ITMI951936A1 - Sintesi di 3- 4-(2-amminoetossi)benzoil -2-aril-6-idrossibenzo b tiofeni - Google Patents

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Abstract

La presente invenzione riguarda un nuovo procedimento chimico per preparare 2-aril-6 idrossi 3-[4-(2 amminoetossi) benzoil] benzo [b] tiofeni. La presente invenzione riguarda anche solvati cristallini di 6-idrossi 2-(4 idrossifenil)-3[4 (2-piperidinoetossi) benzoil] benzo [b] tiofene cloridrato.

Description

DESCRIZIONE
La presente invenzione riguarda nuovi procedimenti chimici per prepa-rare 2-aril-6-idrossi-3-[4-(2-amminoetossi)benzoli]benzo[b]tiofeni.
La sintesi di chetoni aromatici è stata passata in rassegna da Gore in Olah, Friedel-Crafts and Related Reactions, Volume 3, Parte 1, Capitolo XXXI (1964). In generale, si fanno reagire un componente acilico e un sub strato aromatico in presenza di un catalizzatore costituito da un acido di Lewis per produrre il chetone aromatico. Catalizzatori costituiti da acidi di Lewis adatti per questo tipo di reazione includono alogenuri metallici come cloruro di alluminio, bromuro di alluminio, cloruro ferrico, bromuro ferrico e trifluoruro di boro. Si veda Olah, Friedel-Crafts and Related Reactions, Volume 1, Capitolo II, III e IV (1963).
La classe di composti preparati mediante il procedimento della presente invenzione è stata descritta per la prima volta nel brevetto statu-nitense No. 4.133.814. Questo brevetto ha descritto numerosi procedimenti per preparare i composti, inclusa l'acilazione di 2-arilbenzotiofeni op-portunamente protetti. Questo brevetto ha insegnato l'impiego di gruppi protettivi fenacilici, alofenacilici e alchilici per il gruppo ossidrilico fenolico. I gruppi protettivi alchilici vengono rimossi mediante tratta-mento dell'etere fenolico con piridina cloridrato. Questo brevetto ha an-che insegnato che i metil esteri fenolici potevano essere scissi, senza influenzare il gruppo 3-aroilalcossi, mediante reazione con tribromuro di boro; tuttavia, la reazione del composto 3-aroilalcossi-sostituito era bassa.
Il procedimento descritto nel brevetto statunitense No. 4.358.593 ha impiegato gruppi protettivi particolarmente vantaggiosi per preparare 6-idrossi-2-(4-idrossifenil)-3-[4-(2-amminoetossi)benzoli]benzo[b]tiofeni. Questi gruppi protettivi vantaggiosi sono gruppi acetilici, acetilici sostituiti, benzoilici, alehilsolfonilici e arilsolfonilici. Questo brevetto ha insegnato l'impiego di catalizzatori di Friedel-Crafts classici nel— l'acilazione del 2-(4-idrossifenil)-6-idrossibenzo[b]tiofene protetto, che includono alogenuri metallici come cloruro di alluminio, bromuro di allu-minio, cloruro di zinco, trifluoruro di boro, tribromuro di boro, tetracloruro di titanio, tetrabromuro di titanio, cloruro stannico, bromuro stannico, tricloruro di bismuto e cloruro ferrico. Dopo l'acilazione, il gruppo protettivo è stato generalmente rimosso in condizioni basiche.
Un composto particolarmente utile di questa serie di 2-aril-3-[4-(2-amminoetossi)benzoil]benzo[b]tiofeni è il 6-idrossi-2-(4-idrossifenil)-3-[4-(2-piperidinoetossi)benzoil]benzo[b]tiofene. Questo composto, come pure metodi per la sua preparazione, sono stati descritti per la prima volta nel brevetto statunitense No. 4.418.068. Questo composto è un antiestrogeno non steroideo, utile per alleviare un'affezione patologica di un organo endocrino bersaglio che dipende da estrogeni.
Un procedimento migliorato per la sintesi di 6-idrossi-2-(4-idrossifenil)-3-[4-(2-amminoetossi)benzoil]benzo[b]tiofeni è stato descritto nel brevetto statunitense No. 4.380.635. Questi composti sono stati preparati mediante acilazione di Friedel-Crafts, impiegando cloruro di alluminio come catalizzatore, di un benzo[b]tiofene di-O-metil-protetto. Il prodotto intermedio dell<1>acilazione è stato demetilato mediante il trattamento del-la miscela della reazione di acilazione con un composto dello zolfo, come metantiolo, etantiolo, dietil solfuro e metionina. Sfortunatamente, il prodotto di questa reazione conteneva un certo numero di impurezze indesiderabili che sono difficili da rimuovere dal benzotiofene, inclusi, ma non limitati a, sali di alluminio e vari sottoprodotti costituiti da tioesteri. Inoltre, il prodotto ha uno spiacevole odore residuo di tiolo o solfuro.
Gli alogenuri di boro, come il tricloruro di boro e il tribromuro di boro, sono utili per la scissione di arilmetil eteri. Si veda Bahtt e Kulkarni, Sinthesis, 249-282 (1983). Il tribromuro di boro è stato prece-dentemente impiegato per scindere arilmetil eteri in composti benzotiofenici. Si veda il brevetto tedesco No. DE 4117512 A1.
Secondo la presente invenzione, la Richiedente ha scoperto un nuovo procedimento per preparare 2-aril-6-idrossi-3-[4-(2-amminoetossi)benzoil]-benzo[b]tiofeni. Questo procedimento inventivo ha parecchi vantaggi ri-spetto ai procedimenti della tecnica nota descritti in letteratura. Il procedimento della presente invenzione impiega tribromuro di boro o tri-cloruro di boro come catalizzatore di acilazione al posto del cloruro di alluminio. Il cloruro di alluminio è difficile da manipolare, in partico-lare su scala commerciale. Inoltre, per 1'acilazione e la dealchilazione è richiesta una grande quantità di cloruro di alluminio, tipicamente sei equivalenti. Il cloruro di alluminio produce una grande quantità di sottoprodotti di alluminio che sono insolubili nei solventi di trattamento e difficili da rimuovere dai 2-aril-6-idrossi-3-[4-(2-amminoetossi)benzoil]-benzo[b]tiofeni farmaceuticamente attivi. Le reazioni catalizzate da clo-ruro di alluminio sono generalmente una miscela eterogenea. Il procedimento della presente invenzione è tipicamente omogeneo, e i sottoprodotti di boro sono solubili nei solventi di trattamento. Inoltre, la dealchilezione catalizzata da cloruro di alluminio richiedeva l'aggiunta di un mercaptano o di un solfuro per la scissione degli alchil arii eteri che producono dialchil solfuri che presentano odori sgradevoli. Questi mercaptani o solfu-ri possono essere rimossi mediante ricristallizzazione; tuttavia, questo produce un solvente di ricristallizzazione con le impurezze con odori sgradevoli. Il procedimento della presente invenzione elimina l'impiego di alluminio e l'impiego di mercaptani e solfuri con odori sgradevoli. Tipicamente, i procedimenti della tecnica nota producevano un'elevata quantità di sostanze correlate e livelli elevati di sali di alluminio residui nel prodotto finale. Sostanze rappresentative correlate includono 6-idrossi-2-(4-metossifenil)-3-[4-(2-piperidinoetossi)benzoil]benzo[b]tiofene, 2-(4-idrossifenil)-6-metossi-3-[4-(2-piperidinoetossi)benzoli]benzo[b]tiofene, 6-idrossi-3-(4-idrossibenzoil)-2-(4-idrossifenil)benzo[b]tiofene, propi1 4-(2-piperidinoetossi)tiobenzoato, metil 4-(2-piperidinoetossiJbenzoato, 6-idrossi-2-(4-idrossifenil)-3-[4-(2-piperidinoetossi)benzoil]-5-[4-(2-piperidinoetossi)benzoil]benzo[b]tiofene, e 6-idrossi-2-(4-idrossifenil)-3-[4-(2-piperidinoetossi)benzoil]-7-[4-(2-piperidinoetossi)benzoil]benzo[b]-tiofene. I sottoprodotti di boro vengono rimossi facilmente dal prodotto finale. Inoltre, il presente procedimento evita l'eliminazione di scarti di alluminio. Quando la reazione viene effettuata in 1,2-dicloroetano, le reazioni sono omogenee permettendo l'impiego di concentrazioni più elevate, e producono solvati cristallini che vengono isolati facilmente.
La presente invenzione riguarda una sintesi migliorata di 2-aril-6-idrossi-3-[4-(2-amminoetossi)benzoil]benzo[b]tiofeni che comprende acilare un composto di partenza opportunamente protetto, e dealchilare il gruppo fenolico protetto (gruppi fenolici protetti) per ottenere il prodotto desiderato. Secondo l'aspetto preferito della presente invenzione, le fasi di acetilazione e dealchilazione vengono effettuate in successione in un singolo recipiente di reazione. Più specificamente, la presente invenzione riguarda un procedimento per preparare un solvato cristallino di un composto di formula
in cui
è idrogeno o ossidrile;
R e R sono indipendentemente C1-C4 alchile, o R2 e R assieme con l'atomo di azoto adiacente formano un anello eterociclico scelto dal gruppo costituito da pirrolidino, piperidino, esametilenimmino e morfolino; e HX è HC1 o HBr;
che comprende le fasi di:
(a) acilare un benzotiofene di formula
(c) isolare il solvato cristallino.
Ulteriori aspetti della presente invenzione sono solvati cristallini di 6-idrossi-2-(4-idrossifenil)—3—[4—(2-piperidinoetossi)benzoli]benzo[b]~ tiofene cloridrato, che sono i nuovi prodotti del procedimento dell'invenzione.
La presente invenzione riguarda anche un nuovo procedimento per preparare una forma cristallina non solvatata di 6-idrossi-2-(4-idrossifenil)-3-[4-(2-piperidinoetossi)benzoil]benzo[b]tiofene cloridrato, che comprende le fasi di:
(a) acilare un benzotiofene di formula
(b) dealchilare i gruppi fenolici del prodotto di acilazione della fase (a) per reazione con BX3', in cui X<1 >è come sopra definito;
(c) isolare un solvato cristallino di un composto di formula
(d) far reagire detto solvato cristallino in metanolo, o in una mi-scela di metanolo e acqua, con circa un equivalente di una base,
(e) facoltativamente estrarre la soluzione della fase (d) con un sol-vente idrocarburico alifatico,
(f) aggiungere circa un equivalente di acido cloridrico alla soluzio-ne raetanolica della fase (d) o (e), e
(g) isolare il composto cristallino non solvatato.
In un aspetto preferito della presente invenzione, le variabili nei procedimenti di cui sopra sono definite come segue: R4 è metossi, R5 è me-tile, R6 è cloro, HX è HC1, BX'3 è BCl3, il solvente idrocarburico alifa-tico è esano o eptano, e la base è idrossido di sodio.
La presente invenzione riguarda anche un secondo procedimento per preparare una forma cristallina non solvatata di 6-idrossi-2-(4-idrossifenil)-3-[4-(2-piperidinoetossi)benzoil]benzo[b]tiofene cloridrato, che com-prende le fasi di:
(a) acilare un benzotiofene di formula
o -3
R2 e R3 assieme con l'atomo di azoto adiacente formano un gruppo piperidino;
in presenza di BX'3, in cui X' è cloro o bromo;
(b) dealchilare i gruppi fenolici del prodotto di acilazione della fase (a) per reazione con BX3' addizionale, in cui X' è come sopra definito;
(c) isolare un solvato cristallino di un composto di formula
in cui
1
R è ossidrile; e
HX, R2 e R3 sono come sopra definiti;
(d) sciogliere detto solvato cristallino in una soluzione calda che comprende metanolo e acqua;
(e) facoltativamente filtrare la soluzione della fase (d);
(f) concentrare la soluzione della fase (d) o (e) mediante distilla-zione; e
(g) isolare il composto cristallino non solvatato.
In un aspetto preferito della presente invenzione, le variabili del procedimento di cui sopra sono definite come segue: è metossi, R5 è me-tile, R<6 >è cloro, HX è HCl, e BX'3 è BCI3.
Nella formula di cui sopra, il termine "C1-C4 alchile" rappresenta una catena alchilica lineare che ha 1-4 atomi di carbonio. Gruppi C-1-C4 alchile tipici includono metile, etile, n-propile, e n-butile. Il termine "C1-C4 alcossi" rappresenta gruppi come metossi, etossi, n-propossi e nbutossi. Il gruppo C1j-C4 alcossi preferito è metossi.
Il termine "equivalenti molari", come qui impiegato, si riferisce al numero di moli del reagente di trialogenuro di boro in relazione al numero di moli del composto benzotiofenico di partenza. Per esempio, tre millimoli di tricloruro di boro fatte reagire con una roillimole del composto ben-zotiofenico rappresentano tre equivalenti molari di tricloruro di boro.
Il termine "solvato" rappresenta un aggregato che comprende una o più molecole del soluto, come un composto di formula I, con una molecola di solvente. Solvati rappresentativi vengono formati con cloruro di metilene, 1,2-dicloroetano, cloroformio e 1,2,3-tricloropropano.
Il procedimento della presente invenzione è utile per la sintesi di una serie di composti che hanno attività antiestrogenica e antiandrogenica. Si vedano i brevetti statunitensi No. 4.418.068 e 4.133.814. Composti di formula I rappresentativi, i prodotti del procedimento della presente invenzione, includono i seguenti composti: 6-idrossi-2-fenil-3-[4-(2-dimetilamminoetossi)benzoil]benzo[b]tiofene, 6-idrossi-2-(4-idrossifenil)-3-[4-(2-dimetilamminoetossi)benzoli]benzo[b]tiofene, 6-idrossi-2-fenil-3-[4-(2-dietilamminoetossi)benzoil]benzo[b]tiofene, 6-idrossi-2-(4-idrossifenil)-3-[4-(2-dietilamminoetossi)benzoil]benzo[b]tiofene, 6-idrossi-2-fenil-3-(4-(2-diisopropilamminoetossi)benzoli]benzo[b]tiofene, 6-idrossi-2-(4-idrossifenil)—3-[4-(2-diisopropilamminoetossi)benzoil]benzo[b]tiofene, 6-idrossi-2-fenil-3-[4-(2-di-n-butilamminoetossi)benzoliJbenzo[b]tiofene, 6-idrossi-2-(4-idrossifenil)-3-[4-(2-di-n-butil-amminoetossi)benzoil]benzo[b]tiofene, 6-idrossi-2-fenil-3-[4-(2-pirrolidinoetossi)benzoil]benzo-[b]tiofene, 6-idrossi-2-(4-idrossifenil)-3-[4-(2-pirrolidinoetossi)benzoli]benzo[b]tiofene, 6-idrossi-2-feni1-3-[4-(2-piperidinoetossi)benzoil]-benzo[b]tiofene, 6-idrossi-2-(4-idrossifenil)-3-[4-(2-piperidinoetossi)-benzoliJbenzofb]tiofene, 6-idrossi-2-fenil-3-[4-(2-esametileniraminoetossi)benzoil]benzo[b]tiofene, 6-idrossi-2-(4-idrossifenil)-3-[4-(2~esametilenimminoetossi)benzoil]benzo[b]tiofene, 6-idrossi-2-fenil-3-[4-(2-morfolinoetossi)benzoil]benzo[b]tiofene, 6-idrossi-2-(4-idrossifenil)-3-[4-(2-morfolinoetossi)benzoil]benzo[b]tiofene.
I prodotti preferiti dei procedimenti rivendicati sono i composti di formula I in cui è ossidrile e e assieme con l'atomo di azoto adiacente formano un gruppo pirrolidino, piperidino o esametilenimmino. Prodotti rappresentativi di questo gruppo preferito includono 6-idrossi—2-(4-idrossifenil)-3-[4-(2-pirrolidinoetossi)benzoli]benzo[b]tiofene, 6-idrossi-2-(4-idrossifenil)-3-[4-(2-piperidinoetossiJbenzoil]benzo[b]tiofene, e 6-idrossi-2-(4-idrossifenil)—3—[4-(2-esametileniraminoetossi)benzoli]benzo[b]tiofene. Più preferibilmente, i prodotti della presente invenzione sono i composti di formula I in cui R^ e assieme con l'atomo di azoto adiacente formano un gruppo pirrolidino o piperidino. Prodotti rappresentativi da questo gruppo più preferito includono 6-idrossi-2-(4-idrossifenil)-3-[4-(2-pirrolidino-etossi)benzoli]benzo[b]tiofene e 6-idrossi-2-(4-idrossifenil)-3-[4-(2-piperidinoetossi)benzoli]benzo[b]tiofene. Nel modo più preferibile, il prodotto della presente invenzione è il composto di formula I in cui è ossidrile e R^ e R^ assieme con l'atomo di azoto adiacente formano un gruppo piperidino. Questo prodotto più preferito è il 6-idrossi-2-(4-idrossifenil)-3-[4-(2-piperidinoetossi)benzoi1]benzo[b]tiofene.
I composti di formula II e III, i materiali di partenza per la presente invenzione, possono essere preparati impiegando metodi organici di sintesi standard. Il composto di partenza di formula II può essere ottenuto facilmente mediante una sintesi che è esemplificata sotto nella Preparazione I e delineata nello Schema I.
I composti di Formula II, in cui R4 e R5 sono come sopra definiti, possono essere preparati facendo reagire dapprima un 3-alcossibenzentiolo con fenacil o 4'-alcossifenacil bromuro in presenza di una base forte. Ba-si adatte per questa trasformazione includono ma non sono limitate a idrossido di potassio e idrossido di sodio. La reazione viene tipicamente effettuata in etanolo o in una miscela di acqua ed etanolo ad una tempera-tura da circa 0<°>C a circa 50"C. La fase successiva è la ciclizzazione dell'arilfenacilsolfuro. La ciclizzazione viene convenientemente effettuata riscaldando l'arilfenacilsolfuro in acido polifosforico. La ciclizzazione viene tipicamente effettuata ad una temperatura da circa 80‘C a circa 120'C, preferibilmente fra 85°C e 90°C. Il benzotiofene di formula II vie-ne tipicamente purificato mediante ricristallizzazione. Per esempio, quando R e metossi e R è metile, il composto di formula II può essere ricri-stallizzato da etil acetato.
L'agente acilante per il presente procedimento, un composto di formu-la III, può essere preparato come mostrato nella Schema II, in cui le va-riabili R2, R<3>, R6 e HX sono come sopra definite e R è C1-C4 alchile.
In generale, si alchila una C1-C4 alchil 4-idrossibenzoato con una cloroetilammina in presenza di una base inorganica e si idrolizza il gruppo estereo per produrre i composti di formula III, in cui è ossidrile. Esempi di cloroetilaminine che sono utili per preparare i composti di formula I sono 1-(2-cloroetil)piperidina, 4-(2-cloroetil)morfolina, e 1-(2-cloroetil)pirrolidina. Basi inorganiche adatte per questa alchilazione includono carbonato di potassio e carbonato di sodio. Solventi adatti per questa alchilazione sono solventi organici polari non reattivi come metil etil chetone e dimetilformammide. L'estere viene idrolizzato impiegando metodi di sintesi standard, come per reazione dell’intermedio alchilato con un acido acquoso o una base acquosa. Per esempio, l'etil estere viene facilmente idrolizzato mediante reazione con idrossido di sodio 5N in un solvente organico miscibile con l'acqua, come metanolo. L'acidificazione della reazione con acido cloridrico concentrato produce il composto di formula III, in cui è ossidrile, come sale cloridrato.
I composti di formula III, in cui è cloro o bromo, possono essere preparati alogenando i composti di formula III in cui R6 è ossidrile.
Agenti alogenanti adatti includono ossalil cloruro, tionil cloruro, tionil bromuro, tribromuro di fosforo, trifosgene e fosgene. Preferibilmente, è cloro. Solventi adatti per questa reazione includono cloruro di metile-ne, 1,2-diclorobenzene e 1,2-dicloroetano. Preferibilmente, la reazione di alogenazione viene effettuata nello stesso solvente della successiva rea-zione di acilazione. Alla reazione di clorurazione si aggiunge una quanti-tà catalitica di dimetilformammide, da circa 0,05 a circa 0,25 equivalenti. Quando la reazione viene effettuata in 1,2-dicloroetano, la reazione è completa dopo circa 2-5 ore a circa 47"C. I composti di formula III in cui R 6è cloro, possono essere conservati come un solido o come una soluzione o miscela in cloruro di metilene, clorobenzene, 1,2-dicloroben2ene o 1,2-dicloroetano. Preferibilmente, la reazione di clorurazione e la reazione di acilazione vengono effettuate in successione nello stesso recipiente di reazione.
I 2-aril-6-idrossi-3-[4-(2-amminoetossi)benzoil[b]tiofeni possono essere preparati mediante acilazione e successiva dealchilazione dei gruppi fenolici in due fasi distinte, o in successione in una reazione "in un unico recipiente" ("one-pot"). La sintesi a fasi è descritta nei paragrafi seguenti. L'intermedio benzotiofenico acilato, un composto di formula IV, viene preparato come rappresentato nello Schema III, in cui R2, R3, R4 R5 , R6° e HX sono come sopra definiti.
In generale, l'intermedio benzotiofenico II viene acilato con un composto di formula III, impiegando tricloruro di boro o tribromuro di boro come catalizzatore di acilazione. La reazione viene effettuata in un solvente organico, come cloruro di metilene, 1,2-dicloroetano, 1,2-diclorobenzene, bromobenzene, cloroformio, 1,1,2,2-tetracloroetano, 1,2,3-tricloropropano e fluorobenzene. Preferibilmente, 1'acilazione viene effettuata in cloruro di metilene o 1,2-dicloroetano. Nel modo più preferibile, la fase di acilazione viene effettuata in cloruro di metilene. La velocità di acilazione del composto di formula II e la velocità di dealchilazione degli eteri fenolici dei composti di formula II e IV varia con la scelta del solvente, della temperatura di reazione e con la scelta del trialogenuro di boro. Poiché i composti di formula II che hanno uno o più gruppi fenolici non protetti non si acilano facilmente in queste condizioni, la quantità di dealchilazione deve essere resa minima. Poiché il tribromuro di boro è più preferito per la dealchilazione di eteri fenolici, il trialogenuro di boro preferito per catalizzare 1'acilazione è il tricloruro di boro. Per le reazioni catalizzate con tricloruro di boro in cloruro di meti-lene, la reazione di acilazione può essere effettuata a temperatura am-biente, con dealchilazione minima dei composti di formula II e IV. In al-tri solventi, la reazione di acilazione viene effettuata a temperature in-feriori, come da -10"C a 10°C, per rendere minima la quantità di dealchi-lazione del materiale di partenza e del prodotto della reazione. Quando R<6 >è cloro, per l'acilazione sono richiesti almeno 2 equivalenti molari del reagente di trialogenuro di boro. Quando come agente acilante si impiega acido benzoico (R6 = OH), si impiegano tipicamente cinque equivalenti del trialogenuro di boro. Il composto di formula IV può essere isolato come sale cloridrato o bromidrato o come base libera.
Nel procedimento a fasi, l'intermedio acilato (composto di formula IV) viene dealchilato per produrre il composto di formula I come mostrato nello Schema IV, in cui , R2, R3, R4, R5 e HX sono come sopra definiti.
I composti di formula I possono essere prodotti facendo reagire il sale cloridrato o bromidrato del composto di formula IV con tribromuro di boro o tricloruro di boro. Il trialogenuro di boro preferito per la dealchilazione è tribromuro di boro. Questa reazione di dealchilazione può essere effettuata in vari solventi organici, come cloruro di metilene, 1,2-dicloroetano, cloroformio, 1,1,2,2-tetracloroetano, 1,2,3-tricloropropano, 1,2-diclorobenzene e fluorobenzene. Il solvente preferito è 1<1>1,2-dicloroetano. Quando come materiale di partenza si impiega il sale di addizione con un acido, la quantità di sottoprodotto risultante dalla dealchilazione del gruppo amminoetilico è resa minima. Quando come solvente si impiega cloruro di metilene e il reagente di boro è tricloruro di boro, la reazio-ne viene generalmente effettuata ad una temperatura da circa 55<°>C a circa 75 "C, producendo il composto di formula I senza scissione rilevabile del gruppo amminoetilico. In altri solventi, come cloroformio, 1,2-dicloroetano, 1,2-diclorobenzene e fluorobenzene, la dealchilazione avviene facil-mente a temperatura ambiente. Per esempio, quando il solvente è l'1,2-dicloroetano, la reazione viene generalmente effettuata a 25’C-35’C senza alcuna scissione rilevabile del gruppo amminoetilico. Per completare la reazione entro un periodo di tempo ragionevole si impiegano tipicamente almeno quattro equivalenti del reagente di trialogenuro di boro.
Preferibilmente i composti di formula I vengono preparati mediante una sintesi "in un recipiente" ("one-pot") dei composti di formula II e III come mostrato nello Schema V, in cui R<1 >, R2, R<3>, R4, R<5>, R<6 >e HX sono come sopra definiti.
Il composto benzotiofenico di formula II viene acilato con il compo-sto di formula III in presenza di tricloruro di boro o tribromuro di boro; per il procedimento "in un recipiente" ("one-pot") si preferisce il tri-cloruro di boro. La reazione può essere effettuata in vari solventi orga-nici come cloroformio, cloruro di metilene, 1,2-dicloroetano, 1,2,3-tricloropropano, 1,1,2,2-tetracloroetano, 1,2-diclorobenzene e fluorobenzene. Il solvente preferito per questa sintesi è 1'1,2-dicloroetano. La reazione viene effettuata ad una temperatura da circa -10°C a circa 25°C, preferibilmente a 0°C. La reazione viene effettuata nel modo migliore ad una con-centrazione del composto benzotiofenico di formula II da circa 0,2 M a circa 1,0 M. La reazione di acilazione è generalmente completa dopo circa 2 ore-circa 8 ore.
Il benzotiofene acilato, il composto di formula IV, viene convertito in un composto di formula I senza isolamento. Questa conversione viene ef-fettuata aggiungendo altro trialogenuro di boro e riscaldando la miscela di reazione. Preferibilmente, alla miscela di reazione si aggiungono duecinque equivalenti molari di tricloruro di boro, nel modo più preferibile tre equivalenti molari. Questa reazione viene effettuata ad una temperatu-ra da circa 25°C a circa 40"C, preferibilmente a 35'C. La reazione è gene-ralmente completa dopo circa 4-48 ore. La reazione di acilazione/dealchilazione viene bloccata con un alcool o con una miscela di alcooli. Alcooli adatti per l'impiego nel bloccaggio della reazione includono metanolo, etanolo e isopropanolo. Preferibilmente, la miscela per la reazione di acilazione/dealchilazione viene aggiunta ad una miscela 95:5 di etanolo e metanolo (3A). L'etanolo 3A può essere a temperatura ambiente o riscaldato a riflusso, preferibilmente a riflusso. Quando il bloccaggio viene effet-tuato in questo modo, il composto di formula I cristallizza convenientemente dalla miscela alcoolica risultante. In generale, si impiegano 1,25-3,75 mL di alcool per millimole del materiale benzotiofenico di partenza.
Il prodotto cristallino di questo procedimento "in un recipiente" ("one-pot"), quando si impiega BCl3, viene isolato come solvato del sale cloridrato. Questi solvati cristallini vengono ottenuti in varie condizio-ni. La preparazione di un solvato del composto di formula I, in cui è ossidrile, HX è HC1, e R<2 >e R<3 >assieme con l'atomo di azoto adiacente for-mano un gruppo piperidino, è stata descritta precedentemente. Jones e al. , J. Med. Chem. , 27, 1057 (1984). In generale, la forma del prodotto del presente procedimento è determinata dalla scelta del solvente di acilazio-ne/dealchilazione, del trialogenuro di boro e delle condizioni di trattamento.
Un solvato particolarmente utile del composto di formula I è il sol-vato con 1,2-dicloroetano. Questo solvato viene preparato effettuando il procedimento di acilazione/dealchilazione "in un recipiente" ("one-pot") in 1,2-dicloroetano. Quando R1 è ossidrile, e R3 assieme con l'atomo di azoto adiacente formano un gruppo piperidino, e HX è HC1, il solvato con 1,2-dicloroetano può esistere in due forme distinte. Una forma solvatata cristallina, chiamata forma cristallina I, viene preparata bloccando con etanolo la reazione di acilazione/dealchilazione catalizzata da tricloruro di boro. Preferibilmente, nella preparazione di questa forma cristallina si impiega una miscela di etanolo e metanolo (95:5). Questa particolare forma cristallina è caratterizzata dallo spettro di diffrazione dei raggi X rappresentata in Tabella 1.
La quantità di 6-idrossi-2-(4-idrossifenil) 3 [4 (2 piperidinoetos si)benzoil]benzo(b]tiofene cloridrato presente nel materiale cristallino è circa l'87,1%, come determinato impiegando l'analisi di cromatografia li quida ad elevata prestazione (HPLC) descritta sotto. La quantità di 1,2 dicloroetano presente nel materiale cristallino è circa 0,55 equivalenti molari, come determinato mediante spettroscopia di risonanza magnetica nu cleare protonica.
Si preparò un grande cristallo singolo, analiticamente puro, del sol vato con 1,2-dicloroetano nella forma I per l'analisi del singolo cristal lo ai raggi X. Questo singolo cristallo venne preparato ponendo una solu zione metanolica satura di 6-idrossi-2-(4-idrossifenil)-3-[4-(2-piperidinoetossi)benzoil]benzo[b]tiofene cloridrato in un'atmosfera satura di 1,2-dicloroetano (si veda l'Esempio 8). Si raccolse un totale di 8419 riflessioni con 2Θ inferiore a 116° e lo si impiegò per risolvere la struttura. La struttura ai raggi X mostra chiaramente che il materiale cristallino è un solvato con 1,2-dicloroetano che ha un rapporto 1:2 fra molecole di solventi e molecole di soluto. Lo spettro di diffrazione teorico dei raggi X da parte della polvere, calcolato dai dati ai raggi X del cristallo singolo, è identico a quello elencato in Tabella 1, indicando che entrambi i solvati sono identici.
Una seconda forma solvatata cristallina, chiamata forma cristallina II, è simile alla forma cristallina I. Questa seconda forma viene preparata bloccando con metanolo la reazione di acilazione/dealchilazione, catalizzata da tricloruro di boro, effettuata in 1,2-dicloroetano. In alternativa, la reazione di acilazione/dealchilazione, catalizzata con tricloruro di boro, impiegando 1,2,3-tricloropropano come solvente, produce un solvato di questa forma con 1,2,3-tricloropropano. Questa particolare forma cristallina è caratterizzata dallo spettro di diffrazione dei raggi X rappresentato in Tabella 2.
Tabella 2. Spettro di diffrazione dei raggi X per la forma cristallina II.
La quantità di 6-idrossi-2-(4-idrossifenil)-3-[4-(2-piperidinoetossi)benzoil]benzo[b]tiofene cloridrato presente nel materiale cristallino è circa l'86,8%. La quantità di 1,2-dicloroetano presente nel materiale cristallino è circa 6,5%, come determinato mediante gas-cromatografia.
Un'altra forma cristallina solvatata è chiamata forma cristallina III. Questa particolare forma viene preparata mediante il procedimento di acilazione/dealchilazione, catalizzato da tricloruro di boro, impiegando cloruro di metilene o cloroformio come solvente. Questa particolare forma cristallina è caratterizzata dallo spettro di diffrazione dei raggi X rappresentato in Tabella 3.
La quantità di 6-idrossi-2-(4-idrossifenil)-3-[4-(2-piperidinoetos~ si)benzoil]benzo[b]tiofene cloridrato presente nel materiale cristallino è circa l'80,4%, come determinato mediante analisi HPLC. La quantità di cloroformio presente nel materiale cristallino è circa 0,42 equivalenti molari, come determinato mediante spettroscopia di risonanza magnetica nucleare protonica.
Una forma cristallina preferita di 6-idrossi-2-(4-idrossifenil)-3-[4-(2-piperidinoetossi)benzoil]benzo[b]tiofene cloridrato è una forma cristallina non solvatata. Questa forma particolare viene preferita per 1'impiego nella preparazione di formulazioni farmaceutiche a causa dell'assenza di solvente che potrebbe influenzare il paziente. Questa particolare forma cristallina può essere preparata mediante ricristallizzazione del sale cloridrato solvatato prodotto mediante il procedimento di acilazione/dealchilazione catalizzato con tricloruro di boro. Nel procedimento di ricristallizzazione preferito, il sale cloridrato solvatato viene aggiunto ad una soluzione di idrossido di sodio in metanolo o a una miscela di metanolo e acqua. Si impiega almeno un equivalente di base per la dissoluzione e per assicurare che il sale cloridrato venga convertito nella base libera. Alla soluzione risultante si aggiunge facoltativamente carbone attivo per facilitare la rimozione di impurezze. La miscela viene facoltativamente filtrata per rimuovere il carbone attivo, se presente, ed eventuali impurezze insolubili. Il filtrato viene facoltativamente estratto con un solvente idrocarburico alifatico, come esano o eptano, per rimuovere il solvente organico impiegato nella reazione di acilazione/dealchilazione. La fase di estrazione è richiesta quando la reazione di acilazione/dealchilazione viene effettuata in solventi aromatici, come fluorobenzene, bromobenzene e o-diclorobenzene. La soluzione metanolica viene acidificata con acido cloridrico, come acido cloridrico gassoso o acquoso, provocando la cristallizzazione di 6-idrossi-2-(4-idrossifenil)-3-[4-(2-piperidinoetossi)benzoil]benzo[b]tiofene come sale cloridrato non solvatato. La sospensione cristallina risultante viene preferibilmente agitata a temperatura ambiente per da circa 1 a circa 2 ore per assicurare una cristallizzazione completa. La forma cristallina non solvatata viene isolata mediante filtrazione, seguita da essiccamento sotto vuoto. Questa particolare forma cristallina è caratterizzata dallo spettro di diffrazione dei raggi X rappresentata in Tabella 4
Un secondo procedimento per la preparazione del materiale cristallino non solvatato è la cristallizzazione di certe forme solvatate di 6-idrossi-2-(4-idrossifenil)-3-[4-(2-piperidinoetossi)benzoil]benzo[b]tiofene cloridrato. In generale, il sale cloridrato solvatato viene sciolto in una soluzione calda, da circa 50°C a circa la temperatura di riflusso, che comprende metanolo e acqua, in cui l'acqua è circa il 3%-circa il 10% in volume. La soluzione risultante può essere filtrata per rimuovere le impurezze insolubili. La soluzione, o il filtrato, viene concentrata mediante distillazione del solvente, producendo il materiale cristallino non solvatato. Questo materiale cristallino non solvatato viene isolato impiegando tecniche standard, come mediante filtrazione o essiccamento. Questo procedimento di cristallizzazione in metanolo caldo/acqua può essere impiegato per la preparazione della forma cristallina non solvatata da certi solvati cristallini, in cui il punto di ebollizione del solvente nel solvato è inferiore a circa 85*C.
Il materiale cristallino non solvatato è più puro del materiale prodotto mediante procedimenti descritti nei brevetti a cui si è fatto sopra riferimento. Il presente materiale è privo di impurezze di alluminio, come pure di solventi aromatici e solventi idrocarburi alifatici clorurati. Questa forma cristallina non solvatata è particolarmente preferita per l'impiego nella produzione di composizioni farmaceutiche.
Gli esempi che seguono illustrano ulteriormente la presente invenzione. Gli esempi non intendono in alcun modo essere limitativi dell'ambito dell'invenzione, e non devono essere così considerati. Tutti gli esperimenti vennero effettuati sotto una pressione positiva di azoto secco. Tutti i solventi e i reagenti vennero impiegati come ottenuti. Le percentuali sono generalmente calcolate su una base in peso (p/p); eccetto per i solventi per HPLC che sono calcolati su una base in volume (v/v). Gli spettri di risonanza magnetica nucleare protonica (1⁄2 NMR) sono stati ottenuti su uno spettrofotometro Bruker AC-300 FTNMR a 300.135 MHz. I punti di fusione sono stati determinati mediante calorimetria a scansione differenziale (DSC) in uno strumento TA Instrument DCS 2920 impiegando una cella chiusa e una velocità di riscaldamento di 2*C/minuto. Gli spettri di diffrazione dei raggi X da parte della polvere sono stati ottenuti in un diffrattometro dei raggi X da parte della polvere Siemens D5000 impiegando la radiazione del rame e un dispositivo di rilevazione di Si(Li).
Le reazioni sono state generalmente seguite, per quello che riguarda il completamento, impiegando la cromatografia liquida a prestazione elevata (HPLC). La reazione che produce il cloruro dell'acido, il composto di formula III in cui è cloro, è stata seguita impiegando una colonna Zorbax RX-C8 (25 cm x 4,6 min DI, particella da 5 μ), eluendo con una miscela di fosfato (KHgPO4) 60 mM e ottansolfonato 10 mM (pH 2,0)/acetonitrile (60:40). Il composto di formula III è stato derivatizzato con metanolo e analizzato impiegando uno standard di riferimento di estere metilico. La reazione è stata seguita mediante l'aggiunta di circa 0,3 mL della soluzione di cloruro dell'acido a 1 mL di metanolo del tipo per HPLC. La miscela risultante è stata sbattuta vigorosamente e lasciata derivatizzare. Dopo 30 minuti, si è aggiunto acetonitrile (6 mL) seguito da diluizio-ne a 100 mL con l'eluente descritto sopra.
Le reazioni di acilazione, dealchilazione, o acilazione/dealchilazione, sono state anch'esse controllate mediante HPLC per quello che riguarda il completamento. Un campione della miscela di reazione è stato analizzato impiegando una colonna Zorbax RX-C8 (25 cm x 4,6 mm DI, particella da 5 p), eluendo con un gradiente come presentato sotto:
La miscela di reazione è stata analizzata diluendo un campione da 0,1 mL-0,2 mL a 50 mL con una miscela 60:40 di A/B. In modo simile, le acque madri delle ricristallizzazioni sono state carapionate in modo simile. La quantità (percentuali) di 6-idrossi-2-(4-idrossifenil)-3-[4-(2-piperidinoetossi)benzoil]benzo[b]tiofene cloridrato nel materiale cristallino (purezza) è stato determinato mediante il seguente metodo. Un campione del solido cristallino (5 mg) venne pesato in un matraccio volumetrico da 100 mL e venne sciolto in una miscela 70/30 (v/v) di tampone di fosfato di potassio 75 mM (pH 2,0) e acetonitrile. Un'aliquota di questa soluzione (10 pL) venne analizzata mediante cromatografia liquida ad elevata prestazione, impiegando una colonna Zorbax RX-C8 (25 cm x 4,6 mm DI, particella da 5 μ) e il rilevamento UV (280 nm). Si impiegò il seguente sistema sol-vente a gradiente.
La percentuale di 6-idrossi-2-(4-idrossifenil)-3-[4-(2-piperidinoetossi)benzoil]benzo[b]tiofene cloridrato nel campione venne calcolata impiegando l'area del picco, la pendenza (m) e l'intercetta (b) della curva di taratura, con la seguente equazione:
La quantità (percentuale) di solvente, come metanolo, etanolo, o 1»2-dicloroetano, presente nel materiale cristallino può essere determinato mediante gas-cromatografia. Un campione del solido cristallino (50 mg) venne pesato in un matraccio volumetrico da 10 mi e venne sciolto in una soluzione di 2-butanolo (0,025 mg/mL) in dimetilsolfossido. Un campione di questa soluzione venne analizzato su un gas-croraatografo impiegando una colonna DB Wax (30 m x 0,53 mm DI, particella da 1 μ), con un flusso nella colonna di 10 mL/minuto e un rilevamento a ionizzazione alla fiamma. La temperatura della colonna venne riscaldata da 35‘C a 230"C in un periodo di 12 minuti. La quantità di solvente venne determinata mediante confronto con lo standard interno (2-butanolo), impiegando la seguente formula:
in cui:
C = rapporto di solvente nel campione
D = rapporto medio di standard per solvente specifico
E = peso medio dello standard
F = peso del campione (mg)
G = volume del campione (10 mL)
H = volume dello standard (10.000 mL)
I = purezza dello standard (%)
Preparazione 1
6-metossi-2-(4-metossifenil)benzo[b]tiofene
Una soluzione di 3-metossibenzentiolo (100 grammi) e idrossido di potassio (39,1 grammi) in acqua (300 mL) venne aggiunta ad etanolo denaturato (750 mL) e la miscela risultante venne raffreddata a circa 0‘C. La miscela fredda venne trattata con 41-metossifenacile bromuro (164 grammi) in parecchie piccole porzioni. Dopo che l'aggiunta era completa, la miscela venne raffreddata per altri dieci minuti, poi venne lasciata riscaldare a temperatura ambiente. Dopo tre ore, la miscela venne concentrata sotto vuoto e il residuo venne trattato con acqua (200 raL). La miscela risultante venne trattata con etil acetato e le fasi vennero separate. La fase organica venne lavata con acqua (2x), con una soluzione di bicarbonato di sodio (2x), e con una soluzione di cloruro di sodio (2x). La fase organica venne poi essiccata su solfato di magnesio, venne filtrata ed evaporata a secchezza sotto vuoto ottenendosi 202 grammi di a-(3-metossifeniltio)-4-metossiacetofenone. Questo prodotto grezzo venne cristallizzato da metanolo e lavato con esano ottenendosi 158 grammi. Punto di fusione 53°C.
Si riscaldò acido polifosforico (930 grammi) a 85"C e lo si trattò con il prodotto intermedio di cui sopra (124 grammi) in piccole porzioni, in un periodo di 30 minuti. Dopo che l'aggiunta era completa, la miscela risultante venne agitata a 90°C. Dopo altri 45 minuti, la miscela di reazione venne lasciata raffreddare a temperatura ambiente. Questa miscela venne trattata con ghiaccio frantumato mentre la miscela veniva raffreddata in un bagno di ghiaccio. La miscela risultante venne trattata con acqua (100 mL) ottenendosi un precipitato di colore rosa chiaro. Il precipitato venne isolato mediante filtrazione, lavato con acqua e metanolo ed essiccato sotto vuoto a 40 °C ottenendosi 119 grammi di 6-metossi-2-(4-metossifenil)benzo[b]tiofene. Questo prodotto grezzo venne posto in sospensione in metanolo caldo, venne filtrato e lavato con metanolo freddo. Il materiale solido risultante venne ricristallizzato da etil acetato (4 litri), venne filtrato, lavato con esano ed essiccato sotto vuoto ottenendosi 68 grammi del composto del titolo. Punto di fusione 187-190,5°C.
Preparazione 2
Etil 4-(2-piperidinoetossiJbenzoato
Una miscela di etil 4-idrossibenzoato (8,31 g), 1-(2-cloroetil)piperidina monocloridrato (10,13 g), carbonato di potassio (16,59 g) e metil etil chetone (60 mL) venne riscaldata a 80°C. Dopo un'ora, la miscela venne raffreddata a circa 55"C e venne trattata con 1-(2-cloroetil)piperidina monocloridrato addizionale (0,92 g). La miscela risultante venne riscaldata a 80°C. La reazione venne controllata mediante cromatografia su strato sottile (TLC) impiegando lastre di gel di silice e etil acetato/acetonitrile/trietilammina (10:6:1, v/v). Si aggiunsero porzioni addizionali di 1-(2-cloroetil)piperidina cloridrato fino a quando l'estere 4-idrossibenzoico di partenza era consumato. Dopo il completamento della reazione, la miscela di reazione venne trattata con acqua (60 mL) e venne lasciata raffreddare a temperatura ambiente. Lo strato acquoso venne scartato e lo strato organico venne concentrato sotto vuoto a 40’C e a 40 mm Hg. L'olio risultante venne impiegato nella fase successiva senza ulteriore purificazione
Preparazione 3
Cloridrato dell'acido 4-(2-piperidinoetossi)benzoico Una soluzione del composto preparato come descritto nella Preparazione 2 (circa 13,87 g) in metanolo (30 mL) venne trattata con idrossido di sodio 5 N (15 mL) e riscaldata a 40’C. Dopo 4,5 ore, si aggiunse acqua (40 mL). La miscela risultante venne raffreddata a 5-10‘C e si aggiunse lentamente acido cloridrico concentrato (18 mL). Durante l'acidificazione cristallizzava il composto del titolo. Questo prodotto cristallino venne raccolto mediante filtrazione e venne essiccato sotto vuoto a 40-50 "C ottenendosi una resa dell'83% del composto del titolo. Punto di fusione 270-271*C.
Preparazione 4
Cloridrato del 4-(2-piperidinoetossi)benzoil cloruro Una soluzione del composto preparato come descritto nella Preparazione 3 (30,01 g) e dimetilformammide (2 mL) in cloruro di metilene (500 mL) venne trattata con ossalil cloruro (10,5 mL) in un periodo di 30-35 minuti. Dopo agitazione per circa 18 ore, la reazione venne analizzata, per quello che riguarda il completamento, mediante analisi HPLC. Alla reazione si può aggiungere ossalil cloruro addizionale se è presente l'acido carbossilico di partenza. Dopo il completamento, la soluzione di reazione venne evaporata a secchezza sotto vuoto. Il residuo venne sciolto in cloruro di metilene (200 mL) e la soluzione risultante venne evaporata a secchezza. Questa procedura di dissoluzione/evaporazione venne ripetuta ottenendosi il composto del titolo come un solido. Il composto del titolo può essere conservato come un solido o come una soluzione 0,2 M in cloruro di metilene (500 mL) .
Esempio 1
6-metossi-2-(4-metossifenil)-3-[4-(2-piperidinoetossi)benzoli)benzo[b]tiofene cloridrato lina miscela del composto preparato come descritto nella Preparazione 1 (8,46 grammi) e il cloruro dell'acido preparato come descritto nella Preparazione 4 (10,0 grammi) in cloruro di metilene (350 mL) venne raffreddata a circa 20-25*C. La miscela fredda venne trattata con tricloruro di boro (2,6 mL) e la miscela risultante venne agitata meccanicamente. La reazione venne controllata mediante HPLC impiegando l'analisi descritta sopra. Dopo 85 minuti, la resa mediante HPLC in situ basata su uno standard di 6-metossi-2-(4-metossifenil)-3-[4-(2-piperidinoetossi)benzoil]benzo[b)tiofene era 88%.
Esempio 2
Solvato del 6-idrossi-2-(4-idrossifenil)-3-[4-(2-piperidinoetossi)benzoil]benzo[b]tiofene cloridrato con 1,2-dicloroetano (Forma Cristallina I)
Una soluzione di 6-metossi-2-(4-metossifenil)-3-[4-(2-piperidinoetossi)benzoil]benzo[b]tiofene cloridrato (2,0 g) in 1,2-dicloroetano (20 mL) venne trattata con tricloruro di boro (2,0 mL). La miscela risultante venne agitata a 35 "C per circa 18 ore. Si trattò una miscela di etanolo e metanolo (10 mL, 95:5, 3A) con la miscela di reazione di cui sopra, provocando il riflusso della miscela alcoolica. Dopo che l'aggiunta era completa, la sospensione cristallina risultante venne agitata a 25°C. Dopo un'ora, il prodotto cristallino venne filtrato, lavato con etanolo freddo (10 mL) ed essiccato a 40°C sotto vuoto ottenendosi 1,78 g del composto del titolo. Lo spettro di diffrazione dei raggi X da parte della polvere è identico a quello riportato in Tabella 1. Punto di fusione 255'C.
Purezza: 80,2%
1,2-dicloroetano: 7,5% (gas-cromatografia)
Esempio 3
Solvato del 6-idrossi-2-(4-idrossifenil)-3-[4-(2-piperidinoetossi)benzoil]benzo[b]tiofene cloridrato con cloruro di metilene (Forma Cristallina III)
Una miscela del composto preparato come descritto nella Preparazione 1 (7,54 grammi) in cloruro di metilene (10 mL) e del cloruro dell'acido preparato come descritto nella Preparazione 4 (140 mL, soluzione 0,21 M in cloruro di metilene) venne posta in un recipiente di reazione sigillato (Hastalloy Parr). La soluzione venne raffreddata a 0"C e venne trattata con tricloruro di boro (7,2 mL). La miscela di reazione risultante venne agitata a temperatura ambiente. Dopo tre ore, la reazione venne raffreddata in un bagno di ghiaccio per 10 minuti. Alla miscela di reazione si aggiunse una seconda porzione di tricloruro di boro (4,8 mL) e si riscaldò la miscela a 75*C. Dopo 2,5 ore, la miscela di reazione venne raffreddata a circa 15'C. La miscela fredda venne trattata con tetraidrofurano (15 mL) e metanolo (45 mL). Questa miscela venne agitata per circa un'ora a 18*C, ottenendosi un solido cristallino. Il solido cristallino venne rimosso mediante filtrazione, venne lavato con metanolo freddo (45 mL) ed essiccato sotto vuoto a 40‘C per 18 ore ottenendosi 12,5 grammi del composto del titolo. Lo spettro di diffrazione dei raggi X da parte della polvere è identico a quello riportato in Tabella 3. Punto di fusione 207‘C.
Purezza: 81,8%
Cloruro di metilene: 0,4 equivalenti molari (1⁄2 NMR)
Esempio 4
Solvato del 6-idrossi-2-(4-idrossifenil)-3-[4-(2-piperidinoetossi)benzoil]benzo[b]tiofene cloridrato con 1,2-dicloroetano (Forma Cristallina I)
Una miscela del composto preparato come descritto nella Preparazione 3 (15 g) e dimetilformammide (0,2 mL) in 1,2-dicloroetano (250 mL) venne raffreddato a 0*C. Si condensò fosgene (8,25 mL) in un imbuto di addizione dotato di camicia (—10°C) e lo si aggiunse alla miscela fredda in un periodo di due minuti. La miscela risultante venne riscaldata a circa 47°C. Dopo circa 2,5 ore, la reazione venne analizzata mediante HPLC per quello che riguarda il completamento. Si può aggiungere fosgene addizionale per portare la reazione a completamento. Il fosgene in eccesso venne rimosso mediante distillazione sotto vuoto a 30-32’C e a 105-110 mm Hg.
Dopo circa tre-quattro ore, la soluzione di reazione venne trattata con il composto preparato come descritto nella Preparazione 1 (13,52 g). La soluzione risultante venne raffreddata a 0‘C. Si condensò tricloruro di boro (12,8 mL) in un cilindro graduato e lo si aggiunse alla miscela di reazione fredda. Dopo otto ore a 0"C, la soluzione di reazione venne trattata con altro tricloruro di boro (12,8 mL). La soluzione risultante venne riscaldata a 30 "C. Dopo 15 ore, la reazione venne controllata mediante HPLC per quello che riguarda il completamento.
Una miscela di etanolo e metanolo (125 mL, 95:5, 3A) venne riscaldata a riflusso e venne trattata con la soluzione di reazione di cui sopra in un periodo di 60 minuti. Dopo che l'aggiunta era completa, il matraccio della reazione di acilazione/demetilazione venne lavato con altro etanolo 3A (30 mL). La sospensione risultante venne lasciata raffreddare a temperatura ambiente, con agitazione. Dopo un'ora a temperatura ambiente, il prodotto cristallino venne filtrato, lavato con etanolo 3A (75 mi), e venne essiccato a 40“C sotto vuoto ottenendosi 25,9 g del composto del titolo. Lo spettro di diffrazione dei raggi X fa parte della polvere riportata in Tabella 1. Punto di fusione 261’C
Purezza: 87,1%
1,2-dicloroetano: 0,55 equivalenti molari (1⁄2 NMR)
Esempio 5
Solvato del 6-idrossi-2-(4-idrossifenil)-3-[4-(2-piperidinoetossi)benzoil]benzo[b]tiofene cloridrato con 1,2-dicloroetano (Forma cristallina II)
Una miscela del composto preparato come descritto nella Preparazione 1 (2,92 g), del composto preparato come descritto nella Preparazione 4 (3,45 g) e di 1,2-dicloroetano (52 mi) venne raffreddato a circa 0°C. Si condensò tricloruro di boro in un cilindro graduato freddo (2,8 mi) e lo si aggiunse alla miscela fredda descritta sopra. Dopo otto ore a 0°C, la miscela di reazione venne trattata con altro tricloruro di boro (2,8 mi). La soluzione risultante venne riscaldata a 35°C. Dopo 16 ore, la reazione era completa.
Si trattò metanolo (30 mi) con la miscela di reazione di cui sopra in un periodo di 20 minuti, provocando il riflusso del metanolo. La sospensione risultante venne agitata a 25‘C. Dopo un'ora, il prodotto cristallino venne filtrato, lavato con metanolo freddo (8 mi), ed essiccato a 40’C sotto vuoto ottenendosi 5,14 g del composto del titolo. Lo spettro di diffrazione dei raggi X da parte della polvere è riportato in Tabella 2. Punto di fusione 225'C
Purezza: 86,8%
1,2-Dicloroetano: 6,5% (gas-cromatografia)
Esempio 6
6-Idrossi-2-(4-idrossifenol)-3-[4-(2-piperidinoetossi)benzoil]-benzo[b]tiofen cloridrato
Il composto preparato come descritto nell'esempio 4 (4,0 g) venne posto in sospensione in metanolo (30 mi) a temperatura ambiente. La miscela risultante venne trattata con una soluzione di idrossido di sodio (0,313 g) in metanolo (10 mi). Dopo che la dissoluzione era completa, alla soluzione si aggiunse carbone attivo (0,4 g, Darco G-60, Aldrich Chem. Co., Ine, Milwaukee WI). Dopo 30 minuti, la sospensione venne filtrata attraverso carta da filtro Whatman No. 1 pre-rivestita con terra di diatomee (Hyflo Super CeL Aldrich Chem. Co.). Il panello di filtrazione venne lavato con metanolo (10 mi). Il filtrato combinato venne trattato (goccia a goccia) con acido cloridrico 2N (4 mi). La sospensione risultante venne agitata per 60 minuti a temperatura ambiente e venne filtrata. Il panello di filtrazione venne lavato con metanolo freddo (14 mi, 0°C) e venne essiccato sotto vuoto a 60°C per circa 18 ore ottenendosi 3,00 g di una polvere biancastra liberamente scorrevole. Lo spettro di diffrazione dei raggi X da parte della polvere era uguale a quello mostrato in Tabella 4.
Punto di fusione 262’C.
Purezza: 99,1%
Sostanze correlate: 0,85%
Esempio 7
Solvato del 6-idrossi-2-(4-idrossifenil)-3-[4-(2-piperidinoetossi)benzoil]benzo[b]tiofene cloridrato con 1,2-dicloroetano (Forma cristallina I)
Si produsse una soluzione satura di 6-idrossi-2-(4-idrossifenil)-3-[4-(2-piperidinoetossi)benzoil]benzo[b]tiofene cloridrato agitando una sospensione del composto preparato come descritto nell'Esempio 6 in metanolo a temperatura ambiente per tutta la notte. Questa miscela venne filtrata (carta da filtro Whatman No. 1). Una porzione del filtrato (20-25 mi) venne posta in un matraccio di Erlenraeyer da 50 mi. Questo matraccio venne posto entro un contenitore di vetro (3,5 pollici x 4 pollici) che conteneva 1,2-dicloroetano (circa 10 mi). Il contenitore venne sigillato e la combinazione venne lasciata a sè a temperatura ambiente. Dopo 24 ore, dalla soluzione metanolica erano cristallizzati i singoli cristalli. Questi cristalli vennero filtrati ed essiccati sotto vuoto. Punto di fusione 273’C. Si determinò la struttura cristallina con un diffrattometro automatizzato a quattro cerchi Siemens R3m/V impiegando la radiazione monocromatica del rame (Λ = 1,54178À). La struttura cristallina venne risolta impiegando i metodi diretti TREF di routine della libreria di programmi SHELXTL PLUS. Si effettuò la rifinitura dei minimi quadratici della matrice completa con fattori di temperatura anisotropi per tutti gli atomi eccetto gli atomi di idrogeno, che vennero inclusi in posizioni calcolate con fattori di temperatura isotropi. Il fattore R finale era 8,02%. I dati relativi ai cristalli sono riportati sotto.
La struttura ai raggi X mostra chiaramente che il materiale cristallino è un solvato con 1,2-dicloroetano che ha un rapporto 1:2 fra le molecole di 1,2—dicloroetano e le molecole di 6-idrossi-2-(4-idrossifenil)-3-[4-(2-piperidinoetossi)benzoil]benzo[b]tiofene cloridrato.
Esempio 8
Una miscela del composto preparato come descritto nella Preparazione 1 (2,70 g), del composto preparato come descritto nella Preparazione 4 (3,60 g) e di 1,2,3-tricloropropano (50 mi) venne trattata con tricloruro di boro (2,6 mi). Dopo tre ore a 20-25°C, la miscela di reazione venne trattata con altro tricloruro di boro (2,6 mi). Dopo circa 18 ore, la miscela di reazione venne trattata con tetraidrofurano (15 mi) seguito dalla lenta aggiunta di metanolo (15 mi). Dopo che queste aggiunge erano complete, la miscela risultante venne agitata a temperatura ambiente. Dopo un'ora, il solido cristallino venne raccolto mediante filtrazione, venne lavato con metanolo freddo (10 mi) e venne essiccato a 50 "C sotto vuoto ottenendosi 4,13 g del composto del titolo. Lo spettro di diffrazione dei raggi X da parte della polvere era identico a quello riportato in Tabella 2. Punto di fusione 236‘C.
Purezza: 78,9%
1,2,3-tricloropropano: 0,5 equivalenti molari 1H NMR)
Esempio 9
Solvato del 6-idrossi-2-(4-idrossifenil)-3-[4-(2-piperidinoetossi)benzoil]benzo[b]tiofene cloridrato con cloroformio (Forma cristallina III)
Il composto del titolo (4,42 g) venne preparato impiegando la procedura descritta nell'Esempio 8, eccetto che il solvente di reazione era cloroformio (50 mi). Lo spettro di diffrazione dei raggi X da parte della polvere era identico a quello riportato in Tabella 3. Punto di fusione 258’C.
Purezza: 80,4%
Cloroformio: 0,42 equivalenti molari 1H NMR)
Esempio 10
6-idrossi-2-(4-idrossifenil)-3-[4-(2-piperidinoetossi)benzoli]benzo[b]-tiofene cloridrato
Una soluzione di idrossido di sodio (0,313 g) in metanolo (10 mi) venne diluita con altro metanolo (50 mi). Questa soluzione venne trattata con il composto preparato come descritto nell'esempio 5 (4,0 g). Dopo 45 minuti a temperatura ambiente, la soluzione venne filtrata (carta da filtro Whatman No. 1) e la carta da filtro venne lavata con metanolo (3 mi). Il filtrato venne trattato con acido cloridrico 2 N (4 mi), producendo una sospensione cristallina. Dopo 1,5 ore, il prodotto cristallino venne filtrato, lavato con metanolo (5 mi) ed essiccata a 45-50‘C sotto vuoto ottenendosi 2,103 g del composto del titolo. Lo spettro di diffrazione dei raggi X da parte della polvere era uguale a quello presentato in tabella 4. Punto di fusione 261°C.
Purezza: 96,5%
Esempio 11
6-Idrossi-2-(4-idrossifenil)-3-[4-(2-piperidinoerossi)benzoli]benzo[b]-tiofene cloridrato
Una miscela del composto preparato come descritto nell'Esempio 4(50 mg) in metanolo (1125 mi) e acqua (60 mi) venne riscaldata a riflusso fino a quando la dissoluzione era completa. La soluzione calda venne filtrata (carta da filtro Whatman No. 1) e il residuo venne lavato con metanolo (200 mi). Il filtrato combinato venne concentrato mediante distillazione, rimuovendo 1207 mi di distillato. Durante la distillazione, si ha la cristallizzazione. La sospensione risultante venne lasciata raffreddare a temperatura ambiente e venne filtrata. Il materiale cristallino venne lavato con metanolo freddo (0*C) (170 mi). Questo materiale venne essiccato sotto vuoto a 60*C per circa 18 ore, con un leggero spurgo di azoto, ottenendosi 38,79 g di un solido marrone liberamente scorrevole. Lo spettro di diffrazione dei raggi X era uguale a quello presentato in Tabella 4.
Punto di fusione 275,6‘C.
Purezza: 99,4%
Metanolo residuo: <0,6% (GC) Sostanze correlate: 0,51% (HPLC).

Claims (14)

  1. R I V E N D I C A Z I ONI I 1. Procedimento per preparare un solvato cristallino di un composto di formula in cui R è idrogeno o ossidrile; R 2 e R3 sono indipendentemente alchile, o R2 e R3 assieme con l'atomo di azoto adiacente formano un anello eterociclico scelto dal gruppo costituito da pirrolidino, piperidino, esametilenimmino e morfolino; e HX è HC1 o HBr; che comprende le fasi di: (a) acilare un benzotiofene di formula con un agente acilante di formula in cui: è cloro, bromo o ossidrile, e HX, R2 e R3 sono come sopra definiti, in presenza di BX'3, in cui X<1 >è cloro o bromo; (b) dealchilare uno o più gruppi fenolici del prodotto di acilazione della fase (a) mediante reazione con BX3<1 >addizionale, in cui X<1 >è come sopra definito; e (c) isolare il solvato cristallino.
  2. 2. Procedimento secondo la rivendicazione 1, in cui R è ossidrile, R<2 >e R·<3 >assieme con l'atomo di azoto adiacente formano un gruppo piperidino, R4 è metossi, R"<3 >è metile, R6 è cloro, HX è HCl e X' è cloro.
  3. 3. Procedimento per preparare un solvato cristallino di un composto di formula in cui R1 è idrogeno o ossidrile; R2 e R3sono indipendentemente alchile, o R2 e R3 assieme con l'atomo di azoto adiacente formano un anello eterociclico scelto dal grup-po costituito da pirrolidino, piperidino, esametilenimraino e morfolino, e HX è HC1 o HBr; che comprende (a) dealchilare uno o più dei gruppi fenolici di un composto di for mula (b) isolare il solvato cristallino.
  4. 4. Procedimento secondo la rivendicazione 3, in cui R è idrossile, R2 e R3 assieme con l'atomo di azoto adiacente formano un gruppo piperidi-no, R4 è metossi, è metile, HX è HC1 e X' è cloro.
  5. 5. Solvato cristallino del 6-idrossi-2-(5-idrossifenil)-3-[4-(2-piridinoetossi)benzoil]benzo[b]tiofene cloridrato che presenta il seguente spettro di diffrazione dei raggi X ottenuto con la radiazione del rame:
  6. 6. Solvato cristallino secondo la rivendicazione 5 che è un solvato con 1,2-dicloroetano o un solvato con 1,2,3-tricloropropano.
  7. 7. Solvato cristallino del 6-idrossi-2-(4-idrossifenil)-3-[4-(2-piperidinoetossi)benzoil]benzo[b]tiofene cloridrato che presenti il seguente spettro di diffrazione dei raggi X ottenuto con la radiazione del rame:
  8. 8. Solvato cristallino secondo la rivendicazione 7 che è un solvato con 1,2-dicloroetano.
  9. 9. Procedimento per preparare 6-idrossi-2-(4-idrossifenil)-3-[4-(2-piperidinoetossi)benzoil]benzo[b]tiofene cloridrato cristallino non solvatato che presenta sostanzialmente il seguente spettro di diffrazione dei raggi X ottenuto con la radiazione del rame:
    che comprende le fasi di : in cui: R6 è cloro, bromo o ossidrile, HX è HC1 o HBr; e e assieme con l'atomo di azoto adiacente formano un gruppo pi peridino; in presenza di BX'3, in cui X' è cloro o bromo; (b) dealchilare i gruppi fend ici del prodotto di acilazione della 1 fase (a) per reazione con BX3' addizionale, in cui X' è come sopra definito: (c) isolare un solvato cristallino di un composto di formula (d) far reagire detto solvato cristallino in metanolo, o in una mi-scela di metanolo e acqua, con circa un equivalente di una base; (e) facoltativamente estrarre la soluzione della fase (d) con un sol-vente idrocarburico alifatico; (f) aggiungere circa un equivalente di acido cloridrico alla soluzio-ne metanolica della fase (d) o (e); e (g) isolare il composto cristallino non solvatato.
  10. IO. Procedimento secondo la rivendicazione 9, in cui R^ è metossi, è metile, R^ è cloro, HX è HC1, BX'g è BCI3, il solvente idrocarburico alifatico è esano o eptano e la base è idrossido di sodio.
  11. 11. Procedimento per preparare 6-idrossi-2-(4-idrossifenil)-3-[4-(2~ piperidinoetossi)benzoil]benzo[b]tiofene cloridrato cristallino non solva-tato che presenta sostanzialmente il seguente spettro di diffrazione dei raggi X ottenuto con la radiazione del rame:
    che comprende le fasi di: (a) acilare un benzotiofene di formula in cui: R6 è cloro, bromo o ossidrile, HX è HC1 o HBr; e e assieme con l ' atomo di azoto adiacente forma un gruppo piperidino; in presenza di BX'3, in cui X<1 >è cloro 0 bromo; (b) dealchilare i gruppi fenolici del prodotto di acilazione della fase (a) per reazione con BX3<1 >addizionale, in cui X' è come sopra defini-to; (c) isolare un solvato cristallino di un composto di formula in cui R è ossidrile; e HX, R2 e R3 sono come sopra definiti; (d) sciogliere detto solvato cristallino in una soluzione calda che comprende metanolo e acqua; (e) facoltativamente filtrare la soluzione della fase (d); (f) concentrare la soluzione della fase (d) o (e) mediante distillazione; e (g) isolare il composto cristallino non solvatato.
  12. 12. Procedimento secondo la rivendicazione 11, in cui R4 è metossi, R<5 >è metile, R<6 >è cloro, HX è HC1, e BX'3 è BCI3.
  13. 13. Procedimento per preparare un solvato cristallino, caratterizzato dal fatto di avere una o più delle caratteristiche descritte.
  14. 14. Solvato cristallino, caratterizzato dal fatto di avere una delle caratteristiche descritte.
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