FI112226B - Ei solvatoitu, kiteinen 6-hydroksi-2-(4-hydroksifenyyli)-3-[4-(2-piperidinoetoksi)bentsoyyli]bentso[b]tiofeenihydrokloridi - Google Patents

Description

112226

Ei-solvatoitu, kiteinen 6-hydroksi-2-(4-hydroksifenyyli)-3-[4-(2-piperidinoetoksi)bentsoyyli]bentso[b]tiofeenihydro-kloridi 5 Tämä keksintä koskee uutta farmaseuttista tuotetta.

Tarkemmin keksintö koskee uutta, ei-solvatoitunutta, kiteistä 2-aryyli-6-hydroksi-3-[4-(2-aminoetoksi)bentsoyyli] -bentso[b]tiofeenin muotoa.

US-patentissa nro 4 418 068 kuvataan 6-hydroksi-2-10 (4-hydroksifenyyli)-3-[4-(2-piperidinoetoksi)bentsoyyli]- bentso[b]tiofeenihydrokloridia, joka tunnetaan raloksifee-nihydrokloridina, joka on osoittautunut erityisen lupaavak-si farmaseuttisesti aktiivisena aineena. Valitettavasti tämä yhdiste on osoittautunut erittäin vaikeaksi puhdistaa. 15 Erityisiä ongelmia on aiheutunut liuotinkontaminaatiosta. Esimerkiksi julkaisussa Journal of Medicinal Chemistry, 27 (8), 1057 - 1066 (1984) kuvattu menetelmä raloksifeenin syntetoimiseksi kärsi siitä vakavasta puutteesta, että se tuotti solvatoituneen yhdisteen, joka oli kontaminoitu 20 klooribentseenillä, joka on tunnettu karsinogeeni. Lisäksi , # muut kirjallisuudessa kuvatut menetelmät käyttivät hyväksi • · *' '· klassista Friedel-Crafts-asylointia. Näiden menetelmien mu- t | • · ’· .* kainen tuote sisältää alumiiniepäpuhtauksia ja erilaisia tioesterisivutuotteita, jotka ovat vaikeasti erotettavissa.

,>' 25 Tällä kirjallisuuden mukaisilla menetelmillä saadulla tuot- ! .* teella on myös epämiellyttävä jäännöstioli- tai jäännössul- : V: fidihaju.

Esillä olevan keksinnön mukaisesti hakijat ovat nyt keksineet että voidaan tuottaa uusi, ei-solvatoitu, kitei- • *t 30 nen raloksifeenimuoto, joka on vapaa esimerkiksi kloori- bentseeni- ja alumiiniepäpuhtauksista, käyttämällä tähän * .V mennessä tuntematonta synteettistä menetelmää.

,Keksinnön mukaisella uudella kidemuodolla on oleellisesti taulukossa 1 esitetty röntgendiffraktiokuvio.

t · » 2 112226

Taulukko 1

Ei-solvatoituneen kidemuodon röntgendiffraktiokuvio d-linjan väli I/Io g (Ängstörm) (xlOO) 13 ,3864 71,31 9,3598 33 ,16 8,4625 2 ,08 7 ,3888 7 ,57 10 6,9907 5,80 6,6346 51,04 6,1717 29,57 5,9975 5,67 5,9135 9,87 5,6467 38,47 5,4773 10,54 5,2994 4,74 4,8680 4,03 4,7910 5,98 20 4,6614 57,50 4,5052 5,75 . 4,3701 9,03 4,2516 69,99 4,2059 57,64 25 4,1740 65,07 4,0819 12,44 : 3,9673 22,53 3,9318 100,00 3,8775 9,07 Γ* : 30 3 ,7096 33 ,38 ;*· . 3 ,6561 21,65 3 ,5576 3,36 3,5037 7 ,97 3 ,4522 18,02 3 112226 d-linjan väli I/Io (Angstrom) (xlOO) 3,4138 4 ,65 5 3 ,2738 10 ,23 3,1857 8,90 3,1333 6,24 3,0831 9,43 3,0025 12,13 10 2>9437 4>96 2,8642 7,70 2,7904 11,95 2,7246 3,05 2 ,6652 3 ,32 15 2,5882 7,30

Edullisesti uudessa, ei-solvatoituneessa raloksi-feenihydrokloridimuodossa kiteisessä materiaalissa läsnä olevan 6-hydroksi-2-(4-hydroksifenyyli)-3-[4-(2-piperidi-20 noetoksi)bentsoyyli]bentso[b]tiofeenihydrokloridin määrä on vähintään 95 paino-% (w/w), edullisesti vähintään 98 %, : ,i edullisemmin vähintään 99 %. Erityisemmin tämä edullinen muoto on oleellisesti vapaa klooribentseenistä. Edelleen tämä edullinen muoto on myös oleellisesti vapaa alumiini-.25 suoloista tai organoalumiiniepäpuhtauksista. Tämä edulli- ; t-t nen muoto on myös oleellisesti hajuvapaa.

Termi "oleellisesti vapaa klooribentseenistä" käy-* tettynä tässä ei-soivatoituneen kiteisen 6-hydroksi-2-(4- hydroksif enyyli) -3- [ 4- (2-piperidinoetoksi )bentsoyyli ] bent-• 30 so[b] tiofeenihydrokloridin yhteydessä tarkoittaa yhdistet- tä, joka sisältää vähemmän kuin 5 % klooribentseeniä las- kettuna painon mukaan (w/w). Edullisesti klooribentseenin ·. määrä on pienempi kuin 2 %, edullisemmin pienempi kuin 1 %. Edullisimmin klooribentseenin määrä ei-solvatoitu-35 neessa kiteisessä materiaalissa on pienempi kuin 0,6 %.

> a 4 112226

Termi "oleellisesti vapaa alumiinisuoloista tai organoalumiiniepäpuhtauksista" käytettynä tässä ei-solva-toituneen kiteisen 6-hydroksi-2-(4-hydroksifenyyli)-3-[4-(2-piperidinoetoksi)bentsoyyli]bentso[b]tiofeenihydroklo-5 ridin yhteydessä tarkoittaa kiteistä yhdistettä, joka sisältää vähemmän kuin 5 % alumiinisuoloja tai organoalumii-niepäpuhtauksia laskettuna painon mukaan (w/w). Edustavia alumiinisuoloja ovat, näihin rajoittumatta, alumiinihydroksidi, alumiinioksidit ja niiden hydratoituneet muodot. 10 Edustavia organoalumiiniepäpuhtauksia ovat, näihin rajoit tumatta, alumiinialkoksidit, alumiini(III) kompleksoitu-neen kaavan I ja IV mukaisiin yhdisteisiin ja tioaluminaa-tit. Edullisesti alumiinisuolojen tai organoalumiiniepä-puhtauksien määrä on pienempi kuin 2 %, edullisemmin pie-15 nempi kuin 1 %.

Termi "oleellisesti hajuvapaa" käytettynä tässä ei- solvatoituneen kiteisen 6-hydroksi-2-(4-hydroksifenyyli)- 3-[4-(2-piperidinoetoksi)bentsoyyli]bentso[b]tiofeenihyd- rokloridin yhteydessä tarkoittaa yhdistettä, joka sisältää 20 vähemmän kuin 3 % merkaptaani- tai sulfidiepäpuhtauksia.

Edullisesti merkaptaani- tai sulfidiepäpuhtauksien määrä j on pienempi kuin 2 %, edullisemmin pienempi kuin 1 %.

.· ·. Edustavia merkaptaani- tai sulf idiepäpuhtauksia ovat, näi- » · hin rajoittumatta, C^-alkyylitiolit ja metyyli-C]_6-alkyy-! 25 lisulfidit.

" ; Tämä ei-solvatoitunut kiteinen materiaali on puh- ’ · taampi kuin kirjallisuudessa kuvatuilla menetelmillä saatu ’·' ' materiaali. Esillä oleva materiaali on vapaa alumiiniepä- puhtauksista sekä klooratuista alifaattisista hiilivety-30 liuottimista ja aromaattisista liuottimista. Tämä ei-sol- : vatoitu kiteinen materiaali on erityisen edullinen käy- tettäväksi farmaseuttisten koostumusten valmistamiseksi.

Tämän uuden kiteisen raloksifeenihydrokloridimuodon valmistaminen edellytti uuden menetelmän keksimistä, joka 35 käsitti seuraavat vaiheet: * » 5 112226 (a) asyloidaan bentsotiofeeni, jonka kaava on

II

jossa R4 tarkoittaa C^-alkoksia, ja 10 R5 tarkoittaa Cj^-alkyyliä, asylointiaineella, jonka kaava on κ*'ΛΥ\ 15 /R3 OCH2CH2N^ · HX R2

III

jossa R6 tarkoittaa klooria, bromia tai hydroksyyliä, 20 HX on HC1 tai HBr; ja R2 ja R3 muodostavat yhdessä vierekkäisen typpiato- ,· : min kanssa piperidinoryhmän; * « * ,···. BX'3:n läsnä ollessa, jossa X' on kloori tai bromi; *’! (b) dealkyloidaan vaiheen (a) asylointituotteen ” ; 25 fenoliryhmät saattamalla ne reagoimaan BX'3:n lisämäärän ;·*; kanssa, jossa X' on määritelty edellä; I t « (c) eristetään seuraavan kaavan mukaisen yhdisteen * kiteinen solvaatti Γ*> 30 r3 O y OCH2CH2N\r2 ·:·*: 35 , 112226 6 jossa R1 tarkoittaa hydroksyyliä; ja HX, R2 ja R3 on määritelty edellä; (d) saatetaan mainittu kiteinen solvaatti reagoi-5 maan metanolissa tai metanolin ja veden seoksessa noin yhden emäsekvivalentin kanssa, (e) uutetaan mahdollisesti vaiheen (d) liuos ali-faattisella hiilivetyliuottimella, (f) lisätään noin yksi ekvivalentti kloorivetyhap-10 poa vaiheen (d) tai (e) mukaiseen metanoliliuokseen, ja (g) eristetään ei-solvatoitu kiteinen yhdiste. Edellä kuvatussa menetelmässä on edullista että muuttujat ovat seuraavasti: R4 tarkoittaa metoksia, R5 tarkoittaa metyyliä, R6 tarkoittaa klooria, HX on HC1, BX'3 15 on BC13, alifaattinen hiilivetyliuotin on heksaani tai hep-taani, ja emäs on natriumhydroksidi.

Termi "mooliekvivalentti" tarkoittaa tässä käytettynä booritrihalogenidireagenssimoolien lukumäärää suhteessa lähtöainebentsotiofeeniyhdistemoolien lukumäärään. 20 Esimerkiksi saatettaessa kolme millimoolia booritrihaloge-nidia reagoimaan yhden millimoolin kanssa bentsotiofeeni-; yhdistettä vastaisi kolme mooliekvivalenttia booritriklo- i .* ridia.

Termi "solvaatti" tarkoittaa aggregaattia, joka 25 käsittää yhden tai useamman liuotetun yhdisteen, kuten ·’ : kaavan I mukaisen yhdisteen liuotinmolekyylin kanssa.

: Edustavia solvaatteja muodostuu klooribentseenin ja 1,2- ’. · dikloorietaanin kanssa.

Uudessa menetelmässä, joka käytetään esillä olevan :·: 30 keksinnön mukaisen uuden kiteisen muodon valmistamiseksi, käytetään asylointikatalyyttinä booritribromidia tai boori trikloridia alumiinikloridin sijaan, joka käytetään kir- ' · · jallisuudessa kuvatuissa menetelmissä raloksifeenin val-·;·’ mistamiseksi. Alumiinikloridi on vaikeasti käsiteltävissä :*·: 35 erityisesti kaupallisessa mittakaavassa. Tarvitaan myös

* · M

7 112226 suuri määrä alumiinikloridia, tyypillisesti kuusi ekvivalenttia, asylointiin ja dealkylointiin. Alumiinikloridi tuottaa suuren määrän alumiinisivutuotteita, jotka sekoittuvat tuotteen saostamisen aikana ja ovat sitten vaikeasti 5 poistettavissa farmaseuttisesti aktiivisista 2-aryyli-6-hydroksi-3-[4-( 2-aminoetoksi )bentsoyyli]bentso[b] tiofee-neistä. Alumiinikloridikatalysoidut reaktiot koostuvat yleensä heterogeenisesta seoksesta. Edellä kuvattu menetelmä on homogeeninen ja boorisivutuotteet liukenevat 10 työskentelyliuottimiin. Lisäksi alumiinikloridikatalysoitu dealkylointi vaati merkaptaanin tai sulfidin lisäämistä alkyyliaryylieettereiden pilkkomiseksi, jolloin syntyy sulfideja, jotka kehittävät epämiellyttäviä hajuja. Nämä merkaptaanit ja sulfidit voidaan poistaa uudelleenkiteyt-15 tämällä; tämä tuottaa kuitenkin uudelleenkiteytysliuotti- men, jossa on epämiellyttäviä hajuja. Uusi menetelmä eliminoi alumiinin käytön ja haisevien merkaptaanin ja sulfidin käytön. Alan menetelmät tuottivat tyypillisesti suuren määrän samantyyppisiä yhdisteitä ja korkeat pitoisuudet 20 jäännösalumiinisuoloja lopputuotteessa. Edustavia saman tyyppisiä yhdisteitä ovat 6-hydroksi-2-(4-metoksifenyy-; li)-3-[4-(2-piperidinoetoksi)bentsoyyli]bentso[b]tiofeeni, , .* 2-(4-hydroksifenyyli )-6-metoksi-3- [4-( 2-piperidinoetoksi )- • · ' ; bentsoyyli]bentso[b]tiofeeni, 6-hydroksi-3-(4-hydroksi- • 25 bentsoyyli)-2-(4-hydroksifenyyli)bentso[b]tiofeeni, pro- · > pyyli-4-(2-piperidinoetoksi)tiobentsoaatti, metyyli-4-(2- : piperidinoetoksi)bentsoaatti, 6-hydroksi-2-(4-hydroksife- : nyyli)-3- [4-(2-piperidinoetoksi )bentsoyyli] -5- [4—(2-pipe ridinoetoksi )bentsoyyli]bentso[b]tiofeeni ja 6-hydroksi-:”· : 30 2-(4-hydroksifenyyli)-3- [4-( 2-piperidinoetoksi Jbentsoyy- li] -7- [4-(2-piperidinoetoksi )bentsoyyli]bentso[b] tiofeeni. Boorisivutuotteet ovat helposti poistettavissa loppu- • · · tuotteesta. Uudella menetelmällä vältetään myös alumiini-*···* jätteen käsittely. Kun reaktio suoritetaan 1,2-dikloori- :·*: 35 etaanissa reaktiot ovat homogeenisia ja sallivat suurem- > > I M • · 8 112226 pien konsentraatioiden käytön ja tuottavat kiteisiä sol-vaatteja, jotka ovat helposti erotettavissa.

Kaavan II ja III mukaiset yhdisteet, esillä olevan keksinnön mukaiset lähtöaineet, voidaan valmistaa käyttäen 5 tavanomaisia synteettisiä menetelmiä. Kaavan II mukainen lähtöaineyhdiste voidaan helposti saada synteesin avulla, josta on esimerkki jäljempänä valmistuksessa I, ja joka on esitetty kaaviossa I.

10 Kaavio I

Xj + χχ~ΒΓ 15 o - jogu » Uk.

II

> » · ; Kaavan II mukaiset yhdisteet, jossa R4 tarkoittaa • ·* C1_4-alkoksia, ja R5 tarkoittaa C^-alkyyliä, voidaan val- ·. : 25 mistaa saattamalla ensin 3-alkoksibentseenitioli reagoi- ., :* maan 4'-alkoksifenasyylibromidin kanssa vahvan emäksen

Il läsnä ollessa. Sopivia emäksiä tätä muunnelmaa varten : . : ovat, näihin rajoittumatta, kaliumhydroksidi ja natrium- hydroksidi. Reaktio suoritetaan tyypillisesti etanolissa 30 tai veden ja etanolin seoksessa lämpötilassa noin 0 °C - » » .·. noin 50 °C. Seuraava vaihe on 3-alkoksifenyylifenasyyli- sulfidin syklisointi. Syklisointi suoritetaan kätevästi ’·*·* kuumentamalla 3-alkoksifenyylifenasyylisulfidi polyfosfo- *...· rihapossa. Syklisointi suoritetaan tyypillisesti lämpö- 35 tilassa noin 80 °C - noin 120 °C, edullisesti välillä » » 9 112226 85 °C - 90 °C. Kaavan II mukainen bentsotiofeeni puhdistetaan tyypillisesti kiteyttämällä uudelleen. Esimerkiksi kun R4 tarkoittaa nietoksia ja R5 tarkoittaa metyyliä, kaavan II mukainen yhdiste voidaan kiteyttää uudelleen etyy-5 liasetatista.

Esillä olevan keksinnön mukainen asylointiaine, kaavan III mukainen yhdiste, voidaan valmistaa kuten on esitetty kaaviossa II, jossa muuttujat R2, R3, R6 ja HX on määritelty edellä ja R on C^-alkyyli.

10

Kaavio II

15 - 0'0Lir0R “

O

R2 l55^VOR HX · R2 20 O o

III

* ♦ 1 '· '·1 Yleensä C1.4-alkyyli-4-hydroksibentsoaatti alkyloi-

daan l-( 2-kloorietyyli )piperidiinillä epäorgaanisen emäk-25 sen läsnä ollessa ja esteriryhmä hydrolysoidaan kaavan III

* e j1 mukaisten yhdisteiden saamiseksi, jossa R tarkoittaa hyd- : roksyyliä. Sopivia epäorgaanisia emäksiä tätä alkylointia :’j’j varten ovat kaliumkarbonaatti ja natriumkarbonaatti. Sopi via liuottimia tätä alkylointia varten ovat ei-reaktiivi-30 set, polaariset, orgaaniset liuottimet kuten metyylietyy- * 1 liketoni ja dimetyyliformamidi. Esteri hydrolysoidaan * » T käyttäen tavanomaisia synteettisiä menetelmiä kuten saat- v.: tamalla alkyloitu välituote reagoimaan vesipitoisen hapon tai emäksen kanssa. Esimerkiksi etyyliesteri hydrolysoituu 35 helposti saatettaessa se reagoimaan 5 N natriumhydroksidin » ♦ 10 1 12226 kanssa veden kanssa sekoittuvassa orgaanisessa liuottimes-sa kuten metanolissa. Tekemällä reaktio happamaksi väkevällä kloorivetyhapolla tuotetaan kaavan III mukainen yhdiste, jossa R6 tarkoittaa hydroksyyliä, hydrokloridisuo-5 lana.

Kaavan III mukaiset yhdisteet, jossa R6 tarkoittaa klooria tai bromia, voidaan valmistaa halogenoimalla kaavan III mukainen yhdiste, jossa R6 tarkoittaa hydroksyyliä. Sopivia halogenointiaineita ovat oksalyylikloridi, 10 tionyylikloridi, tionyylibromidi, fosforitribromidi, tri- fosgeeni ja fosgeeni. R6 tarkoittaa edullisesti klooria. Sopivia liuottimia tätä reaktiota varten ovat metyleeni-kloridi, 1,2-diklooribentseeni ja 1,2-dikloorietaani. Ha-logenointireaktio suoritetaan edullisesti samassa liuotti-15 messa kuin sitä seuraava asylointireaktio. Katalyyttinen määrä dimetyyliformamidia, noin 0,05 - noin 0,25 ekvivalenttia, lisätään kloorausreaktioon. Kun reaktio suoritetaan 1,2-dikloorietaanissa reaktio on mennyt loppuun noin kahden - viiden tunnin jälkeen noin 47 °C:ssa. Kaavan III 20 mukaiset yhdisteet, jossa R6 tarkoittaa klooria, voidaan säilyttää kiinteässä muodossa tai liuoksena tai seoksena metyleenikloridissa, klooribentseenissä, 1,2-diklooribent-’· seenissä tai 1,2-dikloorietaanissa. Kloorausreaktio ja asylointireaktio suoritetaan edullisesti peräkkäin samassa 25 reaktioastiassa.

2-aryyli-6-hydroksi-3- [4-( 2-aminoetoksi )bentsoyy-: li]bentso[b]tiofeenit voidaan valmistaa asyloimalla ja : dealkyloimalla tämän jälkeen fenoliset ryhmät kahdessa erillisessä vaiheessa, tai peräkkäin ”yksiastia"-reaktios-30 sa. Vaiheittainen synteesi kuvataan seuraavissa kappaleis-sa. Asyloitu bent sotiofeeni väli tuote, kaavan IV mukainen yhdiste, valmistetaan kuten on esitetty kaaviossa III, ,V jossa R2, R3, R4, R5, R6 ja HX on määritelty edellä.

» IMI 1 11 112226

Kaavio 111 s "A0io~c. “ —

II III

10 \\\if \_y ^R2 a · a,.

IV

15 Yleensä bentsotiofeenivälituote II asyloidaan kaa van III mukaisella yhdisteellä käyttäen booritrikloridia tai booritribromidia asylointikatalyyttinä. Reaktio suoritetaan orgaanisessa liuottimessa kuten klooribentseenissä, metyleenikloridissa, 1,2-dikloorietaanissa, 1,2-dikloori-20 bentseenissä, bromibentseenissä, kloroformissa, 1,1,2,2- tetrakloorietaanissa, 1,2,3-triklooripropaanissa tai fluo-ribentseenissä. Asylointireaktio suoritetaan edullisesti *: metyleenikloridissa, klooribentseenissä tai 1,2-dikloori- ,,,ϊ etaanissa. Asylointivaihe suoritetaan edullisimmin mety- j* 25 leenikloridissa. Kaavan II mukaisen yhdisteen asyloinnin ·· ja kaavojen II ja IV mukaisten yhdisteiden fenolisten eet- • · tereiden dealkyloinnin suhde vaihtelee valitun liuottimen, reaktion lämpötilan ja valitun booritrihalogenidin mukaan. Koska kaavan II mukaiset yhdisteet, joilla on yksi tai 30 useampi suojaamaton fenolinen ryhmä, eivät helposti asy-loidu näissä olosuhteissa, dealkyloinnin määrä on minimoi-tava. Koska booritribromidi on edullisempi fenolisten eet-tereiden dealkyloinnissa, edullinen booritrihalogenidi : asyloinnin katalysoimiseksi on booritrikloridi. Metyleeni- > · ‘ . 35 kloridissa tapahtuvien booritrikloridikatalysoitujen reak- I I >

»M

12 112226 tioiden kohdalla asylointireaktlo voidaan suorittaa huoneenlämpötilassa, jolloin esiintyy minimaalista kaavojen II ja IV mukaisten yhdisteiden dealkylointia. Muissa liuottimissa asylointireaktio suoritetaan alemmissa lämpö-5 tiloissa, kuten -10 °C - 10 °C:ssa, reaktiolähtöaineen ja tuotteen dealkyloinnin minimoimiseksi. Kun R6 tarkoittaa klooria, tarvitaan asylointiin vähintään kaksi mooliekvi-valenttia booritrihalogenidireagenssia. Käytettäessä bent-soehappoa asylointiaineena (R6 = OH), käytetään tyypilli-10 sesti viisi ekvivalenttia booritrihalogenidia. Kaavan IV mukainen yhdiste voidaan eristää hydrokloridi- tai hydro-bromidisuolana tai vapaana emäksenä.

Vaiheittaisessa menetelmässä asyloitu välituote (kaavan IV mukainen yhdiste) dealkyloidaan, jolloin syntyy 15 kaavan I mukainen yhdiste kuten on esitetty kaaviossa IV, jossa R1, R2, R3, R4, R5 ja HX on määritelty edellä.

Kaavio IV

20 n /=\ , P / \ s R3

^—(\ /)~OCH2CH2n( HX

s ,λλ·η&, —

’’· 25 XV

* < i · OCH2CH2n(R -HX 30 ’··. Kaavan I mukainen yhdiste voidaan valmistaa saatta- > i · • ( 35 maila kaavan IV mukaisen yhdisteen hydrokloridi- tai hyd-

- * t I I

* · f » I # 13 112226 robromidisuola reagoimaan booritribromidin tai booritri-kloridin kanssa. Edullinen booritrihalogenidi dealkyloin-tia varten on booritribromidi. Tämä dealkylointireaktio voidaan suorittaa erilaisissa orgaanisissa liuottimissa 5 kuten metyleenikloridissa, 1,2-dikloorietaanissa, kloroformissa, 1,1,2,2-tetrakloorietaanissa, 1,2,3-trikloori-propaanissa, 1,2-diklooribentseenissä tai fluoribentsee-nissä. Edullinen liuotin on 1,2-dikloorietaani. Käytettäessä happoadditiosuolaa lähtöaineena minimoidaan amino-10 etyyliryhmän dealkyloinnista syntyvän sivutuotteen määrä. Käytettäessä metyleenikloridia liuottimena ja booritriklo-ridia boorireagenssina reaktio suoritetaan yleensä lämpötilassa noin 55 °C - noin 75 °C, jolloin syntyy kaavan I mukaista yhdistettä, jossa ei esiinny havaittavaa amino-15 etyyliryhmän lohkaisua. Muissa liuottimissa kuten kloroformissa, 1,2-dikloorietaanissa, 1,2-diklooribentseenissä tai fluoribentseenissä dealkylointi tapahtuu helposti ympäristön lämpötilassa. Esimerkiksi kun 1,2-dikloorietaani on liuottimena reaktio suoritetaan yleensä 25 °C:ssa -20 35 °C:ssa, jolloin ei esiinny havaittavaa aminoetyyliryh- män lohkaisua. Tyypillisesti käytetään vähintään neljä ekvivalenttia booritrihalogenidireagenssia loppuun menneen reaktion aikaansaamiseksi kohtuullisessa ajassa.

; Kaavan I mukaiset yhdisteet valmistetaan edullises- · ·. 25 ti "yksiastia"-menetelmällä kaavojen II ja III mukaisista j. yhdisteistä kuten on esitetty kaaviossa V, jossa R1, R2, ·, R3, R4, R5, R6 ja HX on määritelty edellä.

« * ·

« I

1' · • * I > ♦ t · ' I · i I 1

I I

I · 1 · I t i I · t MM » · 14 112226

Kaavio V

jOcini * R6^n f — 5 kARl ^A~~AR”

^ III

och2ch2N C2 Voch2ch2n HX

“ ΧςΤΧ — ·ΰςΙα IV Ϊ

Kaavan II mukainen bentsotiofeeniyhdiste asyloidaan 15 kaavan III mukaisella yhdisteellä booritrikloridin tai booritribromidin läsnä ollessa; booritrikloridin on edullinen "yksiastia"-menetelmän kohdalla. Reaktio voidaan suorittaa erilaisissa orgaanisissa liuottimissa kuten kloroformissa, metyleenikloridissa, 1,2-dikloorietaanissa, 20 1,2,3-triklooripropaanissa, 1,1,2,2-tetrakloorietaanissa, 1,2-diklooribentseenissä tai fluoribentseenissä. Edullinen liuotin tätä synteesiä varten on 1,2-dikloorietaani. Reak-,· tio suoritetaan lämpötilassa noin -10 °C - noin 25 °C, ‘ edullisesti 0 °C:ssa. Reaktio suoritetaan parhaiten kaavan 25 II mukaisen bentsotiofeenin konsentraatiolla noin 0,2 M -noin 1,0 M. Asylointireaktio on yleensä mennyt loppuun ! noin kahden - noin kahdeksan tunnin jälkeen.

»

Asyloitu bentsotiofeeni, kaavan IV mukainen yhdis- • ’ te, muutetaan kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi ilman eris- 30 tämistä. Tämä muutos suoritetaan lisäämällä lisää boori- * .* trihalogenidia ja kuumentamalla reaktioseosta. Edullisesti

I I

.* kaksi - viisi mooliekvivalenttia booritrikloridia lisätään reaktioseokseen, edullisimmin kolme mooliekvivalenttia. Reaktio suoritetaan lämpötilassa noin 25 °C - noin 40 °C, ^ 35 edullisesti 35 °C:ssa. Reaktio on yleensä mennyt loppuun * i * » : » « I » · 15 1 12226 noin 4-48 tunnin jälkeen. Asylointi/dealkylointireaktio lopetetaan alkoholilla tai alkoholien seoksella. Sopivia alkoholeja käytettäväksi lopetusreaktiossa ovat metanoli, etanoli ja isopropanoli. Asylointi/dealkylointireaktioseos 5 lisätään etanolin ja metanolin 95:5 seokseen (3A). 3A etanoli voi olla huoneenlämpötilassa tai se voi olla kuumennettu refluksointilämpötilaan, edullisesti refluksointi-lämpötilassa. Kun lopetus suoritetaan tällä tavalla, kaavan I mukainen yhdiste kiteytyy kätevästi syntyneestä al-10 koholiseoksesta. Ylensä käytetään 1,25 - 3,75 ml alkoholia millimoolia kohti bentsotiofeenilähtöainetta.

Tämän "yksiastia"-menetelmän kiteinen tuote, käytettäessä booritrikloridia, eristetään hydrokloridisuolan solvaattina. Nämä kiteiset solvaatit saadaan erilaisissa 15 olosuhteissa. Yleensä esillä olevan menetelmän mukaisen tuotteen muoto määräytyy asylointi/dealkylointiliuottimen, booritrihalogenidin ja jälkityöskentelyolosuhteiden perusteella. Esimerkiksi kun asylointi/dealkylointiliuotin on 1.2- dikloorietaani, 1,2,3-triklooripropaani tai fluori- 20 bentseeni, eristetty tuote on kiteinen solvaatti, joka sisältää 1,2-dikloorietaania, 1,2,3-triklooripropaania tai , . fluoribentseeniä vastaavasti.

• ·

Erityisen käyttökelpoinen kaavan I mukaisen yhdis- « a *··* teen solvaatti on 1,2-dikloorietaanisolvaatti. Tämä sol- 25 vaatti valmistetaan suorittamalla "yksiastia"-asylointi/ ,, ·' dealkylointimenetelmä 1,2-dikloorietaanissa. Kun R1 tar- : : koittaa hydroksyyliä, R2 ja R3 muodostavat yhdessä vierek- käisen typpiatomin kanssa piperidinoryhmän, ja HX on HC1, 1.2- dikloorietaanisolvaatti voi esiintyä kahtena erilaise-30 na muotona. Toinen kiteinen solvaattimuoto, joka nimetään kiteiseksi muodoksi I, valmistetaan lopettamalla booritri-kloridi-katalysoitu asylointi/dealkylointireaktio etano-.· lilla. Valmistettaessa tätä kiteistä muotoa käytetään edullisesti etanolin ja metanolin seosta (95:5). Tälle 5 * » »

• t I

112226 16 tietylle kiteiselle muodolle on tunnusomaista taulukossa 2 esitetty röntgendiffraktiokuvio.

Taulukko 2 5 Kiteisen muodon I röntgendiffraktiokuvio d-linjan väli I/I0 (Angstrom) (xlOO) 10 16,1265 3,80 10,3744 8,63 8,3746 5,29 7,9883 36,71 7,2701 5,06 15 6,5567 70,77 6,2531 6,79 5,5616 24,05 5,3879 100,00 5,0471 89,64 20 4,7391 85,96 4,6777 39,36 4,6332 62,60 *: 4,5191 77,56 '· ;* 4,2867 36,82 ·. Γ 25 4,2365 41,66 Γ 4,1816 49,60 · 4,0900 11 ,28 3,9496 11,85 3,7869 36,25 1 30 3,7577 56,16 ' 3,6509 40,62 ' ‘ 3,5751 15,65 3,5181 21,52 3 ,4964 18,53 35 3,4361 33,60 17 112226 d-linjan väli I/Ιο (Angstrom) (xlOO) 3 ,3610 6,21 5 3,3115 4,95 3,2564 7 ,36 3 ,2002 3,80 3,1199 15,77 3,0347 14,84 10 2 ,8744 9 ,67 2,8174 10;82 2,7363 11,51 15

Kiteisessä materiaalissa läsnä olevan 6-hydroksi-2-( 4-hydroksifenyyli )-3 - [4 - ( 2-piperidinoetoksi )bentsoyy-li]bentso[b]tiofeenihydrokloridin määrä on noin 87,1 % määritettynä käyttäen jäljempänä kuvattua korkean erotus-20 kyvyn nestekromatografia (HPLC) määritystä- Kiteisessä materiaalissa läsnä olevan 1,2-dikloorietaanin määrä on . noin 0,55 mooliekvivalenttia määritettynä protoniydin- .* magneettiresonanssispektroskopialla.

• Muotoa I olevan 1,2-dikloorietaanisolvaatin suuri, ·: 25 analyyttisesti puhdas, yksittäiskide valmistettiin yksiki- : deröntgenanalyysiä varten. Yksittäiskide valmistettiin ·, · sijoittamalla 6-hydroksi-2-(4-hydroksifenyyli)-3-[4-(2- : _ : piperidinoetoksi )bentsoyyli]bentso[b] tiofeenihydrokloridin kyllästetty metanoliliuos 1,2-dikloorietaanilla kyllästet-30 tyyn atmosfääriin (ks. esimerkki 6). Rekisteröitiin yh- *·'. teensä 8 419 heijastumaa, joilla 2Θ oli pienempi kuin 116°, ja niitä käytettiin rakennetta ratkaistaessa. Rönt-genrakenne osoittaa selvästi että kiteinen materiaali on 1,2-dikloorietaanisolvaatti, jossa suhde liuotinmolekyy-35 lien ja liuotettujen molekyylien välillä on 1:2. Teoreet- » 18 112226 tinen röntgenjauhediffraktiokuviospektri kalkyloituna yk-sikideröntgentiedoista on identtinen taulukossa 2 olevien tietojen kanssa, mikä osoittaa että molemmat solvaatit ovat identtiset.

5 Uusi ei-soivatoitu, kiteinen, keksinnöllä saatu 6-hydroksi-2-(4-hydroksifenyyli )-3- [4— ( 2-piperidinoetok-si)bentsoyyli]bentso[b]tiofeenihydrokloridin muoto on edullinen käytettäväksi farmaseuttisten koostumusten valmistamiseksi koska siinä ei ole liuotinta, joka voisi vai-10 kuttaa huonosti potilaaseen. Tämä kiteinen muoto voidaan valmistaa kiteyttämällä uudelleen edellä kuvatulla boori-trikloridi-katalysoidulla asylointi/dealkylointimenetel-mällä saatu solvatoitu hydrokloridisuola. Yleensä solva-toitu hydrokloridisuola lisätään liuokseen, jossa on nat-15 riumhydroksidia metanolissa tai metanolin ja veden seoksessa. Vähintään yksi emäsekvivalentti käytetään liuottamiseen ja varmistamaan että hydrokloridisuola muuttuu vapaaksi emäkseksi. Aktiivihiiltä lisätään mahdollisesti syntyneeseen liuokseen edesauttamaan epäpuhtauksien pois-20 tamista. Seos suodatetaan mahdollisesti aktiivihiilen, mikäli läsnä, ja mahdollisten liukenemattomien epäpuhtauksien poistamiseksi. Suodos uutetaan mahdollisesti alifaat-•tisella hiilivetyliuottimella, kuten heksaanilla tai hep-taanilla, mahdollisten asylointi/dealkylointimenetelmässä 25 käytettyjen jäännösliuottimien poistamiseksi. Uutevaihetta : tarvitaan, kun asylointi/dealkylointireaktio suoritetaan aromaattisissa liuottimissa kuten o-diklooribentseenissä.

. *. Metanoliliuos tehdään happamaksi kloorivetyhapolla kuten kaasumaisella tai vesipitoisella kloorivetyhapolla, jol-·_ 30 loin 6-hydroksi-2-(4-hydroksifenyyli)-3-[4-(2-piperidino- etoksi)bentsoyyli]bentso[b]tiofeeni kiteytyy ei-solvatoi-tuneena hydrokloridisuolana. Syntynyttä kiteistä lietettä .· sekoitetaan edullisesti ympäristön lämpötilassa noin tun- nin - noin kahden tunnin ajan täydellisen kiteytymisen 19 112226 varmistamiseksi. Ei-solvatoitu kiteinen muoto eristetään suodattamalla minkä jälkeen kuivataan vakuumissa.

6-hydroksi-2-(4-hydroksifenyyli)—3—[4—(2-piperidi-noetoksi)bentsoyyli]bentso[b]tiofeeni-hydrokloridin uusi, 5 ei-solvatoitu kiteinen muoto voidaan valmistaa toisella uudelleenkiteytysprosessilla 6-hydroksi-2-(4-hydroksife-nyyli )-3- [4-( 2-piperidinoetoksi )bentsoyyli]bentso[b] tiofeeni-hydrokloridin tietyistä solvatoiduista muodoista, jotka on valmistettu tässä kuvatulla BCl3-katalysoidulla 10 asylointi/dealkylointi-menetelmällä. Yleisesti, solvatoitu hydrokloridisuola liuotetaan kuumaan liuokseen, jonka lämpötila on noin 50 °C:sta noin refluksoitumislämpötilaan ja joka käsittää metanolia ja vettä, veden määrän ollessa noin 3 - noin 10 tilavuus-%. Muodostunut liuos voidaan 15 suodattaa liukenemattomien epäpuhtauksien poistamiseksi.

Liuos eli suodos konsentroidaan tislaamalla liuotin, jolloin muodostuu ei-solvatoitunut kiteinen aines. Tämä ei-solvatoitunut kiteinen aines eristetään käyttäen standardimenetelmiä, kuten suodattamalla ja kuivaamalla. Tätä 20 kuumassa suoritettavaa metanoli/vesi-kiteytysprosessia voidaan käyttää ei-solvatoidun kiteisen muodon valmistukseen tietyistä kiteisistä solvaateista, jolloin liuottimen • > « '· '· kiehumispiste solvaatissa on alle noin 85 °C.

'...· Tässä toisessa uudelleenkiteytysprosessissa muodos- 25 tuu 6-hydroksi-2-( 4-hydroksifenyyli)-3-[4-(2-piperidino- ,,,1* etoksi )bentsoyyli]bentso[b] tiofeeni-hydrokloridin uusi, ei-solvatoitunut kiteinen muoto suurina suorakaiteen muo- φ toisina kiteinä. Nämä kiteet ovat erityisen edullisia tuo-tantomittakaavassa suoritettavissa prosesseissa valmistet-.·. 30 taessa tätä farmaseuttisesti käyttökelpoista yhdistettä.

Suuret suorakaiteen muotoiset kiteet helpottavat esimer- kiksi tuotteen erotusta ja eristystä uudelleenkiteytysvä-,· liaineesta, ja ne ovat helposti pestävissä liuottemilla liuotinjäänteiden poistamiseksi ja helposti käsiteltävissä 35 kuivausprosessissa. Käytettäessä kevytlaserdiffraktiotek- 20 1 12226 niikkaa näiden suurten kiteiden koon arviointiin keskimääräiseksi hiukkaskooksi saatiin yli 100 pm.

Seuraavat esimerkit kuvaavat edelleen esillä olevaa keksintöä. Esimerkit eivät ole tarkoitettu rajoittamaan 5 keksinnön piiriä millään tavalla eikä niitä pitäisi tulkita sillä tavalla. Kaikki asylointi- ja dealkylointikokeet tehtiin kuivan typen ylipaineessa. Kaikki liuottimet ja reagenssit käytettiin sellaisina kuin ne saatiin. Prosentit on yleensä laskettu painon (w/w) perusteella; paitsi 10 HPLC-liuottimet, jotka on laskettu tilavuuden (v/v) perusteella. Protoniydinmagneettiresonanssispektrit (*H NMR) saatiin Bruker AC-300 FTNMR spektrometrillä taajuudella 300,135 MHz. Sulamispisteet määritettiin defferentiaali-skannauskalorimetrialla (DSC) TA instrumentissa DCS 2920 15 käyttäen suljettua kammiota ja kuumennusnopeutta 2 °C/mi-nuutti. Röntgenjauhediffraktiospektrit saatiin Siemens D5000 röntgenjauhediffraktometrillä käyttäen kuparisätei-lyä ja Si(Li)-detektoria.

Reaktiot monitoroitiin yleensä käyttäen korkean 20 erotuskyvyn nestekromatografiaa (HPLC), jotta nähtäisiin jos ne olivat menneet loppuun. Reaktiota, jossa valmistettiin happokloridia, kaavan III mukaista yhdistettä, jossa e * *. R6 tarkoittaa klooria, monitoroitiin käyttäen Zorbax RX-C8 v,: kolonnaa (25 cm x 4,6 mm ID, 5p;n hiukkanen), eluoimalla _ 25 seoksella, jossa oli 60 mM fosfaattia (KH2P04) 10 mM oktaa-

· nisulfonaattia (pH 2,0)/asetonitriili (60:40). Kaavan III

mukainen yhdiste derivatisoitiin metanolilla ja analysoi-’. tiin käyttäen metyyliesterivertailustandardia. Reaktiota monitoroitiin lisäämällä noin 0,3 ml happokloridiliuosta 30 1 ml:aan HPLC-laatuista metanolia. Syntynyttä seosta ra- * vietettiin voimakkaasti ja annettiin derivatisoitua. 30 minuutin kuluttua asetonitriiliä (6 ml) lisättiin ja lai-·: mennettiin 100 ml:aan edellä kuvatulla eluentilla.

Asylointi-, dealkylointi- tai asylointi/dealkyloin-’; 35 tireaktiot monitoroitiin myös HPLC:llä jotta nähtäisiin * · 21 112226 jos ne olivat menneet loppuun. Reaktioseoksen näyte tutkittiin käyttäen Zorbax RX-C8 kolonnaa (25 cm x 4,6 mm ID, 5 μ:n hiukkanen), eluoimalla jäljempänä esitetyllä gradi-entillä: 5

Gradienttiliuotinsysteemi

Aika (min.) A (%) B (%) 0 60 40 10 5 60 40 10 45 55 20 38 62 25 45 55 32 45 55 15 37 60 40 42 60 40 A: 0,05 M HC104 (pH « 2,0) B: asetonitriili 20

Reaktioseos analysoitiin laimentamalla 0,1 - 0,2 ml:n näyte 50 ml:aan A/B:n 60:40-seoksella. Samalla taval-*. ’: la otettiin näytteitä uudelleenkiteytyksen emäliuoksesta.

6-hydroksi-2-(4-hydroksifenyyli)-3-[4-(2-piperidi-:· 25 noetoksi)bentsoyyli]bentso[b]tiofeenihydrokloridin määrä · (prosenttisuus) kiteisessä materiaalissa (puhtaus) määri- ? t j tettiin seuraavalla menetelmällä. Kiteisen kiintoaineen näyte (5 mg) punnittiin 100 ml:n volumetriseen pulloon ja * i · liuotettiin 70/30 (v/v) seokseen, jossa oli 75 mM kalium- . , 30 fosfaattipuskuria (pH 2,0) ja asetonitriiliä. Määrätila- / vuus tästä liuoksesta (10 μΐ) tutkittiin korkean erotusky- « vyn nestekromatografiällä käyttäen Zorbax RX-C8 kolonnaa (25 cm x 4,6 mm ID, 5 μ:n hiukkanen) ja UV-detektiota : (280 nm). Seuraavaa gradienttiliuotinsysteemiä käytettiin.

22 1 12226

Gradienttiliuotinsysteemi (puhtaus)

Aika (min) A (%) B (%) 0 70 30 5 12 70 30 14 25 75 16 70 30 25 70 30 10 A: 75 mM KH2P04-puskuria (pH = 2,0) B: asetonitriili 6-hydroksi-2-(4-hydroksifenyyli)-3-[4-(2-piperidi-noetoksi)bentsoyyli]bentso[b]tiofeenihydrokloridin pro-15 senttisuus näytteessä laskettiin käyttäen piikin pinta-alaa, kaltevuutta (m) ja leikkauskohtaa (b) seuraavan yhtälön avulla: % puhtaus = piikin pinta-ala - b näytteen tilavuus (mL) 20 ' m X näytteen paino (mg)

Kiteisessä materiaalissa läsnä olevan liuottimen • · ·','<· kuten metanolin, etanolin tai 1,2-dikloorietaanin määrä * « * : : (prosenttisuus) määritetään kaasukromatografialla. Kitei- ;· 25 sen kiintoaineen näyte (50 mg) punnittiin 10 ml:n volumet- ·. riseen pulloon ja liuotettiin liuokseen, jossa oli 2-buta- M ' » : *. nolia (0,025 mg/ml) dimetyylisulfoksidissa. Näyte tästä liuoksesta analysoitiin kaasukromatografialla käyttäen » · DB Wax -kolonnaa (30 m x 0,53 mm ID, 1 μ:η hiukkanen) ko-, , 30 lonnavalumalla 10 ml/min ja liekki-ionisaatiodetektiolla.

Kolonnalämpötila lämmitettiin 35 °C:sta 230 °C:seen 12 minuutin aikana. Liuottimen määrä määritettiin vertaamalla sisäiseen standardiin (2-butanoli) käyttäen seuraavaa kaa-vaa: * f ’ » 23 112226

O E G

% liuotinta = — v — v — v I D F X H X

jossa 5 C = liuottimen suhteellinen osuus näytteessä D = standardin keskimääräinen suhde tietylle liuottimelle E = standardin keskimääräinen paino F = näytteen paino (mg) 10 G = näytteen tilavuus (10 ml) H = standardin tilavuus (10 000 ml) I = standardin puhtaus (%)

Valmistus 1 6-metoksi-2-(4-metoksifenyyli)bentso[b]tiofeeni 15 Liuos, jossa oli 3-metoksibentseenitiolia (100 g) ja kaliumhydroksidia (39,1 g) vedessä (300 ml) lisättiin denaturoituun etanoliin (750 ml) ja syntynyt seos jäähdytettiin noin 0 °C:seen. Kylmä seos käsiteltiin 4'-metoksi-fenasyylibromidilla (164 g) useina pieninä annoksina. Kun 20 se oli kokonaan lisätty, seosta jäähdytettiin vielä 10 minuuttia, ja se sai sitten lämmetä huoneenlämpötilaan. Kolmen tunnin kuluttua seos konsentroitiin vakuumissa ja : jäännös käsiteltiin vedellä (200 ml). Syntynyt seos käsi- * t .···, teltiin etyyliasetaatilla ja faasit erotettiin. Orgaaninen • · *'|t 25 faasi pestiin vedellä (2 x), natriumvetykarbonaattiliuok- sella (2 x) ja natriumkloridiliuoksella (2 x). Orgaaninen * · ; faasi kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja * · • haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin 202 g V ' a-(3-metoksifenyylitio)-4-metoksiasetofenonia. Tämä raaka- 30 tuote kiteytettiin metanolista ja pestiin heksaanilla, jolloin saatiin 158 g. Sulamispiste 53 °C.

Polyfosforihappoa (930 g) kuumennettiin 85 °C:seen ja käsiteltiin edellä saadulla välituotteella (124 g) pie-ninä annoksina 30 minuutin aikana. Kun se oli kokonaan » 35 lisätty, syntynyttä seosta sekoitettiin 90 °C:ssa. Vielä > 1 I » I f · 24 1 12226 45 minuutin jälkeen reaktioseos sai jäähtyä huoneenlämpö-tilaan. Tämä seos käsiteltiin jäämurskalla samalla kun seos jäähdytettiin jäähauteella. Syntynyt seos käsiteltiin vedellä (100 ml), jolloin syntyi vaaleanpunainen saostuma.

5 Saostuma eristettiin suodattamalla, pestiin vedellä ja metanolilla ja kuivattiin vakuumissa 40 °C:ssa, jolloin saatiin 119 g 6-metoksi-2-(4-metoksifenyyli)bentso[b]tio-feenia. Tämä raakatuote lietettiin kuumaan metanoliin, suodatettiin ja pestiin kylmällä metanolilla. Syntynyt 10 kiinteä materiaali kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatista (4 1), suodatettiin, pestiin heksaanilla ja kuivattiin vakuumissa, jolloin saatiin 68 g otsikon mukaista yhdistettä. Sulamispiste 187 - 190,5 °C.

Valmistus 2 15 Etyyli-4-(2-piperidinoetoksi)bentsoaatti

Seos, jossa oli etyyli-4-hydroksibentsoaattia (8,31 g), l-(2-kloorietyyli)piperidiinimonohydrokloridia (10,13 g), kaliumkarbonaattia (16,59 g) ja metyylietyyli-ketonia (60 ml) kuumennettiin 80 °C:seen. Tunnin kuluttua 20 seos jäähdytettiin noin 55 °C:seen ja se käsiteltiin lisämäärällä 1-(2-kloorietyyli)piperidiinimonohydrokloridia , . (0,92 g). Syntynyt seos kuumennettiin 80 °C:seen. Reaktio- ; ta monitoroitiin ohutkerroskromatografiällä (TLC) käyttäen silikageelilevyjä ja etyyliasetaatti/asetonitriili/tri- ·· · 25 etyyliamiini-seosta (10:6:1, v/v). Lisäannoksia l-(2-kloo- * .. : rietyyli)piperidiinimonohydrokloridia lisättiin kunnes

* I

· lähtöaine 4-hydroksibentsoaattiesteri oli kulunut. Loppuun : menneen reaktion jälkeen reaktioseos käsiteltiin vedellä (60 ml) ja se sai jäähtyä huoneenlämpötilaan. Vesikerros 30 hylättiin ja orgaaninen kerros konsentroitiin vakuumissa 40 °C:ssa ja 40 mmHg:ssa. Syntynyt öljy käytettiin seu-raavassa vaiheessa ilman puhdistusta.

Valmistus 3 4-(2-piperidinoetoksi)bentsoehappohydrokloridi j 35 Liuos, jossa oli valmistuksessa 2 kuvatulla mene- telmällä valmistettua yhdistettä (noin 13,87 g) metanolis- 25 112226 sa (30 ml) käsiteltiin 5 N natriumhydroksidiliuoksella (15 ml) ja kuumennettiin 40 °C:seen. 4,5 tunnin kuluttua vettä (40 ml) lisättiin. Syntynyt seos jäähdytettiin 5 -10 °C:seen ja väkevää kloorivetyhappoa (18 ml) lisättiin 5 hitaasti. Otsikon mukainen yhdiste kiteytyi tehtäessä se happamaksi. Tämä kiteinen tuote otettiin talteen suodattamalla ja kuivattiin vakuumissa 40 - 50 °C:ssa, jolloin saatiin 83 % otsikon mukaista yhdistettä. Sulamispiste 270 - 271 °C.

10 Valmistus 4 4- (2-piperidinoetoksi) bentsoyylikloridihydrokloridi

Liuos, jossa oli valmistuksessa 3 kuvatulla menetelmällä valmistettua yhdistettä (30,01 g) ja dimetyyli-formamidia (2 ml) metyleenikloridissa (500 ml) käsiteltiin 15 oksalyylikloridilla (10,5 ml) 30 - 35 minuutin aikana. Kun seosta oli sekoitettu noin 18 tuntia, HPLC-analyysillä tutkittiin, oliko reaktio mennyt loppuun. Lisää oksalyyli-kloridia voidaan lisätä reaktioon jos lähtöainekarboksyy-lihappoa on läsnä. Loppuun menneen reaktion jälkeen reak-20 tioliuos haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Jäännös liuo tettiin metyleenikloridiin (200 ml) ja syntynyt liuos . . haihdutettiin kuiviin. Liuotus/haidutusmenettely toistet- • * · tiin, jolloin saatiin otsikon mukainen yhdiste kiintoai-’ · * * neena. Otsikon mukainen yhdiste voidaan säilyttää kiinto- ··: 25 aineena tai 0,2 M liuoksena metyleenikloridissa (500 ml).

Esimerkki 1 • 6-metoksi-2-(4-metoksifenyyli)-3-[4-(2-piperidino- : · etoksi)bentsoyyli]bentso[b]tiofeenihydrokloridi

Seos, jossa oli valmistuksessa 1 kuvatulla mene-30 telmällä valmistettua yhdistettä (8,46 g) ja valmistukses-sa 3 kuvatulla menetelmällä valmistettua happokloridia (10,0 g) metyleenikloridissa (350 ml) jäähdytettiin noin 20-25 °C:seen. Kylmä seos käsiteltiin booritrikloridilla » (2,6 ml) ja syntynyt seos sekoitettiin mekaanisesti. Reak- • 35 tiota monitoroitiin HPLC:llä käyttäen edellä kuvattua 9fi 112226 26 koetta. 85 minuutin kuluttua in situ HPLC-saanto perustuen 6-metoksi-2-(4-metoksifenyyli)-3-[4-(2-piperidinoetoksi)-bentsoyyli]bentso[b]tiofeenistandardiin oli 88 %.

Esimerkki 2 5 6-hydroksi-2-(4-hydroksifenyyli)-3-[4-(2-piperidi noetoksi )bentsoyyli] bentso [b] tiofeenihydrokloridi-1,2-dikloorietaanisolvaatti (kiteinen muoto I)

Liuos, jossa oli 6-metoksi-2-(4-metoksifenyyli)-3-[4-(2-piperidinoetoksi)bentsoyyli]bentso[b]tiofeenihydro-10 kloridia (2,0 g) 1,2-dikloorietaanissa (20 ml) käsiteltiin booritrikloridilla (2,0 ml). Syntynyttä seosta sekoitettiin 35 °C:ssa noin 18 tuntia. Etanolin ja metanolin seosta (10 ml, 95:5, 3A) käsiteltiin edellä olevalla reaktio-seoksella, jolloin alkoholiseos alkoi refluksoida. Kun 15 kaikki oli lisätty, syntynyttä kiteistä lietettä sekoitettiin 25 °C:ssa. Tunnin kuluttua kiteinen tuote suodatettiin, pestiin kylmällä etanolilla (10 ml) ja kuivattiin 40 °C:ssa vakuumissa, jolloin saatiin 1,78 g otsikon mukaista yhdistettä. Röntgenjauhediffraktiokuvio oli ident-20 tinen taulukossa 1 ilmoitetun kuvion kanssa. Sulamispiste 255 °C.

. . Puhtaus: 80,2 %.

• f · 1,2-dikloorietaania: 7,5 % (kaasukromatografia).

• ·

Esimerkki 3 ·. : 25 6-hydroksi-2-(4-hydroksifenyyli)-3-[4-(2-piperidi- » ., *’ noetoksi)bentsoyyli]bentso[b]tiofeenihydrokloridi-1,2-di- I i • kloorietaanisolvaatti (kiteinen muoto I) : Seos, jossa oli valmistuksessa 2 kuvatulla menetel mällä valmistettua yhdistettä (15 g) ja dimetyyliformami- V. 30 dia (0,2 ml) 1,2-dikloorietaanissa (250 ml) jäähdytettiin 0 °C:seen. Fosgeenia (8,25 ml) kondensoitiin kylmässä, ! mantteloidussa lisäyssuppilossa (-10 °C) ja lisättiin kyl mään seokseen kahden minuutin aikana. Syntynyt seos lämmi- * » ..· tettiin noin 47 °C:seen. Noin 2,5 tunnin kuluttua tutkit- 35 tiin HPLC-analyysillä oliko reaktio mennyt loppuun. Lisää » » » 27 1 12 2 2 6 fosgeenia voidaan lisätä reaktion loppuunsaattamiseksi. Fosgeeniylimäärä poistettiin vakuumitislaamalla 30 -32 °C:ssa ja 105 - 110 mmHg:ssa.

Noin kolmen - neljän tunnin kuluttua reaktioliuos 5 käsiteltiin valmistuksessa 1 valmistetulla yhdisteellä (13,52 g). Syntynyt liuos jäähdytettiin 0 °C:seen. Boori-trikloridia (12,8 ml) kondensoitiin mittasylinterissä ja lisättiin kylmään reaktioseokseen. Kahdeksan tunnin kuluttua 0 °C:ssa reaktioliuos käsiteltiin lisämäärällä 10 booritrikloridia (12,8 ml). Syntynyt liuos kuumennettiin 30 °C:seen. 15 tunnin kuluttua tutkittiin HPLC-analyysillä oliko reaktio mennyt loppuun.

Etanolin ja metanolin seosta (125 ml, 95:5, 3A) kuumennettiin refluksointilämpötilaan ja käsiteltiin edel-15 lä olevalla reaktioseoksella 60 minuutin aikana. Kun reaktio oli mennyt loppuun, asylointi/demetylointireaktioastia huuhdeltiin lisämäärällä 3A etanolia (30 ml). Syntynyt liete sai jäähtyä huoneenlämpötilaan sitä samalla sekoittaen. Tunnin kuluttua huoneenlämpötilassa kiteinen tuote 20 suodatettiin, pestiin 3A etanolilla (75 ml) ja kuivattiin 40 °C:ssa vakuumissa, jolloin saatiin 25,9 g otsikon mukaista yhdistettä. Röntgenjauhediffraktiokuvio on ilmoi- * · · / tettu taulukossa 1. Sulamispiste 261 °C.

‘ Puhtaus: 87,1 %.

* : 25 1,2-dikloorietaania: 0,55 mooliekvivalenttia (1H NMR).

,, ’ Esimerkki 4 I 6-hydroksi-2-(4-hydroksifenyyli)-3-[4-(2-piperidi- noetoksi)bentsoyyli]bentso[b]tiofeenihydrokloridi-1,2-dikloorietaanisolvaatti (kiteinen muoto II) 30 Seos, jossa oli valmistuksessa 1 kuvatulla menetel- ·. mällä valmistettua yhdistettä (2,92 g), valmistuksessa 4 kuvatulla menetelmällä valmistettua yhdistettä (3,45 g) ja 1,2-dikloorietaanissa (52 ml) jäähdytettiin noin ,.· 0 °C:seen. Booritrikloridikaasua kondensoitiin kylmässä ..j 35 mittasylinterissä (2,8 ml) ja lisättiin edellä kuvattuun > I » 2β 112226 kylmään seokseen. Kahdeksan tunnin kuluttua 0 °C:ssa reak-tioliuos käsiteltiin lisämäärällä booritrikloridia (2,8 ml). Syntynyt liuos kuumennettiin 35 °C:seen. 16 tunnin kuluttua reaktio mennyt loppuun.

5 Metanolia (30 ml) käsiteltiin edellä olevalla reak- tioseoksella 20 minuutin aikana, jolloin metanoli alkoi refluksoida. Syntynyt liete sekoitettiin 25 °C:ssa. Tunnin kuluttua kiteinen tuote suodatettiin, pestiin kylmällä metanolilla (8 ml) ja kuivattiin 40 °C:ssa vakuumissa, 10 jolloin saatiin 5,14 g otsikon mukaista yhdistettä. Johtuen erilaisista käsittelyolosuhteista kiteinen solvaatti eroaa esimerkistä 3 saadusta solvaatista. Sulamispiste 225 °C.

Puhtaus: 86,8 %.

15 1,2-dikloorietaania: 6,5 % (kaasukromatografia).

Esimerkki 5 6-hydroksi-2-(4-hydroksifenyyli)-3-[4-(2-piperidi-noetoksi)bentsoyyli]bentso[b]tiofeenihydrokloridi

Esimerkissä 3 kuvatulla menetelmällä valmistettua 20 yhdistettä (4,0 g) lietettiin metanoliin (30 ml) huoneenlämpötilassa. Syntynyt seos käsiteltiin liuoksella, jossa . . oli natriumhydroksidia (0,313 g) metanolissa (10 ml). Kun • * · aine oli täysin liuennut lisättiin liuokseen aktiivihiiltä (0,4 g, Darco G-60, Aldrich Chem. Co., Inc., Milwaukee, * * · ··· 25 WI). 30 minuutin kuluttua liete suodatettiin Whatman #1 : suodatinpaperin läpi, joka oli esipäällystetty piimaalla • (Hyflo Super CelH, Aldrich Chem. Co.). Suodatinkakku huuh- : deltiin metanolilla (10 ml). Kombinoitu suodos käsiteltiin (tipoittain) 2 N kloorivetyhapolla (4 ml). Syntynyttä lie-30 tettä sekoitettiin 60 minuuttia huoneenlämpötilassa ja ·. suodatettiin. Suodatinkakku huuhdeltiin kylmällä metano- lilla (14 ml, 0 °C) ja kuivattiin vakuumissa 60 °C:ssa 18 tuntia, jolloin saatiin 3,00 g valkeata vapaasti valuvaa jauhetta. Sulamispiste 262 °C. Röntgenjauhediffraktiokuvio • 35 oli sama kuin taulukossa 1 ilmoitettu.

► * 29 112226

Puhtaus: 99,1 %.

Samantyyppisiä yhdisteitä: 0,85 %.

Esimerkki 6 6-hydroksi-2-(4-hydroksifenyyli)-3-[4-(2-piperidi-5 noetoksi)bentsoyyli]bentso[b]tiofeenihydrokloridi-1,2-di-kloorietaanisolvaatti (kiteinen muoto I)

Kyllästetty liuos, jossa oli 6-hydroksi-2-(4-hyd-roksifenyyli)-3-[4-(2-piperidinoetoksi)bentsoyyli]bentso- [b]tiofeenihydrokloridia valmistettiin sekoittamalla lie-10 tettä, jossa oli esimerkissä 5 kuvatulla menetelmällä valmistettua yhdistettä metanolissa huoneenlämpötilassa yön yli. Tämä seos suodatettiin (Whatman #1 suodatinpaperi). Osa suodoksesta (20 - 25 ml) laitettiin 50 ml:n Erlen-meyerpulloon. Tämä pullo laitettiin lasiastiaan (3,5 in x 15 4 in, 8,9 x 10 cm), jossa oli 1,2-dikloorietaania (noin 10

ml). Astia suljettiin ja kombinaatio sai seistä huoneenlämpötilassa. 24 tunnin kuluttua yksittäisiä kiteitä oli kiteytynyt metanoliliuoksesta. Nämä kiteet suodatettiin ja kuivattiin vakuumissa. Sulamispiste 273 °C. Kiderakenne 20 määritettiin Siemens R3m/V automatisoidulla neljän ympyrän diffraktometrillä käyttäen monokromaattista kuparisäteilyä ( = 1,54178 Ä). Kiderakenne ratkaistiin käyttäen SHELXTL

• · PLUS -ohjelmakirjaston suoraa rutiinimenetelmää. Täysimat-’-·* riisi pienimmän neliösumman menetelmää suoritettiin käyt- : 25 täen kaikkien atomien kohdalla anisotrooppisia lämpötila- .. * * muuttujia paitsi vetyjen kohdalla, jotka sisältyivät las- j kettuihin kohtiin isotrooppisiin lämpötilamuuttujiin. Lo- pullinen R-muuttuja oli 8,02 %. Kidetiedot on esitetty jäljempänä.

t • » 30 112226

Kidetiedot

Avaruusryhmä C2/C

Kaikkien dimensioiden yksiköt a = 20,720(7) A

b = 9,492(2) A

5 c = 28,711(4) A

β = 96,50(2)°

Tilavuus 5610(2) A3

Tiheys (laskettu) 1,409 mg/m3

Absorptiokerroin 3,951 mm'1 10 Röntgenrakenne näyttää selvästi että kiteinen materiaali on 1,2-dikloorietaanisolvaatti, jossa suhde 1,2-dikloorietaanin ja 6-hydroksi-2-(4-hydroksifenyyli)-3-[4-(2-piperidinoetoksi)bentsoyyli]bentso[b]tiofeenihydroklo-15 ridin molekyylien välillä on 1:2.

Esimerkki 7 6-hydroksi-2-(4-hydroksifenyyli)-3-[4-(2-piperidi-noetoks i)bentsoyy1i]bentso[b]tio feenihydrokloridi

Liuos, jossa oli natriumhydroksidia (0,313 g) meta- 20 nolissa (10 ml), laimennettiin lisämäärällä metanolia (50 ml). Tämä liuos käsiteltiin esimerkissä 4 kuvatulla mene- , . telmällä valmistetulla yhdisteellä (4,0 g). 45 minuutin • ·

• · I

; ,1 kuluttua huoneenlämpötilassa liuos suodatettiin (Whatman * · ’· #1 suodatinpaperi) ja suodatinpaperi huuhdeltiin metano- ·· : 25 lilla (3 ml). Suodos käsiteltiin 2 N kloorivetyhapolla (4 ml), jolloin syntyi kiteinen liete. 1,5 tunnin kuluttua | tämä kiteinen tuote suodatettiin, pestiin metanolilla : (5 ml) ja kuivattiin 45-50 °C:ssa vakuumissa, jolloin saatiin 2,103 g otsikon mukaista yhdistettä. Röntgenjauhe-30 diffraktiokuvio oli sama kuin taulukossa 1 ilmoitettu.

Sulamispiste: 261 °C.

Puhtaus: 96,5 %.

t < < · > · 31 112226

Esimerkki 8 6-hydroksi-2-(4-hydroksifenyyli)-3-[4-(2-piperidi-noetoksi )bentsoyyli]bentso[b]tiofeeni-hydrokloridi

Yhdisteseos (50 g), joka oli valmistettu esimerkis-5 sä 3 kuvatulla tavalla kuumennettiin metanolissa (1 125 ml) ja vedessä (60 ml) refluksoitumislämpötilaan, kunnes oli tapahtunut täydellinen liukeneminen. Kuuma liuos suodatettiin (Whatman nro 1 -suodatinpaperi), ja jäännös pestiin metanolilla (200 ml). Yhdistetty suodos konsentroi-10 tiin tislaamalla, poistaen 1 207 ml tislettä. Tislauksen aikana tapahtui kiteytymistä. Muodostuneen lietteen annettiin jäähtyä huoneenlämpötilaan, ja liete suodatettiin. Kiteinen materiaali pestiin kylmällä (0 °C) metanolilla (170 ml). Tätä materiaalia kuivattiin vakuumissa 60 °C:ssa 15 noin 80 tuntia kevyen typpivirtauksen alaisena, jolloin saatiin 38,79 g kullanruskeaa vapaasti valuvaa kiinteää ainetta. Röntgenjauhediffraktiokuvio oli sama kuin taulukossa 1 ilmoitettu. Sulamispiste 275,6 °C.

Puhtaus: 99,4 %.

20 Jäännösmetanoli: < 0,6 % (GC)

Samantyyppisiä yhdisteitä: 0,51 % (HPLC).

» 3 · t · » · 1 ·

' I

» > t 1 t t

Claims (5)

112226

1. Ei-solvatoitu, kiteinen 6-hydroksi-2-(4-hydrok-sifenyyli)-3 -[4 -(2-piperidinoetoksi)bentsoyyli]bentso[b]-5 tiofeenihydrokloridi, tunnettu siitä, että sillä on oleellisesti seuraava röntgendiffraktiokuvio, joka on saatu kuparisäteilyn avulla d-linjan väli I/I0 10 (Angstrom) (xl 00) 13,3864 71,31 9,3598 33,16 8,4625 2,08 7,3888 7,57 15 6,9907 5,80 6,6346 51,04 6,1717 29,57 5,9975 5,67 5,9135 9,87 20 5,6467 38,47 5,4773 10,54 . . 5,2994 4,74 ; 4,8680 4,03 4,7910 5,98 . 25 4,6614. 57,50 :· 4,5052 5,75 4,3701 9,03 *. 4,2516 69,99 4,2059 57,64 30 4,1740 65,07 4,0819 12,44 3,9673 22,53 3,9318 100,00 3,8775 9,07 . 35 3,7096 33,38 ! 3,6561 21,65 112226 d-linjan väli I/I0 (Angstrom) (xl 0 0) 3,5576 3 ,36 3 ,5037 7,97 5 3,4522 18,02 3,4138 4,65 3,2738 10,23 3,1857 8,90 3,1333 6,24 10 3,0831 9,43 3,0025 12,13 2,9437 4,96 2,8642 7,70 2,7904 11,95 15 2,7246 3,05 2,6652 3 ,32 2,5882 7,30

2. Farmaseuttinen koostumus, tunnettu sii-20 tä, että se käsittää patenttivaatimuksen 1 mukaisen kiteisen yhdisteen ja yhden tai useamman farmaseuttisesti hyväksyttävän kantajan, laimentimen tai täyteaineen.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen kiteinen yhdiste käytettäväksi lääkeaineena. • · * : 25 4. Menetelmä ei-solvatoituneen kiteisen 6-hydroksi- Γ 2-(4-hydroksifenyyli)-3-[4-(2-piperidinoetoksi)bentsoyy- • li]bentso[b]tiofeenihydrokloridin valmistamiseksi, jolla on oleellisesti seuraava röntgendiffraktiokuvio, joka on saatu kuparisäteilyn avulla * S » » · 112226 d-linjan väli I/I0 (Ängström) (xlOO) 13,3864 71,31 9,3598 33,16 8,4625 2,08 7,3888 7,57 6,9907 5,80 6,6346 51,04 6,1717 29,57 5,9975 5,67 5,9135 9,87 5,6467 38,47 15 5,4773 10,54 5,2994 4,74 4,8680 4,03 4,7910 5,98 4,6614 57,50 20 4,5052 5,75 4,3701 9,03 4,2516 69,99 : 4,2059 57,64 4,1740 65,07 T 25 4,0819 12,44 :· 3,9673 22,53 3,9318 100,00 3,8775 9,07 3,7096 33,38 ; v. 30 3 ,6561 21,65 3 ,5576 3 ,36 ’ :** 3,5037 7,97 : 0 3,4522 18,02 3 ,4138 4,65 , 35 112226 d-linjan väli I/I0 (Angstrom) (xlOO) 3,2738 10,23 3,1857 8,90 3,1333 6,24 3,0831 9,43 3,0025 12,13 2,9437 4,96 2,8642 7,70 10 2,7904 11,95 2,7246 3,05 2,6652 3,32 2,5882 7,30 tunnettu siitä, että 15 (a) asyloidaan bentsotiofeeni, jonka kaava on 20 II , , jossa * ; R4 tarkoittaa C^-alkoksia, ja * · ’··* R5 tarkoittaa C1_4-alkyyliä, ,25 asylointlaineella, jonka kaava on och2ch2n^ -HX R2

30 III jossa v." R6 tarkoittaa klooria, bromia tai hydroksyyliä, HX on HCl tai HBr; ja 112226 R2 ja R3 muodostavat yhdessä vierekkäisen typpiato-min kanssa piperidinoryhmän; BX'3:n läsnä ollessa, jossa X' on kloori tai bromi; (b) dealkyloidaan vaiheen (a) asylointituotteen 5 fenoliryhmät saattamalla ne reagoimaan BX'3:n lisämäärän kanssa, jossa X1 on määritelty edellä; ja (c) eristetään seuraavan kaavan mukaisen yhdisteen kiteinen solvaatti 10 β—ζ. Voch2ch2n^R -HX 15 1 jossa R1 tarkoittaa hydroksyyliä; ja HX, R2 ja R3 on määritelty edellä; (d) saatetaan mainittu kiteinen solvaatti reagoi-20 maan metanolissa tai metanolin ja veden seoksessa noin yhden emäsekvivalentin kanssa; (e) uutetaan mahdollisesti vaiheen (d) liuos ali- i · • · ’* faattisella hiilivetyliuottimella; t > *, .· (f) lisätään noin yksi ekvivalentti kloorivetyhap- ,, 25 poa vaiheen (d) tai (e) mukaiseen metanoliliuokseen; ja :· (g) eristetään ei-solvatoitu kiteinen yhdiste. : *; 5. Patenttivaatimuksen 4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R4 tarkoittaa metoksia, R5 tarkoittaa metyyliä, R6 tarkoittaa klooria, HX on HCl, BX'3 • # 30 on BC13, alifaattinen hiilivetyliuotin on heksaani tai hep- taani, ja emäs on natriumhydroksidi. » ♦ * < * > : I 112226