TW412534B - Solvated and non-solvated crystalline forms of 6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiophene hydrochloride - Google Patents

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A7 B7 第 8 4101¾¾¾ § ♦請案 中文説明書條正¥(86年丨2月） 五、發明説明（23) 4} 一.——V»· " 11 " ·Ν 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 苄醯基]苯并[b ]嘧吩鹽酸鹽 如製備1所述製得之化合物（8.4 6克）及如製備3所述製得 之醯基氣（1 〇 · 〇克）於二氣甲烷（3 5 0毫升）中之混合物冷卻 至約2 0 - 2 5 T。冷卻混合物以三氣化硼（2 · 6毫升）處理， 生成之混合以機械攪拌。反應以Η P L C使用上述分析法偵 測。在85分鐘後，依據6 -甲氧基- 2- (4 -甲氧苯基）-3·[4-(2 -六氫毗啶基乙氧基）苄醯基]苯幷[b]嘍吩標準之HPLC 產率爲8 8 %。 _ 實例2 ' 6 -羥基- 2- (4 -羥苯基）-3-[4-(2 -六氫吡啶基乙氧基）芊 酿基]苯并[b]p塞吩鹽酸鹽1，2-二氣乙垸溶劑化物（晶形I) 6_甲氧基-2-(4 -甲氧苯基）-3-[4-(2 -六氫吡啶基乙氧基） 节醯基]苯丼[b]pi吩鹽酸鹽（2.0克），於1，2 -二氣乙貌 (2 0毫升）中之溶液以三氯化硼（2.0毫升）處理。生成之混 合物在35 C擾掉約18小時。乙醇及甲醇之混合物（1〇毫升 ，9 5 : 5，3 A )以上述反應混合物處理，使醇混合物回流。 在加入完成後’生成之結晶漿液在2 5 Ό攪拌。在1小時後 ’結晶產物過濾’以冷乙醇（1 0毫升）洗，在4 〇 於眞空中 乾燥，獲得1·78克標題化合物。；X；光粉末繞射圖與表2所 報告者相同。熔點2 5 5 °C。 效率：8 0 · 2 % 1,2 -二氣乙烷：7.5% (氣相層析） 實例3 6-羥基-2-(4-羥苯基）-3-[4-(2_六氫吡啶基乙氧基）苄 —26 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS )戍4说格（21〇'x297公後） ϊ - - I - _ ^^1 ^1, n It -- - - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 412534 A7 B7 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 五、發明説明（1 ) 本發明係關於一種新穎藥品，更特別關於新穎非溶劑化 之結晶形式之2-芳基-6-羥基-3-[4-(2-胺基乙氧基）笮醯 基]苯幷[b ] (I塞吩。 美國專利4,418,068揭示6 -輕基- 2- (4 -羥苯基）-3-[4-(2 -六氫吡啶基乙氧基）苄醯基]苯幷[b]嘧吩鹽酸鹽，稱爲 raloxifene鹽酸鹽，顥示爲特別有前途之醫藥活性劑。 特別之問題在於溶劑污染。例如，j 〇 u r n a丨0 f Medicinal Chemistry, 2 7(8 ), 1 0 57- 1 066 ( 1 98 4) 中所述之合成raloxifane之方法有一些嚴重缺點，該方 法產生一種爲氣苯（已知爲致癌劑）所污染之溶剤化化合物 。此外，該文獻中所述及之其他方法使用傳統之氣化鋁所 催化之Friedel-Crafts酿化反應。這些方法之產物含有 鋁污染物及各種硫酯副產物，很難移除。該等方法之產物 亦具有不佳之殘餘硫醇或硫化物氣味。 根據本發明，申請人已發現一種新穎非溶劑化之結晶形 式之raloxifene可由使用迄今尚未知之合成方法製造， 不含例如氣苯及銘污染物。 本發明新穎結晶形式具有實質上如表1所示X光繞射圖 -4 - 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4说格（210X297公釐） 請 先 閲 背 & 之 注 意· 事 項 再· % 本 頁 訂 \ A7 -BI. f.84l()56B5 中文説明書修正頁(86年12月） 五、發明说明（24) 補充 | 醯基]苯幷[b ]嘍吩鹽酸鹽1，2 -二氣乙烷溶劑化物（晶形I) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 如製備2所述製備之化合物（丨5克）及二氣甲烷（0.2毫升） 於二氯乙烷（250毫升）中之混合物冷卻至〇°C。光氣（8_25 毫升）於一冷套管添加漏斗中（-1 0 °C )冷凝，於2分鐘期間 内加入冷混合物中。生成之混合物加熱至約4 7 °C。在約 2.5小時後，反應以Η P L C分析完全性。光氣可再加入以 使反應趨向完全。過量光氣在30-32 °C及105-110 mmHg眞空蒸館而移除。 在約3至4小時後’反應溶液以製備1所述製得之化合物 (13.52克）處理。生成之溶液冷卻至〇。(：。三氣化硼（12.8 毫升）於量筒中冷凝’加入冷反應混合物中。在〇。(3歷經8 小時後，反應溶液以三氣化硼（1 2.8毫升）處理。先成之溶 液加熱至3 0 °C。在1 5小時後，反應以η p L C偵測完全性。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 乙醇及甲醇之混合物（1 2 5毫升，9 5 : 5，3 A )加熱至回流 ，以上述反應容液處理6 0分鐘。在加入完全後，酿化/去 甲基化反應燒瓶以乙醇（3 0毫升）沖洗。生成之漿液冷卻至 室溫’並攪拌。在室溫一小時後，結晶產物過濾，以乙醇 (75毫升）洗’在4(TC於眞空中乾燥，獲得259克標題化 合物。X光粉末繞射圖報告於表2中。、橡，點2 6 1 °C。 效率：8 7 . 1 % 1，2-二氣乙烷：〇.55莫耳當量NMR) 實例4 6 -羥基- 2- (4 -羥苯基）-3-[4-(2-六氫吡啶基乙氧基）苄 • 27- 本紙張尺度適用尹囷國家標準（CNS ) A4規格（210X29?公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 412534 at B7 五、發明説明（2 ) 表1 · 非溶劑化結晶形式之&光繞射圖 d -線間隔 1/1〇 〈埃 ) (xlOO) 13.3864 71.31 9.3598 33.16 8.4625 2.08 7.3888 7.57 6.9907 5.80 6.6346 51.04 6.1717 29.57 5.9975 5.67 5.9135 9.87 5.6467 38.47 5.4773 10.54 5,2994 4.74 4.8680 4.03 4.7910 5.98 4.6614 57.50 4.5052 5.75 4.3701 9.03 4.2516 69.99 4.2059 57.64 4.1740 65.07 4.0819 12.44 3.9673 22.53 3.9318 100.00 3.8775 9.07 3.7096 33.38 3.6561 21.65 3,5576 3.36 3.5037 Ί 3.4522 18.02 本纸張尺度逋用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注^事項I填寫本頁)

A7 B7 ^ ,r-補尤 第 841()5613¾¾ mm 中文説明書修正頁(86年丨2月） 五、發明説明（26) 。合併之濾液以2 N鹽酸（4毫升）處理（逐滴）°生成之漿液 在室溫攪拌6 0分鐘，過濾。遽塊以冷甲醇（1 4毫升，〇 I ) 沖洗，在6 Ο X：於眞空中乾燥約1 8小時，獲得3 . 〇 〇克灰白 色之易流動粉末。熔點2 6 2 。 效率：9 9 . 1 % 有關物質：0.8 5 % 實例6 6 -羥基- 2- (4 -羥苯基）-3-[4-(2 -六氫吡啶基乙氧基）芊 醯基]苯·并[b ]嘍吩鹽酸鹽1，2 -二氣乙烷溶劑化物（晶形I) 6-羥基-2-(4-羥苯基）-3-[4-(2 -六氫吡啶基乙氧基）苄 醯基]苯并[b ]»塞吩鹽酸鹽之飽和溶液係由如實例5所述製 備之化合物於〒酵中之衆·液在室溫搜掉而製造。混合物過 濾（Whatman #1濾紙）。一份濾液（20-25毫升）放入50毫 升Erlenmeyer燒瓶中。此燒瓶放入含有丨，2_二氯乙烷（約 10毫升）之玻璃缸（3.5吋χ4吋）中。該缸密封，放置於室 溫下。在2 4小時後，單一結晶由曱醇溶液中結晶❶過滤結 晶’在眞空中乾燥。墙點2 7 3 °C。晶體結構以Siemens R3m/v自動式四圈繞射器使用單色銅輻射（λ=154178埃） 測足。晶體結構係使用直接法，SHELXTL PLUS程式庫 之一般T RE F決定。全矩陣最小平方修正係以所有原子（除 氫外）之各向異性溫度因素進行，其在計算位置包括各向 同性溫度因素。最終R因子爲8.02%。結晶數據示於下。 結晶數據 -29* 本紙張尺度適用中國®家標準（CNS ) A4規格（210X297公t ) --- U -- - I (I n n n n ___T (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印策 A7 B7 五、發明説明（3 ) d -線間隔 1/1〇 埃 ） (xlOO) 3.4138 4.65 3 . 2738 10.23 3.1857 8.90 3.1333 6.24 3.0831 9.43 3.0025 12.13 2.9437 4.96 2.8642 7.70 2.7904 11.95 2.7246 3 .05 2.6652 3.32 2.5882 7.30 (請先閲讀背面之注f事項#-填寫本 經濟部中央標準局負工消費合作杜印製 在新穎非溶劑化形式之r a 1 ο X i fe n e鹽酸蔑中’結晶物 質中所存在6-羥基-2-(4-羥苯基）-3-[4-(2-六氫破症基 乙氧基）芊醯基]苯幷[b】嘧吩鹽酸鹽之量較佳至少95重量 % (重量/重量），更佳至少9 8 %，最佳至少9 8 %。更特別 地，該較佳形式實質上不含氣苯。此外，該較佳形式亦實 質上不含鋁鹽或有機鋁雜質。該較佳形式亦實質上無氣味 0 本文中非溶劑化結晶6 -羥基_ 2 - ( 4 -羥苯基）-3 - [ 4 - ( 2 -六氩吡啶基乙氧基）芊醯基]苯并[b]嘧吩鹽酸鹽所用之「 實質上不含氣苯」乙詞係表化合物含有少於5重量％ (重量 /重量）之氯苯。氣苯之量較佳少於2。/。，更佳少於1❶/(^該 非溶劑化結晶物質中氣苯之量最佳少於〇.6〇/β。 本紙張尺度逋用中國國家標率（CNS ) Α4規格（210x297公釐） --— A7 B7 第8410561 中文説明書修正頁(86年12月、 五、發明说明（28) 冰'·1:- G'bn- h ~ I: 曰 效率：9 6 . 5 % |補充 >·—- - --- . - | 殘餘溶劑： 實例8 6_羥基-2-(4-羥苯基）-3·[4-(2-六氫毗啶基乙氧基）芊 醯基]苯并[b ]嶁吩鹽酸鹽氣苯溶劑化物 如製備1所述製得之化合物（2,92克）及如製備4所述製得 之醯基氣（3.45克）於氯苯（52毫升）中之溶液冷卻至約〇°c 。冷溶液以三氯化硼（2.8毫升）處理。生成之溶液在約〇 X： _ 以機械攪拌。在3小時後，加入三氯化硼（2.8毫升），反應-混合物熱至室溫。在約1 6 - 2 0小時後，反應混合物冷卻至 0 °C。冷反應於3 0分鐘内緩慢加入乙醇（2 6毫升）而淬火。 在醇加入期間，結晶固體形成。在醇完全加入後，生成之 混合物在室溫攪拌1小時。結晶固體以過濾移除，以冷乙 醇（25毫升）洗，在40°C於眞空中乾燥，獲得5.94克標題 化合物，呈黃色固體。熔點247 °C。 效率：7 8 · 6 % 氣苯：12.3%(HPLC) 實例9 6-#基- 2- (4 -經苯基）-3-[4-(2 -六氫p比咬基乙氧基）辛 醯基]苯并[b]p塞吩鹽酸鹽 氫氧化鈉（0.313克）於甲醇（10毫升）中之溶液以甲醇 (4 0毫升）及水（1 0毫升）稀釋。此溶液以如實例8所述製得 之化合物（4.0克）處理。生成之溶液以己烷（2x50毫升）萃 -31- 本紙朵尺度適用中國國家標隼（CNS) A4规格（210X 297公釐） ---------*衣— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

•IT 經濟部中夹橾準局員工消费合作社印製 A7 B7 經濟部中央標車局員工消费合作社印製 五、發明説明（4 ) 本文中非溶劑化結晶6 -羥基- 2- (4 -羥苯基）-3-[4-(2-六氫吡啶基乙氧基）芊醯基]苯幷[b]嘧吩鹽酸鹽所用之「 實質上不含鋁鹽或有機鋁雜質」乙詞係表結晶化合物含有 少於5重量。/。（重量/重量）之鋁鹽或有機鋁雜質。代表性鋁 鹽包括（但不限於）氫氧化鋁、氧化鋁及其水合物形式。代 表性有機鋁雜質包括（但不限於）烷氧化鋁、複合於式I或 IV化合物之鋁（III)及硫鋁酸鹽。鋁鹽或有機鋁雜質之量 較佳少於2 %，更佳少於1 %。 本文中非溶劑化結晶6 -羥基-2 - ( 4 -羥苯基）-3 - [ 4 - ( 2 -六氫吡啶基乙氧基）芊醢基]苯幷[b]在吩鹽酸鹽所用之「 實質上無氣味」乙詞係表化合物含少於3 〇/0硫醇或硫化物 雜質。硫醇或硫化物雜質之量較佳少於2 %，更佳少於1 % °代表性硫醇或硫化物雜質包括（但不限於）C t =6焼基硫 醇及甲基C1=6燒基硫化物S 此非溶劑化結晶物質較該文獻中所述方法製造之物質爲 純。本發明物質不含鋁雜質、氣化脂族烴溶劑及芳香溶劑 。此非溶劑化結晶形式用於醫藥組合物之製造特佳。 此新顆非；谷劑化之結晶形式之ra〗oxifene鹽酸鹽可由 包括下列步驟之方法製備： (a)睡化下式之苯幷^塞吩

II 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注t·事項备填寫本頁) 4125S4 A7 B7 五、發明説明（5 )式中 R4爲〇1.4烷氧基， R5爲<^.4烷基， 以下式之醯化劑

OCH2CH2N 丨\ X丄丄 ，R2 式中 R6爲氣、溴或幾基， HX 爲 HC1 或 HBr， R2及R3與相接之氮原子形式之氫吡啶基； 在BXS存在下，其中X，爲氣或溴； (b)步驟（a)之醯化產物之酚基之去烷基化作用，由與另 一 BX’j反應，其中X，如上述定義； (c )分離下式化合物之結晶溶劑化物 (請先閲讀背面之注t事項-S-填寫本頁) 訂 衄濟部中央標準局貝工消費合作社印製

HO

och2ch2n^ HX 、R2 式中 R·1爲羥基， HX, R2及R3如上述定義； (d)該結晶溶劑化物於甲醇中志田姑 τ畔T或甲醇及水之混合物中輿 約一當量之鹼反應， 本紙張尺度贴t賴家榇準（C叫A4^

經濟部中央標隼局貝工消费合作社印装 412534 at ______B7 五、發明説明^ ~ - (e )選擇性以脂族烴溶劑萃取得自步驟（d )之溶液， (f) .4 1田量鹽酸加入得自步驟（d)或（e)之甲醇溶液，及 (g) 分離非溶劑化結晶化合物。 在本發明較佳方面，上述方法中之可變符號如下述定義 :R4爲甲氧基，R5爲甲基，R6爲氣，H^HC丨，爲 BCh，脂族烴溶劑爲己烷或庚烷，鹼爲氧化鈉。 本文中所用「莫耳當量」乙詞係指三齒化硼試劑之莫耳 數相對於起始之苯并p塞吩化合物之莫耳數。例如，三毫莫 耳之三氣化硼與一毫莫耳之笨幷嘍吩化合物反應表三莫耳 當量之三氯化硼。 「溶劑化物」乙詞表一種含一或多分子之溶質（如式J化 合物）與一分子之溶劑之凝聚物。代表性溶劑化物係與氣 笨及1，2 -二氯乙規步式。 用以製備本發明新穎結晶形式之新穎方法係使用三溴化 蝴或二氣化獨作爲酿化催化劑，此取代文獻中製備 raloxifene所述之氣化鋁。氯化鋁很葬處理，尤其在商 業規模°而且’需要大量氣化鋁，一般爲六當量，進行醯 化作用及去烷基化作用。氣化鋁會產生大量鋁副產物，在 產物沉澱期間夾帶，然後很難由醫藥活性之一 2 -芳基-6- 羥基-3-[4-(2 -胺基乙氧基）芊醯基]苯并[b]嚓吩中移除 。氣化鋁所催化之反應一般爲不均勻之混合物。本發明方 法爲均勻者，硼副產物溶於處理溶劑中。此外，氣化鋁所 催化之去烷基化作用需加入硫醇或硫化物，此裂解烷基芳 基醚，產生二虼基硫化物，其具有討厭之氣味。這些硫醇 __：_-_9^______ ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS } A4说格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注^事項^-填寫本頁)

— 1. I 412534 A7 B7 五、發明説明（7 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 或硫化物可以再結晶移除，但是會使再結晶溶劑具有臭味 之雜質。本發明方法免於使用鋁及有臭味之硫醇及硫化物 。先前技藝方法產生大量有關物質及大量殘餘之鋁鹽於終 產物中。有關物質之代表包括6 -羥基- 2- (4 -甲氧苯基）-3-[4-(2 -六氫吡啶基乙氧基）苄醯基]笨幷[b]p塞吩，2_ (4-羥苯基）-6 -甲氧基·3·[ 4-(2-六氫吡啶基乙氧基）苄醯 基]苯幷[b]嚙吩，6 -羥基_3-(4 -羥芊醯基）-2-(4 -羥苯基 )苯幷[bp塞吩’ 4-(2-六氫吡啶基乙氧基）硫基苯甲酸丙 酯’ 4-(2 -六氫吡啶基乙氧基）苯甲酸甲酯，6_羥基- 2-(4-羥苯基）-3-(4-(2·六氫泚啶基乙氧基）芊酿基】-5-[4-(2 -六氫吡啶基乙氧基）苄醯基]苯并[b]P塞吩，及6-羥基-2-(4 -羥苯基）-3-[4-(2 -六氫吡啶基乙氧基）苄醯基]-7-[4-(2 -六氫吡啶基乙氧基）苄醯基]苯幷[b]嘧吩。硼副產 物可輕易由終產物移除。本發明方法亦可避免處理鋁廢物 。當反應於1,2 -二氯乙烷中進行時，反應均勻，可使用 較高濃度，並產生可輕易分離之結晶溶剤化物。 式II及III化合物爲本發明之起始物質，可使用標準有 機合成方法製備。式11起始化合物可由下列製備I所例示 及圖I所列之合成法輕易獲得。 圖IίχΓ。… . 'Br 請 先 閲 讀 背 之 注 意· 事 項 再· 貪 訂 〇 -10 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4说格（210X297公釐） 412534 at B7

基，可先由3 -烷氧基苯硫醇與4，-烷氧基苯醯基溴在強鹼 存在下反應而製備。適合此轉變反應之鹼包括（但不限於） 氫氧化鉀及氫氧化鈉。此反應一般在乙醇中或水及乙醇之 混合物中在約〇 °C至約5 0 °C之溫度進行。下一步骤爲3 烷 乳苯基苯酿基硫化物之環化作用。該環化作方用方便由3-烷氧苯基苯醯基硫化物於多磷酸中加熱進行。該環化作用 —般係在約8 0 °C至約1 2 0 °C，較佳8 5 eC至9 0 °C之間進行 。式I I之苯幷嘍吩一般比再結晶純化。例如，當R 4爲甲 氧基且R5爲甲基時，式II化合物可由醋酸乙酯中再結晶 〇 本發明方法之醯化劑爲式111化合物，可如圖π所示製 備’其中R2，R3,R6及HX如上述定義，尺爲匚1-€4娱》基。

圖II

〇

III 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 ---------^------" (請先閲讀背面之注t·事項4·填寫本頁) 一般，4 -羥基苯甲酸Cl_C4烷酯係以i-(2 -氣乙基）六氫 ____-11 - 本纸張尺度適财關家標準（CNS ) A4規;ίΜ 210X297公釐) ' A7 B7 412534 五、發明説明（9 ) (請先聞讀背面之注意事項务填寫本頁) 峨淀在無機驗存在下規基化，且酯基水解以產生式I〗〗化 合物’其中R6爲羥基。適合此烷基化作用之無機鹼包括 碳酸鉀及碳酸鈉。適合此烷基化作用之溶劑爲非反應性極 性有機溶劑，如甲基乙基酮及二甲基甲醢胺。該酯係使用 標準合成方法水解，如由烷基化中間物與酸或鹼之水溶液 反應。例如，乙基酯可由與5 N氫氧化鈉在水可溶混有機 溶劑如甲醇中反應而輕易水解。與濃鹽酸反應之酸化作用 產生式III化合物（基中R6爲羥基）之鹽酸鹽。 經濟部中央標隼局負工消費合作社印製 式ΠΙ化合物’其中爲氣或溴，可由鹵化式ln*R6 爲羥基之化合物而製備。適合鹵化劑包括草醯氣、亞磺醯 氯、亞磺醯溴、三溴化磷、三光氣及光氣。較佳R6爲氣 。此反應之適合溶劑包括二氣甲烷、L2 —二氣苯、氣笨 及1，2 -二氣乙坑，鹵化反應較佳在隨後之醯化反應之相 同溶劑中進行。催化量之二甲基甲醯胺，約〇 . 〇 5至約 0.25當量，加入氣化反應中。當反應在12_二氣乙烷中 進行時，反應在約4 7 °C歷經2至5小時後完成。式111化合 物，其中R6爲氣，可以固體或於二氣甲烷、氣苯、1>2_ 一氣苯或I，2· —氣乙坑中之溶液或混合物貯存。氯化反 應及醯化反應較佳在相同反應器中相繼進行。 2-芳基-6-羥基-3-[4-(2-胺基乙氧基）苄醯基]苯并[b] 嘍吩可由酚基之醯化作用及其後之去烷基化作用於二個不 同歩驟中或於「一鍋（one-pot)」反應中依序進行而製備 。逐步合成述於下文中。醯化之苯幷Τ»塞吩中間物（式IV化 合物）可如圖III所示製備，其中R2、R3、R4、R5、R0及 -12- 本紙張尺度適用中國國家搮準（CNS > A4規格（210X297公釐〉 412534 A7 _______B7 五、發明説明（10 )

HX如上述定義。 圏III

IV (請先閲讀背面之注意事項#'填寫本頁) 經濟部中央標準局負工消費合作社印製 —般，苯幷嘍吩中間物π以式I Π化合物醯化，使用三 氣化爛或三溴化硼作爲醯化催化劑。反應係於有機溶劑如 氣苯、二氣甲烷、-二氣乙烷、1;2 -二氯苯、溴苯、 氣仿、1，1，2,2·四氣乙烷、ι，2,3-三氣丙烷或氟苯中進 行。酿化作用較佳於二氯甲烷、氣苯或込；^二氣乙烷中 進行。酿化作用最佳於二氣甲烷中進行。式π化合物之醯 化率及式11及I V化合物之紛酯之去烷基化率隨溶劑之選 擇、反應之溫度及三鹵化硼之選擇而變化。因爲式了】化合 物具有一或多個未保護之酚基，在這些條件下不容易醯化 ，所以去故基化之量必爲最小。因爲三溴化棚對於盼謎之 去烷基化爲較佳者，所以催化醯化作用較佳之三齒化蝴爲 三氣化棚。對於三氣化硼催化於二氣甲烷中之反應，醯化 反應可在室溫進行，式Πΐΐν化合物之去烷基化作用最 小。在其他溶劑中，醯化反應係在較低溫度，如_丨〇 至 ____ -13- 本紙張从適用中酬家標準（CNS) A4规格（21()><297公^ -~~— 412534 A7 —87 _____ 五、發明説明（11 ) 10°c進行，以使反應起始物質及產物之去烷基化之量爲 最小。當R6爲氣時，至少需要之莫耳當量之三鹵化硼試 劑用於醯化作用。當使用苯甲酸作爲醯化劑（R6 = OH)時 ，一般使用5當量之三鹵化硼。式IV化合物可呈鹽酸鹽或 溴酸鹽或自由鹼分離。 在逐步方法中，醯化之中間物（式I V化合物）經去烷基 化，產生式I化合物，如圖IV所示，其中R1、R2、R3、R4 、R5及HX如上述定義。

式I化合物可由式IV化合物之鹽酸鹽或溴酸鹽與三漢化 經濟部中央樣隼局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意Ϋ.項4-填寫本頁) 蝴或三氯化爛反應而製造。對於去虎基化作用較佳之二齒 化硼爲三溴化硼。此去烷基化作用可於各種有機溶劑如二 氣甲規、氣本、1，2 -二氯乙規、氣仿' l，i，2,2 -四氣乙 烷、1，2,3 -二氣丙坑、1,2 -二氣苯或氟苯中進行q較.佳 溶劑爲1,2 -二氣乙燒。當酸加或鹽用作起始物質時，由 胺乙基去淀化作用所生副產物之量爲最小。+ -务 田一虱甲燒用 ___ -14 - 本纸張尺度適用中國國家搮準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ----

經 部 中 央 標 準 局 貝 X. 消 费 合 作 社 印 裝 、發明説明（12 作'谷劑且硼試劑爲三氣化爛時，反應-般在約5 5 °C至約 5 ^之"®度進行，產生式I化合物，未測得胺乙基裂解。 在其他溶劑如氣仿、二氣乙烧、氣苯、二氯苯 或氣苯中，去坡基化作用在周溫下輕易發生。例如，當 i，2_二氣乙烷爲溶劑時，反應—般在25。〇至35()(：進行， 未測得胺乙基裂解。至少四當量之三齒化蝴試劑—般用以 在合理時間内完成反應。 式I化合物較佳由式職⑴化合物之「一鋼」合成反應 而製備，如圖V所示，式中RI、r2、r3、r4、r5、尺6及 HX如上述定義a 圖V , 一

Cl + cx

III

HX

(iJ〇cX 式11之苯并嘍吩化合物係以式n〗化合物在三氣化硼或 三溴化蝴存在下酷化；對於「一鋼」法，三氣化领爲較佳 者。反應可在各種有機溶劑如氣仿、二氣甲烷、丨2•二 氣乙烷' 1,2,3三氯丙烷、i，^，八四氯乙烷、二 氣苯、氣苯或氟苯中進行。此合成之較佳溶劑爲丨，2二 氣乙烷。反應在約_1(TC至約25Ϊ之溫度進行，較佳爲〇 eC。反應最妤比約0.2 M至約10 %濃度之苯幷〃塞吩 ___-15- 本纸浪尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X297公着） (請先閎讀背面之注意束項命填寫本頁}

R3 ,μ * HX 〇一

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/)-〇CH2CH2N ^ 1 -HX 經濟部中夬標準局貝工消費合作社印製 «2534 A7 _____B7 五、發明説明（13 ) 化合物進行。醯化反應一般在約2小時至約8小時後完成 〇 酿化之笨幷嘍吩（式IV化合物）轉化或式I化合物，未經 分離。此轉化係由加入三南化硼及加熱反應混合物而進行 。較佳2至5莫耳當量之三氣化硼加入反應混合物中，最 佳3莫耳當量。此反應係在約2 5 °C至約4 0 °C之溫度進行 ’較佳在3 5 °C。反應一般在約4至4 8小時後完成。醯化/ 去妓*基化反應係以醇或醇之混合物淬火。適合用以淬火反 應之醇包括甲醇、乙醇及異丙醇。醯化/去烷基化反應混 合物較佳加入乙醇及甲醇之95:5混合物（3A)中。3A乙醇 可在室溫或加熱至回流，較佳在回流。當淬火以此方式進 行時，式I化合物方便由醇混合物中結晶。一般，每毫莫 耳苯幷嘍吩起始物質使用1.25-3.75毫升醇。 當使用B C 13時，此Γ 一鍋」法之結晶產物以鹽酸鹽之 溶劑化物分離。這些結晶溶劑化物係在各種條件下獲得。 式I化合物之溶劑化物（其中Ri爲羥基，HX爲HC1，R2及 R3與相接之氮原子一起形成之氫吡啶基）之製備如上述。 Jones et al., J. Med. Chem·，27, 1 0 5 7 (1984)。 一般，本發明方法產物之形式係由酿化/去烷基化溶劑、 三鹵化硼及處理條件之選擇而定。例如，當醯化/去烷基 化溶劑爲氣苯、1,2,3-三氣丙烷或氟苯時，分離之產物 爲分別含氣苯、1，2，3 -三氯丙烷或氟苯之結晶溶劑化物 〇 式I化合物之特別有用之溶劑化物爲1，2 -二氣乙烷溶劑 L-- _ ____-16- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） (請先閲讀背面之注意事項#·填寫本頁)

、1T 412534 A7 —______£1 五、發明説明（〗4 ) 化物。此溶劑化物係在丨，2·二氯乙烷中進行「一鍋」酿 化/去烷基化方法而製備。當Rl爲羥基，…及反3與相接之 氮原子—起形成之氳吡啶基且HX爲HC1時，1，2-二氣乙 貌溶劑化物可以二種不同形式存在種結晶溶劑化物形 式稱爲晶形I ’係由三氣化硼所催化之醯化/去坑基化反應 以乙醇淬火而製備3較佳使用乙醇及甲醇（95:5)之混合 物於此晶形之製備中。此晶形係以表2所示之χ光繞射圖 爲特徵。 表2 晶形I之X光繞射圖 d-線間隔 1/“ (埃） （xlOO) 16.1265 3.80 10.3744 8.63 (請先閲讀背面之注意事項#填寫本頁) ,ιτ 經濟部中央標準局*C工消費合作社印簟 張 -紙 本 準 標 家 國 國 中 一適 一| ;釐 公 7 9 2 412534 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（15 ) d-線間隔 Ι/Ι〇 ( 埃 ） (xlOO) 8.3746 5.29 7.9883 36.71 7.2701 5.06 6.5567 70刀7 6.2531 6.79 5.5616 24.05 5.3879 100-00 5.0471 89.64 4,7391 85.96 4.6777 39.36 4.6332 62.60 4.5191 77.56 4.2867 36.82 4.2365 41.66 4.1816 49.60 4.0900 11,28 3 , 9496 11.85 3.7869 36.25 2 ·ΊΈΠΊ 56.16 3.6509 40.62 3.5751 15.65 3.5181 21.52 3.4964 18,53 3.4361 33.60 3.3610 6.21 3.3115 4*95 3.2564 7,36 3.2002 3.80 3,1199 15.77 3.0347 14.84 2.8744 9.67 2.8174 10.82 2.7363 11,51 -18- 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2!OX297公釐） 請 先 閱 讀 背 面 之 注 意― 事 項 # 妾 經濟部中央橾隼局員工消费合作社印f. 412534 五、發明説明（16 ) 此結晶物中存在之6 -羥基- 2- (4.羥苯基）-3·[4_(2'六 氩吡啶基乙氧基）苄醯基]苯幷[bp塞吩鹽酸鹽之量爲約 8 7 . 1 %，使用下述之高性能液相層析（Η P L C )測定。此結 晶物中存在之1，2 -二氣乙烷之量爲約0.55莫耳當量，係 以質子核磁光振光譜測定。 製備晶形I之1，2 -二氯乙烷溶劑化物之大而純之單一結 晶以進行單一結晶X光分析。此單一結晶係由6 -羥基-2 -(4-羥苯基）_3-[4-(2 -六氫吡啶基乙氧基）苄醯基]苯幷 [b]嘍吩鹽酸鹽之飽和甲醇溶液放入1，2-二氯乙烷飽和之 氣氛中而製備（參見實例6)。獲得總共8419個反射， 小於1 1 6。，用以決定結構。X光結構清楚顯示，結晶物 爲1，2 -二氣乙坡溶劑化物，溶劑對溶質分子之比例爲1 : 2 。理論上X光粉繞射圖譜，由單一結晶X光數據計算，相 等於表2所列者，表示二種溶劑化物相同。 6 -經基·2-(4 -藉苯基）-3-[4-(；2 -六氫吡啶基乙氧基）芊 釀基]苯幷[b ]嘧吩鹽酸鹽之較佳結晶形式爲非溶劑化結晶 形式。此晶形爲用以製備醫藥調配物較佳者，因爲不含可 月巨響病人之溶劑。此晶形係由上述三氣化觸催化之酿化 /去烧基化方法所製得之溶劑化鹽酸鹽再結晶而製備。一 般，，該溶劑化鹽酸鹽加入氫氧化鈉於甲醇中或甲醇及水之 混合物中之溶液内。使用至少一當量之鹼以溶解，以使鹽 酸鹽轉變成自由鹼。活性碳選擇性加入生成之溶液中，以 促進雜質之移除。過濾混合物，以移除活性碳及任何不溶 性雜質（若有卜滤液選擇性以脂族煙溶劑（如己規或庚恍） ------19_ 本紙張ΛΑϋ财國國家樣準（CNS ) Α4規格（210X297公瘦) (請先閲請背面之注意Ϋ.項再填寫本買) -" 412534 A7 ______ B7 五、發明説明（17 ) 萃取’以移除醯化法烷基化反應中所用之某些殘餘溶劑。 當酿化/去烷基化反應於芳香溶劑如氣苯、氟苯、溴苯及 鄰-二氯苯中進行時，需要萃取步辊。甲醇溶液以鹽酸（如 氣體或鹽酸水溶液）酸化，使6-羥基-2-(4-羥苯基）-3-[4-(2-六氣吡啶基乙氧基）芊醯基]苯幷[b]嘧吩結晶或非 溶劑化鹽酸鹽。生成之結晶漿液較佳在周溫攪拌1小時， 以使結晶完全。該非溶劑化結晶形式以過濾分離，然後於 眞空中乾燥。 下列實例進一步例示本發明。該等實例並非用以限制本 發明範園於任何方面’不應如此解釋。所有醯化及去烷基 化實驗係在乾氮之正|下進行。百分比一般按重量（重量/ 重量）計算；但HPLC溶劑係按體積（體積/體積）計算。質 予核磁共振dHNMR)光譜係於Bruker AC-300 FTNMR光譜器上以3 0 0.1 3 5 MHz獲得。熔點係以差別 掃描量熱法（DSC)於TA儀器DSC. 2920中使用密閉槽及 加熱率2°C/分鐘測定。X光粉末繞射光譜係於siemens 〇 5000 X光粉末繞射機中使用銅輻射及Si(Li)情測器獲得 〇 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 反應一般使用高性能液相層析（Η P L C )偵測完全性。產 生醯基氣（式III中R6爲氣之化合物）之反應係使用 Zorbax HX-C8管柱（25公分X 4_6毫米内徑，5微米粒 子）以60 mM磚酸鹽（KH2P〇4)及1〇 辛燒績酸鹽（pH 2 0 )/乙腈（6 0 : 4 0 )之混合物溶離而偵測。式111化合物以 甲醇衍化，使用一種甲基醋參考標準分析。此反應係由約 ___^20-_ 本蛾^尺度適用中國國家椟準（CNS ) A4规格（210X^7^釐） ^ -- 經濟部中央棣準局男工消費合作社印製 412534 A7 _ B7 五、發明説明（π ) 0.3毫升酿基氣溶液加入1毫升HPLC級f簿中而伯測。 生成之混合物激烈搖動，使之衍化。在3 0分鐘後，加入 乙腈（6毫升），然後以上述溶離劑稀釋至1〇〇毫升。 酿化’去坡基化’或酿化/去故基化反.應亦以H p l c 貞 測完全性。反應ί昆合物之樣品使用Zorbax RX_C8管柱 (25公分X 4.6毫米内徑，5微米粒子）以下列所示濃度梯 度溶離而分析。 濃度梯度溶劑系統 間（分鐘） A(%) B (%) 0 6 0 40 5 6 0 40 10 4 5 5 5 20 3 8 62 25 45 5 5 32 45 55 37 6 0 40 42 60 40 A:0.05 M HC104(pH = 2.0) B:乙腈 反應混合物係以A / B之6 0 : 4 0混合物稀釋〇 . 1至〇 . 2毫 升之樣品至5 0毫升而分析。再結晶之母液以相似方式相 你地取樣。 結晶物中6 -羥基- 2- (4 -羥苯基）-3-[4-(2 -六氫吡啶基 乙氧基）芊醯基]苯幷[b]嘧吩鹽酸鹽之量（百分比）係以下 _________ 本纸伕尺度適用中0¥家標準（匚奶）厶4規格（21〇\297公釐). (請先閱讀背面之注意事項I填寫本頁) 訂 A7 B7 五、發明说明（19 ) 列方法測定（效率）。結晶固體之樣品（5毫克）加入1 0 0毫 升容量燒瓶中，溶於75 mM磷酸鉀緩衝液（pH 2.0)及乙 腈之70/30(體積/體積）混合物中。一份此溶液（10微升） 以高性能液相層析使用Z 〇 r b a X RX-C8管柱（25公分 X4.6毫米內徑，5微米粒子）及UV偵測（280 nm)分析。 使用下列濃度梯度溶劑系統： 濃度梯度溶劑系統（效率） 時間（分鐘） A(°/〇) B ( % ) 0 70 3 0 1 2 7 0 3 0 14 2 5 7 5 16 70 30 2 5 7 0 3 0 A:75 mM KH2P〇4 缓衝液（pH 2.0) B :乙腈 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 樣品中6 -羥基-2-(4-羥苯基）-3-[4-(2 -六氫吡啶基乙 氧基）苄醯基]苯幷[b]喳吩鹽酸鹽之百分比係使用校準曲 線之峰面積、斜率（m)及截距（b )以下列分式計算： 峰面積-6 樣品體積（毫升） 效率％ =---X -- m 樣品重量（毫克） 結晶物中溶劑如甲醇、乙醇或丨，2-二氯乙烷之量（百分 比）係以氣相層析測定。結晶固體之樣品（5 0毫克）加入1 〇 毫升容量燒瓶中’溶於2-丁醇（0.025毫克/毫升）於二甲 ------- -22- 本紙張尺度適用中國國家料fcSs ) A4規格（210X297公釐1 一 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7_ Β7五、發明説明(2〇 ) 亞砜中之溶液内。此溶液之樣品以氣相層折使用DB Wax 管柱（30公尺x〇.53毫米内徑，1微米之粒予）以ι〇毫升/ 分鐘管柱流及火焰離子化偵測而分析。管柱溫度於丨2分 鐘期間内由3 5 °C加熱至2 3 0 °C。溶劑之量係與内標準（2 _ 丁醇）比較而測定，使用下式： C E G 溶劑 ％ = - X— X-X I D F Η其中 C =樣品中溶劑之比例 D =特定溶劑標準之平均比例 Ε =標準之平均重量 F =樣品之重量（毫克） G =樣品之體積（1〇毫升） H =標準之體積（1〇, 〇〇〇毫升） I =標準之純度（％) 製備1 6 -甲氧基-2-(4 -甲氧苯基）苯幷[b]嘍吩 3 -甲氧苯硫醇（1〇〇克）及氫氧化鉀（39.1克）於水（300 毫升）中之溶液加入變性乙醇（750毫升）内，生成之混合 物冷卻至約0 X：。冷混合物以4，-甲氧苯醯基溴（1 6 4克）分 成數小份處理。在完全加入後，混合物冷卻1 〇分鐘，然 後熱至室溫。3小時後，混合物於眞空中濃縮，殘餘物以 水（200毫升）處理。生成之混合物以醋酸乙酯處理，分離 -------- --J3-________ 本紙張尺度適用中國國家椟準（CNS ) A4規格（2丨〇><297公釐）_ 412534 A7 ____. B7 五、發明説明（21 ) 各相°有機相以水（2x)、碳酸氫鈉溶液（2x)及氯化鈉溶 液（2 X )洗。然後，有機相以硫酸鎂乾燥，過濾，於眞空 中蒸發至乾，獲得202克α-(3 -甲氧苯硫基）-4 -甲氧笨乙 酮。粗產物由甲醇中結晶，以已烷洗，獲得1 5 8克，熔點 5 3aC 〇 多鱗酸（930克）加熱至85 °C，以上述中間產物（124克） 分成數小份處理3 0分鐘。在加入完全後，生成之混合物 在9 0 C授拌。在4 5分鐘後，反應混合物冷卻至室溫。混 合物以碎冰處理，同時混合物於冰浴中冷卻。生成之混合 物以水（1 〇 〇毫升）處理，產生淡粉紅色沉澱。沉澱物以過 遽分離，以水及甲鮮洗，在40 °C於眞空中乾燥，獲得 119克6 -曱氧基- 2- (4 -甲氧苯基）苯幷[b]p塞吩。粗產物於 熱甲醇中或漿液，過濾，以冷曱醇洗。生成之固體物質由 醋酸乙酯（4升）中再結晶，過濾，以己烷洗，在眞空中乾 燥成6 8克標題化合物。熔點1 8 7 - 1 9 0.5 Ό。 製備2 經濟部中央標準局負工消费合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項异填寫本頁) 4-(2·六氫吡淀基乙氧基）苯曱酸乙酯 4-羥基苯甲酸乙酯（8·3 1克）、1-(2-氣乙基）六氫吡淀 單鹽酸鹽（10.13克）' 碳酸鉀（16.59克）及甲基乙基酮 (6 0毫升）之混合物加熱至8 〇 。在1小時後，混合物冷卻 至約55 C，以1-(2 -氯乙基）六氫〇比竞單鹽酸鹽（〇92克） 處理。生成之混合物加熱至8 0 。反應以薄層層析 (TLC)使用矽膠片及醋酸乙酯/乙腈/三乙胺(1〇:6:1，體 積/體積）偵測。加入數份1 - ( 2 -氣乙基）六氫吡啶鹽酸鹽， _ - 24 - 本纸張尺度適用中國國家榇準{ CNS ) A4規格（210X297公釐） ' 412534 A7 B7 五、發明説明（η ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 直到起始之4 -羥基苯f酸酯消耗爲止。在反應完全後，反 應混合物以水（6 0毫升）處理，冷卻至室溫。丟棄水層， 有機層在40°C及40mmHg於眞空中濃縮。生成之油用於 下一步驟中，不經進一步純化。 製備3 4-(2 -六氫吡啶基乙氧基）苯甲酸鹽酸鹽 如上述製備之所製得之化合物（約13.87克）於甲醇（30 毫升）中之溶液以5N氫氧化鈉（15毫升）處理，加熱至40 C °在4 1 / 2小時後，加入水（4 0毫升）。生成之混合物冷 卻至5-l(TC，濃鹽酸（18毫升）緩慢加入。標題化合物在 酸化時結晶。結晶產物以過濾收集，在4 0 - 5 0 °C於眞空中 乾燥，獲得83%產率之標題化合物。熔點270-27 1 X：。 製備4 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4-(2 -六氫毗啶基乙氧基）芊醯基氣鹽酸鹽 如製備了所述製得之化合（30.01克）及二甲基甲醯胺（2 毫升）於二氣甲烷（500毫升）中之溶液以草醯氯（1〇5毫升 )處理3 0 - 3 5分鐘。在攪拌約！ 8小時後，反應以η p L C分 析疋全性。若有起始羥酸存在，草醯氣可再加入反應中。 在完成後’反應溶液在眞空中蒸發至乾。殘餾物溶於二氯 曱烷（200毫升）中，生成之溶液蒸發至乾。重複溶解/蒸 發程序，獲得標題化合物，呈固體。標題化合物可以固體 或以於二氣甲烷（5〇〇毫升）中之〇2 Μ溶液貯存。 實例1 6 -甲氧基-2-(4 -甲氧苯基）_3_(4-(2-六氩吡啶基乙氧 11 @ ( CNS ) MWH- ( 210X 297/^ A7 B7 第 8 4101¾¾¾ § ♦請案 中文説明書條正¥(86年丨2月） 五、發明説明（23) 4} 一.——V»· " 11 " ·Ν 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 苄醯基]苯并[b ]嘧吩鹽酸鹽 如製備1所述製得之化合物（8.4 6克）及如製備3所述製得 之醯基氣（1 〇 · 〇克）於二氣甲烷（3 5 0毫升）中之混合物冷卻 至約2 0 - 2 5 T。冷卻混合物以三氣化硼（2 · 6毫升）處理， 生成之混合以機械攪拌。反應以Η P L C使用上述分析法偵 測。在85分鐘後，依據6 -甲氧基- 2- (4 -甲氧苯基）-3·[4-(2 -六氫毗啶基乙氧基）苄醯基]苯幷[b]嘍吩標準之HPLC 產率爲8 8 %。 _ 實例2 ' 6 -羥基- 2- (4 -羥苯基）-3-[4-(2 -六氫吡啶基乙氧基）芊 酿基]苯并[b]p塞吩鹽酸鹽1，2-二氣乙垸溶劑化物（晶形I) 6_甲氧基-2-(4 -甲氧苯基）-3-[4-(2 -六氫吡啶基乙氧基） 节醯基]苯丼[b]pi吩鹽酸鹽（2.0克），於1，2 -二氣乙貌 (2 0毫升）中之溶液以三氯化硼（2.0毫升）處理。生成之混 合物在35 C擾掉約18小時。乙醇及甲醇之混合物（1〇毫升 ，9 5 : 5，3 A )以上述反應混合物處理，使醇混合物回流。 在加入完成後’生成之結晶漿液在2 5 Ό攪拌。在1小時後 ’結晶產物過濾’以冷乙醇（1 0毫升）洗，在4 〇 於眞空中 乾燥，獲得1·78克標題化合物。；X；光粉末繞射圖與表2所 報告者相同。熔點2 5 5 °C。 效率：8 0 · 2 % 1,2 -二氣乙烷：7.5% (氣相層析） 實例3 6-羥基-2-(4-羥苯基）-3-[4-(2_六氫吡啶基乙氧基）苄 —26 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS )戍4说格（21〇'x297公後） ϊ - - I - _ ^^1 ^1, n It -- - - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 -BI. f.84l()56B5 中文説明書修正頁(86年12月） 五、發明说明（24) 補充 | 醯基]苯幷[b ]嘍吩鹽酸鹽1，2 -二氣乙烷溶劑化物（晶形I) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 如製備2所述製備之化合物（丨5克）及二氣甲烷（0.2毫升） 於二氯乙烷（250毫升）中之混合物冷卻至〇°C。光氣（8_25 毫升）於一冷套管添加漏斗中（-1 0 °C )冷凝，於2分鐘期間 内加入冷混合物中。生成之混合物加熱至約4 7 °C。在約 2.5小時後，反應以Η P L C分析完全性。光氣可再加入以 使反應趨向完全。過量光氣在30-32 °C及105-110 mmHg眞空蒸館而移除。 在約3至4小時後’反應溶液以製備1所述製得之化合物 (13.52克）處理。生成之溶液冷卻至〇。(：。三氣化硼（12.8 毫升）於量筒中冷凝’加入冷反應混合物中。在〇。(3歷經8 小時後，反應溶液以三氣化硼（1 2.8毫升）處理。先成之溶 液加熱至3 0 °C。在1 5小時後，反應以η p L C偵測完全性。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 乙醇及甲醇之混合物（1 2 5毫升，9 5 : 5，3 A )加熱至回流 ，以上述反應容液處理6 0分鐘。在加入完全後，酿化/去 甲基化反應燒瓶以乙醇（3 0毫升）沖洗。生成之漿液冷卻至 室溫’並攪拌。在室溫一小時後，結晶產物過濾，以乙醇 (75毫升）洗’在4(TC於眞空中乾燥，獲得259克標題化 合物。X光粉末繞射圖報告於表2中。、橡，點2 6 1 °C。 效率：8 7 . 1 % 1，2-二氣乙烷：〇.55莫耳當量NMR) 實例4 6 -羥基- 2- (4 -羥苯基）-3-[4-(2-六氫吡啶基乙氧基）苄 • 27- 本紙張尺度適用尹囷國家標準（CNS ) A4規格（210X29?公釐） 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 A7 ___B7五、發明説明（25 ) 醯基]苯幷[b]〇塞吩鹽酸鹽1，2 -二氣乙烷溶劑化物（晶形1) 如製備1所述製得之化合物克）、如製備4所述製 得之化合物（3_45克）及1，2 -二氯乙烷（52毫升）之混合物 冷卻至0SC。三氣化硼氣體冷凝於冷量筒（2,8毫升）中， 加入上述冷混合物中。在0 °C歷經8小時後，反應混合物 以三氣化硼（2 · 8毫升）處理。光成之溶液加熱至3 5 aC。在 1 6小時後，反應完全。 甲醇（30毫升）以上述反應混合物處理20分鐘，使甲醇 回流。生成之漿液在2 5 °C攪拌。在1小時後，結晶產物過 濾，以冷甲醇（8毫升）洗，在4 0 °C於眞空中乾燥，獲得 5 · 1 4克標題化合物。因爲處理條件不同，結晶溶劑化物 不同於實例3者。熔點2 2 5 °C => 效率：8 6.8 % 1，2 -二氣乙烷：6 _ 5 %(氣相層析） 實例5 6 -羥基- 2- (4 -羥苯基）-3-[4-(2 -六氫吡啶基乙氧基）芊 醯基]苯幷[b]嘍吩鹽酸鹽 如實例3所述製備之化合物（4 · 0克）於甲醇（3 0毫升）中 在室溫成漿液。生成之混合物以氫氧化鉀（0 · 3 1 3克）於甲 醇（1 0毫升）中之溶液處理。在完全溶解後，活性碳（0.4 克，Darco G-60， Aldrich Chem. Co., Inc., Milwaukee, WI)加入溶液中。在30分鐘後，漿液經預 塗以矽藻土之 Whatman #1 滤紙（Hyflo Supper Cel®, Aldrich Chem. Co.)過濾。濾餅以甲醇（1 〇毫升）沖洗 _____ -28-______ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210><297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 A7 B7 ^ ,r-補尤 第 841()5613¾¾ mm 中文説明書修正頁(86年丨2月） 五、發明説明（26) 。合併之濾液以2 N鹽酸（4毫升）處理（逐滴）°生成之漿液 在室溫攪拌6 0分鐘，過濾。遽塊以冷甲醇（1 4毫升，〇 I ) 沖洗，在6 Ο X：於眞空中乾燥約1 8小時，獲得3 . 〇 〇克灰白 色之易流動粉末。熔點2 6 2 。 效率：9 9 . 1 % 有關物質：0.8 5 % 實例6 6 -羥基- 2- (4 -羥苯基）-3-[4-(2 -六氫吡啶基乙氧基）芊 醯基]苯·并[b ]嘍吩鹽酸鹽1，2 -二氣乙烷溶劑化物（晶形I) 6-羥基-2-(4-羥苯基）-3-[4-(2 -六氫吡啶基乙氧基）苄 醯基]苯并[b ]»塞吩鹽酸鹽之飽和溶液係由如實例5所述製 備之化合物於〒酵中之衆·液在室溫搜掉而製造。混合物過 濾（Whatman #1濾紙）。一份濾液（20-25毫升）放入50毫 升Erlenmeyer燒瓶中。此燒瓶放入含有丨，2_二氯乙烷（約 10毫升）之玻璃缸（3.5吋χ4吋）中。該缸密封，放置於室 溫下。在2 4小時後，單一結晶由曱醇溶液中結晶❶過滤結 晶’在眞空中乾燥。墙點2 7 3 °C。晶體結構以Siemens R3m/v自動式四圈繞射器使用單色銅輻射（λ=154178埃） 測足。晶體結構係使用直接法，SHELXTL PLUS程式庫 之一般T RE F決定。全矩陣最小平方修正係以所有原子（除 氫外）之各向異性溫度因素進行，其在計算位置包括各向 同性溫度因素。最終R因子爲8.02%。結晶數據示於下。 結晶數據 -29* 本紙張尺度適用中國®家標準（CNS ) A4規格（210X297公t ) --- U -- - I (I n n n n ___T (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印策 4125S4 五、發明説明（27 A7 B7 間隔基 各向單元 C 2 / c &二2〇.72〇(7)埃 b = 9.49 2(2)埃 C = 1(4)埃 ^=96.50(2)° 體積 密度（計算） 吸收係數 5610(2)埃3 1.409 mg/m3 3.951 mm·1 X光結構清楚顯示’結晶物質爲1，2 _ —氣乙坑A劑化物 ，具1,2 -二氯乙烷分子對羥i- 2- (4 -羥苯基）-3_[4-(2 -六氫吡啶基乙氧基）苄醯基]苯幷[bp塞吩鹽酸鹽分予爲 1 : 2比例》 實例7 6-經基- 2- (4 -瘦苯基）-3-[4-(2 -六氫比咬基乙乳基）爷 醯基]苯并[b]嶁吩鹽酸鹽 蛵濟部中夬標準局員工消費合作社印製 氫氧化鈉（0.313克）於甲醇（1〇毫升）中之溶液以甲醇 (5 0毫升）稀釋。此溶液以如實例4所述製備之化合物（4 · 0 克）處理。在室溫45分鐘後，溶液過濾（Whatman #1濾 紙），濾紙以甲醇（3毫升）沖洗。濾液以2 N鹽酸（4毫升）處 理，產生結晶漿液β在1 1 / 2小時後，此結晶產物過濾， 以甲醇（5毫升）洗，在45-50 °C於眞空中乾燥，獲得 2.103克標題化合物。X光粉末繞射圖相同於表1所報告 者。熔點2 6 1 °C。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > A4规格（210X297公釐） A7 B7 第8410561 中文説明書修正頁(86年12月、 五、發明说明（28) 冰'·1:- G'bn- h ~ I: 曰 效率：9 6 . 5 % |補充 >·—- - --- . - | 殘餘溶劑： 實例8 6_羥基-2-(4-羥苯基）-3·[4-(2-六氫毗啶基乙氧基）芊 醯基]苯并[b ]嶁吩鹽酸鹽氣苯溶劑化物 如製備1所述製得之化合物（2,92克）及如製備4所述製得 之醯基氣（3.45克）於氯苯（52毫升）中之溶液冷卻至約〇°c 。冷溶液以三氯化硼（2.8毫升）處理。生成之溶液在約〇 X： _ 以機械攪拌。在3小時後，加入三氯化硼（2.8毫升），反應-混合物熱至室溫。在約1 6 - 2 0小時後，反應混合物冷卻至 0 °C。冷反應於3 0分鐘内緩慢加入乙醇（2 6毫升）而淬火。 在醇加入期間，結晶固體形成。在醇完全加入後，生成之 混合物在室溫攪拌1小時。結晶固體以過濾移除，以冷乙 醇（25毫升）洗，在40°C於眞空中乾燥，獲得5.94克標題 化合物，呈黃色固體。熔點247 °C。 效率：7 8 · 6 % 氣苯：12.3%(HPLC) 實例9 6-#基- 2- (4 -經苯基）-3-[4-(2 -六氫p比咬基乙氧基）辛 醯基]苯并[b]p塞吩鹽酸鹽 氫氧化鈉（0.313克）於甲醇（10毫升）中之溶液以甲醇 (4 0毫升）及水（1 0毫升）稀釋。此溶液以如實例8所述製得 之化合物（4.0克）處理。生成之溶液以己烷（2x50毫升）萃 -31- 本紙朵尺度適用中國國家標隼（CNS) A4规格（210X 297公釐） ---------*衣— (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

•IT 經濟部中夹橾準局員工消费合作社印製 418534 A7 ______ —_____B7______ 五、發明説明' ----- 取’以移除氣苯。甲醇相以2N鹽酸（4毫升）處理， 屋生結 晶槳液。在1小時後，結晶產物過濾，以甲鮮（5毫升）洗 ’在6«rc於眞空中乾燥，獲得2.23克標題化合物。X光 粉末繞射圖相同於表1所報告者。熔點272t。 效率：9 7.5 % 殘餘氣苯：<3%(HPLC) 有關物質：0.9 4 % {請先閲讀背面之注意事項#-填寫本頁) 訂 經濟部中央標隼局負工消費合作社印製 -32- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）

Claims (1)

1. 412534 A8 第84105613號專利申請案 器 中文申請專利範圍修正本（89年8月)D8

   L二_種非溶劑、化結晶6 -羥基-2 - ( 4 -羥苯基）-3 - [ 4 - ( 2 -六 氫吡啶基乙氧基）苄醯基]苯并[b] 4吩鹽酸鹽，實質上 具有下列以銅輻射所獲得之X光繞射圖： d -線間隔 經濟部中央標隼局男工消费合作社印製 (. 埃 ） 13.3864 9.3593 8.4625 7.3888 6.9907 6.6346 6.1717 5.9975 5,9135 5.6467 5.4773 5.2994 4,8680 4.7910 4.6614 4.5052 4.3701 4 .2516 4 .2059 4.1740 4.0819 3.9673 3.9318 3 .8775 3 .7096 3.6561 1/1〇 (xlOO) 71.31 33,16 2.08 ; 7.57 ! 5*80 51.04 * I 29.57 5.67 9.87 38.47 10,54 : 4 *74 4.03 5,98 57:50 5.75 9 . 03 69 ‘99 57.64 65.07 12 .44 22 .53 100 .00 9 .07 33 .38 21.65 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本瓦) 本紙張尺度逋用中國國家梂率（CNS ) A4说格（210X297公釐） 412534 A8 第84105613號專利申請案 器 中文申請專利範圍修正本（89年8月)D8

   L二_種非溶劑、化結晶6 -羥基-2 - ( 4 -羥苯基）-3 - [ 4 - ( 2 -六 氫吡啶基乙氧基）苄醯基]苯并[b] 4吩鹽酸鹽，實質上 具有下列以銅輻射所獲得之X光繞射圖： d -線間隔 經濟部中央標隼局男工消费合作社印製 (. 埃 ） 13.3864 9.3593 8.4625 7.3888 6.9907 6.6346 6.1717 5.9975 5,9135 5.6467 5.4773 5.2994 4,8680 4.7910 4.6614 4.5052 4.3701 4 .2516 4 .2059 4.1740 4.0819 3.9673 3.9318 3 .8775 3 .7096 3.6561 1/1〇 (xlOO) 71.31 33,16 2.08 ; 7.57 ! 5*80 51.04 * I 29.57 5.67 9.87 38.47 10,54 : 4 *74 4.03 5,98 57:50 5.75 9 . 03 69 ‘99 57.64 65.07 12 .44 22 .53 100 .00 9 .07 33 .38 21.65 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本瓦) 本紙張尺度逋用中國國家梂率（CNS ) A4说格（210X297公釐） 412534 A8 B8 C8 m 六'申請專利範圍 d -線間隔 工，1〇 埃 ） (X100) 3.5576 3.36 3.5037 7.97 3.4522 18.02 3.4138 4.65 3.2738 10.23 3.1857 ' 8.90 3.1333 6.24 3.0831 9.43 3.0025 12.13 2.9437 4.96 2.8642 7.70. 2.7904 11.95 2.7246 3.05 2.6652 3.32 2.5882 7.30 經濟·部中央揉準局舅工消费合作社印装 2 .根據申請專利範圍第1項之結晶6 -經基_ 2 - (4 -羥苯 基）-3-[4-(2 -六氫吡啶基乙氧基）芊醯基]苯并[b]嘧吩 鹽酸鹽’其中6 -羥基- 2- (4 -羥苯基）-3_[4-(2 -六氩吡 唉基乙氧基）芊醯基]苯并[b]嘧吩鹽酸鹽之量為至少95 重量％。 3_根據申請專利範圍第2項之結晶6 -羥基_ 2 - ( 4 -羥苯基）-3-[4-(2 -六氫〇比啶基乙氧基）芊醯基]苯并[b]嘧吩鹽酸 鹽，實質上不含氣苯。 4. 根據申請專利範圍第2項之結晶6-羥基- 2-(4-羥苯基）-3-[4-(2 -六氫吡啶基乙氧基）笮醯基]苯并[b]〇塞吩鹽酸 鹽，實質上不含鋁鹽或有機鋁雜質。 5. 根據申請專利範圍第2項之結晶6 -羥基-2 - ( 4 -羥苯基）- -2- 本紙張纽制tSB家轉（CNS ) ( 21GX297公釐)： --------i------，玎-----^ (請先W讀背面之注意事項再填寫本頁) 4125¾ a C8 D8 六、申請專利範圍 3-[4-(2 -六氫吡啶基乙氧基）芊醯基]苯并[b]嘍吩鹽酸 鹽，實質上無氣味。 6. —種用以抑制骨質流失、心血管疾病及與雌性激素相關 之癌症之醫藥组合物，其包含根據申請專利範圍第1至 5項中任一項之結晶化合物及一或多種醫藥上可接受之 載劑、稀釋劑或賦形劑。 7. 根據申請專利範圍第6項之醫藥组合物，其係用以抑制 骨質疏鬆、高脂血症、乳癌及子宮癌。 ---------^------1T------λ: (請先Ε讀背面之注意事項再填寫未頁) 經濟部中央梯準局員工消费合作社印製 -3- 本紙張尺度逍用中Β國家標準（CNS ) Α4規格（210XM7公釐）