oznacza atom chloru, można przechowywać w stanie stałym lub w postaci roztworu albo mieszaniny w chlorku metylenu, chloroennzenln, 1,2[dichlkroeeozenie lub l^-dichloroetanie. Korzystnie reakcję chlorowania i reakcję acylowania przeprowadza się kolejno w tym samym reaktorze.
187 686
2-arzlo-6-hy6r4kęy-2-[4-(2-amm4etoksy)benzoil4]benzo[b]ti4fnny wytwarzać można przez acylowanie, a następnie odalkilowanie grupy fenolowej, w dwóch odrębnych etapach, albo przeprowadzając reakcję „w jednym reaktorze”. Syntezę etapową opisano w następnych akapitach. Acylowany półprodukt beozoti4fen4wy, związek o wzorze 4, wytwarza się w sposób przedstawiony na schemacie 2, na którym r2, R, R\ R5, R6 i HX mają znaczenie podane wyżej.
Zazwyczaj półprodukt beozotiofenowy o wzorze 2 acyluje się związkiem o wzorze 2 stosując trichlorek boru lub tribromek boru jako katalizator acylowania. Reakcję przeprowadza się w rozpuszczalniku organicznym takim jak chl4oobeozeo, chlorek metylenu, 1,2-dichloroetan,
1.2- dichlorobenzno, bromobeozno, chloroform, 1,1,2,2-tntrachl4r4ntao, 1,2,2-toichloropo4pan lub )luorobnozno. Korzystnie acyl4waoie przeprowadza się w chlorku metylenu, chlor4beozenie lub 1,2-dichloroetanie. Najkorzystniej etap acylowania przeprowadza się w chlorku metylenu. Szybkość acylowania związku o wzorze 2 i szybkość odalkilowania eterów fenolowych o wzorach 2 i 4 zmienia się w zależności od rozpuszczalnika, temperatury reakcji i rodzaju trihalogenku boru. Ponieważ związki o wzorze 2 zawierające jedną lub więcej oiechooniooych grup fenolowych nie ulegają łatwo acylowaniu w tych warunkach, należy do minimum ograniczyć stopień odalkilowania. Z uwagi na to, że tribromek boru skuteczniej odalkilowuje etery fenolowe, korzystnym trίhal4geokiem boru w katalizowaniu reakcji acylowania jest trichlorek boru. W przypadku katalizowanych toichl4rkinm boru reakcji w chlorku metylenu reakcję acylowania przeprowadzić można w temperaturze pokojowej przy minimalnym odalkilowaniu związków o wzorach 2 i 4. W innych rozpuszczalnikach reakcję alkilowania przeprowadza się w niższych temperaturach, np. od -10 do 10°C, aby zminimalizować stopień o6alkil4waoia materiału wyjściowego i produktu. Gdy r6 oznacza atom chloru, przy acylowaniu należy zastosować co najmniej dwa równoważniki molowe toihalognoku boru. Gdy jako środek acylujący stosuje się kwas benzoesowy (R6 = OH), zazwyczaj stosuje się 5 równoważników trihalogeOku boru. Związek o wzorze 4 wydzielić można w postaci chlorowodorku lub br4mow46orku, albo jako wolną zasadę.
W przypadku procesu etapowego acylowany półprodukt (związek o wzorze 4) odalkil4wujn się uzyskując związek o wzorze 1 w sposób przedstawiony na schemacie 4, na którym R1, r2, r2, r4, R5 i HX mają znaczenie podane wyżej.
Związek o wzorze 1 wytworzyć można w reakcji chlorowodorku lub bromowodorku związku o wzorze 4 z tribromkiem boru lub toichlorkinm boru. Korzystnym trihalogenkiem boru do stosowania w reakcji odalkilowania jest tribromek boru. Reakcję o6alkil4waoia można przeprowadzić w różnych rozpuszczalnikach organicznych takich jak chlorek metylenu,
1.2- dichlor4etao, chloiOfofm, 1, R2,2-tr(tnchloroetan, l,2,3-t3icrlk)roprop4n, l,2-dichlorobebnon i fluorobenzen. Korzystnym rozpuszczalnikiem jest Ty-dichloroetan. Gdy jako materiał wyjściowy stosuje się sól addycyjną z kwasem, ogranicza się do minimum ilość produktów ubocznych powstających w wyniku odalkilowania grupy amm-tylowej. Gdy jako rozpuszczalnik stosuje się chlorek metylenu, a odczynnik borowy stanowi trichlorek boru, reakcję zazwyczaj przeprowadza się w temperaturze od około 55 do 75°C, uzyskując związek o wzorze 1 bez wykrywalnego rozszczepiania grupy aminoetylowej. W innych rozpuszczalnikach takich jak chloroform, 1 ^-dichloroetan, 1,2-dichlorobenzno i flu4robeozno, odalkilowanie przebiega łatwo w temperaturze otoczenia. Tak np. przy stosowaniu 1,2-6ichl4roetaou jako rozpuszczalnika reakcję zazwyczaj przeprowadza się w 25-25°C bez wykrywalnego rozszczepiania grupy aminoetylowej. Co najmniej 4 równoważniki trihalogenku boru zazwyczaj stosuje się w celu doprowadzenia do końca reakcji w dającym się zaakceptować czasie.
K4fzystoin związki o wzorze 1 wytwarza się w syntezie prowadzonej „w jednym reaktorze” ze związków o wzorach 2 i 2, co przedstawiono na schemacie 5, na którym R1 R2, R3, r4 r5, r6 i HX mają znaczenie podane wyżej.
Związek benzotiofenowy o wzorze 2 acyluje się związkiem o wzorze 2 w obecności tfichl4rku boru lub tribromku boru; w syntezie „w jn6oym reaktorze” korzystnie stosuje się trichlorek boru. Reakcję można prowadzić w różnych rozpuszczalnikach organicznych takich jak chloroform, chlorek metylenu, 1,2-6ichloroetao, 1,2,2-trichlofopf4pan, 1,1,2,2-tetrachloroetao,
1.2- dichl4robenznn i fluorobenzen. Korzystnym rozpuszczalnikiem w takiej syntezie jest
1.2- dichl4roetao. Reakckc ρη^^ζ- s ię w eempernturze od d 10 do 2 5°C, kor4ys-nto w 0 °C.
187 686
Reakcję najlepiej przeprowadza się przy stężeniu benzotiofenowego związku o wzorze 2 w zakresie od 0,2 M do 1,0 M. Reakcję acylowania zazwyczaj kończy się po około 2-8 godzinach.
Acylowany benzotiofen, związek o wzorze 4, przekształca się w związek o wzorze 1 bez wydzielania. Konwersję tą przeprowadza się wprowadzając dodatkową ilość trihalogenku boru i ogrzewając mieszaninę reakcyjną. Korzystnie do mieszaniny reakcyjnej dodaje się 2-5 równoważników molowych trichlorku boru, a najkorzystniej 3 równoważniki molowe. Reakcję przeprowadza się w temperaturze od 25 do 40°C, korzystnie w 35°C. Reakcja zazwyczaj przebiega do końca w ciągu około 4-48 godzin. Reakcję acylowania/odalkilowania przerywa się dodając alkohol lub mieszaninę alkoholi. Do odpowiednich alkoholi stosowanych w celu przerwania reakcji należy metanol, etanol i izopropanol. Korzystnie mieszaninę reakcyjną po acylowaniu/odalkilowaniu dodaje się do mieszaniny 95:5 etanolu i metanolu (3A). Etanol 3A może być w temperaturze pokojowej lub ogrzany do wrzenia, korzystnie we wrzeniu. Przy przerywaniu reakcji w taki sposób związek o wzorze 1 dogodnie krystalizuje z uzyskanej mieszaniny alkoholi. Zazwyczaj stosuje się 1,:25-3,75 ml alkoholu na milimol wyjściowego materiału benzotiofenowego.
Produkt krystaliczny z syntezy „w jednym reaktorze” przy zastosowaniu BCU, wydziela się w postaci solwatu chlorowodorku. Takie krystaliczne solwaty uzyskuje się w różnych warunkach. Zazwyczaj postać produktu określona jest przez dobór rozpuszczalnika w acylowaniu/odalkilowaniu, trihalogenku boru i warunków obróbki. Tak np. jeśli rozpuszczalnikiem stosowanym przy acylowaniu/odalkilowaniu jest 1,2-dichloroetan, 1,2.3-trichloropropan lub fluorobenzen, to wydzielony produkt stanowi krystaliczny solwat zawierający odpowiednio
1,2-dichloroetan, 1,2,3-trichloropropan lub fluorobenzen.
Nową, krystaliczną formę chlorowodorku 6-hydroksy-2-(4-hydroksyfenylo)-3-|4-(2-pipery-dynoetoksy)benzoilo]benzo[b]tiofenu według wynalazku jest korzystna do stosowania przy wytwarzaniu kompozycji farmaceutycznych z uwagi na to, że nie zawiera rozpuszczalnika, który mógłby oddziaływać na pacjenta. Taką formę krystaliczną wytworzyć można przez rekrystalizację solwatowanego chlorowodorku uzyskanego w katalizowanym trichlorkiem boru acylowaniu/odalkilowaniu opisanym powyżej. Zazwyczaj solwatowany chlorowodorek dodaje się do roztworu wodorotlenku sodowego w metanolu lub w mieszaninie metanolu z wodą. Co najmniej 1 równoważnik zasady stosuje się w celu rozpuszczenia i zapewnienia przekształcenia chlorowodorku w wolną zasadę. Do uzyskanego roztworu ewentualnie dodaje się węgiel aktywny aby ułatwić usuwanie zanieczyszczeń. Mieszaninę ewentualnie sączy się w celu usunięcia węgla aktywnego, jeśli był dodawany, oraz nierozpuszczalnych zanieczyszczeń. Przesącz ewentualnie ekstrahuje się alifatycznym rozpuszczalnikiem węglowodorowym takim jak heksan lub heptan, w celu usunięcia rozpuszczalnika organicznego stosowanego w reakcji acylowania/odalkilowania. Etap ekstrakcji jest konieczny gdy reakcję acylowania/odalkilowania przeprowadza się w rozpuszczalnikach aromatycznych takich jak o-dichlorobenzen. Roztwór w metanolu zakwasza się kwasem chlorowodorowym, np. gazowym chlorowodorem lub kwasem solnym, powodując krystalizację 6-hydroksy-2-(4-hydroksyfenylo)-3-[4-(2-piperydynoetoksy)-benzoilo]benzo[b]tiofenu w postaci chlorowodorku. Uzyskaną zawiesinę kryształów korzystnie miesza się w temperaturze otoczenia przez około 1-2 godziny, aby zapewnić zajście krystalizacji do końca. Formę krystaliczną odsącza się, a następnie suszy pod zmniejszonym ciśnieniem.
Nową, krystaliczną formę chlorowodorku 6-hydro^s^^-^^(^^lh^ydi^t^l^i^i^^'ei^:yl<-o)^^^[z4-(2-pipery-dynoetoksy)benzoilo]benzeno[b]tiofenu wytworzyć można w drugim procesie rekrystalizacji określonych solwatowanych form chlorowodorku 6-hydrok.sy-2-(4-hydroksyfenylo)-.3-[4-(2-piperydynoetoksy)benzoilo]benzo[b]tiofenu wytworzonego w opisanej tu reakcji acylowania/odalkilowania katalizowanej przez BCU Zazwyczaj solwatowaną sól chlorowodorkową rozpuszcza się w gorącym roztworze (o temperaturze od 50°C do temperatury wrzenia pod chłodnicą zwrotną), zawierającym metanol i wodę, w którym woda stanowi od 3 do 10% objętościowych. Otrzymany roztwór można przesączyć w celu usunięcia nierozpuszczalnych zanieczyszczeń. Roztwór lub przesącz zatęża się przez odparowanie rozpuszczalnika wytwarzając niesolwatowaną krystaliczną substancję. Tę nie solwatowaną krystaliczną substancję wyodrębnia się znanymi sposobami takimi jak sączenie i suszenie. Taki sposób krystalizacji z układu metanol/woda na gorąco można stosować w celu otrzymywania niesolwatowanych
187 686 krystalicznych form z pewnych krystalicznych solwatów, gdy temperatura wrzenia rozpuszczalnika w solwacie jest mniejsza od około 85°C. Drugi proces rekrystalizacji dostarcza nową krystaliczną formę chlorowodorku 6-hydroksy-2-(4-hydroksyfenylo)-3-[4-(2-piperydynoetoksy)-benzoilo]benzeno[b]tiofenu w postaci dużych prostokątnych kryształów. Te kryształy są szczególnie korzystne w procesach wytwarzania tego farmaceutycznie użytecznego związku prowadzonych w skali przemysłowej. Na przykład duże prostokątne kryształy ułatwiają oddzielanie i wyodrębnianie z medium rekrystalizacyjnego, są łatwe do przemywania rozpuszczalnikiem w celu usunięcia pozostałości rozpuszczalnika i są łatwe do operowania nimi w procesie suszenia. Posługując się dyfrakcją światła laserowego do określenia rozmiaru stwierdzono, że średni rozmiar cząstek jest większy niż 100 pm.
Poniższe przykłady dokładniej ilustrują wynalazek, przy czym przykłady I-IV dotyczą wytwarzania związków wyjściowych. Wszystkie doświadczenia wykonywano pod nadciśnieniem suchego azotu. Wszystkie rozpuszczalniki i odczynniki stosowano w formie dostarczonej. Procenty zasadniczo wyliczano w oparciu o udziały wagowe (wag.); wyjątek stanowią rozpuszczalniki do HPLC, które wyliczano w oparciu o udziały objętościowe (objęt.). Widma protonowego rezonansu magnetycznego jądrowego (1h NMR) wykonywano w spektrometrze Bruker AC-300 FTNMR przy 300,135 MHz. Temperatury topnienia wyznaczano metodą kalorymetrii różnicowej (DSC) w aparacie TA Instrument DSC 2920, stosując zamknięte naczynka oraz ogrzewanie z szybkością 2°C/minutę. Proszkowe rentgenowskie widma dyfrakcyjne wyznaczano w rentgenowskim dyfraktometrze proszkowym Siemens D5000 stosując promieniowanie miedzi i detektor Si(Li).
Przebieg reakcji śledzono w celu ustalenia jej zakończenia z wykorzystaniem wysokosprawnej chromatografii cieczowej (HPLC). Reakcje, w których powstawał chlorek kwasowy, związek o wzorze 3, w którym r oznacza atom chloru, śledzono stosując kolumnę Zorbax RX-C8 (25 cm x średnica wewnętrzna 4,6 mm, cząstki 5 pm), stosując do eluowania mieszaninę 60 mM fosforanu (ΚΉ2ΡΟ4 i mieszanki 10 mM oktanosulfonian (pH 2,0)/acetonitryl (60:40). Związek o wzorze 3 przekształcano w pochodną w reakcji z metanolem i analizowano stosując jako wzorzec odniesienia ester metylowy. Reakcję śledzono dodając około 0,3 ml roztworu chlorku kwasowego do 1 ml metanolu o czystości HPLC. Uzyskaną mieszaninę wytrząsano intensywnie, aby doprowadzić do powstania pochodnej. Po 30 minutach dodawano acetonitryl (6 ml), po czym roztwór rozcieńczono do 100 ml wspomnianym eluentem.
Przebieg reakcji acylowania, odalkilowania lub acylowania/odalkilo wania śledzono w celu ustalenia jej zakończenia również z wykorzystaniem HPLC. Próbkę mieszaniny reakcyjnej analizowano stosując kolumnę Zorbax RX-C8 (25 cm x średnica wewnętrzna 4,6 mm, cząstki 5 pm), przeprowadzając eluowanie z następującym układem gradientowym rozpuszczalników:
Układ gradientowy rozpuszczalników
Czas, minuty A (%) B (%)
0 60 40
5 60 40
10 45 55
20 38 62
25 45 55
32 45 55
37 60 40
42 60 40
A: 0,05 M HCIO4 (pH = 2,0) B: acetonitryl
187 686
Mieszaninę reakcyjną analizowano rozcieńczając 0,1-0,2 ml próbkę do 50 ml mieszaniną 60:40 A/B. W podobny sposób przygotowywano próbki ługu macierzystego z rekrystalizacji.
Zawartość (w procentach) chlorowodorku 6-hydroksy-2-(4-hydroksyfenylo)-3-[4-(2-piperydynoetoksy)benzoilojbenzo[b|tiofenu w materiale krystalicznym (czystość) oznaczano w sposób następujący. Próbkę krystalicznej substancji stałej (5 mg) odważano do 100 ml kolby miarowej i rozpuszczano w mieszaninie 70/30 (objęt.) buforu, 75 mM fosforanu potasowego (pH 2,0) i acetonitrylu. Próbkę tego roztworu (10 pl) analizowano metodą wysokosprawnej chromatografii cieczowej stosując kolumnę Zorbax RX-C8 (25 cm x średnica wewnętrzna
4,6 mm, cząstki 5 pm) z detekcją UV (280 nm). Stosowano następujący gradientowy układ rozpuszczalników:
Układ gradientowy rozpuszczalników (czystość)
Czas, minuty A (%) B (%)
0 70 30
12 70 30
14 25 75
16 70 30
25 70 30
A: bufor, 75 mM KH2PO4 (pH 2,0) B: acetonitryl
Procentową zawartość chlorowodorku 6-hydroksy-2-(4-hydroksyfenylo)-3-[4-(2-pipery-dynoetoksy)b^rn^<^:^]^^]b^m^o[b]-tiofenu w próbce wyliczano na podstawie powierzchni piku, nachylenia (m) i punktu przecięcia krzywej kalibracji z osią (b), z następującego równania:
% ,p _ powierzchn/a xibu -b ,, obi (tosć prórki (ml) /0 czysiosci — 1 _' χ · m waga próbki (mg)
Zawartość (procentową) rozpuszczalnika takiego jak metanol, etanol lub 1,2-dichloroetan w materiale krystalicznym wyznaczyć można metodą chromatografii gazowej. Próbkę krystalicznej substancji stałej (50 mg) odważono w 10 ml kolbie miarowej, po czym rozpuszczono ją w roztworze 2-butanolu (0,025 mg/ml) w dimetylosulfotlenku. Próbkę uzyskanego roztworu analizowano w chromatografie gazowym stosując kolumnę DB Wax (30 m x średnica wewnętrzna 0,53 mm, cząstki 1 pm) przy przepływie przez kolumnę 10 ml/minutę, przy detekcji z jonizacją płomienia. Kolumnę ogrzewano od 35°C do 230°C w ciągu 12 minut. Ilość rozpuszczalnika wyznaczano na podstawie porównania z wzorcem wewnętrznym (2-butanolem) z równania:
% rozpuszczalnika =—χ—x — xl D F H gdzie
C = udział rozpuszczalnika w próbce
D = średni udział wzorca dla określonego rozpuszczalnika E = średnia waga wzorca F = waga próbki (mg)
G = objętość próbki (10 ml)
H = objętość wzorca (10 000 ml)
I = czystość wzorca (%)
187 686
Przykład I. Wytwarzanie 6-metoksy-2-(4-metoksyfenylo)benzo[b]tiofenu
Roztwór 3-metoksybenzenotiolu (100 g) i wodorotlenku potasowego (39,1 g) w wodzie (300 ml) dodano do denaturatu (750 ml) i uzyskaną mieszaninę schłodzono do około 0°C. Do zimnej mieszaniny dodano niewielkimi porcjami bromek 4'-metoksy-fenacylu (164 g). Po zakończeniu dodawania bromku mieszaninę chłodzono przez 10 minut, po czym pozostawiono ją do ogrzania się do temperatury pokojowej. Po 3 godzinach mieszaninę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, a do pozostałości dodano wodę (200 ml). Do uzyskanej mieszaniny dodano octan etylu i fazy rozdzielono. Fazę organiczną przemyto wodą (2x), roztworem wodorowęglanu sodowego (2x) i roztworem chlorku sodowego (2x). Fazę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezowym, przesączono i odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 202 g a.-(3-metoksyfenylotio)-4-metoksyacetofenonu. Surowy produkt krystalizowano z metanolu i przemyto heksanem otrzymując 158 g materiału o temperaturze topnienia 53°C.
Kwas polifosforowy (930 g) ogrzano do 85°C i dodano do niego małymi porcjami w ciągu 30 minut powyższy półprodukt (124 g). Po zakończeniu dodawania półproduktu uzyskaną mieszaninę reakcyjną mieszano w 90°C. Po 45 minutach mieszaninę pozostawiono do ostygnięcia do temperatury pokojowej. Do mieszaniny chłodzonej w łaźni z lodem dodano pokruszony lód. Do uzyskanej mieszaniny dodano wodę (100 ml) uzyskując jasno różowy osad. Osad odsączono, przemyto wodą i metanolem, po czym wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w 40°C uzyskując 119 g 6-metoksy-2-(4-metoksyfenylo)benzo(b]tiofenu. Surowy produkt zawieszono w gorącym metanolu, odsączono i przemyto zimnym metanolem. Uzyskany stały materiał rekrystalizowano z octanu etylu (4 litry), odsączono, przemyto heksanem i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 68 g tytułowego związku o temperaturze topnienia 187-190,5°C.
Przykład II. Wytwarzanie 4-(2-piperydynoetoksy)benzoesanu etylu
Mieszaninę 4-hydroksybenzoesanu etylu (8,31 g), monochlorowodorku 1-(2-chloroetylo)-piperydyny (10,13 g), węglanu potasowego (16,59 g) i metyloetyloketonu (60 ml) ogrzano do 80°C. Po 1 godzinie mieszaninę schłodzono do około 55°C i dodano do niej kolejną porcję monochlorowodorku 1-(2-chloroetylo)piperydyny (0,92 g). Uzyskaną mieszaninę ogrzano do 80°C. Reakcję śledzono wykonując analizę metodą chromatografii cienkowarstwowej (TLC) na płytkach z żelu krzemionkowego, stosując mieszaninę octan etylu/acetonitryl/trietyloamina (10:6:1 objęt.). Dodatkowe porcje monochlorowodorku 1-(2-chloroetylo)piperydyny wprowadzano aż do przereagowania wyjściowego estru 4-hydroksybenzoesowego. Po zakończeniu reakcji do mieszaniny reakcyjnej dodano wodę (60 ml) i mieszaninę pozostawiono do ostygnięcia do temperatury pokojowej. Warstwę wodną odrzucono, a warstwę organiczną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem w 40°C przy 40 mm Hg (5,32 kPa). Uzyskany olej zastosowano w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.
Przykład III. Wytwarzanie chlorowodorku kwasu 4-(2-piperydynoetoksy)benzoesowego
Do roztworu związku otrzymanego w sposób opisany w przykładzie II (około 13,87 g) w metanolu (30 ml) dodano 5N wodorotlenek sodowy (15 ml) i mieszaninę ogrzano do 40°C. Po 4,5 godziny dodano wodę (40 ml). Uzyskaną mieszaninę schłodzono do 5-10°C i powoli dodano stężony kwas solny (18 ml). Tytułowy związek wykrystalizował w czasie zakwaszania. Krystaliczny produkt odsączono i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w 40-50°C otrzymując z wydajnością 83% tytułowy związek o temperaturze topnienia 270-271°C.
Przykład IV. Wytwarzanie chlorowodorku chlorku 4-(2-piperydynoetoksy)benzoilu
Do roztworu związku otrzymanego w sposób opisany w przykładzie III (30,01 g) i dimetyloformamidu (2 ml) w chlorku metylenu (500 ml) dodano w ciągu 30-35 minut chlorek oksalilu (10,5 ml). Po mieszaniu przez około 18 postęp reakcji oceniono na podstawie analizy HPLC. Dodatkową ilość chlorku oksalilu można wprowadzić jeśli w mieszaninie reakcyjnej pozostaje wyjściowy kwas karboksylowy. Po zakończeniu reakcji roztwór odparowano do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w chlorku metylenu (200 ml) i uzyskany roztwór odparowano do sucha. Takie rozpuszczanie/odparowanie powtarzano aż do uzyskania tytułowego związku w postaci substancji stałej. Tytułowy związek można przechowywać w postaci stałej lub jako 0,2 M roztwór w chlorku metylenu (500 ml).
187 686
Przykład V. Wytwarzanie chlorowodorku 6-metoksy-2-(4-metoksyfenylo)-3-[4-(2-piperydynoetoksy)benzoilo]benzo[b]tiofenu
Mieszaninę związku otrzymanego w przykładzie I (8,46 g) i chlorku kwasowego otrzymanego w przykładzie IV (10,0 g) w chlorku metylenu (350 ml) schłodzono do około 20-25°C. Do zimnej mieszaniny dodano trichlorek boru (2,6 ml) i uzyskaną mieszaninę reakcyjną mieszano za pomocą mieszadła mechanicznego. Postęp reakcji śledzono z wykorzystaniem HPLC, wykonując analizę opisaną powyżej. Po 85 minutach wydajność in situ na podstawie HPLC z wykorzystaniem jako wzorca 6-metoksy-2-(4-metoksyfenylo)-3-[4-(2-piperydyno-etoksy)benzoilo]benzo[b]tiofenu, wynosiła 88%.
Przykład VI. WYtwa/anie solwatu z 1,2-dicłhoroettnem chlorowodorlm 6-hydroksy-2-(4-hydroksyf'e^^ylo)^-^^[^^(^2-^i]pe:r^(^;^^<^o^1^<^^:^^)ł^<^r^i^(^iilo]b<^^^<^o[b]tiofenu (forma krystaliczna I)
Mieszaninę związku otrzymanego w sposób opisany w przykładzie III (15 g) i dimetyloformamidu (0,2 ml) w O-dichloroetanie (250 ml) schłodzono do 0°C. Fosgen (8,25 ml) skroplono w zimnym wkraplaczu z płaszczem (-10°C) i dodano do zimnej mieszaniny reakcyjnej w ciągu 2 minut. Uzyskaną mieszaninę ogrzano do około 47°C. Po około 2,5 godzinach postęp reakcji oceniono na podstawie analizy HPLC. Dodatkową ilość fosgenu można wprowadzić, aby doprowadzić reakcję do końca. Nadmiar fosgenu oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem w 30-32°C, 105-110 mm Hg (13,97-14,63 kPa).
Po około 3-4 godzinach do roztworu reakcyjnego dodano związek otrzymany w sposób opisany w przykładzie I (13,52 g). Uzyskany roztwór schłodzono do 0°C. Trichlorek boru (12,8 ml) skroplono w cylindrze miarowym i dodano do zimnej mieszaniny reakcyjnej. Po 8 godzinach w 0°C do roztworu reakcyjnego dodano kolejną porcję trichlorku boru (12,8 ml). Otrzymany roztwór ogrzano do 30°C. Po 15 godzinach postęp reakcji oceniono na podstawie analizy HPLC.
Mieszaninę etanolu z metanolem (125 ml, 95:5, 3A) ogrzano do wrzenia i dodano do niej w ciągu 60 minut roztwór reakcyjny otrzymany powyżej. Po zakończeniu dodawania roztworu kolbę po reakcji acylownein/odmetylowneia przemyto dodatkową porcją etanolu 3A (30 ml). Mieszając uzyskaną zawiesinę pozostawiono ją do ostygnięcia do temperatury pokojowej. Po 1 godzinie w temperaturze pokojowej krystaliczny produkt odsączono, przemyto etanolem 3A (75 ml) i wysuszono w 40°C pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 25,9 g tytułowego związku. Rentgenowskie proszkowe widmo dyfrakcyjne było identyczne z widmem podanym w tabeli 1. Temperatura topnienia 261°C. Czystość: 87,1%. 1,2-Dichloroetan: 0,55 równoważnika molowego lH NMR).
Przykład VII. Wytwarzanie chlorowodorku 6-hydroksy-2-(4-hydroksyfenylo)-3-[4-(2-piperydynoetoksy)benzoilo]benzo[b]tiofenu
Związek otrzymany w sposób opisany w przykładzie IV (4,0 g) zawieszono w metanolu (30 ml) w temperaturze pokojowej. Do uzyskanej mieszaniny dodano roztwór wodorotlenku sodowego (0,313 g) w metanolu (10 ml). Po całkowitym rozpuszczeniu osadu do roztworu dodano węgiel aktywny (0,4 g, Darco G-60, Aldrich Chem Co., Inc., Milwaukee, WI). Po 30 minutach zawiesinę przesączono przez bibułę filtracyjną Whatman nr 1 wstępnie pokrytą ziemią okrzemkową (Hyflo Super Cel®, Aldrich Chem. Co.). Placek filtracyjny przepłukano metanolem (10 ml). Do połączonych przesączów wkroplono 2N kwas solny (4 ml). Uzyskaną zawiesinę mieszano przez 60 minut w temperaturze pokojowej, po czym przesączono ją. Placek filtracyjny przepłukano zimnym metanolem (14 ml, 0°C) i wysuszono w 60°C pod zmniejszonym ciśnieniem przez około 18 godzin otrzymując 3,00 g białawego, sypkiego proszku. Rentgenowskie proszkowe widmo dyfrakcyjne było identyczne z widmem podanym w tabeli 1. Temperatura topnienia 262°C. Czystość: 99,1%. Substancje pokrewne: 0,85%.
Przykład VIII. Chlorowodorek ó-hydroksy^-^-hydroksyfenylo^-^-^-piperydyno-etoksy)beezoilo] benzo [b] tiofenu
Roztwór wodorotlenku sodowego (0,313 g) w metanolu (10 ml) rozcieńczono dodatkową ilością metanolu (50 ml). Do roztworu tego dodano związek otrzymany w sposób opisany w przykładzie VII (4,0 g). Po 45 minutach w temperaturze pokojowej roztwór przesączono przez bibułę filtracyjną Whatman nr 1, po czym bibułę przemyto metanolem (3 ml). Do przesączu dodano 2N kwas solny (4 ml) uzyskując krystaliczną zawiesinę. Po 1,5 godzinie krystaliczny
187 686 produkt odsączono, przemyto metanolem (5 ml) i wysuszono w 40-45°C pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 2,103 g tytułowego związku. Rentgenowskie proszkowe widmo dyfrakcyjne było identyczne z widmem podanym w tabeli 1. Temperatura topnienia 261 °C. Czystość: 96,5%.
Przykład IX. Wytwarzanie 6-hydrokyy-2-(4-hydroksyfenylo)[3[[4-(2[piperydyok[ -etoksybbenzollk] benzeno [b] tiofenu
W warunkach wrzenia pod chłodnicą zwrotną ogrzewano do całkowitego rozpuszczenia mieszaniny związku wytworzonego jak w przykładzie VI (50 g) z metanolem (1125 ml) i wodą (60 ml). Gorący roztwór przesączono (bibuła filtracyjna nr 1 Whatmana) a pozostałość przemyto metanolem (200 ml). Połączone przesącze zatężono przez oddestylowanie rozpuszczalnika, usuwając 1207 ml destylatu. Podczas destylacji następuje krystalizacja. Otrzymaną zawiesinę pozostawiono do ochłodzenia się do temperatury pokojowej i przesączono. Odsączoną substancję krystaliczną przemyto zimnym (0°C) metanolem (170 ml). Substancję tę suszono pod zmniejszonym ciśnieniem w ciągu około 18 godzin przy lekkim przedmuchiwaniu azotem, otrzymując 38,-9 grama brązowego sypkiego ciała stałego. Rentgenowskie proszkowe widmo dyfrakcyjne było identyczne z widmem podanym w tabeli 1. Temperatura topnienia 275,6°C. Czystość: 99,4%. Pozostałość metanolu poniżej 0,6% (GC). Substancje pokrewne: 0,51% (HPLC).
TT
HX
HX
R5O
Wzór 4 x //-OCH2CH2N
\p2 •HX
187 686 co i—
Ό
N +
(SJ
ŁCQ
E O Φ X O
cn -4 \ £
er o
•Ł
Schemot 2
CO
C£
187 686
187 686 χ
chemat
187 686
Schemat 5
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz.
Cena 4,00 zł.

Claims (5)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Krystaliczna chlorowodorek 6-hydroksy-2-(4-hydroksyfenylo)-n-[4-(2-piperydpno-etoksy)benzoilo]benzo[b]tiofenu 4 zasadniczo następującym dyfrakcyjnym widmie rentgenowskim uzyskanym przy promieniowaniu miedzi:
    Odległość międzypłaszczyznowa d (x1O nm) (A) I/Io (x100) 1 y 13,3864 71,31 9,3598 33,16 8,4625 2,08 7,3888 7,57 6,9907 5,80 6,6346 51,04 6,1717 29,57 5,9975 5,67 5,9135 9,87 5,6467 38,47 5,4773 10,54 5,2994 4,74 4,8680 4,04 4,7910 5,98 4,6614 57,50 4,5052 5,75 4,3701 9,03 4,2516 69,99 4,2059 57,64 4,1740 65,07 4,0819 12,44 3,9673 22,53 3,9318 100,00 3,8775 9,07
    187 686 ciąg dalszy tabeli
    1 2 3,7096 33,38 3,6561 21,65 3,5576 3,36 3,5037 7,97 3,4522 18,02 3,4138 4,65 3,2738 10,23 3,1857 8,90 3,1333 6,24 3,0831 9,43 3,0025 12,13 2,9437 4,96 2,8642 7,70 2,7904 11,95 2,7246 3,05 2,6652 3,32 2,5882 7,30
  2. 2. Krystaliczny chlorowodorek 6-hydroksy-2-(4-hydroksyfenylo)-3-[4-(2-piperydyno-etoksy)benzoilo]benzo[b]tiofenu według zastrz. 1, w którym zawartość chlorowodorku 6-hydroksy-2-(4-hydroksyfenylo)-3-[4-(2-piperydynoetoksy)benzoilo]benzo[b]tiofenu wynosi co najmniej 95% wagowo.
  3. 3. Krystaliczny chlorowodorek 6-hydroksy-2-(4-hydroksyfenylo)-3-[4-(2-piperydyno-etoksy)benzoilo]benzo[b]tiofenu według zastrz. 1, w którym zawartość chlorowodorku 6-hydroksy-2-(4-hydroksyfenylo)-3-[4-(2-piperydynoetoksy)benzoilo]benzo[b]tiofenu wynosi co najmniej 98% wagowo.
  4. 4. Krystaliczny chlorowodorek 6-hydroksy-2-(4-hydroksyfenylo)-3-[4-(2-piperydyno-etoksy)benzoilo]benzo[b]tiofenu według zastrz. 1, w którym zawartość chlorowodorku 6-hydroksy-2-(4-hydroksyfenylo)-3-[4-(2-piperydynoetoksy)beinzoilo]benzo[b]tiofenu wynosi co najmniej 99% wagowo.
  5. 5. Kompozycja farmaceutyczna, znamienna tym, że zawiera krystaliczny związek jak zdefiniowano w zastrz. 1 lub 2, lub 3, lub 4 oraz jeden lub więcej farmaceutycznie dopuszczalnych nośników, rozcieńczalników lub wypełniaczy.
PL95310517A 1994-09-19 1995-09-19 Krystaliczny chlorowodorek 6-hydroksy-2-(4-hydroksyfenylo)-3-[4-(2-piperydynoetoksy) benzoilo] benzo [b] tiofenu oraz kompozycja farmaceutyczna go zawierająca PL187686B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/308,325 US5629425A (en) 1994-09-19 1994-09-19 Haloalkyl hemisolvates of 6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-[4-piperidinoethoxy)-benzoyl]benzo[b]thiophene
US42791495A 1995-04-26 1995-04-26

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL310517A1 PL310517A1 (en) 1996-04-01
PL187686B1 true PL187686B1 (pl) 2004-09-30

Family

ID=26976194

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL95310517A PL187686B1 (pl) 1994-09-19 1995-09-19 Krystaliczny chlorowodorek 6-hydroksy-2-(4-hydroksyfenylo)-3-[4-(2-piperydynoetoksy) benzoilo] benzo [b] tiofenu oraz kompozycja farmaceutyczna go zawierająca
PL95310518A PL182450B1 (pl) 1994-09-19 1995-09-19 Nowe krystaliczne solwaty chlorowodorku 6-hydroksy-2-(4-hydroksyfenylo)-3-[4-(2-piperydynoetoksy)benzoilo]-benzo[b]tiofenu

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL95310518A PL182450B1 (pl) 1994-09-19 1995-09-19 Nowe krystaliczne solwaty chlorowodorku 6-hydroksy-2-(4-hydroksyfenylo)-3-[4-(2-piperydynoetoksy)benzoilo]-benzo[b]tiofenu

Country Status (50)

Country Link
US (4) US6472531B1 (pl)
JP (2) JP2860071B2 (pl)
KR (2) KR100381346B1 (pl)
CN (2) CN1068324C (pl)
AP (1) AP754A (pl)
AT (2) AT407988B (pl)
AU (3) AU691955B2 (pl)
BE (2) BE1009626A3 (pl)
BG (1) BG62793B1 (pl)
BR (2) BR9504060A (pl)
CA (2) CA2158399C (pl)
CH (3) CH691478A5 (pl)
CO (2) CO4410190A1 (pl)
CZ (2) CZ290343B6 (pl)
DE (3) DE19534745B4 (pl)
DK (4) DK175903B1 (pl)
EE (1) EE03386B1 (pl)
EG (1) EG23763A (pl)
ES (2) ES2109882B1 (pl)
FI (2) FI121424B (pl)
FR (2) FR2732020B1 (pl)
GB (2) GB2293602B (pl)
GE (1) GEP19991821B (pl)
GR (2) GR1002697B (pl)
HR (2) HRP950482B1 (pl)
HU (2) HU227683B1 (pl)
IE (2) IE950722A1 (pl)
IL (3) IL115315A (pl)
IS (1) IS1788B (pl)
IT (2) IT1277602B1 (pl)
LU (2) LU88661A1 (pl)
LV (2) LV11177B (pl)
MY (1) MY116371A (pl)
NL (2) NL1001196C2 (pl)
NO (2) NO308107B1 (pl)
NZ (2) NZ280028A (pl)
OA (1) OA10406A (pl)
PE (2) PE14796A1 (pl)
PL (2) PL187686B1 (pl)
PT (2) PT101771B (pl)
RO (2) RO115260B1 (pl)
RS (2) RS49578B (pl)
SE (2) SE509265C2 (pl)
SI (2) SI9500292A (pl)
SK (1) SK283502B6 (pl)
TR (1) TR199501136A2 (pl)
TW (1) TW412534B (pl)
UA (2) UA42716C2 (pl)
UY (1) UY24040A1 (pl)
WO (1) WO1996009045A1 (pl)

Families Citing this family (74)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW366342B (en) * 1992-07-28 1999-08-11 Lilly Co Eli The use of 2-phenyl-3-aroylbenzothiophenes in inhibiting bone loss
USRE38968E1 (en) 1992-07-28 2006-02-07 Eli Lilly And Company Methods for inhibiting bone loss using 6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-benzo[b]thien-3-yl-4-[2-(piperidin-1-yl) ethoxyphenylimethanone hydrochloride
USRE39049E1 (en) 1992-07-28 2006-03-28 Eli Lilly And Company Methods for inhibiting bone loss
US5478847A (en) 1994-03-02 1995-12-26 Eli Lilly And Company Methods of use for inhibiting bone loss and lowering serum cholesterol
CO4410190A1 (es) * 1994-09-19 1997-01-09 Lilly Co Eli 3-[4-(2-AMINOETOXI)-BENZOIL]-2-ARIL-6-HIDROXIBENZO [b] TIOFENO CRISTALINO
DE69739855D1 (de) * 1996-03-26 2010-06-02 Lilly Co Eli Benzothiophene und denen enthaltende zusammensetzungen
US6458811B1 (en) * 1996-03-26 2002-10-01 Eli Lilly And Company Benzothiophenes formulations containing same and methods
ZA992858B (en) 1996-10-30 1999-07-29 Lilly Co Eli Methods of preventing breast cancer.
CA2236254A1 (en) * 1997-04-30 1998-10-30 David Warren Hoard Process for preparing benzo¬b|thiophenes
IL146284A0 (en) 1999-05-04 2002-07-25 Strakan Ltd Androgen glycosides and pharmaceutical compositions containing the same
AU2002230409A1 (en) * 2000-11-27 2002-06-03 Eli Lilly And Company Process for preparing 3-aryl-benzo(b)thiophenes
IL163666A0 (en) 2002-02-22 2005-12-18 New River Pharmaceuticals Inc Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
ATE541840T1 (de) 2002-09-30 2012-02-15 Gea Farmaceutisk Fabrik As Raloxifene-l-lactat oder ein hemihydrat davon, deren verwendungen, pharmazeutischen zusammensetzungen und herstellungsverfahren
US6861422B2 (en) 2003-02-26 2005-03-01 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Dihydropteridinones, processes for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
US20060106010A1 (en) * 2003-05-27 2006-05-18 Black Larry J Methods for inhibiting bone loss
US7501426B2 (en) 2004-02-18 2009-03-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
DE102004029784A1 (de) 2004-06-21 2006-01-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 2-Benzylaminodihydropteridinone, Verfahren zur deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE102004030502A1 (de) 2004-06-24 2006-01-12 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Imidazole und Triazole, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
DE102004033670A1 (de) 2004-07-09 2006-02-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Pyridodihydropyrazinone, Verfahren zu Ihrer Herstellung und Ihre Verwendung als Arzneimittel
US20060035903A1 (en) 2004-08-14 2006-02-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Storage stable perfusion solution for dihydropteridinones
US7759485B2 (en) 2004-08-14 2010-07-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for the manufacture of dihydropteridinones
US7728134B2 (en) 2004-08-14 2010-06-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hydrates and polymorphs of 4[[(7R)-8-cyclopentyl-7-ethyl-5,6,7,8-tetrahydro-5-methyl-6-oxo-2-pteridinyl]amino]-3-methoxy-N-(1-methyl-4-piperidinyl)-benzamide, process for their manufacture and their use as medicament
US20060074088A1 (en) 2004-08-14 2006-04-06 Boehringer Ingelheim International Gmbh Dihydropteridinones for the treatment of cancer diseases
US20060058311A1 (en) 2004-08-14 2006-03-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation
EP1630163A1 (de) 2004-08-25 2006-03-01 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG Dihydropteridinonderivative, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
KR101381454B1 (ko) 2004-09-29 2014-04-04 바이엘 인텔렉쳐 프로퍼티 게엠베하 열역학적으로 안정한 형태의 ｂａｙ 43-9006 토실레이트
US20060068010A1 (en) * 2004-09-30 2006-03-30 Stephen Turner Method for improving the bioavailability of orally delivered therapeutics
DE102004054054A1 (de) 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
DE102004058337A1 (de) 2004-12-02 2006-06-14 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung von annelierten Piperazin-2-on Derivaten
DE102005035891A1 (de) 2005-07-30 2007-02-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US7439358B2 (en) 2006-02-08 2008-10-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Specific salt, anhydrous and crystalline form of a dihydropteridione derivative
PE20110235A1 (es) 2006-05-04 2011-04-14 Boehringer Ingelheim Int Combinaciones farmaceuticas que comprenden linagliptina y metmorfina
EP1852108A1 (en) 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
MX2008014024A (es) 2006-05-04 2008-11-14 Boehringer Ingelheim Int Formas poliformas.
AR062927A1 (es) 2006-10-11 2008-12-17 Bayer Healthcare Ag 4- [4-( [ [ 4- cloro-3-( trifluorometil) fenil) carbamoil] amino] -3- fluorofenoxi) -n- metilpiridin-2- carboxamida monohidratada
WO2008047105A1 (en) * 2006-10-17 2008-04-24 Cipla Limited Crystalline form of benzothiophene compound and process for preparation thereof
US20080103295A1 (en) * 2006-10-25 2008-05-01 David Losan Ho Process for the preparation of sucrose-6-ester by esterification in the presence of solid superacid catalyst
US8258291B2 (en) * 2006-10-25 2012-09-04 Mamtek International Limited Process for the preparation of sucralose by the chlorination of sugar with triphosgene (BTC)
DE102007032451B4 (de) 2007-07-12 2010-09-30 Icfs Gmbh Verfahren zur Herstellung von aromatischen Ketonen
WO2009015004A1 (en) * 2007-07-20 2009-01-29 King Pharmaceuticals Research And Development, Inc. Crystals of (2-amino-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thien-3-yl)(4-chlorophenyl)methanone
EP2185559A1 (en) 2007-08-03 2010-05-19 Boehringer Ingelheim International GmbH Crystalline form of a dihydropteridione derivative
EP2242483B1 (en) * 2007-12-21 2013-02-20 Synthon B.V. Raloxifene composition
PE20140960A1 (es) 2008-04-03 2014-08-15 Boehringer Ingelheim Int Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4
EP2307399B1 (en) * 2008-06-09 2016-05-18 ERREGIERRE S.p.A. Process for controlling the growth of a raloxifene hydrochloride crystal
KR20200118243A (ko) 2008-08-06 2020-10-14 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 메트포르민 요법이 부적합한 환자에서의 당뇨병 치료
UY32030A (es) 2008-08-06 2010-03-26 Boehringer Ingelheim Int "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina"
CN102149407A (zh) 2008-09-10 2011-08-10 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 治疗糖尿病和相关病症的组合疗法
US20200155558A1 (en) 2018-11-20 2020-05-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug
CN107011345A (zh) 2008-12-23 2017-08-04 勃林格殷格翰国际有限公司 有机化合物的盐形式
TW201036975A (en) 2009-01-07 2010-10-16 Boehringer Ingelheim Int Treatment for diabetes in patients with inadequate glycemic control despite metformin therapy
ES2437916T3 (es) 2009-07-02 2014-01-15 Synthon B.V. Composición de raloxifeno
EP2314581B1 (en) 2009-10-23 2012-07-25 Hexal AG A process for preparing benzo[b]thiophene derivatives
EP2504002B1 (en) 2009-11-27 2019-10-09 Boehringer Ingelheim International GmbH Treatment of genotyped diabetic patients with dpp-iv inhibitors such as linagliptin
WO2011099942A1 (en) 2010-02-09 2011-08-18 Silverstone Pharma New addition salts of raloxifene, process for the preparation thereof and use thereof in therapy
KR101927068B1 (ko) 2010-05-05 2018-12-10 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 체중 감소 치료에 후속하는 dpp-4 억제제에 의한 순차적 병용 요법
KR20200028498A (ko) 2010-06-24 2020-03-16 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 당뇨병 요법
US8546566B2 (en) 2010-10-12 2013-10-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for manufacturing dihydropteridinones and intermediates thereof
IT1403083B1 (it) * 2010-10-25 2013-10-04 Fidia Farmaceutici Nuova forma polimorfa di raloxifene cloridrato
AR083878A1 (es) 2010-11-15 2013-03-27 Boehringer Ingelheim Int Terapia antidiabetica vasoprotectora y cardioprotectora, linagliptina, metodo de tratamiento
US9358233B2 (en) 2010-11-29 2016-06-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for treating acute myeloid leukemia
US9370535B2 (en) 2011-05-17 2016-06-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for treatment of advanced solid tumors
HUE061596T2 (hu) 2011-07-15 2023-07-28 Boehringer Ingelheim Int Szubsztituált dimer kinazolin származék, annak elõállítása és alkalmazása az I. és II. típusú cukorbetegség kezelésére szolgáló gyógyszerkészítményekben
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
ES2929025T3 (es) 2012-05-14 2022-11-24 Boehringer Ingelheim Int Linagliptina, un derivado de xantina como inhibidor de dpp-4, para su uso en el tratamiento del SRIS y/o de la septicemia
US20130303462A1 (en) 2012-05-14 2013-11-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of a dpp-4 inhibitor in podocytes related disorders and/or nephrotic syndrome
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
ZA201401636B (en) 2013-03-05 2014-11-26 Cipla Ltd Oxalic acid addition salts and/or solvates of a selective estrogen receptor modulator
WO2015011236A1 (en) 2013-07-26 2015-01-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment of myelodysplastic syndrome
EP3110449B1 (en) 2014-02-28 2023-06-28 Boehringer Ingelheim International GmbH Medical use of a dpp-4 inhibitor
US9867831B2 (en) 2014-10-01 2018-01-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination treatment of acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndrome
CN104496963A (zh) * 2014-12-02 2015-04-08 千辉药业（安徽）有限责任公司 一种盐酸雷洛昔芬的制备方法
BR112018072401A2 (pt) 2016-06-10 2019-02-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh combinações de linagliptina e metformina
KR102815172B1 (ko) * 2020-02-25 2025-05-29 엘지전자 주식회사 히트펌프 및 그 동작방법

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3869485A (en) * 1969-09-25 1975-03-04 Allied Chem Preparation of acid chlorides with phosgene in the presence of a catalyst
GB1456323A (en) * 1974-06-06 1976-11-24 Labaz Benzothiophenes process for preparing them and pharmaceutical compositions containing the same
US4133814A (en) * 1975-10-28 1979-01-09 Eli Lilly And Company 2-Phenyl-3-aroylbenzothiophenes useful as antifertility agents
NZ200204A (en) * 1981-04-03 1985-05-31 Lilly Co Eli Benzothiophene derivatives and process for preparation
US4418068A (en) * 1981-04-03 1983-11-29 Eli Lilly And Company Antiestrogenic and antiandrugenic benzothiophenes
US4358593A (en) 1981-04-03 1982-11-09 Eli Lilly And Company Process for preparing 3-(4-aminoethoxybenzoyl)benzo[b]thiophenes
IL65379A0 (en) * 1981-04-03 1982-05-31 Lilly Co Eli Process for preparing acylated benzothiophenes
IL65378A (en) 1981-04-03 1986-02-28 Lilly Co Eli Process for preparing 3-(4-aminoethoxybenzoyl)benzo-(b)thiophenes
US4380635A (en) 1981-04-03 1983-04-19 Eli Lilly And Company Synthesis of acylated benzothiophenes
ZA822247B (en) 1981-04-03 1983-11-30 Lilly Co Eli Benzothiophene compounds and process for preparing them
DE4117512A1 (de) * 1991-05-25 1992-11-26 Schering Ag 2-phenylbenzo(b)furane und -thiophene, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
JP3157882B2 (ja) * 1991-11-15 2001-04-16 帝国臓器製薬株式会社 新規なベンゾチオフエン誘導体
US5169860A (en) 1992-03-13 1992-12-08 Eli Lilly And Company Antitumor compositions and methods of treatment
TW383306B (en) 1992-12-22 2000-03-01 Lilly Co Eli New use of 2-phenyl-3-aroylbenzothiophenes in lowering serum cholesterol
CZ285522B6 (cs) 1993-06-24 1999-08-11 Eli Lilly And Company Farmaceutický prostředek pro snížení koncentrace glukosy v krvi
US6756388B1 (en) 1993-10-12 2004-06-29 Pfizer Inc. Benzothiophenes and related compounds as estrogen agonists
US5523416A (en) 1994-07-22 1996-06-04 Eli Lilly And Company Process for preparing 3-(4-aminoethoxy-benzoyl) benzo (B)-thiophenes
CO4410190A1 (es) * 1994-09-19 1997-01-09 Lilly Co Eli 3-[4-(2-AMINOETOXI)-BENZOIL]-2-ARIL-6-HIDROXIBENZO [b] TIOFENO CRISTALINO

Also Published As

Publication number Publication date
GR1002697B (el) 1997-05-22
KR100381346B1 (ko) 2004-04-13
AU3718695A (en) 1996-04-09
CA2158399C (en) 2001-03-20
YU61495A (sh) 1998-05-15
ES2109882A1 (es) 1998-01-16
CN1132205A (zh) 1996-10-02
CH691594A5 (de) 2001-08-31
NL1001196C2 (nl) 1997-04-04
HU225417B1 (en) 2006-11-28
FI121424B (fi) 2010-11-15
NZ280028A (en) 1997-05-26
IT1277602B1 (it) 1997-11-11
HU9502723D0 (en) 1995-11-28
GEP19991821B (en) 1999-11-05
HUT74178A (en) 1996-11-28
PT101771A (pt) 1996-04-30
PL310518A1 (en) 1996-04-01
PE32796A1 (es) 1996-08-07
IL115314A0 (en) 1996-05-14
US6472531B1 (en) 2002-10-29
HK1019009A1 (en) 2000-01-14
CH691478A5 (de) 2001-07-31
EG23763A (en) 2007-08-08
DE19549755B4 (de) 2005-05-04
ATA154295A (de) 2000-12-15
FR2724655B1 (fr) 1997-11-14
ITMI951935A1 (it) 1997-03-15
CN1075069C (zh) 2001-11-21
OA10406A (en) 2001-12-05
IE950722A1 (en) 1996-03-20
CZ290343B6 (cs) 2002-07-17
ES2109882B1 (es) 1998-08-16
PL182450B1 (pl) 2002-01-31
SE9503214L (sv) 1996-03-20
ITMI951936A1 (it) 1997-03-15
NL1001194C2 (nl) 1997-04-04
SE9503214D0 (sv) 1995-09-15
EE03386B1 (et) 2001-04-16
FI954403A0 (fi) 1995-09-18
DK175887B1 (da) 2005-05-23
SI9500292A (en) 1996-06-30
NO308107B1 (no) 2000-07-24
PT101770A (pt) 1996-04-30
NZ280027A (en) 1997-05-26
SK283502B6 (sk) 2003-08-05
AU691955B2 (en) 1998-05-28
IE80883B1 (en) 1999-05-19
RO115259B1 (ro) 1999-12-30
NO953658L (no) 1996-03-20
GB9519028D0 (en) 1995-11-15
KR100367376B1 (ko) 2003-03-06
RO115260B1 (ro) 1999-12-30
IL115314A (en) 2000-02-29
BE1009625A3 (fr) 1997-06-03
EE9700055A (et) 1997-08-15
ITMI951935A0 (it) 1995-09-15
NO313996B1 (no) 2003-01-13
LV11177A (lv) 1996-04-20
CZ240295A3 (en) 1996-04-17
CZ240395A3 (en) 1996-04-17
TR199501136A2 (tr) 1996-06-21
HU9502721D0 (en) 1995-11-28
FI954403A7 (fi) 1996-03-20
GB2293382A (en) 1996-03-27
FR2732020B1 (fr) 1997-11-14
CZ292007B6 (cs) 2003-07-16
PE14796A1 (es) 1996-05-19
US5731327A (en) 1998-03-24
LV11177B (en) 1996-08-20
AP9700938A0 (en) 1997-04-30
FR2724655A1 (fr) 1996-03-22
RS49513B (sr) 2006-10-27
LU88660A1 (fr) 1996-07-15
AU692907B2 (en) 1998-06-18
PT101770B (pt) 1997-04-30
AT407988B (de) 2001-07-25
SE509265C2 (sv) 1998-12-21
NO953657L (no) 1996-03-20
CA2158400C (en) 2006-10-24
UY24040A1 (es) 1996-03-07
HU227683B1 (en) 2011-11-28
UA44240C2 (uk) 2002-02-15
IL115315A0 (en) 1995-12-31
AU3173095A (en) 1996-04-04
DE19534745B4 (de) 2004-06-09
NL1001194A1 (nl) 1996-03-19
TW412534B (en) 2000-11-21
IL115315A (en) 1999-09-22
GB9519032D0 (en) 1995-11-15
LV11178A (lv) 1996-04-20
DK102895A (da) 1996-03-20
DE19534745A1 (de) 1996-04-04
CA2158400A1 (en) 1996-03-20
AP754A (en) 1999-07-22
IS1788B (is) 2001-11-28
IS4446A (is) 1997-03-18
HRP950483A2 (en) 1997-10-31
ITMI951936A0 (it) 1995-09-15
DE19534744A1 (de) 1996-03-21
PT101771B (pt) 1997-04-30
BR9504059A (pt) 1996-09-24
KR960010634A (ko) 1996-04-20
FR2732020A1 (fr) 1996-09-27
GB2293602B (en) 1998-05-06
CN1068324C (zh) 2001-07-11
DK2897A (da) 1997-01-09
SE9503213L (sv) 1996-03-20
HRP950483B1 (en) 2003-02-28
NO953658D0 (no) 1995-09-15
CO4410191A1 (es) 1997-01-09
GB2293382B (en) 1998-08-19
JPH08193081A (ja) 1996-07-30
DK175903B1 (da) 2005-06-06
NO953657D0 (no) 1995-09-15
SI9500293A (en) 1996-06-30
JPH08176147A (ja) 1996-07-09
ES2129293A1 (es) 1999-06-01
IL125283A (en) 2001-06-14
US6399778B1 (en) 2002-06-04
CO4410190A1 (es) 1997-01-09
YU61395A (sh) 1998-09-18
CH691125A5 (de) 2001-04-30
HRP950482B1 (en) 2007-04-30
PL310517A1 (en) 1996-04-01
FI112226B (fi) 2003-11-14
DK102795A (da) 1996-03-20
IT1277601B1 (it) 1997-11-11
JP2860071B2 (ja) 1999-02-24
SE520721C2 (sv) 2003-08-12
BG62793B1 (bg) 2000-08-31
LV11178B (en) 1996-08-20
BE1009626A3 (fr) 1997-06-03
DK175897B1 (da) 2005-05-30
HUT75033A (en) 1997-03-28
CN1127253A (zh) 1996-07-24
DK175886B1 (da) 2005-05-23
GB2293602A (en) 1996-04-03
HRP950482A2 (en) 1998-02-28
GR1002709B (el) 1997-06-04
NL1001196A1 (nl) 1996-03-19
AT502957A1 (de) 2007-06-15
WO1996009045A1 (en) 1996-03-28
AU3173195A (en) 1996-04-04
UA42716C2 (uk) 2001-11-15
FI954402A0 (fi) 1995-09-18
MY116371A (en) 2004-01-31
ES2129293B1 (es) 2000-01-16
SK23397A3 (en) 1997-08-06
FI954402L (fi) 1996-03-20
US20020173645A1 (en) 2002-11-21
BR9504060A (pt) 1996-09-24
BG101242A (en) 1998-03-31
CA2158399A1 (en) 1996-03-20
SE9503213D0 (sv) 1995-09-15
LU88661A1 (fr) 1996-07-15
IE950721A1 (en) 1996-03-20
DK2797A (da) 1997-01-09
KR960010637A (ko) 1996-04-20
RS49578B (sr) 2007-04-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL187686B1 (pl) Krystaliczny chlorowodorek 6-hydroksy-2-(4-hydroksyfenylo)-3-[4-(2-piperydynoetoksy) benzoilo] benzo [b] tiofenu oraz kompozycja farmaceutyczna go zawierająca
US5629425A (en) Haloalkyl hemisolvates of 6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-[4-piperidinoethoxy)-benzoyl]benzo[b]thiophene
US6008377A (en) Synthesis of 3-[4-(2-aminoethoxy)-benzoyl]-2-aryl-6-hydroxy-benzo[B]thiophenes

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20140918