NL1001196C2

NL1001196C2 - Nieuw farmaceutisch produkt.

Info

Publication number: NL1001196C2
Application number: NL1001196A
Authority: NL
Inventors: Elizabeth Smith Labell; Wayne Douglas Luke; Randal Scot Miller; John Mcneill Mcgill Iii
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 1994-09-19
Filing date: 1995-09-14
Publication date: 1997-04-04
Also published as: HU227683B1; NZ280027A; BG62793B1; AU3718695A; CA2158399C; RO115260B1; US5731327A; ES2109882B1; HRP950483B1; IS1788B; CO4410191A1; GB2293602A; EG23763A; FR2724655A1; AP754A; AU692907B2; CZ240395A3; FR2732020A1; LV11177A; IE950721A1

Description

Korte aanduiding: Nieuw farmaceutisch produkt

Deze uitvinding is gericht op een nieuw farmaceutisch produkt. Meer in het bijzonder is de uitvinding gericht op een nieuwe kristallijne vorm van 6-hydroxy-2-(4-hydroxyfe-ny?' - 3 - [4 - (2-piperidinoethoxy) benzoyl]benzo[b]thiofeen en 5 op een farmaceutische formulering die genoemde verbinding omvat, alsmede op genoemde verbinding voor gebruik als farmaceutisch middel.

Amerikaans octrooi nr. 4,418,068 beschrijft 6-hy-droxy-2-(4-hydroxyfenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy)ben-10 zoyl]benzo[b]thiofeen hydrochloride, bekend als ralo-xifeen hydrochloride, dat een bijzondere verwachting heeft gewekt als farmaceutisch werkzaam middel, dat bereid werd door toepassing van Friedel-Crafts-acylering in chloorben-zeen met aluminiumchloride als katalysator. Ongelukki-15 gerwijze is deze verbinding uitermate moeilijk te zuiveren, met als gevolg dat het raloxifeen hydrochloride als hemisolvaat van chloorbenzeen, een · bekende carcinogene stof, werd gezuiverd, dat bovendien verontreinigd was met aluminium. Bijzondere problemen hebben zich voorgedaan als 20 gevolg van de oplosmiddelverontreiniging.

In overeenstemming met de onderhavige uitvinding hebben de aanvraagsters nu ontdekt dat een nieuwe kristallijne vorm van raloxifeen gevormd kan worden die vrij is van bijvoorbeeld chloorbenzeen en aluminiumverontreinigin-25 gen, door het gebruik van een tot nu toe onbekende synthetische werkwijze, welke vorm wordt gekenmerkt, doordat deze zich in niet-gesolvateerde toestand bevindt en in hoofdzaak het röntgenstralingsdiffractiepatroon, verkregen met koperstraling, vertoont dat getoond is in tabel 1.

1001196 2

Tabel 1. Röntgenstralingsdiffractiepatroon voor niet- gesolvateerde kristalvorm.

d-lijn afstand I/IQ

(Angstrom) (xlOO) 13.3864 71.31 9.3598 33.16 8.4625 2.08 7.3888 7.57 6.9907 5.80 6.6346 51.04 6.1717 29.57 5.9975 5.67 5.9135 9.87 5.6467 38.47 5.4773 10.54 5.2994 4.74 4.8680 4.03 4.7910 5.98 4.6614 57.50 4.5052 5.75 4.3701 9.03 4.2516 69.99 4.2059 57.64 4.1740 65.07 4.0819 12.44 3.9673 22.53 3.9318 100.00 3.8775 9.07 3.7096 33.38 3.6561 21.65 3.5576 3.36 3.5037 7.97 3.4522 18.02 3.4138 4.65 3.2738 10.23 3.1857 8.90 3.1333 6.24 3.0831 9-43 1 0 0 1 1 9 6 . 3 0025 12 13 d-lijn afstand I/I0 (Angstrom) (x 100) 3 2.9437 4.96 2.8642 7.70 2.7904 11.95 2.7246 3.05 2.6652 3.32 2.5882 7.30

Bij voorkeur is in de nieuwe, niet-gesolvateerde vorm van raloxifeen hydrochloride de hoeveelheid 6-hydroxy-2-5 (4-hydroxyfenyl)— 3 — [4 —(2-piperidinoethoxy)benzoyl]ben- zo[b]thiofeen hydrochloride, die aanwezig is in het kris-tallijne materiaal tenminste 95 gew% (w/w), bij voorkeur tenminste 98 gew%, met meer voorkeur tenminste 99 gew%. Meer in het bijzonder is deze voorkeursvorm in hoofdzaak 10 vrij van chloorbenzeen. Verder is deze voorkeursvorm ook in hoofdzaak vrij van aluminiumzouten of organoaluminium-onzuiverheden. Ook is deze voorkeursvorm in hoofdzaak geurvrij.

De term "in hoofdzaak vrij van chloorbenzeen" zoals 15 hierin gebruikt onder verwijzing naar het niet-gesolvateerde kristallijne 6-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiofeen hydrochloride, vertegenwoordigt een verbinding die minder dan 5% chloorbenzeen bevat, berekend op een gewichtsbasis (w/w). Bij 20 voorkeur is de hoeveelheid chloorbenzeen meer dan 2%, met meer voorkeur minder dan 1%. Met de meeste voorkeur is de hoeveelheid chloorbenzeen in het niet-gesolvateerde kristallijne materiaal minder dan 0,6%.

De term "in hoofdzaak vrij van aluminiumzouten of 25 organoaluminiumonzuiverheden", zoals hierin gebruikt met verwijzing naar het niet-gesolvateerde, kristallijne 6-hy-droxy-2-(4-hydroxyfenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy)ben-zoyl]benzo[b]thiofeen hydrochloride, vertegenwoordigt een kristallijne verbinding die minder dan 5% aluminiumzouten 30 of organoaluminiumonzuiverheden bevat, berekend op een 1 0 0 i : : : 4 gewichtsbasis (w/w). Representatieve aluminiumzouten omvatten, maar zijn niet beperkt tot, aluminiumhydroxyde, aluminiumoxyden en gehydrateerde vormen hiervan. Representatieve organoaluminiumonzuiverheden omvatten, maar zijn 5 niet beperkt tot, aluminiumalkoxyden, aluminium(III) dat gecomplexeerd is tot de verbindingen met formules I of IV en thioaluminaten. Bij voorkeur is de hoeveelheid aluminiumzouten of organoaluminiumonzuiverheden minder dan 2%, met meer voorkeur minder dan 1%.

10 De term "in hoofdzaak geurvrij11 zoals hierin gebruikt met verwijzing naar het niet-gesolvateerde kristallijne 6-hydroxy-2- (4-hydroxyf enyl) - 3- [4- (2-piperidinoethoxy) benzoyl] benzo [b] thiof een hydrochloride, vertegenwoordigt een verbinding die minder dan 3% mercaptan of sulfide-onzui-15 verheden bevat. Bij voorkeur is de hoeveelheid mercaptan-of sulfide-onzuiverheden minder dan 2%, met meer voorkeur minder dan 1%. Representatieve mercaptan- of sulfide-onzuiverheden omvatten, maar zijn niet beperkt tot, C^-Cg-alkylthiolen en methyl C^-Cg-alkylsulfiden.

20 Dit niet-gesolvateerde kristallijne materiaal is zuiverder dan het materiaal dat gevormd wordt met behulp van de werkwijzen die beschreven zijn in de literatuur. Het onderhavige materiaal is vrij van aluminiumonzuiverhe-den alsmede gechloreerde alifatische koolwaterstofoplos-25 middelen en aromatische oplosmiddelen. Deze niet-gesolvateerde kristallijne vorm heeft bijzondere voorkeur voor gebruik in de vervaardiging van farmaceutische samenstellingen .

De werkwijze die bijvoorbeeld beschreven is in Jour-30 nal of Medicinal Chemistry, 27(8), 1057-1066 (1984), voor het synthetiseren van raloxifeen, had de belangrijke tekortkoming dat het een gesolvateerde verbinding vormde die verontreinigd was met chloorbenzeen, een bekende carcinogene stof. Verder gebruikten andere werkwijzen die 35 beschreven zijn in de literatuur een klassieke, met alumi-niumchloride gekatalyseerde Friedel-Crafts acylering. Het produkt van deze werkwijzen bevat aluminiumverontreinigin-gen en verscheidene thioester-nevenprodukten die moeilijk te verwijderen zijn. Ook heeft het produkt van deze werk- 1001196 4a wijzen volgens de literatuur een onplezierige restgeur van thiol of sulfide.

De bereiding van deze nieuwe kristallijne vorm van raloxifeen hydrochloride benodigde de ontdekking van een 5 nieuwe werkwijze, omvattende de stappen van: (a) het acyleren van het benzothiofeen met de formule R:0XDC^^''j

II

1001 iep 5 waarin: 4 R C1-C4~alkoxy is, en R5 C1-C4-alkyl is, met een acyleringsmiddel met de formule

5 r6^CX

lVsx/^OCH2CH2N^ -HX

R2

III

waarin: R6 chloor, broom of hydroxyl is, HX HC1 of HBr is; en 2 3 R en R samen met het naastliggende stikstofatoom 10 een piperidinogroep vormen; in de aanwezigheid van BX'3, waarin X' chloor of broom is; (b) het dealky leren van de fenolgroepen van het acyleringsprodukt van stap (a) door het laten reageren met 15 toegevoegd BX3', waarin X' is zoals in het bovenstaande gedef inieerd; (c) het isoleren van een kristallijn solvaat van een verbinding met de formule

___ 3—/3“ OCH2CH2N^R · HX

1001196* 6 (e) het mogelijk extraheren van de oplossing van stap (d) met een alifatisch koolwaterstofoplosmiddel, (f) het toevoegen van ongeveer één equivalent zoutzuur aan de methanoloplossing van stap (d) of (e), en 5 (g) het isoleren van de niet-gesolvateerde kristal- lijne verbinding.

In de bovenbeschreven werkwijze heeft het de voorkeur . . . 4 5 dat de variabelen als volgt zijn: R is methoxy, R is methyl, R6 is chloor, HX is HC1, BX'3 is BC13, het alifa-10 tische koolwaterstofoplosmiddel is hexaan of heptaan en de base is natriumhydroxyde.

De term "molequivalenten", zoals deze hierin gebruikt wordt, verwijst naar het aantal mol boortrihalogenide-reagens in verhouding tot het aantal mol van de uitgangs-15 benzothiofeenverbinding. Drie millimol boortrichloride dat men laat reageren met één millimol van de benzothiofeenverbinding geeft bijvoorbeeld drie molequivalenten boortrichloride weer.

De term "solvaat" geeft een aggregaat weer dat één of 20 meer moleculen van de opgeloste stof, zoals een verbinding met formule I, met een molecuul oplosmiddel omvat. Representatieve solvaten worden gevormd met chloorbenzeen en 1,2-dichloorethaan.

De nieuwe werkwijze die gebruikt wordt om de nieuwe 25 kristalvorm volgens de onderhavige uitvinding te bereiden gebruikt boortribromide of boortrichloride als de acyle-ringskatalysator in plaats van het aluminiumchloride dat beschreven wordt in de werkwijzen volgens de literatuur voor het bereiden van raloxifeen. Aluminiumchloride is 30 moeilijk om mee om te gaan, in het bijzonder op commerciële schaal. Ook is een grote hoeveelheid aluminiumchloride, typisch zes equivalenten, benodigd voor acylering en dealkylering. Aluminiumchloride vormt een grote hoeveelheid aluminium-nevenprodukten die meegevoerd worden gedu-35 rende neerslag van het produkt en daaropvolgend moeilijk te verwijderen zijn van de farmaceutisch werkzame 2-aryl- 6-hydroxy-3-[4-(2-aminoethoxy)-benzoyl]benzo[b]thiofenen. De door aluminiumchloride gekatalyseerde reakties zijn in het algemeen een heterogeen mengsel. De bovenbeschreven 10 01 lil 7 werkwijze is homogeen en de boor-nevenprodukten zijn oplosbaar in de verwerkte oplosmiddelen. Verder benodigde de met aluminiumchloride gekatalyseerde dealkylering de toevoeging van een mercaptan of een sulfide voor het 5 splijten van het alkylarylether onder de vorming van dialkylsulfiden, die onaangename geuren bezitten. Deze mercaptanen of sulfiden zijn verwijderbaar door middel van herkristallisatie; dit geeft echter een herkristallisatie-oplosmiddel met de stinkende onzuiverheden. De nieuwe 10 werkwijze sluit het gebruik van aluminium en het gebruik van stinkende mercaptanen en sulfiden uit. De werkwijzen volgens de stand van de techniek vormden een grote hoeveelheid verwante stoffen en hoge niveau's van restalumi-niumzouten in het eindprodukt. Representatieve verwante 15 stoffen omvatten 6-hydroxy-2-(4-methoxyfenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiofeen, 2-(4-hydroxyfe-ny1)-6-methoxy-3-[4-(2-piperidinoethoxy) benzoyl]benzo [b]thiofeen, 6-hydroxy-3-(4-hydroxybenzoyl)-2-(4-hy-droxyfenyl)benzo[b]thiofeen, propyl-4-(2-piperidino-20 ethoxy)thiobenzoaat, methyl-4-(2-piperidinoethoxy)benzo-aat, 6-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-3-[4-(2-piperidino-ethoxy)benzoyl]-5-[4-(2-piperidinoethoxy)be n -zoyl]benzo[b]thiofeen en 6-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-3-[4 - (2-piperidinoethoxy) benzoyl]-7-[4-(2-piperidinoethoxy) -25 benzoyl]benzo[b]thiofeen. De boor-nevenprodukten worden gemakkelijk verwijderd uit het eindprodukt. Ook vermijdt de nieuwe werkwijze het afvoeren van aluminiumafval. Wanneer de reaktie uitgevoerd wordt in 1,2-dichloorethaan zijn de reakties homogeen en maken het gebruik van hogere 30 concentraties mogelijk en vormen kristallijne solvaten die gemakkelijk geïsoleerd worden.

De verbindingen met formules II en III, de uitgangsmaterialen voor de onderhavige uitvinding, kunnen bereid worden onder gebruikmaking van standaard synthetisch orga-35 nische werkwijzen. De uitgangsverbinding met formule II kan gemakkelijk verkregen worden met behulp van een synthese waarvan hieronder een voorbeeld is gegeven in bereiding I en die uiteengezet is in schema I.

1001196.

δ

Schema I

TT' · U. ~ o "'χτ’^α — jcx^

II

De verbindingen met formule II, waarin R4 ci“C4“ alkoxy is en R5 C^-C^-alkyl is, kunnen bereid worden door 5 het eerst laten reageren van een 3-alkoxybenzeenthiol met een 4'-alkoxyfenacylbromide in de aanwezigheid van een sterke base. Geschikte basen voor deze omzetting omvatten, maar zijn niet beperkt tot, kaliumhydroxyde en natrium-hydroxyde. De reaktie wordt typisch uitgevoerd in ethanol 10 of een mengsel van water en ethanol bij een temperatuur van ongeveer 0°C tot ongeveer 50°C. De volgende stap is ringvorming van het 3-alkoxyfenylfenacylsulfide. De ring-vorming wordt passend uitgevoerd door middel van verwarming van het 3-alkoxyfenylfenacylsulfide in polyfosfor-15 zuur. De ringvorming wordt typisch uitgevoerd bij een temperatuur van ongeveer 80°C tot ongeveer 120°C, bij voorkeur tussen 85°C en 90°C. Het benzothiofeen met formule II wordt typisch gezuiverd door middel van herkristal-lisatie. Wanneer bijvoorbeeld R4 methoxy is en R5 methyl 20 is, kan de verbinding met formule II opnieuw gekristalliseerd worden uit ethylacetaat.

Het acyleringsmiddel voor de onderhavige werkwijze, een verbinding roet formule III, kan bereid worden zoals p *5 g getoond in schema II, waarin de variabelen R , R , R en 25 HX zijn zoals gedefinieerd in het bovenstaande en R C^-C^- alkyl is.

10 0 1 1 96 .

9

Schema II

* HOroR ~~ 0 _ R’>^°Nri R2 HX ♦ R2 —R6 o 0

III

In het algemeen wordt een C^-C^-alkyl 4-hydroxybenzo-aat gealkyleerd met 1-(2-chloorethyl)piperidine in de 5 aanwezigheid van een anorganische base en wordt de ester-groep gehydrolyseerd om de verbindingen met formule III te vormen, waarin R hydroxyl is. Geschikte anorganische basen voor deze alkylering omvatten kaliumcarbonaat en natriumcarbonaat. Geschikte oplosmiddelen voor deze alky-10 lering zijn niet-reaktieve polaire organische oplosmiddelen, zoals methylethylketon en dimethylformamide. De ester wordt gehydrolyseerd onder gebruikmaking van standaard synthetische werkwijzen, zoals door reaktie van het geal-kyleerde tussenprodukt met een waterig zuur of base. Het 15 ethylester wordt bijvoorbeeld gemakkelijk gehydrolyseerd door middel van reaktie met 5N natriumhydroxyde in een met water mengbaar organisch oplosmiddel, zoals methanol. Het zuur maken van de reaktie met geconcentreerd zoutzuur vormt de verbinding met formule III, waarin R6 hydroxyl 20 is, als het hydrochloridezout.

De verbindingen met formule III, waarin R6 chloor of broom is, kunnen bereid worden door het halogeneren van de verbindingen met formule III, waarin R6 hydroxyl is. Geschikte halogeneringsmiddelen omvatten oxalylchloride, 25 thionylchloride, thionylbromide, fosfortribromide, trifosgeen en fosgeen. Bij voorkeur is R6 chloor. Geschikte oplosmiddelen voor deze reaktie omvatten methyleenchlori-de, 1,2-dichloorbenzeen, chloorbenzeen en 1,2-dichloor-ethaan. Bij voorkeur wordt de halogeneringsreaktie uitge- 10 0 1 1 96.

10 voerd in hetzelfde oplosmiddel als de daaropvolgende acyleringsreaktie. Een katalytische hoeveelheid dimethyl-formamide, ongeveer 0,05 tot ongeveer 0,25 equivalenten, wordt toegevoegd aan de chloreringsreaktie. Wanneer de 5 reaktie wordt uitgevoerd in 1,2-dichloorethaan is de reaktie voltooid na ongeveer 2 tot 5 uur bij ongeveer 47°C. De verbindingen met formule III, waarin R6 chloor is, kunnen opgeslagen worden als een vaste stof of als een oplossing of mengsel in methyleenchloride, chloorbenzeen, 10 1,2-dichloorbenzeen of 1,2-dichloorethaan. Bij voorkeur worden de chloreringsreaktie en acyleringsreaktie achtereenvolgend uitgevoerd in hetzelfde reaktievat.

De 2-aryl-6-hydroxy-3-[4-(2-aminoethoxy)benzoyl][b]-thiofenen kunnen bereid worden door middel van acylering 15 en daaropvolgende dealkylering van de fenolgroepen in twee afzonderlijke stappen of opeenvolgend in een "één pots"-reaktie. De stapsgewijze synthese wordt beschreven in de volgende paragrafen. Het geacyleerde benzothiofeentussen-produkt, een verbinding met formule IV, kan bereid worden 20 zoals getoond in schema III, waarin R2, R3, R4, R5, R6 en HX zijn zoals in het bovenstaande gedefinieerd.

Schema III

-O?0, --"Ou!,- -

II

J^*XSL,

IV

25 In het algemeen wordt het benzothiofeentussenprodukt II geacyleerd met een verbinding met formule III onder gebruikmaking van boortrichloride of boortribromide als de 10 0 1 1 96 .

11 acyleringskatalysator. De reaktie wordt uitgevoerd in een organisch oplosmiddel, zoals chloorbenzeen, methyleenchlo-ride, 1,2-dichloorethaan, 1,2-dichloorbenzeen, broomben-zeen, chloroform, l,l,2,2-tetrachloorethaan, 1,2,3-tri-5 chloorpropaan of fluorbenzeen. Bij voorkeur wordt de acylering uitgevoerd in methyleenchloride, chloorbenzeen of 1,2-dichloorethaan. Met de meeste voorkeur wordt de acyleringsstap uitgevoerd in methyleenchloride. De acyle-ringssnelheid van de verbinding met formule II en de 10 dealkyleringssnelheid van de fenolesters van de verbindingen met formule II en IV varieert met de keuze van het oplosmiddel, temperatuur van de reaktie en keuze van boortrihalogenide. Daar de verbindingen roet formule II met één of meer onbeschermde fenolgroepen niet gemakkelijk 15 zullen acyleren onder deze omstandigheden, moet de hoeveelheid dealkylering geminimaliseerd worden. Daar boor-tribromide het meeste de voorkeur heeft voor dealkylering van fenolethers, is het voorkeurs-boortrihalogenide voor het katalyseren van acylering boortrichloride. Voor met 20 boortrichloride gekatalyseerde reakties in methyleenchloride, kan de acyleringsreaktie uitgevoerd worden bij kamertemperatuur, met een minimale dealkylering van de verbindingen met formules II en IV. In andere oplosmiddelen wordt de acyleringsreaktie uitgevoerd bij lagere 25 temperaturen, zoals -10°C tot 10°C, om de hoeveelheid dealkylering van het reaktie-uitgangsmateriaal en produkt te minimaliseren. Wanneer R chloor is zijn tenminste 2 molequivalenten van het boortrihalogenidereagens benodigd voor acylering. Wanneer benzoëzuur gebruikt wordt als een 30 acyleringsmiddel (R6 = OH), worden typisch vijf equivalenten van het boortrihalogenide gebruikt. De verbinding met formule IV kan geïsoleerd worden als het hydrochloride- of hydrobromidezout of als de vrije base.

In de staps-gewijze werkwijze wordt het geacyleerde 35 tussenprodukt (verbinding met formule IV) gedealkyleerd om de verbinding met de formule I te vormen, zoals getoond in schema IV, waarin R1, R2, R3, R4, R5 en HX zijn zoals gedefinieerd in het bovenstaande.

10 01 1 9 6.«

Schema IV

12 ^' —

IV

^-0"°ch2ch2nC -hx HO"^555^ ^

De verbinding met formule I kan gevormd worden door het laten reageren van het hydrochloride- of hydrobromide-5 zout van de verbinding met formule IV met boor-tribromide of boortrichloride. Het voorkeurs-boortrihalogenide voor dealkylering is boortribromide. Deze dealkyleringsreaktie kan uitgevoerd worden in een verscheidenheid van organische oplosmiddelen, zoals methyleenchloride, 1,2-dichloor-10 ethaan, chloroform, 1,1,2,2-tetrachloorethaan, 1,2,3-trichloorpropaan, 1,2-dichloorbenzeen of fluorbenzeen. Het voorkeursoplosmiddel is 1,2-dichloorethaan. Wanneer het zuuradditiezout gebruikt wordt als een uitgangsmateriaal wordt de hoeveelheid nevenprodukt die het gevolg is van 15 dealkylering van de aminoethylgroep, geminimaliseerd. Wanneer methyleenchloride gebruikt wordt als het oplosmiddel en het boorreagens boortrichloride is, wordt de reak-tie in het algemeen uitgevoerd bij een temperatuur van ongeveer 55°C tot ongeveer 75 °C onder vorming van de 20 verbinding met formule I zonder waarneembare splijting van de aminoethylgroep. In andere oplosmiddelen, zoals chloroform, 1,2-dichloorethaan* 1,2-dichloorbenzeen of fluorbenzeen, vindt de dealkylering reeds plaats bij omgevingstemperatuur. Wanneer bijvoorbeeld 1,2-dichloorethaan het 25 oplosmiddel is, wordt de reaktie in het algemeen uitgevoerd bij 25°C tot 35°C zonder waarneembare splijting van 10 01 i/· ' 13 de aminoethylgroep. Tenminste vier equivalenten van het boortrihalogenidereagens worden typisch gebruikt voor volledige reaktie binnen een redelijke tijd.

Bij voorkeur worden de verbindingen met formule I 5 bereid door middel van een "één pots"-synthese vanuit de verbindingen met formules II en III, zoals getoond in schema V, waarin R1, R2, R3, R4, R5, R6 en HX zijn zoals gedefinieerd in het bovenstaande.

Schema V

II III

J*—C \-och2ch2n ^ V-och2ch2n ^ 'HX

-< \ // V v\\—π R

s cx,

IV I

De benzothiofeenverbinding met formule II wordt geacyleerd met de verbinding met formule III in de aanwezigheid van boortrichloride of boortribromide; boortri-chloride heeft de voorkeur voor de "één pots"-werkwijze. 15 De reaktie kan worden uitgevoerd in een verscheidenheid van organische oplosmiddelen, zoals chloroform, methyleen-chloride, 1,2-dichloorethaan, 1,2,3-trichloorpropaan, 1,1,2,2-tetrachloorethaan, 1,2-dichloorbenzeen of fluor-benzeen. Het voorkeursoplosmiddel voor deze synthese is 20 1,2-dichloorethaan. De reaktie wordt uitgevoerd bij een temperatuur van ongeveer -10°C tot ongeveer 25°C, bij voorkeur bij 0°C. De reaktie wordt het beste uitgevoerd bij een concentratie van de benzothiofeenverbinding met formule II van ongeveer 0,2 M tot ongeveer 1,0 M. De 25 acyleringsreaktie is in het algemeen voltooid na ongeveer 2 uur tot ongeveer 8 uur.

10 01 1 96.

14

Het geacyleerde benzothiofeen, de verbinding met formule IV, wordt omgezet tot een verbinding met formule I zonder isolering. Deze omzetting wordt uitgevoerd door het toevoegen van aanvullend boortrihalogenide en het verwar-5 men van het reaktiemengsel. Bij voorkeur worden twee tot vijf molequivalenten boortrichloride toegevoegd aan het reaktiemengsel, met meer voorkeur drie molequivalenten. Deze reaktie wordt uitgevoerd bij een temperatuur van ongeveer 25°C tot ongeveer 40°C, bij voorkeur bij 35°C. De 10 reaktie is in het algemeen voltooid na ongeveer 4 tot 48 uur. De acylerings/dealkyleringsreaktie wordt gedoofd met een alkohol of een mengsel van alkoholen. Geschikte alko-holen voor gebruik in het doven van de reaktie omvatten methanol, ethanol en isopropanol. Bij voorkeur wordt het 15 acylerings/dealkyleringsreaktiemengsel toegevoegd aan een 95:5 mengsel van ethanol en methanol (3A) . Het 3Aethanol kan bij kamertemperatuur zijn of verwarmd worden tot koken onder terugvloeiïng, bij voorkeur bij koken onder terug-vloeiïng. Wanneer het doven op deze wijze wordt uitge-20 voerd, kristalliseert de verbinding met formule I geschikt vanuit het verkregen alkoholmengsel. In het algemeen worden 1,25-3,75 ml alkohol per millimol van het benzothiofeen uitgangsmateriaal gebruikt.

Het kristallijne produkt van deze "één pots"-werkwij-25 ze wordt, wanneer BCl^ gebruikt wordt, geïsoleerd als het solvaat van het hydrochloridezout. Deze kristallijne solvaten worden verkregen onder een verscheidenheid van omstandigheden. In het algemeen wordt de vorm van het produkt van de onderhavige werkwijze bepaald door de keuze 30 van het acylerings/dealkylerings-oplosmiddel, boortrihalogenide en verwerkingsomstandigheden. Wanneer bijvoorbeeld het acylerings/dealkylerings-oplosmiddel 1,2-dichlooret-haan, 1,2,3-trichloorpropaan of fluorbenzeen is, is het geïsoleerde produkt het kristallijne solvaat dat respek-35 tievelijk 1,2-dichloorethaan, 1,2,3-trichloorpropaan of fluorbenzeen bevat.

Een bijzonder bruikbaar solvaat van de verbinding met formule I is het 1,2-dichloorethaansolvaat. Dit. solvaat wordt bereid door het uitvoeren van de "één pots"-acyle- 100 1196 15 ring/-dealkyleringswerkwijze in 1,2-dichloorethaan. Wan-neer R hydroxyl is, R en R samen met het naastliggende stikstof een piperidinogroep vormen en HX HCl is, kan het 1,2-dichloorethaansolvaat in twee afzonderlijke vormen be-5 staan. Eén kristallijne solvaatvorm, genaamd kristalvorm 1, wordt bereid door het doven van de met boortrichloride-gekatalyseerde acylerings/dealkyleringsreaktie met ethanol. Bij voorkeur wordt een mengsel van ethanol en methanol (95:5) gebruikt in de bereiding van deze kristalvorm.

10 Deze bijzondere kristalvorm wordt gekenmerkt door het röntgenstralingsdiffractiepatroon dat getoond is in tabel 2.

Tabel 2. Röntgenstralingsdiffractiepatroon voor kristalvorm I.

15 d-lijn afstand I/IQ

(Angström) (xlOO) 16.1265 3.80 10.3744 8.63 8.3746 5.29 7.9883 36.71 7.2701 5.06 6.5567 70.77 6.2531 6.79 5.5616 24.05 5.3879 100.00 5.0471 89.64 4.7391 85.96 4.6777 39.36 4.6332 62.60 4.5191 77.56 4.2867 36.82 4.2365 41.66 4.1816 49.60 4.0900 11.28 3.9496 11.85 3.7869 36.25 3.7577 56.16 3.6509 40.62 3.5751 15.65 3.5181 21.52 10 0 1 1 96 .

16 d-lijn afstand I/I0 (Angström) (x 100) 3.4964 18.53 3.4361 33.60 3.3610 6.21 3.3115 4.95 3.2564 7.36 3.2002 3.80 3.1199 15.77 3.0347 14.84 2.8744 9.67 2.8174 10.82 2.7363 11.51

De hoeveelheid 6-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiofeenhydrochloride die 5 aanwezig is in het kristallijne materiaal is ongeveer 87,1%, bepaald onder gebruikmaking van de hoge prestatie vloeistofchromatografie (HPLC; high performance liquid chromatography)test, zoals hieronder beschreven. De hoeveelheid 1,2-dichloorethaan die aanwezig is het kristal-10 lijne materiaal is ongeveer 0,55 molequivalenten, bepaald door proton kernmagnetische resonantiespectroscopie.

Een groot, analytisch zuiver enkel kristal van de vorm I 1,2-dichloorethaansolvaat werd bereid voor enkele kristal röntgenstraalanalyse. Dit enkele kristal werd 15 bereid door het plaatsen van een verzadigde methanoloplos-sing van 6-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-3-[4-(2-piperidi-noethoxy)benzoyl]benzo[b]thiofeen hydrochloride in een atmosfeer die verzadigd is met 1,2-dichloorethaan (zie voorbeeld 6) . Een totaal van 8419 reflecties met 20 klei-20 ner dan 116° werden verzameld en gebruikt om de struktuur op te lossen. De röntgenstralingsstructuur toont duidelijk dat het kristallijne materiaal een 1,2-dichloorethaansolvaat is met een verhouding van 1:2 van oplosmiddel ten opzichte van opgeloste stof-moleculen. Het theoretische 25 röntgenstralingspoederdiffractiepatroonspectrum, berekend 1 0 0 1 1 9 6- 17 vanuit de enkele kristal röntgenstralingsgegevens, is gelijk aan dat dat opgenoemd is in tabel 2, hetgeen erop wijst dat beide solvaten gelijk zijn.

De nieuwe, niet-gesolvateerde kristallijne vorm van 5 6-hydroxy-2- (4-hydroxyfenyl) -3- [4- (2-piperidinoethoxy) ben- zoyl]benzo[b]thiofeen hydrochloride die verschaft wordt door de uitvinding, heeft de voorkeur voor gebruik in farmaceutische formuleringen door de afwezigheid van oplosmiddel dat de patiënt nadelig zou kunnen beïnvloeden. 10 Deze kristalvorm kan bereid worden door middel van her-kristallisering van het gesolvateerde hydrochloridezout dat gevormd wordt door de met boortrichloride gekatalyseerde acylerings/dealkyleringswerkwijze, zoals bovenbeschreven. In het algemeen wordt het gesolvateerde hydro-15 chloridezout toegevoegd aan een oplossing van natriumhy- droxyde in methanol of een mengsel van methanol en water. Tenminste één equivalent base wordt gebruikt voor de oplossing en om te verzekeren dat het hydrochloridezout wordt omgezet tot de vrije base. Geaktiveerd koolstof 20 wordt mogelijk toegevoegd aan de verkregen oplossing om verwijdering van onzuiverheden te vergemakkelijken. Het mengsel wordt gefiltreerd om het geaktiveerde koolstof, indien aanwezig, en enigerlei onoplosbare onzuiverheden te verwijderen. Het filtraat wordt mogelijk geëxtraheerd met 25 een alifatisch koolwaterstofoplosmiddel, zoals hexaan of heptaan, om bepaalde restoplosmiddelen die gebruikt worden in de acylerings/dealkyleringsreaktie, te verwijderen. De extractiestap is nodig wanneer de acylerings/dealkyle-ringsreaktie wordt uitgevoerd in aromatische oplosmidde-30 len, zoals o-dichloorbenzeen. De methanoloplossing wordt zuur gemaakt met zoutzuur, zoals gasvormig of waterig zoutzuur, waardoor kristallisering van 6-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy) benzoyl]benzo [b]thiofeen als het niet-gesolvateerde hydrochloridezout 35 teweeg wordt gebracht. De verkregen kristallijne brij wordt bij voorkeur geroerd bij kamertemperatuur gedurende ongeveer één tot ongeveer twee uur om verzekerd te zijn van volledige kristallisering. De niet-gesolvateerde 10 0 1 1 96 .

18 kristallijne vorm wordt geïsoleerd door middel van filtratie, gevolgd door droging onder vacuüm.

De nieuwe, niet-gesolvateerde kristallijne vorm van 6-hydroxy-2- (4-hydroxyfenyl) -3-[4- (2-piperidinoethoxy) ben-5 zoyl]benzo[b]thiofeen hydrochloride kan bereid worden door middel van een tweede herkristallisatiewerkwijze vanuit bepaalde gesolvateerde vormen van 6-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl) -3-[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]tiofeen hydrochloride die gevormd zijn door de met BCl3-gekataly-10 seerde acylerings-/dealkyleringswerkwijze die hierin beschreven wordt. In het algemeen wordt het gesolvateerde hydrochloridezout opgelost in een hete oplossing, van ongeveer 50°C tot ongeveer de temperatuur van koken onder terugvloeiing, omvattende methanol en water, waarbij het 15 water ongeveer 3 tot ongeveer 10 volume % omvat. De verkregen oplossing kan gefiltreerd worden om onoplosbare onzuiverheden te verwijderen. De oplossing, of het fil-traat, wordt geconcentreerd door middel van distillatie van het oplosmiddel waardoor het niet-gesolvateerde kris-20 tallijne materiaal wordt gevormd. Dit niet-gesolvateerde kristallijne materiaal wordt geïsoleerd onder gebruikmaking van standaardtechnieken, zoals met behulp van filtratie en droging. Deze hete methanol/water kristaliserings-werkwijze kan gebruikt worden voor de bereiding van de 25 niet-gesolvateerde kristalvorm van bepaalde kristallijne solvaten, waarin het kookpunt van het oplosmiddel in het solvaat minder is dan ongeveer 85°C.

Deze tweede herkristalliseringswerkwijze vormt de nieuwe, niet-gesolvateerde kristallijne vorm van 6-hy-30 droxy-2-(4-hydroxyfenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl] benzo [b] tiof een hydrochloride as grote, rechthoekige kristallen. Deze kristallen zijn in het bijzonder van voordeel bij werkwijzen op produktieschaal voor de vervaardiging van deze farmaceutisch bruikbare verbinding. De 35 grote rechthoekige kristallen vergemakkelijken bijvoorbeeld scheiding en isolering vanuit het herkristallise-ringsmedium, worden gemakkelijk gewassen met oplosmiddel om oplosmiddelresten te verwijderen en zijn gemakkelijk te hanteren in het drogingsproces. Onder gebruikmaking van 10 01 1 96.

19 laserlicht diffraktietechnieken om de deeltjesgrootte van deze grote kristallen te schatten, werd bepaald dat de gemiddelde deeltjesgrootte groter is dan 100 micrometer.

De volgende voorbeelden lichten de onderhavige uit-5 vinding verder toe. De voorbeelden zijn niet bedoeld om op enigerlei wijze beperkend te zijn voor het bereik van de uitvinding en moeten niet als zodanig worden opgevat. Alle acylerings- en dealkyleringsexperimenten werden uitgevoerd onder de positieve druk van droge stikstof. Alle oplosmid-10 delen en reagentia werden gebruikt zoals verkregen. De percentages zijn in het algemeen berekend op gewichtsbasis (w/w); behalve voor HPLC-oplosmiddelen die berekend zijn op een volumebasis (v/v). Proton kernmagnetische resonan-tiespectra (½ NMR) werden verkregen op een Bruker AC-300 15 FTNMR spectrometer bij 300,135 MHz. De smeltpunten werden bepaald door middel van differentiële scannings-calorime-trie (DSC; differential scanning calorimetry) in een TA Instrument DCS 2920 onder gebruikmaking van een gesloten cel en een verwarmingssnelheid van 2°C/minuut. De röntgen-20 stralingspoederdiffractiespectra werden verkregen in een Siemens D5000 röntgenstraling, poederdiffractometer onder gebruikmaking van koperstraling en een si(Li)-detector.

De reakties werden in het algemeen gecontroleerd voor voltooiing onder gebruikmaking van hoge prestatie vloei-25 stofchromatografie (HPLC). De reaktie die het zuurchloride vormt, de verbinding met formule III waarin R6 chloor is, werd gecontroleerd onder gebruikmaking van een Zorbax RX-C8 kolom (25 cm x 4,6 mm ID, deeltjes van 5μπι), die geëlu-eerd werd met een mengsel van 60 mM fosfaat (KH2P04) en 10 30 mM octaansulfonaat (pH 2,0)/acetonitril (60:40). De verbinding met formule III werd afgeleid met methanol en geanalyseerd onder gebruikmaking van een methylester-refe-rentiestandaard. De reaktie werd gecontroleerd door de toevoeging van ongeveer 0,3 ml van de zuurchlorideoplos-35 sing aan 1 ml HPLC gradiënt methanol. Het verkregen mengsel werd hevig geschud en kon worden afgeleid. Na 30 minuten werd acetonitril (6 ml) toegevoegd, gevolgd door verdunning tot 100 ml met het bovenbeschreven eluent.

1001196.

20

De acylerings-, dealkylerings- of acylerings/dealky-leringsreakties werden ook gecontroleerd voor voltooiing met behulp van HPLC. Een monster van het reaktieroengsel werd getest onder gebruikmaking van een Zorbax RX-C8 kolom 5 (25 cm x 4,6 mm ID, deeltjes van 5 μια) onder elutie met een gradiënt zoals hieronder getoond.

Gradient oplosmiddelsysteem Tijd (min) A (%) B (%) 0 60 40 10 5 60 40 10 45 55 20 38 62 25 45 55 32 45 55 15 37 60 40 42 60 40 A: 0,05 M HCL04 (pH =2,0) B: acetonitril

Het reaktiemengsel werd geanalyseerd door het verdun-20 nen van een 0,1 tot 0,2 ml monster tot 50 ml met een 60:40 mengsel van A/B. Evenzo werden van de moedervloeistof van de herkristalliseringen op een zelfde wijze monsters genomen. De hoeveelheid (percentages) 6-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy) benzoyl]ben-25 zo[b]thiofeen hydrochloride in het kristallijne materiaal (zuiverheid) werd bepaald door middel van de volgende werkwijze. Een monster van de kristallijne vaste stof (5 mg) werd afgewogen in een 100 ml volumetrische kolf en opgelost in een 70/30 (v/v) mengsel van 75 mM kaliumfos- 30 faatbuffer (pH 2,0) en acetonitril. Een gedeelte van deze oplossing (10 μΐ) werd getest door middel van hoge prestatie vloeistofchromatografie onder gebruikmaking van een Zorbax RX-C8 kolom (25 cm x 4,6 mm ID, deeltjes van 5 μιη) en UV-detectie (280 nm). Het volgende gradiënt oplosmid-35 delsysteem werd gebruikt:

Gradiënt oplosmiddelsysteam (zuiverheid)

Tijd (min) A (%) B (%) 0 70 30 12 70 30 1001196.

21 14 25 75 16 70 30 25 70 30 A: 75 mM KH2P04 buffer (pH 2,0) 5 B: acetonitril

Het percentage 6-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[bjthiofeen hydrochloride in het monster werd berekend onder gebruikmaking van het piekoppervlak, de helling (m) en het afgesneden stuk (b) 10 van de calibratiekromme met de volgende vergelijking: % zuiverheid = piekoppervlak - b monstervolume (ml) m monstergewicht (mg)

De hoeveelheid (percentage) oplosmiddel, zoals methanol, ethanol of 1,2-dichloorethaan, die aanwezig is in het 15 kristallijne materiaal wordt bepaald met behulp van gas-chromatografie. Een monster van de kristallijne vaste stof (50 mg) werd afgewogen in een 10 ml volumetrische kolf en opgelost in een oplossing van 2-butanol (0,025 mg/ml) in dimethylsulfoxyde. Een monster van deze oplossing werd 20 geanalyseerd op een gaschromatograaf onder gebruikmaking van een DB-waskolom (30 cm x 0,53 mm ID, deeltjes van 1 μιη) met een kolom stroom van 10 ml/min en vlamionisatiede-tectie. De kolomtemperatuur werd verhoogd van 35°C tot 230°C over een periode van 12 minuten. De hoeveelheid 25 oplosmiddel werd bepaald door vergelijking met de interne standaard (2-butanol) onder gebruikmaking van de volgende formule:

£ 1 G I

% oplosmiddel = D X F X H X 30 waarin: C = verhouding van oplosmiddel in monster D = gemiddelde verhouding van standaard voor specifiek oplosmiddel E = gemiddeld gewicht van standaard 35 F = gewicht van monster (mg) G = volume van monster (10 ml) H = volume van standaard (10.000 ml) I = zuiverheid van standaard (%) 10 0 1 1 96 .

22

Bereiding 1 6-Methoxy-2-(4-methoxyfenyl)benzo[b]thiofeen.

Een oplossing van 3-methoxybenzeenthiol (100 g) en kaliumhydroxyde (39,1 g) in water (300 ml) werd toegevoegd 5 aan gedenatureerd ethanol (750 ml) en het verkregen mengsel werd gekoeld tot ongeveer 0°C. Het koude mengsel werd behandeld met 4'-methoxyfenacylbromide (164 g) in verscheidene kleine delen. Na volledige toevoeging werd het mengsel gekoeld gedurende nog 10 minuten en vervolgens 10 liet men het warm worden tot kamertemperatuur. Na 3 uur werd het mengsel onder vacuüm geconcentreerd en werd het residu behandeld met water (200 ml). Het verkregen mengsel werd behandeld met ethylacetaat en de fasen werden gescheiden. De organische fase werd gewassen met water 15 (2 x) , natriumbicarbonaatoplossing (2 x) en natriumchlori- deoplossing (2 x) . De organische fase werd vervolgens gedroogd over magnesiumsulfaat, gefiltreerd en onder vacuüm verdampt tot droogheid om 202 g a-(3-methoxyfenylthio)-4-methoxyacetofenon te geven. Dit ruwe produkt werd gekris-20 talliseerd uit methanol en gewassen met hexaan om 158 g te geven. Smeltpunt 53°C.

Polyfosforzuur (930 g) werd verwarmd tot 85°c en gedurende 30 minuten behandeld met het bovenstaande tus-senprodukt (124 g) in kleine delen. Na volledige toevoe-25 ging werd het verkregen mengsel geroerd bij 90°C. Na nog 45 mi-nuten liet men het reaktiemengsel afkoelen tot kamertemperatuur. Dit mengsel werd behandeld met gemalen ijs terwijl het mengsel gekoeld werd in een ijsbad. Het verkregen mengsel werd behandeld met water (100 ml) onder 30 vorming van een lichtroze neerslag. De neerslag werd geïsoleerd door middel van filtratie, gewassen met water en methanol en onder vacuüm gedroogd bij 40°C om 119 g 6-methoxy-2-(4-methoxyfenyl)benzo[b]thiofeen te geven. Dit ruwe produkt werd tot een brij gevormd in hete methanol, 35 gefiltreerd en gewassen met koud methanol. Het verkregen vaste materiaal werd opnieuw gekristalliseerd vanuit ethylacetaat (4 liter), gefiltreerd, gewassen met hexaan 1001196.

23 en onder vacuüm gedroogd tot 68 g van de titelverbinding. Smeltpunt 187-190,5°C.

Bereiding 2

Ethyl 4-(2-piperidinoethoxy)benzoaat.

5 Een mengsel van ethyl 4-hydroxybenzoaat (8,31 g), 1-(2-chloorethyl)piperidinemonohydrochloride (10,13 g), kaliumcarbonaat (16,59 g) en methylethylketon (60 ml) werd verwarmd tot 80°C. Na 1 uur werd het mengsel gekoeld tot ongeveer 55°C en behandeld met toegevoegd l-(2-chloor-10 ethyl)piperidinemonohydrochloride (0,92 g) . Het verkregen mengsel werd verwarmd tot 80°C. De reaktie werd gecontroleerd met behulp van dunne-laag-chromatografie (TLC; thin layer chromatography) onder gebruikmaking van kiezelzuur-gelplaten en ethylacetaat/acetonitril/triethyl-15 amine (10:6:1, v/v). Toegevoegde delen 1-(2-chloorethyl)-piperidinehydrochloride worden toegevoegd totdat het uitgangs-4-hydroxybenzoaatester is verbruikt. Na volledige reaktie wordt het reaktiemengsel behandeld met water (60 ml) en laat men het tot kamertemperatuur koelen. De wate-20 rige laag werd af gegoten en de organische laag werd onder vacuüm bij 40°C en 40 mm Hg geconcentreerd. De ver-kregen olie werd zonder verdere zuivering in de volgende stap gebruikt.

Bereiding 3 25 4-(2-Piperidinoethoxy)benzoëzuur hydrochloride.

Een oplossing van de verbinding die bereid is zoals beschreven in bereiding 2 (ongeveer 13,87 g) in methanol (30 ml) werd behandeld met 5 N natriumhydroxyde (15 ml) en verwarmd tot 40°C. Na 4,5 uur werd water (40 ml) toege-30 voegd. Het verkregen mengsel werd gekoeld tot 5-10°C en geconcentreerd zoutzuur (18 ml) werd langzaam toegevoegd. De titelverbinding kristalliseerde gedurende het aanzuren. Dit kristallijne produkt werd verzameld door middel van filtratie en onder vacuüm gedroogd bij 40-50°C om een 10 01 1 & c.

24 opbrengst van 83% van de titelverbinding te geven. Smeltpunt 270-271°C.

Bereiding 4 4-(2-Piperidinoethoxy)benzoylchloride hydrochloride.

5 Een oplossing van een verbinding die bereid is zoals beschreven in bereiding 3 (30,01 g) en dimethylforroamide (2 ml) in methyleenchloride (500 ml) werd behandeld met oxalylchloride (10,5 ml) gedurende een periode van 30-35 minuten. Na roeren gedurende ongeveer 18 uur werd de 10 reaktie beproefd voor voltooiing met behulp van HPLC-analyse. Toegevoegd oxalylchloride kan worden toegevoegd aan de reaktie wanneer het uitgangscarbonzuur aanwezig is. Na voltooiing werd de reaktieoplossing onder vacuüm verdampt tot droogheid. Het residu werd opgelost in methy-15 leenchloride (200 ml) en de verkregen oplossing werd tot droogheid verdampt. Deze oplossings-/verdampingswerkwijze werd herhaald om de titelverbinding als een vaste stof te geven. De titelverbinding kan worden opgeslagen als een vaste stof of als een 0,2 M oplossing in methyleenchloride 20 (500 ml).

Voorbeeld 1 6-Methoxy-2-(4-methoxyfenyl) -3- [4 - (2-piperidino-ethoxy)benzoyl)benzo[bjthiofeen hydrochloride.

Een mengsel van de verbinding die bereid is zoals be-25 schreven in bereiding 1 (8,46 g) en het zuurchloride dat bereid is zoals beschreven in bereiding 3 (10,0 g) in methyleenchloride (350 ml) werd gekoeld tot ongeveer 20-25°C. Het koele mengsel werd behandeld met boortrichlo-ride (2,6 ml) en het verkregen mengsel werd mechanisch 30 geroerd. De reaktie werd gecontroleerd door middel van HPLC onder gebruikmaking van de bovenbeschreven test. Na 85 minuten was de in situ HPLC-opbrengst, gebaseerd op een 6-methoxy-2- (4-methoxyf enyl) -3-[4- (2-piperidinoethoxy) benzoyl ]benzo[b]thiofeen-standaard, 88%.

10 01 196.

25

Voorbeeld 2 6-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-3-[4-(2-piperidi noethoxy) benzoyl]benzo[b]thiofeen hydrochloride 1.2- Dichloorethaansolvaat 5 (Kristalvorm I)

Een oplossing van 6-methoxy-2-(4-methoxyfenyl)—3—[4— (2-piperidinoethoxy) benzoyl]benzo[b]thiofeen hydrochloride (2,0 g) in 1,2-dichloorethaan (20 ml) werd behandeld met boortrichloride (2,0 ml). Het verkregen mengsel werd 10 geroerd bij 35eC gedurende ongeveer 18 uur. Een mengsel van ethanol en methanol (10 ml, 95:5, 3A) werd behandeld met het bovenstaande reaktiemengsel en had koken onder terugvloeiïng van het alkoholmengsel tot gevolg. Na volledige toevoeging werd de verkregen kristallijne brij ge-15 roerd bij 25°c. Na 1 uur werd het kristallijne produkt gefiltreerd, gewassen met koud ethanol (10 ml) en onder vacuüm gedroogd bij 40°C om 1,78 g van de titelverbinding te geven. Het röntgenstralingspoederdiffractiepatroon is gelijk aan dat dat weergegeven is in tabel 1. Smeltpunt 20 255 °C.

Zuiverheid: 80,2% 1,2-Dichloorethaan: 7,5 (gaschromatografie).

Voorbeeld 3 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl) - 3-[4-(2-piperidino-25 ethoxy)benzoyl)benzo[b]thiofeen hydrochloride 1.2- Dichloorethaansolvaat (Kristalvorm I)

Een mengsel van de verbinding die bereid is zoals beschreven in bereiding 2 (15 g) en dimethylformamide (0,2 30 ml) in 1,2-dichloorethaan (250 ml) werd gekoeld tot 0°C. Fosgeen (8,25 ml) werd gecondenseerd in een koude, beklede toevoegtrechter (-10°C) en toegevoegd aan het koude mengsel gedurende een periode van 2 minuten. Het verkregen mengsel werd verwarmd tot ongeveer 47°C. Na ongeveer 2,5 35 uur werd de reaktie getest, met behulp van HPLC, voor voltooiing. Toegevoegd fosgeen kan worden toegevoegd om de 10 0 1 1 96 .

26 reaktie tot voltooiïng te sturen. Een overmaat fosgeen werd verwijderd door middel van vacuümdestillatie bij 30-32°C en 105-110 mm Hg.

Na ongeveer 3-4 uur werd de reaktieoplossing behan-5 deld met de verbinding die bereid is zoals beschreven in bereiding 1 (13,52 g). De verkregen oplossing werd gekoeld tot 0°C. Boortrichloride (12,8 ml) werd gecondenseerd in een van schaalverdeling voorziene cilinder en toegevoegd aan het koude reaktiemengsel. Na 8 uur bij 0°C werd de 10 reaktieoplossing behandeld met toegevoegd boortrichloride (12,8 ml). De verkregen oplossing werd verwarmd tot 30°c. Na 15 uur werd de reaktie gecontroleerd voor voltooiing door middel van HPLC.

Een mengsel van ethanol en methanol (125 ml, 95:5, 15 3A) werd verwarmd tot koken onder terugvloeiïng en behan deld met de bovenstaande reaktieoplossing gedurende een periode van 60 minuten. Na volledige toevoeging werd de acylerings-/demethyleringsreaktiekolf gespoeld met toegevoegde ethanol (30 ml) . De verkregen brij liet men onder 20 roeren afkoelen tot kamertemperatuur. Na 1 uur bij kamertemperatuur werd het kristallijne produkt gefiltreerd, gewassen met ethanol (75 ml) en onder vacuüm gedroogd bij 40°C om 25,9 g van de titelverbinding te geven. Het rönt-genstralingspoederdiffractiepatroon is weergegeven in 25 tabel 1. Smeltpunt 261°C.

Zuiverheid: 87,1% 1,2-Dichloorethaan: 0,55 molequivalenten (½ NMR).

Voorbeeld 4 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl) -3- [ 4- (2-piperidino-30 ethoxy)benzoyl]benzo[b]thiofeen hydrochloride 1,2-Dichloorethaansolvaat (Kristalvorm II)

Een mengsel van de verbinding die bereid is zoals beschreven in bereiding 1 (2,92 g) , de verbinding die 35 bereid is zoals beschreven in bereiding 4 (3,45 g) en 1,2-dichloorethaan (52 ml) werd gekoeld tot ongeveer 0°C. Boortrichloridegas werd gecondenseerd in een koude, van 1001196.

27 maatverdeling voorziene cilinder (2,8 ml) en toegevoegd aan het bovenbeschreven koude mengsel. Na 8 uur bij 0°C werd het reaktiemengsel behandeld met toegevoegd boortri-chloride (2,8 ml). De verkregen oplossing werd verwarmd 5 tot 35°C. Na 16 uur was de reaktie voltooid.

Methanol (30 ml) werd behandeld met het bovenstaande reaktiemengsel gedurende een periode van 20 minuten, waardoor veroorzaakt werd dat het methanol ging koken onder terugvloeiïng. De verkregen brij werd geroerd bij 25°C. Na 10 l uur werd het kristallijne produkt gefiltreerd, gewassen met koud methanol (8 ml) en gedroogd onder vacuüm bij 40°C om 5,14 g van de titelverbinding te geven. Door het verschil in verwerkingsomstandigheden verschilt het kristallijne solvaat van dat dat verkregen is in voorbeeld 2. 15 Smeltpunt 225eC.

Zuiverheid: 86,8% 1,2-Dichloorethaan: 6,5% (gaschromatografie).

Voorbeeld 5 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-3 -[4-(2-piperidino-20 ethoxy)benzoyl)benzo[b]thiofeen hydrochloride.

De verbinding die bereid is zoals beschreven in voorbeeld 3 (4,0 g) werd bij kamertemperatuur tot een brij gevormd in methanol (30 ml) . Het verkregen mengsel werd behandeld met een oplossing van natriumhydroxyde (0,313 g) 25 in methanol (10 ml). Na volledige oplossing werd geakti-veerde koolstof (0,4 g, Darco G-60, Aldrich Chem. Co., Inc., Milwaukee, WI) toegevoegd aan de oplossing. Na 30 minuten werd de brij gefiltreerd door Whatman #1 filterpa-pier dat vooraf bekleed is met diatomeeënaarde (Hyflo 30 Super Cel , Aldrich Chem. Co.). De filterkoek werd ge spoeld met methanol (10 ml). Het gecombineerde filtraat werd behandeld (druppelsgewijs) met 2N zoutzuur (4 ml). De verkregen brij werd geroerd gedurende 60 minuten bij kamertemperatuur en gefiltreerd. De filterkoek werd ge-35 spoeld met koud methanol (14 ml, 0®C) en onder vacuüm gedroogd bij 60°C gedurende ongeveer 18 uur om 3,00 g van een gebroken wit, vrij stromend poeder te geven. Smeltpunt 10 01 1 96 .

28 262°C. Het röntgenstralingspoederdiffractiepatroon was hetzelfde als dat dat getoond is in tabel 1.

Zuiverheid: 99,1%

Verwante stoffen: 0,85%.

5 Voorbeeld 6 6-Hydroxy-2- (4-hydroxyf enyl) - 3- [ 4 - (2-piperidino-ethoxy) benzoyl]benzo[b]thiofeenhydrochloride 1,2-Dichloorethaansolvaat (Kristalvorm I) 10 Een verzadigde oplossing van 6-hydroxy-2-(4-hydroxy- fenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiofeen hydrochloride werd gevormd door het roeren van een brij van de verbinding die bereid is zoals beschreven in voorbeeld 5 in methanol bij kamertemperatuur gedurende de 15 nacht. Dit mengsel werd gefiltreerd (Whatman #1 filterpa-pier). Een deel van het filtraat (20-25 ml) werd in een 50 ml Erlenmeyer-kolf geplaatst. Deze kolf werd geplaatst binnen een glazen pot (8,89 cm x 10,16 cm) die 1,2-di-chloorethaan (ongeveer 10 ml) bevatte. De pot werd afge-20 sloten en men liet de combinatie staan bij kamertemperatuur. Na 24 uur waren enkele kristallen gekristalliseerd vanuit de methanoloplossing. Deze kristallen werden gefiltreerd en onder vacuüm gedroogd. Smeltpunt 273°C. De kristalstruktuur werd bepaald met een Siemens R3m/V geau-25 tomatiseerde vier-cirkel diffractometer onder gebruikmaking van monochromatische koperstraling (7 = 1,54178 A) . De kristalstruktuur werd opgelost onder gebruikmaking van de directe werkwijze-routine "TREF" van de "SHELXTL PLUS program library". De tot volle matrix verfijnde kleinste 30 kwadraat methode werd uitgevoerd roet anisotropische temperatuur factor en voor alle atomen behalve de waterstofatomen, die met anisotropische temperatuurfactoren werden inbegrepen op berekende posities . De uiteindelijke R-factor was 8,02%. De kristalgegevens zijn hieronder ge-35 toond.

Kristalgegevens

Ruimtegroep C2/C

1001196.

29

Eenheid alle dimensies a = 20,720(7)A

b = 9,492(2)A c = 28,711(4)A

β = 96,50(2)° 5 Volume 5610(2) A3

Dichtheid (ber.) 1,409 mg/m3

Absorptiecoëfficiënt 3,951 mm”1

De röntgenstralingsstruktuur toont duidelijk dat het kristallijne materiaal een 1,2-dichloorethaansolvaat is 10 met een verhouding van 1:2 van moleculen 1,2-dichloor-ethaan ten opzichte van moleculen 6-hydroxy-2-(4-hydroxy-feny1)-3-[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiofeen hydrochlor ide.

Voorbeeld 7 15 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyfeny1) -3-[4-(2-piperidino- ethoxy)benzoyl]benzo[b]thiofeen hydrochloride.

Een oplossing van natriumhydroxyde (0,313 g) in methanol (10 ml) werd verdund met toegevoegd methanol (50 ml) . Deze oplossing werd behandeld met de verbinding die 20 bereid is zoals beschreven in voorbeeld 4 (4,0 g) . Na 45 minuten bij kamertemperatuur werd de oplossing gefiltreerd (Whatman #1 filterpapier) en werd het filterpapier gespoeld met methanol (3 ml) . Het filtraat werd behandeld met 2 N zoutzuur (4 ml) waardoor een kristallijne brij 25 gevormd werd. Na 1,5 uur werd dit kristallijne produkt gefiltreerd, gewassen met methanol (5 ml) en onder vacuüm gedroogd bij 45-50°C om 2,103 g van de titelverbinding te geven. Het röntgenstralingspoederdiffractiepatroon was hetzelfde als dat dat weergegeven is in tabel 1. Smeltpunt 30 261°C.

Zuiverheid: 96,5%.

Voorbeeld 8 6-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy) -benzoyl]benzo[b]tiofeen hydrochloride.

1001156- 30

Een mengsel van de verbinding die bereid is zoals beschreven in voorbeeld 3 (50 g) in methanol (1125 ml) en water (60 ml) werd verwarmd tot koken onder terugvloeiing totdat de oplossing volledig was. De hete oplossing werd 5 gefiltreerd (Whatman #1 filterpapier) en het residu werd gewassen met methanol (200 ml). Het gecombineerde filtraat werd geconcentreerd met behulp van distillatie onder verwijdering van 1207 ml distillaat. Gedurende de distillatie vond kristallisering plaats. De verkregen brij liet 10 men koelen tot kamertemperatuur en werd gefiltreerd. Het kristallijne materiaal werd gewassen met koud (0eC) methanol (170 ml) . Dit materiaal werd onder vacuüm gedroogd bij 60eC gedurende ongeveer 18 uur, met een lichte stik-stofspoeling, om 38,79 g van een geel-bruine, vrijstromen-15 de vaste stof te geven. Het röntgenstralingsdiffraktiepa-troon was hetzelfde als dat dat weergegeven is in tabel l. Smeltpunt 275,6 °C.

Zuiverheid: 99,4%.

Rest methanol: <0,6% (GC).

20 Verwante stoffen: 0,51% (HPLC).

10 01 1 96.

Claims

31

1. Kristallijn 6-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-3 - [4 - (2 -piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiofeen hydrochloride, met het kenmerk, dat het zich in niet-gesolvateerde toestand bevindt en in hoofdzaak het volgende röntgenstra-5 lingsdiffractiepatroon, dat verkregen is met koperstra-ling, vertoont: d-lijn afstand I/I (Angstrom) (xlOO) 13.3864 71.31 9.3598 33.16 8.4625 2.08 7 .3 888 7.57 6.9907 5.80 6.6346 51.04 6.1717 29.57 5.9975 5.67 5.9135 9.87 5.6467 38.47 5.4773 10.54 5.2594 4.74 4.8680 4.03 4.7910 5.98 4.6614 57.50 4.5052 5.75 4.3701 9.03 4.2516 69.99 4.2059 57.64 4.1740 65.07 4.0819 12.44 3.9673 22.53 3.9318 100.00 3.8775 9.07 3.7096 33.38 3.6561 21.65 3-5576 3.36 3.5037 7.97 3-4522 18.02 3-4138 4.65 3.2738 10.23 100 1 19 6 BAD ORIGINAL $ 32 d-lijn afstand I/I0 (Angstrom) (x 100) -•pc- 8.90 3.1333 6.24 3.0831 9.43 3.0025 12.13 2.9437 4.96 2.8642 7.70 2.7904 11.95 2.7246 3.05 2.6652 3.32 2.5882 7.30

2. Kristallijn [6-hydroxy-2 -(4-hydroxyfenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiofeen hydrochloride] 5 volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de hoeveelheid 6-hydroxy-2- (4-hydroxyfenyl) -3- [4- (2-piperidinoethoxy) benzoyl] benzo [b] thiofeen hydrochloride die aanwezig is, tenminste 95 gew% is.

3. Kristallijn [6-hydroxy-2-(4hydroxyfenyl)- 3 -[4 -(2 -10 piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiofeen hydrochloride] volgens conclusie 1 of 2, met het kenmerk, dat de hoeveelheid [[6-hydroxy-2-(4hydroxyfenyl)-3-[4-(2-piperidinoet hoxy) benzoyl] benzo [b] thiofeen hydrochloride] die aanwezig is, tenminste 98 gew.% is.

4. Kristallijn [6-hydroxy-2-(4hydroxyfenyl)-3 -[4 -(2- piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiofeen hydrochloride] volgens conclusie 1-3, met het kenmerk, dat de hoeveelheid [6-hydroxy-2- (4hydroxyfenyl) -3- [4- (2-piperidinoethoxy)benzoyl] benzo [b] thiofeen hydrochloride] die aanwezig is, ten-20 minste 99 gew.% is.

5. Kristallijn 6-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy) benzoyl]benzo[b]thiofeen hydrochloride volgens één van de conclusies 1-4, met het kenmerk, dat het in hoofdzaak vrij is van chloorbenzeen. 1001-96 BAD ORIGINAL ÓM 33

6. Kristallijn 6-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiofeen hydrochloride volgens één van de conclusies 1-5, met het kenmerk, dat het in hoofdzaak vrij is van aluminiumzouten of organoalu- 5 miniumonzuiverheden.

7. Kristallijn 6-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy) benzoyl]benzo[b]thiofeen hydrochloride volgens één van de conclusies 1-6, met het kenmerk, dat het in hoofdzaak geurvrij is.

8. Farmaceutische formulering, omvattende de kristal- lijne verbinding volgens één van de conclusies 1-7 en één of meer farmaceutisch aanvaardbare dragers, verdunnings-middelen of excipiëntia.

9. Kristallijne verbinding volgens één van de conclu-15 sies 1-7 voor gebruik als een farmaceutisch middel.