RO115259B1 - CLORHIDRAT DE 6-HIDROXI-2-(4-HIDROXIFENIL)-3- [4-(2-PIPERIDINOETOXI)BENZOIL]BENZO[b]TIOFEN, CRISTALIN, NESOLVAT, SI PROCEDEU PENTRU PREPARAREA ACESTUIA - Google Patents

CLORHIDRAT DE 6-HIDROXI-2-(4-HIDROXIFENIL)-3- [4-(2-PIPERIDINOETOXI)BENZOIL]BENZO[b]TIOFEN, CRISTALIN, NESOLVAT, SI PROCEDEU PENTRU PREPARAREA ACESTUIA Download PDF

Info

Publication number
RO115259B1
RO115259B1 RO95-01619A RO9501619A RO115259B1 RO 115259 B1 RO115259 B1 RO 115259B1 RO 9501619 A RO9501619 A RO 9501619A RO 115259 B1 RO115259 B1 RO 115259B1
Authority
RO
Romania
Prior art keywords
crystalline
benzoyl
hydroxy
piperidinoethoxy
benzo
Prior art date
Application number
RO95-01619A
Other languages
English (en)
Inventor
Labell Elisabeth Smith
Wayne Douglas Luke
John Mcneill Mcgill
Randal Scot Miller
Original Assignee
Lilly Co Eli
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26976194&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RO115259(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from US08/308,325 external-priority patent/US5629425A/en
Application filed by Lilly Co Eli filed Critical Lilly Co Eli
Publication of RO115259B1 publication Critical patent/RO115259B1/ro

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/56—Radicals substituted by oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/18—Feminine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

Prezenta invenție se referă la o nouă formă cristalină, nesolvatată, de clorhidrat de 6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-3-[4-(2-aminoetoxi)benzoil]benzo[b]tiofen utilizat ca produs farmaceutic, cu activitate antiestrogenică, și la un procedeu pentru prepararea acestuia.
Este cunoscut clorhidratul de 6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-3-[4-(2-piperidinoetoxi)benzoil]benzo[b]tiofen, sub numele de clorhidrat de raloxifen, care s-a dovedit a fi un agent activ din punct de vedere farmaceutic, deosebit de promițător, însă acest compus s-a dovedit a fi extrem de dificil de purificat (brevete US 4418068 și 4133814).
5- au ridicat probleme deosebite din cauza contaminării cu solvent. De exemplu, este cunoscut procedeul descris în Journal of Medicinal Chemistry, 27(8), 1057 - 1066 (1984) pentru sinteza raloxifenului, care prezintă ca dezavantaj producerea compusului solvat contaminat cu clorbenzen, un carcinogen cunoscut. Alte procedee cunoscute utilizează o alchilare Friedel-Crafts clasică, catalizată de clorură de aluminiu. Din aceste procedee se obține un produs care conține contaminanți cu aluminiu și diverși produși secundari tioesteri, care sunt dificil de îndepărtat. De asemenea, produsul obținut prin astfel de procedee are un miros neplăcut, datorat unor reziduuri de tiol sau sulfură.
Invenția înlătură dezavantajele arătate mai sus și constă într-un clorhidrat de
6- hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-3-[4-(2-piperidinoetoxi)benzoil]benzo[b]tiofen, cristalin, nesolvat, care prezintă următorul model al difracției cu raze X, obținut cu radiația cuprului:
Tabelul 1
Spațiul liniei d l/lo
 (X 100)
13,3864 71,31
9,3598 33,16
8,4625 2,08
7,3888 7,57
6,9907 5,80
6,6346 51,04
6,1717 29,57
5,9975 5,67
5,9135 9,87
5,6467 38,47
5,4773 10,54
5,2994 4,74
4,8680 4,03
4,7910 5,98
4,6614 57,50
4,5052 5,75
4,3701 9,03
4,2516 69,99
4,2059 57,64
4,1740 65,07
4,0819 12,44
3,9673 22,53
3,9318 100,00
3,8775 9,07
RO 115259 Bl
Tabelul 7 (continuare)
Spațiul liniei d  l/I0 (X 100] 50
3,7096 33,38
3,6561 21,65
3,5576 3,36
3,5037 7,97 55
3,4522 18,02
3,4138 4,65
3,2738 10,23
3,1857 8,90
3,1333 6,24 60
3,0831 9,43
2,9437 12,13
2,8642 4,96
2,7904 7,70
2,7904 7,70 65
2,7246 11,95
2,6652 3,05
2,5882 7,30
Invenția constă și într-un procedeu pentru prepararea clorhidratului de 6-hidroxi- 70 2-(4-hidroxifenil)-3-[4-(2-piperidinoetoxi)benzoil]-benzo[b]tiofen cristalin, nesolvat, definit mai sus, prin aceea că a) se acilează benzotiofenul cu formula generală:
cu un agent de acilare cu
OCH2CH2n
în care R4 este alcoxi Cq formula generală:
(in) în care R6 este clor, brom sau hidroxil, HX este HCI sau HBr și R2 și R3 împreună cu atomul de azot adiacent formează o grupare piperidino, în prezență de BX'3, în care X’ este clor sau brom; b] după care se dealchilează grupările fenolice ale produsului de acilare din etapa a), prin reacția cu BX'3 adițional, în care X este definit mai sus și c) se izolează solvatul cristalin al unui compus cu formula:
(i)
RO 115259 Bl în care R1este hidroxil și HX, Ra și R3 sunt definiți mai sus; urmată de d) reacționarea respectivului solvat cristalin în metanol sau într-un amestec de metanol și apă, cu până la 1 echivalent de bază; e) extragerea eventual a soluției din etapa d] cu un solvent hidrocarbonat alifatic; f) adăugarea de până la 1 echivalent de acid clorhidric la soluția metanolică din etapa d) sau e) și g] izolarea compusului cristalin nesolvat.
In procedeul prezentat mai sus, etapa c) poate fi urmată de d) dizolvarea respectivului solvat cristalin într-o soluție fierbinte constituită din metanol și apă; e) filtrarea eventual a soluției din etapa (d); f] concentrarea soluției din etapa (d) sau (e) prin distilare și g) izolarea compusului cristalin nesolvat.
Invenția de față prezintă avantaje prin aceea că se obține o nouă formă nesolvatată, cristalină, de raloxifen, lipsită de contaminanți cu aluminiu sau clorbenzen și în condiții noi, optime de reacție.
De preferință, în noua formă nesolvatată de clorhidrat de raloxifen, cantitatea de clorhidrat de 6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-3-[4-[2-piperidinoetoxi)benzoil]benzo[b)tiofen prezentă în materialul cristalin este de cel puțin 95% în greutate (g/g), preferabil cel puțin 98%, mai ales, cel puțin 99%.
In particular, această formă preferată este în mod substanțial lipsită de clorbenzen. In plus, această formă preferată este, de asemenea, liberă practic de impurități ca săruri de aluminiu sau organoaluminiu. De asemenea, această formă preferată este în mod substanțial lipsită de miros.
Termenul în mod substanțial lipsit de clorbenzen, așa cum este utilizat aici, cu referire la clorhidratul de 6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-3-[4-(2-piperidinoetoxi) benzoil (b)tiofen, reprezintă un compus conținând mai puțin de 5% clorbenzen, calculat în greutate (g/g). Preferabil, cantitatea de clorbenzen este mai mică de 2%, mai ales mai mică de 1%. Cel mai preferabil, cantitatea de clorbenzen în materialul cristalin, nesolvat, este mai mică de 0,6%.
Termenul liber practic de impurități de săruri de aluminiu sau organoaluminiu, așa cum este utilizat aici, cu referire la clorhidratul de 6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil]-3-[4(2-piperidinoetoxi)benzoil[b]tiofen, cristalin, nesolvat, reprezintă un compus cristalin conținând mai puțin de 5% impurități ca săruri de aluminiu sau organoaluminiu calculat în greutate (g/g). Sărurile de aluminiu reprezentative includ, dar fără a se limita la, hidroxid de aluminiu, oxizi de aluminiu și formele de hidrat ale acestora. Impuritățile organoaluminiu reprezentative includ, dar fără a se limita la, alcoxizi de aluminiu, aluminiu (III) complexat la compușii cu formula l sau IV și tioaluminați. Preferabil, cantitatea de impurități de săruri de aluminiu sau organoaluminiu este mai mică de 2%, mai ales mai puțin de 1%.
Termenul 'în mod substanțial lipsit de miros, așa cum se utilizează cu referire la clorhidratul de 6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-3-[4-(2-piperidinoetoxi)benzoil[b]tiofen, cristalin, nesolvat, reprezintă un compus cristalin conținând mai puțin de 3% impurități ca mercaptan sau sulf ură. Preferabil, cantitatea de impurități mercaptan sau sulf ură este mai mică de 2%, mai ales mai mică de 1%. Impurități mercaptan sau sulfura reprezentative includ, dar fără a se limita la, alchiltioli C.| -Cg și metilalchilfC.! -Cg) sulfuri.
Acest material cristalin, nesolvat, este mai pur decât materialul produs prin procedeele cunoscute. Prezentul material este lipsit de impurități de aluminiu ca și de solvenți ca hidrocarburi alifatice și aromatice clorurate. Această formă cristalină nesolvată este preferată în mod particular pentru utilizarea la obținerea compozițiilor farmaceutice.
Așa cum s-a arătat mai sus, prepararea acestei forme cristaline noi a clorhidratului de raloxifen, derivat de 2-aril-6-hidroxi-3-[4-(2-aminoetoxi)benzoil]benzo[b]tiofen,
RO 115259 Bl
150 cuprinde etapele de:
a] acilarea benzotiofenului cu formula generală:
5este alchil CȚ - C4,
155 în care R4 este alcoxi C3 - C4 și R formula generală:
cu un agent de acilare cu
160 în care R6 este clor, brom sau hidroxil, HX este HCI sau HBr și R2 și R3 împreună cu 165 atomul de azot adiacent formează o grupare piperidino, în prezență de BX’3, în care X’ este clor sau brom;
b) dealchilarea grupărilor fenolice ale produsului de acilare din etapa a), prin reacția cu BX’3 adițional, în care X’ este definit mai sus și
c) izolarea solvatului cristalin al unui compus cu formula: 170
175 în care R1este hidroxil și HX, R2 și R3 sunt definiți mai sus;
d) reacționarea respectivului solvat cristalin în metanol sau într-un amestec de 180 metanol și apă, cu până la 1 echivalent de bază;
e) extragerea eventual a soluției din etapa d] cu un solvent hidrocarbonat alifatic;
f] adăugarea de până la 1 echivalent de acid clorhidric la soluția metanolică din etapa d) sau e) și 185
g] izolarea compusului cristalin nesolvat.
In procedeul descris mai sus, este preferat ca semnificațiile substituenților să fie următoarele: R4 este metoxi, R5 este metil, R6 este clor, iar HX este HCI, BX'3 este BCI3, solventul hidrocarbonat alifatic este hexan sau heptan și baza este hidroxid de sodiu. 190
Termenul echivalenți molari, așa cum este utilizat aici, se referă la numărul de moli de reactiv de trihalogenură de bor în legătură cu numărul de moli de compus benzotiofen materie primă. De exemplu, 3 milimoli de triclorură de bor reacționați cu 1 milimol de compus benzotiofen vor reprezenta 3 echivalenți molari de triclorură de bor. 195
RO 115259 Bl
Termenul solvat reprezintă un agregat care cuprinde una sau mai multe molecule de substanță dizolvată, cum ar fi un compus de formula I, cu o moleculă de solvent. Solvați reprezentativi se formează cu clorbenzen și 1,2-dicloretan.
Noul procedeu utilizat pentru a prepara noua formă cristalină din prezenta invenție utilizează tribromură de bor sau triclorură de bor drept catalizator de acilare, în locul clorurii de aluminiu folosite în procedeele cunoscute, pentru prepararea raloxifenului. Clorură de aluminiu este dificil de manipulat, în special pe scară comercială. De asemenea, pentru acilare și dealchilare este necesară o cantitate mare de clorură de aluminiu, în mod obișnuit, 6 echivalenți. Clorură de aluminiu produce o cantitate mare de produși secundari ai aluminiului, care sunt antrenați în timpul precipitării produsului și ulterior dificil de îndepărtat din 2-aril-6-hidroxi-3-[4-(2-aminoetoxi]benzoil] benzo[b]tiofenii activi din punct de vedere farmaceutic. Reacțiile catalizate cu clorură de aluminiu sunt, în general, un amestec heterogen. Procedeul descris mai sus este omogen și produșii secundari cu bor sunt solubili în solvenții de prelucrare. In plus, dealchilarea catalizată cu clorură de aluminiu necesită adăugarea unui mercaptan sau a unei sulfuri pentru scindarea alchilarileterului producând dialchilsulfuri, care degajă mirosuri deranjante. Acești mercaptani sau sulfuri pot fi îndepărtate prin recristalizare; totuși, aceasta produce un solvent de recristalizare cu impurități mirositoare. Noul procedeu elimină utilizarea aluminiului și utilizarea mercaptanilor și sulfurilor urât mirositoare. Procedeele cunoscute, prezentate mai sus, produc o cantitate mare de substanțe înrudite și niveluri mari de săruri de aluminiu reziduale în produsul final. Substanțele înrudite reprezentative includ 6-hidroxi-2-(4-metoxifenil)-3-[4-(2-piperidinoetoxi) benzoil]benzo[b]tiofen, 2-(4-hidroxifenil)-6-metoxi-3-[4-(2-piperidinoetoxi)-benzoil] benzo [b]tiofen, 6-hidroxi-3-(4-hidroxibenzoil)-2-(4-hidroxifenil]benzo[b]tiofen, 4-(2piperidinoetoxijtiobenzoat de propil, 4-(2-piperidinoetoxi)benzoat de metil, 6-hidroxi-2(4-hidroxifenil)-3-[4-(2-piperidinoetoxi)benzoil]-5-[4-(2-piperidinoetoxi) benzoîl]] benzo [b] tiofenși6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-3-[4-[2-piperidinoetoxi)benzoil]-7-[4-(2-piperidinoetoxi]benzoil]]benzo[b]tiofen. Produșii secundari ai borului sunt îndepărtați cu ușurință din produsul final. De asemenea, noul procedeu evită evacuarea reziduurilor de aluminiu. Când reacția este realizată în 1,2-dicloretan, reacțiile sunt omogene, permițând utilizarea de concentrații mai mari și produc solvați cristalini, care sunt izolați cu ușurință.
Compușii cu formulele II și III, materii prime din prezenta invenție, pot fi preparați utilizând metode de sinteză organică convenționale. Compusul de pornire cu formula II poate fi obținut cu ușurință printr-o sinteză care este exemplificată mai jos în exemplul de preparare I și reprezentată în schema I.
Schema I
HS
R
O
O (II)
RO 115259 Bl
245
Compușii cu formula II, în care R4 este alcoxi C.| -C4 și R5 este alchil C| -Q,. pot fi preparați reacționând mai întâi un 3-alcoxibenzentiol cu o bromură de 4'-alcoxifenacil, în prezența unei baze puternice. Baze adecvate pentru această transformare includ, dar nu se limitează la, hidroxid de potasiu și hidroxid de sodiu. In mod obișnuit, reacția este realizată în etanol sau un amestec de apă și etanol, la o temperatură de circa O°C, la circa 5O°C. Etapa următoare este ciclizarea sulfurii de 3-alcoxifenil fenacil. Ciclizarea este condusă în mod convenabil prin încălzirea sulfurii de 3-alcoxifenil fenacil în acid polifosforic. Ciclizarea este realizată în mod obișnuit la o temperatură de circa 8O°C până la circa 12O°C, preferabil între 85°C și 9O°C. Benzotiofenul cu formula II este purificat în mod tipic prin recristalizare. De exemplu, când R4 este metoxi și R5 este metil, compusul cu formula II poate fi recristalizat din acetat de etil.
Agentul de acilare pentru procedeul de față, un compus cu formula III, poate fi preparat așa cum se arată în Schema II, în care R2, R3, R6 și HX sunt definiți mai sus și R este alchil C.; -C4.
Schema II
250
255
260
(III)
265
270
In general, un 4-hidroxibenzoat de alchil Ca -C4 este alchilat cu 1-(2-cloretil) piperidină, în prezența unei baze anorganice și gruparea esterică este hidrolizată pentru a se produce compușii cu formula III, în care R6 este hidroxil. Bazele anorganice adecvate pentru această alchilare includ carbonat de potasiu și carbonat de sodiu. Solvenții corespunzători pentru această alchilare sunt solvenți organici polari, nereactivi, cum ar fi metiletilcetona și dimetilformamida. Esterul este hidrolizat utilizând metode convenționale de sinteză, cum ar fi prin reacția intermediarului alchilat cu un acid sau o bază apoasă. De exemplu, esterul etilic este hidrolizat cu ușurință prin reacția cu soluție 5N de hidroxid de sodiu, într-un solvent organic, miscibil cu apa, cum ar fi metanol. Acidularea reacției cu soluție concentrată de acid clorhidric produce compusul cu formula III, în care R6 este hidroxil, sub formă de sare clorhidrat.
Compușii cu formula III, în care R6 este clor sau brom, pot fi preparați prin halogenarea compușilor cu formula III în care R6 este hidroxil. Agenții adecvați de halogenare includ clorură de oxalil, clorură de tionil, bromură de tionil, tribromura de fosfor, trifosgen și fosgen. Preferabil, R6 este clor. Solvenții adecvați pentru această reacție includ clorură de metilen, 1,2-diclorbenzenul, clorbenzenul și 1,2-dicloretanul. Preferabil, reacția de halogenare este realizată în același solvent ca și reacția ulterioară de acilare. La reacția de clorurare se adaugă o cantitate catalitică de dimetilformamidă, de la circa 0,05 la circa 0,25 echivalenți. Atunci când reacția este realizată în 1,2-dicloretan, reacția este completă după circa 2 la 5 h, la circa 47°C. Compușii cu formula III, în care R6 este clor, pot fi obținuți sub formă de solid sau sub formă de soluție sau amestec în clorură de metilen, clorbenzen, 1,2-diclorbenzen sau
275
280
285
290
RO 115259 Bl
1,2-dicloretan. Preferabil, reacția de clorurare și reacția de acilare sunt realizate succesiv, în același vas de reacție.
2-Aril-6-hidroxi-3-[4-(2-aminoetoxi)benzoil[b]tiofenii pot fi preparați prin acilare și dealchilare ulterioară a grupărilor fenolice în două etape distincte sau secvențial întro reacție într-un singur vas. Sinteza în două etape este descrisă în continuare. Intermediarul acilat de benzotiofen, un compus cu formula IV poate fi preparat așa cum se arată în schema III, în care Ra, R3, R4, R5, R6 și HX sunt definiți mai sus. Schema III
In general, intermediarul benzotiofen II este acilat cu un compus cu formula III, utilizând triclorură de bor sau tribromură de bor, drept catalizator de acilare. Reacția este realizată într-un solvent organic, cum ar fi clorbenzen, clorură de metilen, 1,2dicloretan, 1,2-diclorbenzen, brombenzen, cloroform, 1,1,2,2-tetracloretan, 1,2,3triclorpropan sau fluorbenzen. Preferabil, acilarea este realizată în clorură de metilen, clorbenzen sau 1,2-dicloretan. etapa de acilare este realizată în special în clorură de metilen. Viteza acilării compusului cu formula II și viteza dealchilării eterilor fenolici cu formula II și IV variază în funcție de alegerea solventului, a temperaturii de reacție și de alegerea trihalogenurii de bor. Din cauză că compușii cu formula II care au una sau mai multe grupări fenolice neprotejate nu se vor acila cu ușurință în aceste condiții, cantitatea de dealchilare trebuie micșorată. Din cauză că tribromură de bor este preferată pentru dealchilarea eterilor fenolici, trihalogenura de bor preferată pentru catalizarea acilării este triclorură de bor. Pentru reacțiile catalizate cu triclorură de bor în clorură de metilen, reacția de acilare poate fi realizată la temperatura camerei, cu o minimă dealchilare a compușilor cu formula II și IV. In alți solvenți, reacția de acilare este condusă la temperaturi scăzute cum ar fi -10°C până la 10°C, pentru a micșora dealchilarea materiei prime și a produsului de reacție. Când R6 este clor, pentru acilare sunt necesari cel puțin 2 echivalenți molari de reactiv de trihalogenură de bor. Atunci când ca agent de acilare este utilizat acidul benzoic (R6 = OH), în mod obișnuit sunt utilizați 5 echivalenți de trihlogenură de bor. Compusul cu formula IV poate fi izolat sub formă de sare clorhidrat sau bromhidrat sau sub formă de bază liberă.
In procedeul în etape, intermediarul acilat (compusul cu formula IV) este dealchilat pentru a se produce compusul cu formula I, așa cum se arată în Schema IV, în care R1, R2, R3, R4, R5 și HX sunt definiți ca mai sus.
RO 115259 Bl
• HX
345
Schema IV
350
(i)
355
Compusul cu formula I poate fi produs prin reacționarea sării clorhidrat sau bromhidrat a compusului cu formula IV cu tribromură de bor sau triclorură de bor. Această reacție de dealchilare poate fi realizată în diverși solvenți organici, cum ar fi clorură de metilen, 1,2-dicloretan, cloroform, 1,1,2,2-tetracloretan, 1,2,3-triclorpropan, 1,2-diclorbenzen sau fluorbenzen. Solventul preferat este 1,2-dicloretan. Când, ca materie primă, se utilizează sarea de adiție cu acid, cantitatea de produs secundar care rezultă din dealchilarea grupării aminoetil este micșorată. Când se utilizează drept solvent clorură de metilen și reactivul cu bor este triclorură de bor, reacția este realizată, în general, la o temperatură de circa 55 °C până la circa 75 °C, obținându-se compusul cu formula I, fără scindare detectabilă a grupării aminoetil. In alți solvenți, cum ar fi cloroform, 1,2-dicloretan, 1,2-diclorbenzen sau fluorbenzen, dealchilarea are loc rapid la temperaturi ambiante. De exemplu, atunci când 1,2dicloretanul este solvent, reacția este realizată, în general, la 25°C până la 35°C, fără scindare detectabilă a grupării aminoetil. In mod obișnuit, se utilizează cel puțin 4 echivalenți de reactiv trihalogenură de bor, pentru ca reacția să fie completă, într-un timp rezonabil.
Preferabil, compușii cu formula I sunt preparați printr-o sinteză într-un singur vas, din compușii cu formula II și III, așa cum se arată în schema V, în care R1, R2, R3, R4, R5 și HX sunt definiți ca mai sus.
Schema V
360
365
370
375
380
385
390
RO 115259 Bl
Compusul benzotiofen cu formula II este acilat cu compusul cu formula III în prezență de triclorură de bor sau tribromură de bor; triclorura de bor este preferată pentru procedeul într-o etapă. Reacția poate fi realizată într-o gamă largă de solvenți organici, cum ar cloroform, clorură de metilen, 1,2-dicloretan, 1,2,3-triclorpropan, 1,1,2,2-tetracloretan, 1,2-diclorbenzen sau fluorbenzen. Solventul preferat pentru această sinteză este 1,2-dicloretan. Reacția se realizează la o temperatură de la circa -10°C la circa 25°C, preferabil la 0°. Reacția este realizată cel mai bine la o concentrație a compusului benzotiofen cu formula II de circa 0,2M la circa 1,0M. Reacția de acilare este completă, în general, după circa 2 h până la circa 8 h.
Benzotiofenul acilat, compusul cu formula IV, este transformat, fără izolare, într-un compus cu formula I. Această transformare este realizată prin adăugarea de trihalogenură de bor suplimentar și încălzirea amestecului de reacție. Preferabil se adaugă 2 până la 5 echivalenți molari de triclorură de bor la amestecul de reacție, de preferință 3 echivalenți molari. Această reacție este realizată la o temperatură de circa 25 °C până la circa 40°C, preferabil la 35 °C. Reacția este terminată în general după circa 4 până la 48 h. Reacția de acilare/ dealchilare este stinsă cu un alcool sau un amestec de alcooli. Alcoolii potriviți pentru utilizare la stingerea reacției includ metanol, etanol și izopropanol. Preferabil, amestecul de reacție de acilare/dealchilare este adăugat la un amestec 95; 5 de etanol și metanol (3A). Etanolul 3A poate fi la temperatura camerei sau încălzit la reflux, preferabil la reflux. Atunci când stingerea se face în acest mod, compusul cu formula I cristalizează convenabil din amestecul alcoolic rezultat. In general, se utilzează 1,25 - 3,75 ml alcool pentru 1 mmol de materie primă benzotiofen.
Produsul de cristalizare din acest procedeu, într-o etapă, atunci când se utilizează BCI3, este izolat sub formă de solvat al sării clorhidrat. Acești solvați cristalini se obțin într-o diversitate de condiții. In general, forma produsului din prezentul procedeu este determinată de alegerea solventului de acilare/ dealchilare, a trihalogenurii de bor și a condițiilor de prelucrare. De exemplu, atunci când solventul de acilare/ dealchilare, este 1,2-dicloretan, 1,2,3-triclorpropan sau fluorbenzen, produsul izolat este solvatul cristalin conținând 1,2-dicloretan, 1,2,3-triclorpropan sau respectiv fluorbenzen.
Un solvat al compusului cu formula I deosebit de util este solvatul cu 1,2dicloretan. Acest solvat este preparat conducând procedeul de acilare/ dealchilare într-o etapă în 1,2-dicloretan. Atunci când R1 este hidroxi, R2 și R3 împreună cu azotul adiacent formează o grupare piperidino și HX este HCI, solvatul 1,2-dicloretan poate exista în două forme distincte. O formă cristalină de solvat denumită forma I de cristal, este preparată oprind reacția de acilare/ dealchilare catalizată de triclorură de bor, cu etanol. Preferabil, la prepararea acestei forme de cristal se utilizează un amestec de etanol și metanol 95 : 5. această formă particulară de cristal este caracterizată prin modelul de difracție cu raze X arătat în tabelul 2.
Modelul difracției cu raze X pentru Forma I de cristal.
Tabelul 2
Spațiul liniei d l/lo
 (x 100)
16,1265 3,80
10,3744 8,63
8,3746 5,29
7,9883 36,71
7,2701 5,06
RO 115259 Bl
Tabelul 2 (continuare) 440
Spațiul liniei d «A
o A (x 1OO)
6,5567 70,77
6,2531 6,79
5,5616 24,05 445
5,3879 100,00
5,0471 89,64
4,7391 85,96
4,6777 39,36
4,6332 62,60 450
4,5191 77,56
4,2867 36,82
4,2365 41,66
4,1816 49,60
4,0900 11,28 455
3,9496 11,85
3,7869 36,25
3,7577 56,16
3,6509 40,62
3,5751 15,65 460
3,5181 21,52
3,4964 18,53
3,4361 33,60
3,3610 6,21
3,3115 4,95 465
3,2564 7,36
3,2002 3,80
3,1199 15,77
3,0347 14,84
2,8744 9,67 470
2,8174 10,82
2,7363 11,51
Cantitatea de clorhidrat de 6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-3-[4-(2-piperidinoetoxi]benzoil]-benzo[b]tiofen prezentă în materialul cristalin este de circa 87,1%, așa cum 475 s-a determinat utilizând cromatografia lichidă de înaltă performanță (HPLC), descrisă mai jos. Cantitatea prezentă în materialul cristalin este de circa 0,55 echivalenți molari, după cum s-a determinat prin spectroscopie de rezonanță magnetică nucleară a protonului. Un cristal unic, mare, al formei cristaline I, pură din punct de vedere analitic, solvat cu 1,2-dicloretan a fost preparat pentru analiza cu raze X . Acest unic 480 cristal a fost preparat plasând o soluție metanolică saturată de clorhidrat de 6-hidroxi2-(4-hidroxifenil)-3-[4-(2-piperidinoetoxi)benzoil]benzo[b]tiofen într-o atmosferă saturată cu 1,2-dicloretan (vezi exemplul 6). S-a colectat un total de 8419 reflecții cu 20 mai puțin de 116° și s-au utilizat pentru a solvă structura. Structura cu raze X arată în mod clar că materialul cristalin este solvat cu 1,2-dicloretan având un raport de 1:2 485 solvent la compusul din soluție. Spectrul teoretic al modelului difracției cu raze X al pulberii, calculat din datele cu raze X de la cristalul unic, este identic cu cel din tabelul 2, indicând că ambii solvați sunt identici.
RO 115259 Bl
Noua formă cristalină nesolvată a clorhidratului de 6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-3[4-(2-piperidinoetoxi)benzoil]benzo[b]tiofen, conform invenției, este preferată pentru utilizarea în formulările farmaceutice din cauza absenței solventului care ar putea afecta în mod afectiv pacientul. Această formă de cristal poate fi preparată prin recristalizarea sării clorhidrat solvate, produse prin procedeul de acilare/dealchilare catalizat de triclorura de bor, descris mai sus. In general, sarea clorhidrat solvată se adaugă la o soluție de hidroxid de sodiu în metanol sau într-un amestec de metanol și apă. Pentru dizolvare și pentru a asigura transformarea sării clorhidrat în bază liberă, se utilizează cel puțin un echivalent de bază. La soluția rezultată se adaugă opțional cărbune activat pentru a ușura îndepărtarea impurităților. Amestecul este filtrat pentru a îndepărta cărbunele activat, dacă este prezent și orice alte impurități insolubile. Filtratul este extras în mod opțional cu solvent hidrocarbonat alifatic, cum ar fi hexan sau heptan, pentru a îndepărta anumiți solvenți reziduali utilizați în reacția de acilare/dealchilare. Etapa de extracție este necesară atunci când reacția de acilare/dealchilare este realizată într-un solvent aromatic, cum ar fi diclorbenzen. Soluția de metanol este acidulată cu acid clorhidric, cum ar fi acid clorhidric gazos sau în soluție apoasă, provocând cristalizarea de 6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-3-[4-(2-piperidinoetoxi)benzoil]-benzo[b]tiofen, drept sare clorhidrat nesolvată. Suspensia cristalină rezultată este agitată, de preferință, la temperatura ambiantă, timp de circa 1 până la 2 h, pentru a asigura cristalizarea completă. Forma cristalină nesolvată este izolată pentru filtrare, urmată de uscare la vid.
Noua formă cristalină, nesolvată de clorhidrat de 6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-3-[4(2-piperidinoetoxi)benzoil]benzo[b]tiofen poate fi preparată și printr-un alt procedeu de recristalizare din anumite forme solvate de clorhidrat de 6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-3-[4(2-piperidinoetoxi)-benzoil]benzo[b]tiofen produs prin procedeul de acilare/dealchilare catalizat de BCI3. In general, sarea clorhidrat solvată se dizolvă într-o soluție fierbinte, de la circa 50°C, la aproximativ temperatura de reflux, cuprinzând metanol și apă, în care apa este de circa 3% până la circa 10% în volum. Soluția rezultată poate fi filtrată pentru a îndepărta impuritățile solubile. Soluția sau filtratul se concentrează prin distilarea solventului, producând materialul cristalin, nesolvat. Acest material cristalin, nesolvat este izolat utilizând metode standard, cum ar fi prin filtrare și uscare. Acest procedeu de cristalizare din metanol/apă poate fi utilizat pentru prepararea formei cristaline nesolvate, din anumiți solvați cristalini, în care punctul de fierbere al solventului din solvat este mai mic de circa 85 °C.
Prin acest procedeu de recristalizare se obține forma cristalină, nesolvată de clorhidrat de 6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-3-[4-(2-piperidinoetoxi)-benzoil]benzo[b]tiofen, sub formă de cristale mari, rectangulare. Aceste cristale sunt în mod special avantajoase în procese pe scară industrială pentru obținerea de compuși utilizabili farmaceutic. De exemplu, cristalele rectangulare mari, facilitează separarea și izolarea din mediul de recristalizare și sunt ușor spălate cu solvent pentru a îndepărta solventul rezidual și sunt ușor manipulate în procesul de uscare. Utilizând metode de difracție laser pentru a estima mărimea acestor particule mari s-a determinat că mărimea medie a particulelor este mai mare decât 100 microni.
In exemplele de mai jos, care nu limitează domeniul invenției, toate experimentele de acilare și dealchilare au fost conduse sub presiune pozitivă de azot anhidru. Toți solvenții și reactivii au fost utilizați așa cum au fost obținuți. In general, procentele sunt calculate în volume (v/v). Spectrele de rezonanță magnetică nucleară a protonului (1H RMN] au fost obținute pe un spectometru Bruker AC - 300 FTRMN la 300, 135 Mhz. Punctele de topire au fost determinate prin calorimetrie cu scanare
RO 115259 Bl diferențiată (DSC) pe TA Instrument DCS 2920, utilizând o celulă închisă și o viteză de încălzire de 2°/min. Spectrele de difracție cu raze X ale pulberii s-au obținut pe Siemens D5000 X-Ray Powder Diffraktometer, utilizând radiația cuprului și un detector Si(Li).
In general, reacțiile au fost monitorizate pentru determinarea evoluției, utilizând cromatografia lichidă de înaltă performanță (HPLC). Reacția care produce acid clorhidric, compusul de formula III în care R6 este clor, a fost monitorizată utilizând o coloană Zorbax RX-C8 (25 cm x 4,6 mm ID, 5μ), eluând cu un amestec de fosfat de 60 mM (KH2P04) și sulfonat de octan 10 nM (pH 2,0): acetonitril (60:40). Compusul de formula III a fost derivatizat cu metanol și analizat utilizând un standard de referință ester metilic. Reacția a fost monitorizată prin adăugarea a circa 0,3 ml de soluție de acid clorhidric la 1 ml de metanol calitate HPLC. Amestecul rezultat s-a agitat viguros și a fost lăsat să derivatizeze. După 30 min, s-au adăugat 6 ml acetonitril urmat de diluare la 100 ml, cu eluentul descris mai jos.
Reacțiile de acilare, dealchilare sau acilare / dealchilare au fost, de asemenea, monitorizate pentru determinarea completării prin HPLC. O probă a amestecului de reacție a fost analizată utilizând o coloană Zorbax RX-C8 (25 cm x 4,6 mm ID, 5μ), eluând cu un gradient așa cum se arată mai jos:
540
545
550
555
SISTEM GRADIENT DE SOLVENT
Timp (min) A (%) B (%)
0 60 40
5 60 40
10 45 55
20 38 62
25 45 55
32 45 55
37 60 40
42 60 40
560
565
A: HCI04 (pH = 2,0)
B: acetonitril
Amestecul de reacție a fost analizat prin diluarea unei probe de 0,1 până la 0,2 ml la 50 ml cu un amestec 60: 40 de A/B. In mod similar, soluția mumă de la recristalizări a fost probată în mod asemănător.
Cantitatea (în procente) de clorhidrat de 6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-3-[4-(2piperidino-etoxi)benzoil]benzo[b]tiofen din materialul cristalin (puritate) s-a determinat prin următoarea metodă: o probă de 5 mg din produsul solid, cristalin a fost cântărită într-un balon de volum 100 ml și a fost dizolvată într-un amestec 70/30 (v/v) de soluție tampon fosfat de potasiu 75 mM (pH 2,0) și acetonitril. Un alicot de 10 μΙ din această soluție a fost analizat prin cromatografie lichidă de înaltă performanță, utilizând o coloană Zorbax RX-C8 (25 cm x 4,6 mm ID, 5μ) și detectare UV (280 nm). S-a utilizat următorul gradient de solvent:
570
575
580
585
590
RO 115259 Bl
SISTEM GRADIENT DE SOLVENT (PURITATE)
Timp (min) A (%) B (%)
0 70 30
12 70 30
14 25 75
16 70 30
25 70 30
A: soluție tampon KHaP04 75 mM (pH 2,0]
B: acetonitril
595
600
605
610
Procentul de clorhidrat de 6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-3-[4-(2-piperidinoetoxi) benzoil]-benzo[b]tiofen din probă a fost calculat utilizând zona de pic, panta (m) și interceptul (b) al curbei de calibrare cu următoarea ecuație:
zonă de pic - b volum probă (ml) puritate % = -------------- x -----------------m greutate probă (mg)
Cantitatea (procentuală) de solvent, cum ar fi metanol, etanol sau 1,2-dicloretan, prezentă în materialul cristalin este determinată prin cromatografie gazoasă. O probă de 50 mg solid cristalin se cântărește într-un balon de volum 1 □ ml și se dizolvă într-o soluție de 0,025 mg/ml 2-butanol în dimetilsulfoxid. O probă din această soluție s-a analizat pe un cromatograf de gaze utilizând o coloană DB Wax (30 x 0,53 mm ID, particulă de 1 μ) cu un flux în coloană de 10 ml/min și detectare cu ionzare în flacără. Temperatura coloanei a fost ridicată de la 35 la 230°Cîn decurs de 12 min. Cantitatea de solvent s-a determinat în comparație cu standardul intern (2butanol), utilizând formula următoare:
C EG solvent % =---x --- x x
D FH
615
620 în care:
C = raport de solvent în probă
D = raport mediu al standardului pentru solvent specific
E = greutate medie standard
F = greutate probă (mg)
G = volum de probă (10 ml)
H = volum de standard (10 000 ml)
I = puritate standard (%]
Se dau în continuare mai multe exemple de preparare a intermediarilor și a compușilor finali.
Exemplul I. 6-Metoxi-2-(4-metoxifenil]benzo[b]tiofen
O soluție din 100 g 3-metoxibenzentiol și 39,1 g de hidroxid de potasiu în 300 ml apă se adaugă la 750 ml etanol denaturat și amestecul rezultat se răcește la circa 0°C. Amestecul rece se tratează cu 164 g bromură de 4'-metoxifenacil în mai multe
625
RO 115259 Bl
630 porțiuni mici. După terminarea adăugării, amestecul se mai răcește încă 10 min, apoi este lăsat să se încălzească la temepratura camerei. După 3 h, amestecul se concentrează la vid și reziduul se tratează cu 200 ml apă. Amestecul rezultat se tratează cu acetat de etil și fazele se separă. Faza organică se spală de 2 ori cu apă, de două ori cu soluție de bicarbonat de sodiu și de două ori cu soluție de clorură de sodiu. Faza organică se usucă apoi peste sulfat de magneziu, se filtrează și se evaporă la sec, sub vid, obținându-se 202 g de a-(3-metoxifeniltio)-4-metoxiacetofenonă. Acest produs brut se cristalizează din metanol și se spală cu hexan, obținându-se 158 g, cu punct topire 53°C.
Se încălzesc 930 g de acid polifosforic la 85 °C și se tratează cu o cantitate de 124 g din produsul intermediar de mai sus, în porțiuni mici, în decurs de 30 min. După terminarea adăugării, amestecul rezultat se agită la 90°C. După încă 45 min, amestecul de reacție este lăsat să se răcească la temperatura camerei. Acest amestec se tratează cu gheață pisată, în timp ce se răcește pe o baie de gheață. Amestecul de reacție se tratează cu 100 ml apă și se produce un precipitat rozaliu. Precipitatul se izolează prin filtrare, se spală cu apă și cu metanol și se usucă la vid, la 40°C, obținându-se 119 g de 6-metoxi-2-(4-metoxifenil)benzo[b]tiofen. Acest produs brut se suspendă în metanol cald, se filtrează și se spală cu metanol rece. Produsul solid rezultat se recristalizează din 4 I de acetat de etil, se filtrează, se spală cu hexan și se usucă la vid, pentru a da 68 g de compus din titlu, cu punct de topire 187...190,5°C.
Exemplul II. 4-[2-Piperidinoetoxi)benzoat de etil
Un amestec format din 8,31 g de 4-hidroxibenzoat de etil, 10,13 g monoclorhidrat de 1-(2-cloretil)piperidină, 16,59 g carbonat de potasiu și 60 ml metiletilcetonă se încălzește la 80°C. După 1 h, amestecul se răcește la circa 55°C și se tratează cu încă 0,92 g monoclorhidrat de 1-(2-cloretil)piperidină. Amestecul rezultat se încălzește la 80°C. Reacția este monitorizată prin cromatografie în strat subțire (TLC), utilizând plăcuțe cu silicagel și acetat de etil/acetonitril/trietilamină (10:6:1, v/v). Se adaugă porțiuni suplimentare de clorhidrat de 1-(2-cloretil)piperidină, până când esterul 4-hidroxibenzoat, de plecare, este consumat. După terminarea reacției, amestecul de reacție se tratează cu 60 ml apă și este lăsat să se răcească la temperatura camerei. Stratul apos se descarcă și stratul organic se concentrează la vid, la 40°C și 40 mm Hg. Uleiul rezultat se utilizează în etapa următoare fără purificare suplimentară.
Exemplul III. Clorhidrat de acid 4-(2-piperidinoetoxi)benzoic
O soluție de circa 13,87 g compus preparat așa cum s-a descris în exemplul II, în 30 ml metanol se tratează cu 15 ml hidroxid de sodiu soluție 5N și se încălzește la 40°C. După 4,5 h se adaugă 40 ml apă. Amestecul rezultat se răcește la 5,,,10°C și se adaugă lent 18 ml acid clorhidric concentrat. Compusul din titlu de colectează prin filtrare și se usucă la vid, la 4O...5O°C, obținându-se 83% compus din titlu, cu punct topire 270...271 °C.
Exemplul IV. Clorhidrat de clorură de 4-[2-piperidinoetoxi)benzoil
O soluție de 30,01 g compus preparat așa cum s-a descris în exemplul III și 2 ml dimetilformamidă în 500 ml clorură de metilen se tratează cu 10,5 ml clorură de oxalil, în decurs de 30...35 min. După agitare timp de circa 18 h, reacția se analizează pentru determinarea completării reacției, prin analiză HPLC. Se mai poate adăuga suplimentar clorură de oxalil la reacție, dacă este prezent acid carboxilic materie primă. După completare, soluția de reacție se evaporă la sec sub vid. Reziduul se dizolvă în 200 ml clorură de metilen și soluția rezultată se evaporă la sec. Acest
635
640
645
650
655
660
665
670
675
RO 115259 Bl procedeu de dizolvare/evaporare se repetă pentru a se obține compusul din titlu, sub formă solidă. Compusul din titlu poate fi depozitat ca solid sau ca soluție 0,2M în 500 ml clorură de metilen.
Exemplul 1. Clorhidrat de 6-metoxi-2-(4-metoxifenilF3-[4-(2-piperidinoetoxi) benzoil]benzo[b]tiofen
Un amestec format din 8,46 g compus preparat în exemplul I și 10,0 g clorură acidă preparată așa cum s-a descris în exemplul III, în 350 ml clorură de metilen se răcește la circa 2O...25°C. Amestecul răcit se tratează cu 2,6 ml triclorură de bor și amestecul rezultat se agită mecanic. Reacția se monitorizează prin HPLC utilizând analiza descrisă mai sus. După 85 min, HPLC in situ bazat pe un standard de 6metoxi-2-(4-metoxifenil)-3-[4-(2-piperidino-etoxi)-benzoil]benzo[b]tiofen arată 88%.
Exemplul 2. Clorhidrat de 6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil]-3-[4-(2-piperidinoetoxi) benzoil]benzo[b]tiofen solvat cu 1,2-dicloretan (Forma I de cristal)
O soluție de clorhidrat de 6-metoxi-2-(4-metoxifenil]-3-[4-(2-piperidinoetoxi) benzoil]-benzo[b]tiofen în 20 ml de 1,2 dicloretan se tratează cu 2,0 ml triclorură de bor. Amestecul rezultat se agită la 35°C, timp de circa 18 h. Se tratează 10 ml amestec 95 : 5 de etanol și metanol (3A) cu amestecul de reacție de mai sus, provocând refluxul amestecului alcoolic. După terminarea adăugării, suspensia cristalină se agită la 25°C. După 1 h, produsul cristalin se filtrează, se spală cu 10 ml etanol rece și se usucă la 40°C, la vid, obținându-se 1,78 g compus din titlu. Modelul de difracție cu raze x al pulberii este identic cu cel prezentat în tabelul 1.
Punct topire 255°C; puritate 80,2%.
1,2-dicloretan: 7,5% (cromatografie gazoasă]
Exemplul 3. Clorhidrat de 6-hidroxi-2-[4-hidroxifenilR3-[4-(2-piperidinoetoxi) benzoil]benzo[b]tiofen solvat cu 1,2-dicloretan (Forma I de cristal]
Un amestec format din 15 g compus preparat așa cum s-a descris în Exemplul II și 0,2 ml dimetilformamidă în 250 ml de 1,2-dicloretan se răcește la 0°C. Se condensează 8,25 ml fosgen într-o pâlnie de picurare, rece, cu manta (-10°C) și se adaugă la amestecul rece, în decurs de 2 min. Amestecul rezultat se încălzește la circa 47°C. După circa 2,5 h, reacția se analizează pentru determinarea completării, prin HPLC. Se mai poate adăuga fosgen, pentru a conduce reacția până la sfârșit. Excesul de fosgen se îndepărtează prin distilare sub vid, la 30.,.32°C și 105...110 mm Hg.
După circa 3 până la 4 h, soluția de reacție se tratează cu 13,52 g din compusul preparat așa cum s-a descris în exemplul I. Soluția rezultată se răcește la 0°C. Se condensează 12,8 ml triclorură de bor într-un cilindru gradat și se adaugă la amestecul răcit de reacție. După 8 h la 0°C, soluția de reacție se tratează cu încă 12,8 ml triclorură de bor. Soluția rezultată se încălzește la 30°C. Dupâ 15 h, reacția se monitorizează pentru determinarea terminării reacției.
Se încălzește la reflux 125 ml de amestec de etanol și metanol (95: 5, 3A) și se tratează cu soluția de reacție de mai sus, în decurs de 60 min. După terminarea adăugării, balonul de reacție de acilare/dezalchilare se clătește cu încă 30 ml etanol. Suspensia rezultată este lăsată să se răcească la temperatura camerei, cu agitare. După 1 h la temperatura camerei, produsul cristalin se filtrează, se spală cu 75 ml etanol și se usucă la 40°C, la vid, obținându-se 25,9 g compus din titlu. Modelul difracției cu raze X a pulberii este raportat în tabelul 1.
Punct topire 261 °C; puritate: 87,1%
1,2-dicloretan: 0,55 echivalenți molari (1H RMN)
RO 115259 Bl
Exemplul 4. Clorhidrat de 6-hidroxi-2-(4-hidroxifenilF3-[4-(2-piperidinoetoxi) benzoil]benzo[b]tiofen solvat cu 1,2-dicloretan (Forma II de cristal)
Un amestec format din 2,92 g compus preparat așa cum s-a descris în exemplul I, 3,45 g compus preparat așa cum s-a descris în exemplul IV și 52 ml 1,2dicloretan se răcește la circa Q°C. Intr-un cilindru gradat, răcit, se condensează 2,8 ml triclorură de bor și se adaugă la amestecul de reacție, răcit, descris mai sus. După 8 h la O°C, amestecul de reacție se tratează cu încă 2,8 ml triclorură de bor. Soluția rezultată se încălzește la 35°C. După 16 h, reacția este completă.
Se tratează 30 ml metanol cu amestecul de reacție de mai sus, în decurs de 20 min, provocând refluxul metanolului. Suspensia rezultată se agită la 25°C. După 1 h, produsul cristalin se filtrează, se spală cu 8 ml metanol rece și se usucă la 40°C la vid, obținându-se 5,14 g compus din titlu. Din cauza diferenței condițiilor de prelucrare solvatul cristalin diferă de cel obținut în exemplul 3.
Punct topire 225°C; puritate: 86,8%
1,2-dicloretan: 6,5 % (cromatografie gazoasă)
Exemplul 5. Clorhidrat de 6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-3-(4-(2-piperidinoetoxi) benzoil]benzo[b Jtiofen
Se suspendă 4,0 g compus preparat așa cum s-a descris în exemplul 3 în 30 ml metanol, la temperatura camerei. Amestecul rezultat se tratează cu o soluție de 0,313 g hidroxid de sodiu în 10 ml metanol. După dizolvarea completă în soluție, se adaugă 0,4 g cărbune activ. După 30 min, suspensia se filtrează printr-o hârtie de filtru de # 1 preacoperită cu pământ de diatomee. Turta de filtrare se spală cu 10 ml metanol. Filtratele reunite se tratează, prin picurare, cu 4 ml soluție 2N de acid clorhidric. Suspensia rezultată se agită timp de 60 min la temperatura camerei și se filtrează. Precipitatul se spală cu 14 ml metanol rece (0°C) și se usucă la vid, la 60°C, timp de 18 h, obținându-se 3,0 g dintr-o pulbere cu curgere liberă, aproape albă. Punct topire: 262°C. Modelul difracției cu raze X a pulberii este același cu cel arătat în tabelul 1.
Puritate: 99,1%
Substanțe înrudite: 0,85 %
Exemplul 6. Clorhidrat de 6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-3-[4-(2-piperidinoetoxi) benzoil]benzo[b]tiofen solvat cu 1,2-dicloretan (Forma I de cristal]
O soluție saturată de clorhidrat de 6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-3-[4-(2-piperidinoetoxi)-benzoil]benzo[b]tiofen se produce prin agitarea unei suspensii de compus așa cum s-a descris în exemplul 5, în metanol, la temperatura camerei, peste noapte. Acest amestec se filtrează (hârtie de filtru Whatman #1). O porțiune de 20 - 25 ml filtrat se plasează într-un balon Erlenmeyer de 50 ml. Acest balon se plasează într-un borcan de sticlă (8,9 cm x 10 cm], conținând circa 10 ml 1,2-dicloretan. Borcanul se etanșează și este lăsat la temperatura camerei. După 24 h, din soluția de metanol au cristalizat cristale unice. Aceste cristale se filtrează și se usucă la vid. Punct topire 273°C. Structura cristalului se determină cu un difractometru Siemens R3m/v automat cu 4 cercuri utilizând radiația monocromatică a cuprului (λ = 1,54178 Â) . Structura cristalului este solvată utilizând metodele directe TREF ale programului SHELXTL PLUS. Purificarea prin metoda celor mai mici pătrate cu matrice întreagă se conduce cu factori de temperatură anizotropici pentru toți atomii, cu excepția atomilor de hidrogen care sunt incluși în poziții calculate cu factorii izotropici de temperatură. Factor R final este 8,02%. Datele analizei cristalului sunt arătate mai jos.
73D
735
740
745
750
755
760
765
770
RO 115259 Bl
Grupări de spațiere
Unitatea tuturor dimensiunilor
Volum
Densitate (calculat) Coeficient de absorbție
C2/c a = 20,720(7) Â b = 9,492(2)Â c = 28,711 (4) Λ β = 96,50(2)° 5610(2)Â3
1,409 mg/m3
3,951 mm1
Structura cu raze X arată în mod clar că materialul cristalin este solvat cu 1,2diclormetan, având un raport 1 : 2 de molecule de 1,2-dicloretan la molecule de clorhidrat de 6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-3-[4-(2-piperidinoetoxi)benzoil]benzo(b]tiofen.
Exemplul 7. Clorhidrat de &hidroxi-2-(4-hidroxifenil]-3-[4-[2-piperidinoetoxi] benzoil]benzo[b]tiofen
O soluție de 0,313 g de hidroxid de sodiu în 10 ml metanol se diluează cu încă 50 ml metanol. Această soluție se tratează cu 4,0 din compusul preparat așa cum s-a descris în exemplul 4. După 45 min la temperatura camerei, soluția se filtrează (hârtie de filtru Whatman # 1) și hârtia de filtru se spală cu 3 ml metanol. Filtratul se tratează cu 4ml de soluție 2N de acid clorhidric, obținându-se o suspensie cristalină. După 1,5 h, acest produs cristalin se filtrează, se spală cu 5 ml metanol și se usucă la 45...50°C, la vid și se obțin 2,103 g compus din titlu. Modelul de difracție cu raze X a pulberii este același cu cel raportat în tabelul 1; punct topire 261 °C; puritate: 96,5%.
Exemplul 8. Clorhidrat de 6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-3-[4-(2-piperidinoetoxi] benzoil]benzo[bJtiofen
Un amestec din 50 g compus preparat așa cum s-a descris în exemplul 3, în 1125 ml metanol și 60 ml apă se încălzește la reflux până ce dizolvarea este completă. Soluția fierbinte se filtrează (hârtie de filtru Whatman # 1) și reziduul se spală cu 200 ml metanol. Filtratul reunit se concentrează prin distilare, îndepărtând 1207 ml de distilat. In timpul distilării, are loc cristalizarea. Suspensia rezultată este lăsată să se răcească la temperatura camerei și se filtrează . Materialul cristalin se spală cu 170 ml metanol rece la 0°C. Acest material se usucă la vid, la 60°C, timp de circa încă 18 h, cu o ușoară purjare cu azot, obținându-se 38,79 g de produs solid, ușor colorat, cu curgere liberă. Modelul de difracție cu raze X este același cu cel raportat în tabelul 1; punct topire 275,6°C; puritate: 99,4%.
Metanol rezidual: <0,6% (GC)
Substanțe înrudite: 0,51%% (HPLC)

Claims (9)

  1. Revendicări
    1. Clorhidrat de 6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil]-3-[4-(2-piperidinoetoxi)benzoil]-benzo [b]tiofen,cristalin,nesolvat, caracterizat prin aceea că prezintă următorul model al difracției cu raze X obținut cu radiația cuprului:
    RO 115259 Bl
    Spațiul liniei d o
    A
    13,3864
    9,3598
    8,4625
    7,3888
    6,9907
    6,6346
    6,1717
    5,9975
    5,9135
    5,6467
    5,4773
    5,2994
    4,8680
    4,7910
    4,6614
    4,5052
    4,3701
    4,2516
    4,2059
    4,1740
    4,0819
    3,9673
    3,9318
    3,8775
    3,7096
    3,6561
    3,5576
    3,5037
    3,4522
    3,4138
    3,2738
    3,1857
    3,1333
    3,0831
  2. 2,9437
    2,8642
    2,7904
    2,7904
    2,7246
    2,6652
    2,5882 l/lo (X 100)
    71,31
    33,16
    2,08
    7,57
    5,80
    51,04
    29,57
    5,67
    9,87
    38,47
    10,54
    4.74
    4,03
    5,98
    57,50
    5.75
    9,03
    69,99
    57,64
    65,07
    12,44
    22,53
    100,00
    9,07
    33,38
    21,65
  3. 3,36
    7,97
    18,02
  4. 4,65
    10,23
    8,90
    6,24
    9,43
    12,13
    4,96
    7,70
    7,70
    11,95
    3,05
    7,30
    820
    825
    830
    835
    840
    845
    850
    855
    2. Clorhidrat de 6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-3-[4-(2-piperidinoetoxi)benzoil]-benzo [b]tiofen, cristalin, conform revendicării 1, caracterizat prin aceea că, cantitatea de clorhidrat de 6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-3-[4-[2-piperidinoetoxi)benzoil]-benzo[b]tiofen prezentă este de cel puțin 95% în greutate.
    860
    RO 115259 Bl
    3. Clorhidrat de 6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-3-[4-(2-piperidinoetoxi)benzoil]-benzo [b]tiofen,cristalin, conform oricăreia dintre revendicările 1 și 2, caracterizat prin aceea că este substanțial lipsit de clorbenzen.
    4. Clorhidrat de 6-hidroxi-2-{4-hidroxifenil]-3-[4-(2-piperidinoetoxi)benzoil]-benzo [b]tiofen, cristalin, conform oricăreia dintre revendicările 1, 2 și 3, caracterizat prin aceea că este substanțial lipsit de impurități săruri de aluminiu sau organoaluminiu.
  5. 5. Clorhidrat de 6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil]-3-[4-(2-piperidinoetoxi)benzoil]-benzo [bjtiofen, cristalin, conform oricăreia dintre revendicările 1...4, caracterizat prin aceea că, este substanțial lipsit de miros.
  6. 6. Procedeu pentru prepararea clorhidratului de 6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-3-[4(2-piperidinoetoxi)benzoil]-benzo[b]tiofen cristalin, nesolvat, definit în revendicarea 1, caracterizat prin aceea că a) se acilează benzotiofenul cu formula generală:
    în care R4 este alcoxi Cq - C4 și R5 este alchil C1 - C4, cu un agent de acilare cu
    formula generală: 0 II R6^ OCH2CH2N. - HX Rz (III)
    în care R6 este clor, brom sau hidroxil, HX este HCI sau HBr și R2 și R3 împreună cu atomul de azot adiacent formează o grupare piperidino, în prezență de BX’3, în care X' este clor sau brom; b) după care se dealchilează grupările fenolice ale produsului de acilare din etapa a], prin reacția cu BX’3 adițional, în care X’ este definit mai sus și c) se izolează solvatul cristalin al unui compus cu formula:
    în care R1este hidroxil și HX, R2 și R3 sunt definiți mai sus; urmată de d) reacționarea respectivului solvat cristalin în metanol sau într-un amestec de metanol și apă, cu până la 1 echivalent de bază; e] extragerea eventual a soluției din etapa d) cu un solvent hidrocarbonat alifatic; f) adăugarea de până la 1 echivalent de acid clorhidric la soluția metanolică din etapa d) sau e); și g) izolarea compusului cristalin nesolvat.
  7. 7. Procedeu, conform revendicării 6, caracterizat prin aceea că R4 este metoxi, R5 este metil, R6 este clor, HX este HCI și BX’3 este BCI3, solventul hidrocarbonat alifatic este hexan sau heptan și baza este hidroxid de sodiu.
  8. 8. Procedeu pentru prepararea clorhidratului de 6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil]-3-[4RO 115259 Bl (2-piperidinoetoxi)benzoil]-benzo[b]tiofen cristalin, nesolvat, definit în revendicarea 1, caracterizat prin aceea că a) se acilează benzotiofenul cu formula generală:
    915
    920 în care R4 este alcoxi C., - C4 și R5 este alchil - C4, cu un agent de acilare cu formula generală:
    925 (III)
    930 în care R6 este clor, brom sau hidroxil, HX este HCI sau HBr și R2 și R3 împreună cu atomul de azot adiacent formează o grupare piperidino, în prezență de BX’3, în care X’ este clor sau brom; b) după care se dealchilează grupările fenolice ale produsului de acilare din etapa a), prin reacția cu BX’3 adițional, în care X’ este definit mai sus și c) se izolează solvatul cristalin al unui compus cu formula:
    935
    940 în care R1este hidroxil și HX, R2 și R3 sunt definiți mai sus; urmată de d] dizolvarea respectivului solvat cristalin într-o soluție fierbinte constituită din metanol și apă; e) filtrarea eventual a soluției din etapa (dj; f) concentrarea soluției din etapa (d) sau (e) prin distilare și g) izolarea compusului cristalin nesolvat.
  9. 9. Procedeu, conform revendicării 8, caracterizat prin aceea că R4 este metoxi, R5 este metil, R6 este clor, HX este HCI și BX'3 este BCI3.
RO95-01619A 1994-09-19 1995-09-15 CLORHIDRAT DE 6-HIDROXI-2-(4-HIDROXIFENIL)-3- [4-(2-PIPERIDINOETOXI)BENZOIL]BENZO[b]TIOFEN, CRISTALIN, NESOLVAT, SI PROCEDEU PENTRU PREPARAREA ACESTUIA RO115259B1 (ro)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/308,325 US5629425A (en) 1994-09-19 1994-09-19 Haloalkyl hemisolvates of 6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-[4-piperidinoethoxy)-benzoyl]benzo[b]thiophene
US42791495A 1995-04-26 1995-04-26

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RO115259B1 true RO115259B1 (ro) 1999-12-30

Family

ID=26976194

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RO95-01620A RO115260B1 (ro) 1994-09-19 1995-09-15 CLORHIDRAT DE 6-HIDROXI-2-(4-HIDROXIFENIL)-3- [4-(2-PIPERIDINOETOXI)BENZOIL]BENZO[b]TIOFEN, CRISTALIN, SOLVAT, SI PROCEDEU PENTRU PREPARAREA ACESTUIA
RO95-01619A RO115259B1 (ro) 1994-09-19 1995-09-15 CLORHIDRAT DE 6-HIDROXI-2-(4-HIDROXIFENIL)-3- [4-(2-PIPERIDINOETOXI)BENZOIL]BENZO[b]TIOFEN, CRISTALIN, NESOLVAT, SI PROCEDEU PENTRU PREPARAREA ACESTUIA

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RO95-01620A RO115260B1 (ro) 1994-09-19 1995-09-15 CLORHIDRAT DE 6-HIDROXI-2-(4-HIDROXIFENIL)-3- [4-(2-PIPERIDINOETOXI)BENZOIL]BENZO[b]TIOFEN, CRISTALIN, SOLVAT, SI PROCEDEU PENTRU PREPARAREA ACESTUIA

Country Status (50)

Country Link
US (4) US6472531B1 (ro)
JP (2) JP2860071B2 (ro)
KR (2) KR100381346B1 (ro)
CN (2) CN1068324C (ro)
AP (1) AP754A (ro)
AT (2) AT407988B (ro)
AU (3) AU691955B2 (ro)
BE (2) BE1009626A3 (ro)
BG (1) BG62793B1 (ro)
BR (2) BR9504060A (ro)
CA (2) CA2158399C (ro)
CH (3) CH691478A5 (ro)
CO (2) CO4410190A1 (ro)
CZ (2) CZ290343B6 (ro)
DE (3) DE19534745B4 (ro)
DK (4) DK175903B1 (ro)
EE (1) EE03386B1 (ro)
EG (1) EG23763A (ro)
ES (2) ES2109882B1 (ro)
FI (2) FI121424B (ro)
FR (2) FR2732020B1 (ro)
GB (2) GB2293602B (ro)
GE (1) GEP19991821B (ro)
GR (2) GR1002697B (ro)
HR (2) HRP950482B1 (ro)
HU (2) HU227683B1 (ro)
IE (2) IE950722A1 (ro)
IL (3) IL115315A (ro)
IS (1) IS1788B (ro)
IT (2) IT1277602B1 (ro)
LU (2) LU88661A1 (ro)
LV (2) LV11177B (ro)
MY (1) MY116371A (ro)
NL (2) NL1001196C2 (ro)
NO (2) NO308107B1 (ro)
NZ (2) NZ280028A (ro)
OA (1) OA10406A (ro)
PE (2) PE14796A1 (ro)
PL (2) PL187686B1 (ro)
PT (2) PT101771B (ro)
RO (2) RO115260B1 (ro)
RS (2) RS49578B (ro)
SE (2) SE509265C2 (ro)
SI (2) SI9500292A (ro)
SK (1) SK283502B6 (ro)
TR (1) TR199501136A2 (ro)
TW (1) TW412534B (ro)
UA (2) UA42716C2 (ro)
UY (1) UY24040A1 (ro)
WO (1) WO1996009045A1 (ro)

Families Citing this family (74)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW366342B (en) * 1992-07-28 1999-08-11 Lilly Co Eli The use of 2-phenyl-3-aroylbenzothiophenes in inhibiting bone loss
USRE38968E1 (en) 1992-07-28 2006-02-07 Eli Lilly And Company Methods for inhibiting bone loss using 6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-benzo[b]thien-3-yl-4-[2-(piperidin-1-yl) ethoxyphenylimethanone hydrochloride
USRE39049E1 (en) 1992-07-28 2006-03-28 Eli Lilly And Company Methods for inhibiting bone loss
US5478847A (en) 1994-03-02 1995-12-26 Eli Lilly And Company Methods of use for inhibiting bone loss and lowering serum cholesterol
CO4410190A1 (es) * 1994-09-19 1997-01-09 Lilly Co Eli 3-[4-(2-AMINOETOXI)-BENZOIL]-2-ARIL-6-HIDROXIBENZO [b] TIOFENO CRISTALINO
DE69739855D1 (de) * 1996-03-26 2010-06-02 Lilly Co Eli Benzothiophene und denen enthaltende zusammensetzungen
US6458811B1 (en) * 1996-03-26 2002-10-01 Eli Lilly And Company Benzothiophenes formulations containing same and methods
ZA992858B (en) 1996-10-30 1999-07-29 Lilly Co Eli Methods of preventing breast cancer.
CA2236254A1 (en) * 1997-04-30 1998-10-30 David Warren Hoard Process for preparing benzo¬b|thiophenes
IL146284A0 (en) 1999-05-04 2002-07-25 Strakan Ltd Androgen glycosides and pharmaceutical compositions containing the same
AU2002230409A1 (en) * 2000-11-27 2002-06-03 Eli Lilly And Company Process for preparing 3-aryl-benzo(b)thiophenes
IL163666A0 (en) 2002-02-22 2005-12-18 New River Pharmaceuticals Inc Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
ATE541840T1 (de) 2002-09-30 2012-02-15 Gea Farmaceutisk Fabrik As Raloxifene-l-lactat oder ein hemihydrat davon, deren verwendungen, pharmazeutischen zusammensetzungen und herstellungsverfahren
US6861422B2 (en) 2003-02-26 2005-03-01 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Dihydropteridinones, processes for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
US20060106010A1 (en) * 2003-05-27 2006-05-18 Black Larry J Methods for inhibiting bone loss
US7501426B2 (en) 2004-02-18 2009-03-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
DE102004029784A1 (de) 2004-06-21 2006-01-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 2-Benzylaminodihydropteridinone, Verfahren zur deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE102004030502A1 (de) 2004-06-24 2006-01-12 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Imidazole und Triazole, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
DE102004033670A1 (de) 2004-07-09 2006-02-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Pyridodihydropyrazinone, Verfahren zu Ihrer Herstellung und Ihre Verwendung als Arzneimittel
US20060035903A1 (en) 2004-08-14 2006-02-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Storage stable perfusion solution for dihydropteridinones
US7759485B2 (en) 2004-08-14 2010-07-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for the manufacture of dihydropteridinones
US7728134B2 (en) 2004-08-14 2010-06-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hydrates and polymorphs of 4[[(7R)-8-cyclopentyl-7-ethyl-5,6,7,8-tetrahydro-5-methyl-6-oxo-2-pteridinyl]amino]-3-methoxy-N-(1-methyl-4-piperidinyl)-benzamide, process for their manufacture and their use as medicament
US20060074088A1 (en) 2004-08-14 2006-04-06 Boehringer Ingelheim International Gmbh Dihydropteridinones for the treatment of cancer diseases
US20060058311A1 (en) 2004-08-14 2006-03-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation
EP1630163A1 (de) 2004-08-25 2006-03-01 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG Dihydropteridinonderivative, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
KR101381454B1 (ko) 2004-09-29 2014-04-04 바이엘 인텔렉쳐 프로퍼티 게엠베하 열역학적으로 안정한 형태의 ｂａｙ 43-9006 토실레이트
US20060068010A1 (en) * 2004-09-30 2006-03-30 Stephen Turner Method for improving the bioavailability of orally delivered therapeutics
DE102004054054A1 (de) 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
DE102004058337A1 (de) 2004-12-02 2006-06-14 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung von annelierten Piperazin-2-on Derivaten
DE102005035891A1 (de) 2005-07-30 2007-02-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US7439358B2 (en) 2006-02-08 2008-10-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Specific salt, anhydrous and crystalline form of a dihydropteridione derivative
PE20110235A1 (es) 2006-05-04 2011-04-14 Boehringer Ingelheim Int Combinaciones farmaceuticas que comprenden linagliptina y metmorfina
EP1852108A1 (en) 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
MX2008014024A (es) 2006-05-04 2008-11-14 Boehringer Ingelheim Int Formas poliformas.
AR062927A1 (es) 2006-10-11 2008-12-17 Bayer Healthcare Ag 4- [4-( [ [ 4- cloro-3-( trifluorometil) fenil) carbamoil] amino] -3- fluorofenoxi) -n- metilpiridin-2- carboxamida monohidratada
WO2008047105A1 (en) * 2006-10-17 2008-04-24 Cipla Limited Crystalline form of benzothiophene compound and process for preparation thereof
US20080103295A1 (en) * 2006-10-25 2008-05-01 David Losan Ho Process for the preparation of sucrose-6-ester by esterification in the presence of solid superacid catalyst
US8258291B2 (en) * 2006-10-25 2012-09-04 Mamtek International Limited Process for the preparation of sucralose by the chlorination of sugar with triphosgene (BTC)
DE102007032451B4 (de) 2007-07-12 2010-09-30 Icfs Gmbh Verfahren zur Herstellung von aromatischen Ketonen
WO2009015004A1 (en) * 2007-07-20 2009-01-29 King Pharmaceuticals Research And Development, Inc. Crystals of (2-amino-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thien-3-yl)(4-chlorophenyl)methanone
EP2185559A1 (en) 2007-08-03 2010-05-19 Boehringer Ingelheim International GmbH Crystalline form of a dihydropteridione derivative
EP2242483B1 (en) * 2007-12-21 2013-02-20 Synthon B.V. Raloxifene composition
PE20140960A1 (es) 2008-04-03 2014-08-15 Boehringer Ingelheim Int Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4
EP2307399B1 (en) * 2008-06-09 2016-05-18 ERREGIERRE S.p.A. Process for controlling the growth of a raloxifene hydrochloride crystal
KR20200118243A (ko) 2008-08-06 2020-10-14 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 메트포르민 요법이 부적합한 환자에서의 당뇨병 치료
UY32030A (es) 2008-08-06 2010-03-26 Boehringer Ingelheim Int "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina"
CN102149407A (zh) 2008-09-10 2011-08-10 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 治疗糖尿病和相关病症的组合疗法
US20200155558A1 (en) 2018-11-20 2020-05-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug
CN107011345A (zh) 2008-12-23 2017-08-04 勃林格殷格翰国际有限公司 有机化合物的盐形式
TW201036975A (en) 2009-01-07 2010-10-16 Boehringer Ingelheim Int Treatment for diabetes in patients with inadequate glycemic control despite metformin therapy
ES2437916T3 (es) 2009-07-02 2014-01-15 Synthon B.V. Composición de raloxifeno
EP2314581B1 (en) 2009-10-23 2012-07-25 Hexal AG A process for preparing benzo[b]thiophene derivatives
EP2504002B1 (en) 2009-11-27 2019-10-09 Boehringer Ingelheim International GmbH Treatment of genotyped diabetic patients with dpp-iv inhibitors such as linagliptin
WO2011099942A1 (en) 2010-02-09 2011-08-18 Silverstone Pharma New addition salts of raloxifene, process for the preparation thereof and use thereof in therapy
KR101927068B1 (ko) 2010-05-05 2018-12-10 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 체중 감소 치료에 후속하는 dpp-4 억제제에 의한 순차적 병용 요법
KR20200028498A (ko) 2010-06-24 2020-03-16 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 당뇨병 요법
US8546566B2 (en) 2010-10-12 2013-10-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for manufacturing dihydropteridinones and intermediates thereof
IT1403083B1 (it) * 2010-10-25 2013-10-04 Fidia Farmaceutici Nuova forma polimorfa di raloxifene cloridrato
AR083878A1 (es) 2010-11-15 2013-03-27 Boehringer Ingelheim Int Terapia antidiabetica vasoprotectora y cardioprotectora, linagliptina, metodo de tratamiento
US9358233B2 (en) 2010-11-29 2016-06-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for treating acute myeloid leukemia
US9370535B2 (en) 2011-05-17 2016-06-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for treatment of advanced solid tumors
HUE061596T2 (hu) 2011-07-15 2023-07-28 Boehringer Ingelheim Int Szubsztituált dimer kinazolin származék, annak elõállítása és alkalmazása az I. és II. típusú cukorbetegség kezelésére szolgáló gyógyszerkészítményekben
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
ES2929025T3 (es) 2012-05-14 2022-11-24 Boehringer Ingelheim Int Linagliptina, un derivado de xantina como inhibidor de dpp-4, para su uso en el tratamiento del SRIS y/o de la septicemia
US20130303462A1 (en) 2012-05-14 2013-11-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of a dpp-4 inhibitor in podocytes related disorders and/or nephrotic syndrome
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
ZA201401636B (en) 2013-03-05 2014-11-26 Cipla Ltd Oxalic acid addition salts and/or solvates of a selective estrogen receptor modulator
WO2015011236A1 (en) 2013-07-26 2015-01-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment of myelodysplastic syndrome
EP3110449B1 (en) 2014-02-28 2023-06-28 Boehringer Ingelheim International GmbH Medical use of a dpp-4 inhibitor
US9867831B2 (en) 2014-10-01 2018-01-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination treatment of acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndrome
CN104496963A (zh) * 2014-12-02 2015-04-08 千辉药业（安徽）有限责任公司 一种盐酸雷洛昔芬的制备方法
BR112018072401A2 (pt) 2016-06-10 2019-02-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh combinações de linagliptina e metformina
KR102815172B1 (ko) * 2020-02-25 2025-05-29 엘지전자 주식회사 히트펌프 및 그 동작방법

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3869485A (en) * 1969-09-25 1975-03-04 Allied Chem Preparation of acid chlorides with phosgene in the presence of a catalyst
GB1456323A (en) * 1974-06-06 1976-11-24 Labaz Benzothiophenes process for preparing them and pharmaceutical compositions containing the same
US4133814A (en) * 1975-10-28 1979-01-09 Eli Lilly And Company 2-Phenyl-3-aroylbenzothiophenes useful as antifertility agents
NZ200204A (en) * 1981-04-03 1985-05-31 Lilly Co Eli Benzothiophene derivatives and process for preparation
US4418068A (en) * 1981-04-03 1983-11-29 Eli Lilly And Company Antiestrogenic and antiandrugenic benzothiophenes
US4358593A (en) 1981-04-03 1982-11-09 Eli Lilly And Company Process for preparing 3-(4-aminoethoxybenzoyl)benzo[b]thiophenes
IL65379A0 (en) * 1981-04-03 1982-05-31 Lilly Co Eli Process for preparing acylated benzothiophenes
IL65378A (en) 1981-04-03 1986-02-28 Lilly Co Eli Process for preparing 3-(4-aminoethoxybenzoyl)benzo-(b)thiophenes
US4380635A (en) 1981-04-03 1983-04-19 Eli Lilly And Company Synthesis of acylated benzothiophenes
ZA822247B (en) 1981-04-03 1983-11-30 Lilly Co Eli Benzothiophene compounds and process for preparing them
DE4117512A1 (de) * 1991-05-25 1992-11-26 Schering Ag 2-phenylbenzo(b)furane und -thiophene, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
JP3157882B2 (ja) * 1991-11-15 2001-04-16 帝国臓器製薬株式会社 新規なベンゾチオフエン誘導体
US5169860A (en) 1992-03-13 1992-12-08 Eli Lilly And Company Antitumor compositions and methods of treatment
TW383306B (en) 1992-12-22 2000-03-01 Lilly Co Eli New use of 2-phenyl-3-aroylbenzothiophenes in lowering serum cholesterol
CZ285522B6 (cs) 1993-06-24 1999-08-11 Eli Lilly And Company Farmaceutický prostředek pro snížení koncentrace glukosy v krvi
US6756388B1 (en) 1993-10-12 2004-06-29 Pfizer Inc. Benzothiophenes and related compounds as estrogen agonists
US5523416A (en) 1994-07-22 1996-06-04 Eli Lilly And Company Process for preparing 3-(4-aminoethoxy-benzoyl) benzo (B)-thiophenes
CO4410190A1 (es) * 1994-09-19 1997-01-09 Lilly Co Eli 3-[4-(2-AMINOETOXI)-BENZOIL]-2-ARIL-6-HIDROXIBENZO [b] TIOFENO CRISTALINO

Also Published As

Publication number Publication date
GR1002697B (el) 1997-05-22
KR100381346B1 (ko) 2004-04-13
AU3718695A (en) 1996-04-09
CA2158399C (en) 2001-03-20
YU61495A (sh) 1998-05-15
ES2109882A1 (es) 1998-01-16
CN1132205A (zh) 1996-10-02
CH691594A5 (de) 2001-08-31
NL1001196C2 (nl) 1997-04-04
HU225417B1 (en) 2006-11-28
FI121424B (fi) 2010-11-15
NZ280028A (en) 1997-05-26
IT1277602B1 (it) 1997-11-11
HU9502723D0 (en) 1995-11-28
GEP19991821B (en) 1999-11-05
HUT74178A (en) 1996-11-28
PT101771A (pt) 1996-04-30
PL310518A1 (en) 1996-04-01
PE32796A1 (es) 1996-08-07
IL115314A0 (en) 1996-05-14
US6472531B1 (en) 2002-10-29
HK1019009A1 (en) 2000-01-14
CH691478A5 (de) 2001-07-31
EG23763A (en) 2007-08-08
DE19549755B4 (de) 2005-05-04
ATA154295A (de) 2000-12-15
FR2724655B1 (fr) 1997-11-14
ITMI951935A1 (it) 1997-03-15
CN1075069C (zh) 2001-11-21
OA10406A (en) 2001-12-05
IE950722A1 (en) 1996-03-20
CZ290343B6 (cs) 2002-07-17
ES2109882B1 (es) 1998-08-16
PL182450B1 (pl) 2002-01-31
SE9503214L (sv) 1996-03-20
ITMI951936A1 (it) 1997-03-15
NL1001194C2 (nl) 1997-04-04
SE9503214D0 (sv) 1995-09-15
EE03386B1 (et) 2001-04-16
FI954403A0 (fi) 1995-09-18
DK175887B1 (da) 2005-05-23
SI9500292A (en) 1996-06-30
NO308107B1 (no) 2000-07-24
PT101770A (pt) 1996-04-30
NZ280027A (en) 1997-05-26
SK283502B6 (sk) 2003-08-05
AU691955B2 (en) 1998-05-28
IE80883B1 (en) 1999-05-19
NO953658L (no) 1996-03-20
GB9519028D0 (en) 1995-11-15
KR100367376B1 (ko) 2003-03-06
RO115260B1 (ro) 1999-12-30
IL115314A (en) 2000-02-29
BE1009625A3 (fr) 1997-06-03
EE9700055A (et) 1997-08-15
ITMI951935A0 (it) 1995-09-15
NO313996B1 (no) 2003-01-13
LV11177A (lv) 1996-04-20
CZ240295A3 (en) 1996-04-17
CZ240395A3 (en) 1996-04-17
TR199501136A2 (tr) 1996-06-21
HU9502721D0 (en) 1995-11-28
FI954403A7 (fi) 1996-03-20
GB2293382A (en) 1996-03-27
FR2732020B1 (fr) 1997-11-14
CZ292007B6 (cs) 2003-07-16
PE14796A1 (es) 1996-05-19
US5731327A (en) 1998-03-24
LV11177B (en) 1996-08-20
AP9700938A0 (en) 1997-04-30
FR2724655A1 (fr) 1996-03-22
RS49513B (sr) 2006-10-27
LU88660A1 (fr) 1996-07-15
AU692907B2 (en) 1998-06-18
PT101770B (pt) 1997-04-30
AT407988B (de) 2001-07-25
SE509265C2 (sv) 1998-12-21
NO953657L (no) 1996-03-20
CA2158400C (en) 2006-10-24
UY24040A1 (es) 1996-03-07
HU227683B1 (en) 2011-11-28
UA44240C2 (uk) 2002-02-15
IL115315A0 (en) 1995-12-31
AU3173095A (en) 1996-04-04
DE19534745B4 (de) 2004-06-09
NL1001194A1 (nl) 1996-03-19
TW412534B (en) 2000-11-21
IL115315A (en) 1999-09-22
GB9519032D0 (en) 1995-11-15
LV11178A (lv) 1996-04-20
DK102895A (da) 1996-03-20
DE19534745A1 (de) 1996-04-04
CA2158400A1 (en) 1996-03-20
AP754A (en) 1999-07-22
IS1788B (is) 2001-11-28
IS4446A (is) 1997-03-18
HRP950483A2 (en) 1997-10-31
ITMI951936A0 (it) 1995-09-15
DE19534744A1 (de) 1996-03-21
PT101771B (pt) 1997-04-30
BR9504059A (pt) 1996-09-24
KR960010634A (ko) 1996-04-20
FR2732020A1 (fr) 1996-09-27
GB2293602B (en) 1998-05-06
CN1068324C (zh) 2001-07-11
DK2897A (da) 1997-01-09
SE9503213L (sv) 1996-03-20
HRP950483B1 (en) 2003-02-28
NO953658D0 (no) 1995-09-15
CO4410191A1 (es) 1997-01-09
GB2293382B (en) 1998-08-19
JPH08193081A (ja) 1996-07-30
DK175903B1 (da) 2005-06-06
NO953657D0 (no) 1995-09-15
SI9500293A (en) 1996-06-30
JPH08176147A (ja) 1996-07-09
ES2129293A1 (es) 1999-06-01
IL125283A (en) 2001-06-14
US6399778B1 (en) 2002-06-04
CO4410190A1 (es) 1997-01-09
YU61395A (sh) 1998-09-18
CH691125A5 (de) 2001-04-30
HRP950482B1 (en) 2007-04-30
PL310517A1 (en) 1996-04-01
FI112226B (fi) 2003-11-14
DK102795A (da) 1996-03-20
IT1277601B1 (it) 1997-11-11
JP2860071B2 (ja) 1999-02-24
SE520721C2 (sv) 2003-08-12
BG62793B1 (bg) 2000-08-31
LV11178B (en) 1996-08-20
BE1009626A3 (fr) 1997-06-03
DK175897B1 (da) 2005-05-30
HUT75033A (en) 1997-03-28
CN1127253A (zh) 1996-07-24
DK175886B1 (da) 2005-05-23
GB2293602A (en) 1996-04-03
HRP950482A2 (en) 1998-02-28
GR1002709B (el) 1997-06-04
NL1001196A1 (nl) 1996-03-19
AT502957A1 (de) 2007-06-15
WO1996009045A1 (en) 1996-03-28
AU3173195A (en) 1996-04-04
UA42716C2 (uk) 2001-11-15
PL187686B1 (pl) 2004-09-30
FI954402A0 (fi) 1995-09-18
MY116371A (en) 2004-01-31
ES2129293B1 (es) 2000-01-16
SK23397A3 (en) 1997-08-06
FI954402L (fi) 1996-03-20
US20020173645A1 (en) 2002-11-21
BR9504060A (pt) 1996-09-24
BG101242A (en) 1998-03-31
CA2158399A1 (en) 1996-03-20
SE9503213D0 (sv) 1995-09-15
LU88661A1 (fr) 1996-07-15
IE950721A1 (en) 1996-03-20
DK2797A (da) 1997-01-09
KR960010637A (ko) 1996-04-20
RS49578B (sr) 2007-04-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RO115259B1 (ro) CLORHIDRAT DE 6-HIDROXI-2-(4-HIDROXIFENIL)-3- [4-(2-PIPERIDINOETOXI)BENZOIL]BENZO[b]TIOFEN, CRISTALIN, NESOLVAT, SI PROCEDEU PENTRU PREPARAREA ACESTUIA
RU2108331C1 (ru) Способ получения кристаллического сольвата, кристаллический сольват 6-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-3-[4-(2-пиперидиноэтокси)бензоил]бензо(b)тиофенгидрохлорида и способ получения несольватированного кристаллического 6-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-3-[4-(2-пиперидиноэтокси)бензоил]бензо(b)тиофенгидрохлорида