JPH08176147A - 溶媒和されていないベンゾチオフェン誘導体結晶 - Google Patents
溶媒和されていないベンゾチオフェン誘導体結晶Info
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- JPH08176147A JPH08176147A JP7238211A JP23821195A JPH08176147A JP H08176147 A JPH08176147 A JP H08176147A JP 7238211 A JP7238211 A JP 7238211A JP 23821195 A JP23821195 A JP 23821195A JP H08176147 A JPH08176147 A JP H08176147A
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-
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
Abstract
(57)【要約】
【課題】 アルミニウム不純物及び溶媒分子を含まな
い、溶媒和されていない結晶型のラロキシフェン ヒド
ロクロリドの提供。 【解決手段】 【化１】 式（II）のベンゾチオフェン誘導体をトリハロゲン化ホ
ウ素の存在下に、式（III）のアシル化剤でアシル化
し、次いで脱アルキル化した後、得られた化合物の溶媒
和物の結晶をメタノール中又はメタノールと水の混合物
中で約１当量の塩基と反応させ、このメタノール溶液へ
約１当量の塩酸を添加し、溶媒和されていない化合物の
結晶を単離することにより製造される。
い、溶媒和されていない結晶型のラロキシフェン ヒド
ロクロリドの提供。 【解決手段】 【化１】 式（II）のベンゾチオフェン誘導体をトリハロゲン化ホ
ウ素の存在下に、式（III）のアシル化剤でアシル化
し、次いで脱アルキル化した後、得られた化合物の溶媒
和物の結晶をメタノール中又はメタノールと水の混合物
中で約１当量の塩基と反応させ、このメタノール溶液へ
約１当量の塩酸を添加し、溶媒和されていない化合物の
結晶を単離することにより製造される。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、新規の医薬品に関
する。本発明は特に、２−アリール−６−ヒドロキシ−
３−［４−（２−アミノエトキシ）ベンゾイル］ベンゾ
［ｂ］チオフェンの新規な溶媒和されていない、結晶型
に関する。
する。本発明は特に、２−アリール−６−ヒドロキシ−
３−［４−（２−アミノエトキシ）ベンゾイル］ベンゾ
［ｂ］チオフェンの新規な溶媒和されていない、結晶型
に関する。
【０００２】
【従来の技術】米国特許第４,４１８,０６８号は、ラロ
キシフェン塩酸塩として知られている、６−ヒドロキシ
−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−［４−（２−
ピぺリジノエトキシ）ベンゾイル］ベンゾ［ｂ］チオフ
ェン塩酸塩を記載しており、薬理活性を有する試薬とし
て特に有望であることが示されている。残念ながら、こ
の化合物は精製が非常に困難であることが分かってい
る。その問題は溶媒の混入によって起こっている。例え
ば、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー
（Journal of Medicinal Chemistry）２７（８），１０
５７〜１０６６頁（１９８４年）にクロロベンゼンが混
入した溶媒和化合物を生じるという重大な欠点を有す
る、公知のカルシノゲンであるラロキシフェンの合成に
ついて記載している。さらにこの文献に記載されている
他の製造方法は、古典的な、塩化アルミニウム触媒のフ
リーデル−クラフトアシル化を用いていた。これらの製
造方法の生成物には、アルミニウム混入物と様々なチオ
エステル副生成物が含まれ、これらを除去することは難
しい。また、これら文献に記載の製造方法の生成物は、
残留する不快なチオール臭又は硫化物臭を有する。
キシフェン塩酸塩として知られている、６−ヒドロキシ
−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−［４−（２−
ピぺリジノエトキシ）ベンゾイル］ベンゾ［ｂ］チオフ
ェン塩酸塩を記載しており、薬理活性を有する試薬とし
て特に有望であることが示されている。残念ながら、こ
の化合物は精製が非常に困難であることが分かってい
る。その問題は溶媒の混入によって起こっている。例え
ば、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリー
（Journal of Medicinal Chemistry）２７（８），１０
５７〜１０６６頁（１９８４年）にクロロベンゼンが混
入した溶媒和化合物を生じるという重大な欠点を有す
る、公知のカルシノゲンであるラロキシフェンの合成に
ついて記載している。さらにこの文献に記載されている
他の製造方法は、古典的な、塩化アルミニウム触媒のフ
リーデル−クラフトアシル化を用いていた。これらの製
造方法の生成物には、アルミニウム混入物と様々なチオ
エステル副生成物が含まれ、これらを除去することは難
しい。また、これら文献に記載の製造方法の生成物は、
残留する不快なチオール臭又は硫化物臭を有する。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明によれば、出願
人はここに、これまで知られていなかった合成方法を用
いることによって、例えばクロロベンゼン及びアルミニ
ウム混入物を含まない新規の、溶媒和されていない結晶
性のラロキシフェンを製造し得ることを発見した。従っ
て本発明は、新規の、溶媒和されていない、結晶のラロ
キシフェン及びその製造方法の提供を目的とする。
人はここに、これまで知られていなかった合成方法を用
いることによって、例えばクロロベンゼン及びアルミニ
ウム混入物を含まない新規の、溶媒和されていない結晶
性のラロキシフェンを製造し得ることを発見した。従っ
て本発明は、新規の、溶媒和されていない、結晶のラロ
キシフェン及びその製造方法の提供を目的とする。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明の新規の結晶型
は、実質的に表１に表されるＸ線回折パターンを示す。
は、実質的に表１に表されるＸ線回折パターンを示す。
【０００５】好ましくは、ラロキシフェン塩酸塩の新規
の溶媒和されていない型において、結晶性物質中に存在
する６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）
−３−［４−（２−ピペリジノエトキシ）ベンゾイル］
ベンゾ［ｂ］チオフェン塩酸塩の量は少なくとも９５重
量％（重量／重量）、好ましくは少なくとも９８％、さ
らに好ましくは少なくとも９９％である。特に、この好
ましい結晶型は実質的にクロロベンゼンを含まない。さ
らに、この好ましい結晶型はまた実質的にアルミニウム
塩又は有機アルミニウム不純物をも含まない。また、こ
の好ましい結晶型は実質的に無臭である。
の溶媒和されていない型において、結晶性物質中に存在
する６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）
−３−［４−（２−ピペリジノエトキシ）ベンゾイル］
ベンゾ［ｂ］チオフェン塩酸塩の量は少なくとも９５重
量％（重量／重量）、好ましくは少なくとも９８％、さ
らに好ましくは少なくとも９９％である。特に、この好
ましい結晶型は実質的にクロロベンゼンを含まない。さ
らに、この好ましい結晶型はまた実質的にアルミニウム
塩又は有機アルミニウム不純物をも含まない。また、こ
の好ましい結晶型は実質的に無臭である。
【０００６】溶媒和されていない結晶の６−ヒドロキシ
−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−［４−（２−
ピペリジノエトキシ）ベンゾイル］ベンゾ［ｂ］チオフ
ェン塩酸塩に関して本明細書中で使用する「実質的にク
ロロベンゼンを含まない」なる用語は、重量を基準とし
て計算してクロロベンゼンを５％未満含有する化合物を
意味する。好ましくはクロロベンゼンの量は２％未満、
さらに好ましくは１％未満である。もっとも好ましく
は、この溶媒和されていない結晶性物質中のクロロベン
ゼンの量は０．６％未満である。
−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−［４−（２−
ピペリジノエトキシ）ベンゾイル］ベンゾ［ｂ］チオフ
ェン塩酸塩に関して本明細書中で使用する「実質的にク
ロロベンゼンを含まない」なる用語は、重量を基準とし
て計算してクロロベンゼンを５％未満含有する化合物を
意味する。好ましくはクロロベンゼンの量は２％未満、
さらに好ましくは１％未満である。もっとも好ましく
は、この溶媒和されていない結晶性物質中のクロロベン
ゼンの量は０．６％未満である。
【０００７】溶媒和されていない結晶の６−ヒドロキシ
−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−［４−（２−
ピペリジノエトキシ）ベンゾイル］ベンゾ［ｂ］チオフ
ェン塩酸塩に関して本明細書中で使用する「実質的にア
ルミニウム塩又は有機アルミニウム不純物を含まない」
なる用語は、重量を基準として計算して（重量／重
量）、アルミニウム塩又は有機アルミニウム不純物を５
％未満含有する化合物を意味する。典型的なアルミニウ
ム塩には水酸化アルミニウム、酸化アルミニウム、及び
それらの水和物が含まれるがこれに限らない。典型的な
有機アルミニウム不純物には、アルミニウムアルコキシ
ド、式（I）又は式（IV）とのアルミニウム（III）複合
体、及びチオアルミネートが含まれるがこれに限らな
い。好ましくはアルミニウム塩又は有機アルミニウム不
純物の量は２％未満、さらに好ましくは１％未満であ
る。
−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−［４−（２−
ピペリジノエトキシ）ベンゾイル］ベンゾ［ｂ］チオフ
ェン塩酸塩に関して本明細書中で使用する「実質的にア
ルミニウム塩又は有機アルミニウム不純物を含まない」
なる用語は、重量を基準として計算して（重量／重
量）、アルミニウム塩又は有機アルミニウム不純物を５
％未満含有する化合物を意味する。典型的なアルミニウ
ム塩には水酸化アルミニウム、酸化アルミニウム、及び
それらの水和物が含まれるがこれに限らない。典型的な
有機アルミニウム不純物には、アルミニウムアルコキシ
ド、式（I）又は式（IV）とのアルミニウム（III）複合
体、及びチオアルミネートが含まれるがこれに限らな
い。好ましくはアルミニウム塩又は有機アルミニウム不
純物の量は２％未満、さらに好ましくは１％未満であ
る。
【０００８】溶媒和されていない結晶の６−ヒドロキシ
−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−［４−（２−
ピペリジノエトキシ）ベンゾイル］ベンゾ［ｂ］チオフ
ェン塩酸塩に関して本明細書中で使用する「実質的に無
臭」なる用語は、メルカプタン又は硫化物不純物を３％
未満含有する化合物を意味する。好ましくはメルカプタ
ン又は硫化物不純物の量は２％未満、さらに好ましくは
１％未満である。典型的なメルカプタン又は硫化物に
は、Ｃ1−Ｃ6のアルキルチオール及びメチルＣ1−Ｃ6ア
ルキル硫化物が含まれるがこれに限らない。
−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−［４−（２−
ピペリジノエトキシ）ベンゾイル］ベンゾ［ｂ］チオフ
ェン塩酸塩に関して本明細書中で使用する「実質的に無
臭」なる用語は、メルカプタン又は硫化物不純物を３％
未満含有する化合物を意味する。好ましくはメルカプタ
ン又は硫化物不純物の量は２％未満、さらに好ましくは
１％未満である。典型的なメルカプタン又は硫化物に
は、Ｃ1−Ｃ6のアルキルチオール及びメチルＣ1−Ｃ6ア
ルキル硫化物が含まれるがこれに限らない。
【０００９】この溶媒和されていない結晶物質は、文献
に記載の方法によって生成した物質よりも純粋である。
本物質はアルミニウム不純物を含まず、同様に塩素化脂
肪族炭化水素溶媒及び芳香族の溶媒を含まない。この溶
媒和されていない結晶型は、医薬組成物の製造における
使用にとって特に好ましいものである。
に記載の方法によって生成した物質よりも純粋である。
本物質はアルミニウム不純物を含まず、同様に塩素化脂
肪族炭化水素溶媒及び芳香族の溶媒を含まない。この溶
媒和されていない結晶型は、医薬組成物の製造における
使用にとって特に好ましいものである。
【００１０】ラロキシフェン塩酸塩のこの新規結晶型の
製造は次の工程からなる新たな方法の発見を必要とし
た。 （ａ）式（II）：
製造は次の工程からなる新たな方法の発見を必要とし
た。 （ａ）式（II）：
【化１】 ［式中、Ｒ4はＣ1−Ｃ4アルコキシであり、Ｒ5はＣ1−
Ｃ4アルキルである］を有するベンゾチオフェンを式（I
II）：
Ｃ4アルキルである］を有するベンゾチオフェンを式（I
II）：
【化２】 ［式中、Ｒ6はクロロ、ブロモ、又はヒドロキシルであ
り、ＨＸはＨＣｌ又はＨＢｒであって、Ｒ2及びＲ3は隣
接する窒素原子と共にピペリジノ基を形成する］を有す
るアシル化剤によりＢＸ'3（但し、Ｘ’はクロロ又はブ
ロモである）の存在下でアシル化し、（ｂ）工程（ａ）
のアシル化生成物のフェノール基を、さらにＢＸ'
3（Ｘ'は前記と同意義である）と反応させることにより
脱アルキル化し、（ｃ）式（I）：
り、ＨＸはＨＣｌ又はＨＢｒであって、Ｒ2及びＲ3は隣
接する窒素原子と共にピペリジノ基を形成する］を有す
るアシル化剤によりＢＸ'3（但し、Ｘ’はクロロ又はブ
ロモである）の存在下でアシル化し、（ｂ）工程（ａ）
のアシル化生成物のフェノール基を、さらにＢＸ'
3（Ｘ'は前記と同意義である）と反応させることにより
脱アルキル化し、（ｃ）式（I）：
【化３】 ［式中、Ｒ1はヒドロキシルであり、ＨＸ、Ｒ2、及びＲ
3は前記と同意義である］を有する化合物の溶媒和物の
結晶を分離し、（ｄ）該結晶性溶媒和物をメタノール
中、又はメタノールと水の混合物中で約１当量の塩基と
反応させ、（ｅ）場合により、脂肪族炭化水素溶媒で工
程（ｄ）からの溶液を抽出し、（ｆ）工程(ｄ)又は(ｅ)
からのメタノール溶液へ約１当量の塩酸を添加し、そし
て（ｇ）溶媒和されていない化合物の結晶を単離する。
3は前記と同意義である］を有する化合物の溶媒和物の
結晶を分離し、（ｄ）該結晶性溶媒和物をメタノール
中、又はメタノールと水の混合物中で約１当量の塩基と
反応させ、（ｅ）場合により、脂肪族炭化水素溶媒で工
程（ｄ）からの溶液を抽出し、（ｆ）工程(ｄ)又は(ｅ)
からのメタノール溶液へ約１当量の塩酸を添加し、そし
て（ｇ）溶媒和されていない化合物の結晶を単離する。
【００１１】上記記載の方法において、次のように変え
ることは好ましい：Ｒ4はメトキシ、Ｒ5はメチル、Ｒ6
はクロロ、ＨＸはＨＣｌ、ＢＸ’はＢＣｌ3であり、脂
肪族炭化水素溶媒がヘキサン又はヘプタンであって、塩
基が水酸化ナトリウムである。
ることは好ましい：Ｒ4はメトキシ、Ｒ5はメチル、Ｒ6
はクロロ、ＨＸはＨＣｌ、ＢＸ’はＢＣｌ3であり、脂
肪族炭化水素溶媒がヘキサン又はヘプタンであって、塩
基が水酸化ナトリウムである。
【００１２】本明細書中で使用する「モル当量」なる用
語は出発物質であるベンゾチオフェン化合物のモル数に
関してトリハロゲン化ホウ素のモル数を意味する。例え
ば１ミリモルのベンゾチオフェン化合物と反応する３ミ
リモルの三塩化ホウ素は、３当量の三塩化ホウ素と表
す。
語は出発物質であるベンゾチオフェン化合物のモル数に
関してトリハロゲン化ホウ素のモル数を意味する。例え
ば１ミリモルのベンゾチオフェン化合物と反応する３ミ
リモルの三塩化ホウ素は、３当量の三塩化ホウ素と表
す。
【００１３】「溶媒和物」なる用語は、式（I）の化合
物のような１モル又はそれ以上の溶質分子を溶媒分子と
共に含む会合体を意味する。典型的な溶媒和物はクロロ
ベンゼン及び１,２−ジクロロエタンから形成される。
物のような１モル又はそれ以上の溶質分子を溶媒分子と
共に含む会合体を意味する。典型的な溶媒和物はクロロ
ベンゼン及び１,２−ジクロロエタンから形成される。
【００１４】本発明の新規の結晶型の製造に用いられる
新規の製造方法は、三臭化ホウ素又は三塩化ホウ素をア
シル化触媒として、文献のラロキシフェン製造法に記載
されている塩化アルミニウムの代わりに使用する。塩化
アルミニウムは、商業的規模においては特に取り扱いが
難しい。また、大量の、典型的には６当量の塩化アルミ
ニウムが、アシル化及び脱アルキル化のために必要とさ
れる。塩化アルミニウムは大量のアルミニウム副生成物
を生じる。これは生成物の沈殿中に同伴（entrain）
し、薬学的に活性な２−アリール−６−ヒドロキシ−３
−［４−（２−アミノエトキシ）−ベンゾイル］ベンゾ
［ｂ］チオフェンからその後に除去するのが困難であ
る。塩化アルミニウム触媒の反応物は、通常、不均質な
混合物である。前記の方法は均一であり、ホウ素副生成
物は仕上げの溶媒中に溶解する。さらに、塩化アルミニ
ウム触媒の脱アルキル化は、不快臭を示す、ジアルキル
硫化物を生じるアルキルアリールエーテルを開裂させる
ためのメルカプタン又は硫化物の添加を必要とする。こ
れらのメルカプタン又は硫化物は再結晶化によって除去
可能であるが、しかし、これは有臭不純物を含む再結晶
溶媒を生じる。本新規方法によってアルミニウムの使用
と有臭のメルカプタン及び硫化物の使用が省かれる。従
来技術は大量の関連物質と最終生成物中に高レベルの残
留アルミニウム塩を生じる。典型的な関連物質には６−
ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェニル）−３−［４
−（２−ピペリジノエトキシ）ベンゾイル］ベンゾ
［ｂ］チオフェン、２−（４−ヒドロキシフェニル）−
６−メトキシ−３−［４−（２−ピペリジノエトキシ）
ベンゾイル］ベンゾ［ｂ］チオフェン、６−ヒドロキシ
−３−（４−ヒドロキシベンゾイル）−２−（４−ヒド
ロキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン、プロピル
４−（２−ピペリジノエトキシ）チオベンゾエート、メ
チル ４−（２−ピペリジノエトキシ）ベンゾエート、
６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３
−［４−（２−ピペリジノエトキシ）ベンゾイル］−５
−［４−（２−ピペリジノエトキシ）ベンゾイル］ベン
ゾ［ｂ］チオフェン、及び６−ヒドロキシ−２−（４−
ヒドロキシフェニル）−３−［４−（２−ピペリジノエ
トキシ）ベンゾイル］−７−［４−（２−ピペリジノエ
トキシ）ベンゾイル］ベンゾ［ｂ］チオフェンが含まれ
る。ホウ素副生成物は最終生成物から容易に除去され
る。また、本新規方法はアルミニウム廃棄物の廃棄が避
けられる。１，２−ジクロロエタン中で反応を行う場
合、反応物は均質であり、高濃度の使用が可能であり、
容易に単離される溶媒和物の結晶が生成する。
新規の製造方法は、三臭化ホウ素又は三塩化ホウ素をア
シル化触媒として、文献のラロキシフェン製造法に記載
されている塩化アルミニウムの代わりに使用する。塩化
アルミニウムは、商業的規模においては特に取り扱いが
難しい。また、大量の、典型的には６当量の塩化アルミ
ニウムが、アシル化及び脱アルキル化のために必要とさ
れる。塩化アルミニウムは大量のアルミニウム副生成物
を生じる。これは生成物の沈殿中に同伴（entrain）
し、薬学的に活性な２−アリール−６−ヒドロキシ−３
−［４−（２−アミノエトキシ）−ベンゾイル］ベンゾ
［ｂ］チオフェンからその後に除去するのが困難であ
る。塩化アルミニウム触媒の反応物は、通常、不均質な
混合物である。前記の方法は均一であり、ホウ素副生成
物は仕上げの溶媒中に溶解する。さらに、塩化アルミニ
ウム触媒の脱アルキル化は、不快臭を示す、ジアルキル
硫化物を生じるアルキルアリールエーテルを開裂させる
ためのメルカプタン又は硫化物の添加を必要とする。こ
れらのメルカプタン又は硫化物は再結晶化によって除去
可能であるが、しかし、これは有臭不純物を含む再結晶
溶媒を生じる。本新規方法によってアルミニウムの使用
と有臭のメルカプタン及び硫化物の使用が省かれる。従
来技術は大量の関連物質と最終生成物中に高レベルの残
留アルミニウム塩を生じる。典型的な関連物質には６−
ヒドロキシ−２−（４−メトキシフェニル）−３−［４
−（２−ピペリジノエトキシ）ベンゾイル］ベンゾ
［ｂ］チオフェン、２−（４−ヒドロキシフェニル）−
６−メトキシ−３−［４−（２−ピペリジノエトキシ）
ベンゾイル］ベンゾ［ｂ］チオフェン、６−ヒドロキシ
−３−（４−ヒドロキシベンゾイル）−２−（４−ヒド
ロキシフェニル）ベンゾ［ｂ］チオフェン、プロピル
４−（２−ピペリジノエトキシ）チオベンゾエート、メ
チル ４−（２−ピペリジノエトキシ）ベンゾエート、
６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３
−［４−（２−ピペリジノエトキシ）ベンゾイル］−５
−［４−（２−ピペリジノエトキシ）ベンゾイル］ベン
ゾ［ｂ］チオフェン、及び６−ヒドロキシ−２−（４−
ヒドロキシフェニル）−３−［４−（２−ピペリジノエ
トキシ）ベンゾイル］−７−［４−（２−ピペリジノエ
トキシ）ベンゾイル］ベンゾ［ｂ］チオフェンが含まれ
る。ホウ素副生成物は最終生成物から容易に除去され
る。また、本新規方法はアルミニウム廃棄物の廃棄が避
けられる。１，２−ジクロロエタン中で反応を行う場
合、反応物は均質であり、高濃度の使用が可能であり、
容易に単離される溶媒和物の結晶が生成する。
【００１５】
【発明の実施の形態】本発明の出発物質である、式（I
I）及び（III）の化合物は標準的な有機合成法を用いて
製造し得る。式（II）の出発化合物は後述する製造法I
で例示される合成によって容易に得ることができ、反応
式Iに概要を示す。反応式Ｉ
I）及び（III）の化合物は標準的な有機合成法を用いて
製造し得る。式（II）の出発化合物は後述する製造法I
で例示される合成によって容易に得ることができ、反応
式Iに概要を示す。反応式Ｉ
【化４】 式（ＩＩ）［式中、Ｒ4はＣ1−Ｃ4アルコキシであり、
Ｒ5はＣ1−Ｃ4アルキルである］の化合物は、始めに３
−アルコキシベンゼンチオールと４'−アルコキシフェ
ナシル ブロミドとを強塩基のの存在下で反応させるこ
とにより得ることができる。この変換のための適当な塩
基には水酸化カリウム、及び水酸化ナトリウムが含まれ
るが、これに限らない。反応は、典型的にはエタノール
又は水とエタノールの混合物中、約０℃〜約５０℃の温
度で行う。次の工程は３−アルコキシフェニル フェナ
シル スルフィドの環化である。環化はポリリン酸中で
３−アルコキシフェニル フェナシル スルフィドを加熱
することにより行われる。環化は、典型的には約８０℃
〜約１２０℃、好ましくは８５℃〜９０℃の間の温度で
行われる。式（II）のベンゾチオフェンは、典型的には
再結晶によって精製される。例えばＲ4がメトキシであ
り、Ｒ5がメチルである場合、式（II）の化合物は、酢
酸エチルから再結晶される。
Ｒ5はＣ1−Ｃ4アルキルである］の化合物は、始めに３
−アルコキシベンゼンチオールと４'−アルコキシフェ
ナシル ブロミドとを強塩基のの存在下で反応させるこ
とにより得ることができる。この変換のための適当な塩
基には水酸化カリウム、及び水酸化ナトリウムが含まれ
るが、これに限らない。反応は、典型的にはエタノール
又は水とエタノールの混合物中、約０℃〜約５０℃の温
度で行う。次の工程は３−アルコキシフェニル フェナ
シル スルフィドの環化である。環化はポリリン酸中で
３−アルコキシフェニル フェナシル スルフィドを加熱
することにより行われる。環化は、典型的には約８０℃
〜約１２０℃、好ましくは８５℃〜９０℃の間の温度で
行われる。式（II）のベンゾチオフェンは、典型的には
再結晶によって精製される。例えばＲ4がメトキシであ
り、Ｒ5がメチルである場合、式（II）の化合物は、酢
酸エチルから再結晶される。
【００１６】本製造法のアシル化剤、式（III）の化合
物は反応式IIに示すように製造でき、式中のＲ2、Ｒ3、
Ｒ6、及びＨＸは前記と同意義であり、ＲはＣ1−Ｃ4ア
ルキルである。反応式ＩＩ
物は反応式IIに示すように製造でき、式中のＲ2、Ｒ3、
Ｒ6、及びＨＸは前記と同意義であり、ＲはＣ1−Ｃ4ア
ルキルである。反応式ＩＩ
【化５】 通常、Ｃ１−Ｃ4アルキル ４−ヒドロキシベンゾエート
は無機塩基の存在下、１−（２−クロロエチル）ピペリ
ジンでアルキル化し、エステル基を加水分解して式（II
I）の化合物（但し、Ｒ6はヒドロキシルである）を生成
する。このアルキル化のための適当な無機塩基には、炭
酸カリウム及び炭酸ナトリウムが含まれる。このアルキ
ル化に適当な溶媒は、メチルエチルケトン及びジメチル
ホルムアミドなどの非反応性の極性有機溶媒である。エ
ステルは、アルキル化中間体と酸又は塩基の水溶液との
反応のような標準的な合成法を用いて加水分解する。例
えば、エチルエステルは、メタノールのような水と混和
する有機溶媒中での５Ｎ水酸化ナトリウムとの反応によ
って容易に加水分解される。濃塩酸による反応の酸性化
によって、Ｒ6がヒドロキシルである式（III）の化合物
を塩酸塩として生成する。
は無機塩基の存在下、１−（２−クロロエチル）ピペリ
ジンでアルキル化し、エステル基を加水分解して式（II
I）の化合物（但し、Ｒ6はヒドロキシルである）を生成
する。このアルキル化のための適当な無機塩基には、炭
酸カリウム及び炭酸ナトリウムが含まれる。このアルキ
ル化に適当な溶媒は、メチルエチルケトン及びジメチル
ホルムアミドなどの非反応性の極性有機溶媒である。エ
ステルは、アルキル化中間体と酸又は塩基の水溶液との
反応のような標準的な合成法を用いて加水分解する。例
えば、エチルエステルは、メタノールのような水と混和
する有機溶媒中での５Ｎ水酸化ナトリウムとの反応によ
って容易に加水分解される。濃塩酸による反応の酸性化
によって、Ｒ6がヒドロキシルである式（III）の化合物
を塩酸塩として生成する。
【００１７】Ｒ6がクロロ又はブロモである式（III）の
化合物は、Ｒ6がヒドロキシルである式（III）の化合物
のハロゲン化によって製造し得る。適当なハロゲン化剤
には塩化オキサリル、塩化チオニル、臭化チオニル、三
臭化リン、トリホスゲン、及びホスゲンが含まれる。好
ましくはＲ6はクロロである。この反応に適当な溶媒に
は塩化メチレン、１，２−ジクロロベンゼン、クロロベ
ンゼン、及び１，２−ジクロロエタンが含まれる。好ま
しくはハロゲン化反応は、それに続くアシル化反応と同
じ溶媒中で行う。約０．０５〜約０．２５当量の触媒量
のジメチルホルムアミドを塩素化反応に加える。１，２
−ジクロロエタン中で反応を行った場合、反応は約４７
℃で約２〜５時間で完了する。Ｒ6がクロロである式（I
II）の化合物は、固体として、あるいは塩化メチレン、
クロロベンゼン、１，２−ジクロロベンゼン、又は１，
２−ジクロロエタン中の溶液又は混合物として保存でき
る。好ましくは塩素化反応及びアシル化反応は同じ反応
容器中で連続して行う。
化合物は、Ｒ6がヒドロキシルである式（III）の化合物
のハロゲン化によって製造し得る。適当なハロゲン化剤
には塩化オキサリル、塩化チオニル、臭化チオニル、三
臭化リン、トリホスゲン、及びホスゲンが含まれる。好
ましくはＲ6はクロロである。この反応に適当な溶媒に
は塩化メチレン、１，２−ジクロロベンゼン、クロロベ
ンゼン、及び１，２−ジクロロエタンが含まれる。好ま
しくはハロゲン化反応は、それに続くアシル化反応と同
じ溶媒中で行う。約０．０５〜約０．２５当量の触媒量
のジメチルホルムアミドを塩素化反応に加える。１，２
−ジクロロエタン中で反応を行った場合、反応は約４７
℃で約２〜５時間で完了する。Ｒ6がクロロである式（I
II）の化合物は、固体として、あるいは塩化メチレン、
クロロベンゼン、１，２−ジクロロベンゼン、又は１，
２−ジクロロエタン中の溶液又は混合物として保存でき
る。好ましくは塩素化反応及びアシル化反応は同じ反応
容器中で連続して行う。
【００１８】２−アリール−６−ヒドロキシ−３−［４
−（２−アミノエトキシ）ベンゾイル［ｂ］チオフェン
は２つの別の工程でのフェノール基のアシル化とそれに
続く脱アルキル化か、若しくは連続的に「ワン・ポット
（one−pot）」反応で製造し得る。段階的（step−wis
e）合成は次のパラグラフに記載する。式（IV）の化合
物であるアシル化されたベンゾチオフェン中間体は、反
応式III［Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、及びＨＸは前記と
同意義である］に示すように製造し得る。反応式III
−（２−アミノエトキシ）ベンゾイル［ｂ］チオフェン
は２つの別の工程でのフェノール基のアシル化とそれに
続く脱アルキル化か、若しくは連続的に「ワン・ポット
（one−pot）」反応で製造し得る。段階的（step−wis
e）合成は次のパラグラフに記載する。式（IV）の化合
物であるアシル化されたベンゾチオフェン中間体は、反
応式III［Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、及びＨＸは前記と
同意義である］に示すように製造し得る。反応式III
【化６】 通常、ベンゾチオフェン中間体（II）は、三塩化ホウ素
又は三臭化ホウ素をアシル化触媒として用いて式（II
I）の化合物によりアシル化される。この反応はクロロ
ベンゼン、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、
１，２−ジクロロベンゼン、ブロモベンゼン、クロロホ
ルム、１，１，２，２−テトラクロロエタン、１，２，
３−トリクロロプロパン、又はフルオロベンゼンなどの
有機溶媒中で行う。好ましくは、アシル化は塩化メチレ
ン、クロロベンゼン、又は１，２−ジクロロエタン中で
行う。最も好ましくは、アシル化工程は塩化メチレン中
で行う。式（II）の化合物のアシル化の速度及び式（I
I）と式（IV）のフェノール性エーテルの脱アルキル化
の速度は溶媒、反応温度の選択、及びトリハロゲン化ホ
ウ素の選択によって変化する。１つ又はそれ以上の保護
されていないフェノール基を有する式（II）の化合物は
これらの条件下では容易にアシル化され得ないため、脱
アルキル化の量を最小限にするべきである。三臭化ホウ
素はフェノールエーテルの脱アルキル化にはより好まし
いので、アシル化の触媒に好ましいトリハロゲン化ホウ
素は、三塩化ホウ素である。塩化メチレン中の三塩化ホ
ウ素触媒反応についてはアシル化反応は室温で、式（I
I）及び式（IV）の化合物の最小限の脱アルキル化とと
もに行い得る。他の溶媒については−１０℃〜１０℃の
ようなより低い温度でアシル化反応を行い、出発物質及
び生成物の反応の脱アルキル化の量を最小にする。Ｒ6
がクロロである場合、アシル化には少なくとも２モル当
量のトリハロゲン化ホウ素試薬を必要とする。アシル化
剤として安息香酸(Ｒ6＝ＯＨ)を使用する場合、５当量
のトリハロゲン化ホウ素を典型的に用いる。式（IV）の
化合物は塩酸塩又は臭化水素塩としてか、あるいは遊離
の塩基として単離し得る。
又は三臭化ホウ素をアシル化触媒として用いて式（II
I）の化合物によりアシル化される。この反応はクロロ
ベンゼン、塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、
１，２−ジクロロベンゼン、ブロモベンゼン、クロロホ
ルム、１，１，２，２−テトラクロロエタン、１，２，
３−トリクロロプロパン、又はフルオロベンゼンなどの
有機溶媒中で行う。好ましくは、アシル化は塩化メチレ
ン、クロロベンゼン、又は１，２−ジクロロエタン中で
行う。最も好ましくは、アシル化工程は塩化メチレン中
で行う。式（II）の化合物のアシル化の速度及び式（I
I）と式（IV）のフェノール性エーテルの脱アルキル化
の速度は溶媒、反応温度の選択、及びトリハロゲン化ホ
ウ素の選択によって変化する。１つ又はそれ以上の保護
されていないフェノール基を有する式（II）の化合物は
これらの条件下では容易にアシル化され得ないため、脱
アルキル化の量を最小限にするべきである。三臭化ホウ
素はフェノールエーテルの脱アルキル化にはより好まし
いので、アシル化の触媒に好ましいトリハロゲン化ホウ
素は、三塩化ホウ素である。塩化メチレン中の三塩化ホ
ウ素触媒反応についてはアシル化反応は室温で、式（I
I）及び式（IV）の化合物の最小限の脱アルキル化とと
もに行い得る。他の溶媒については−１０℃〜１０℃の
ようなより低い温度でアシル化反応を行い、出発物質及
び生成物の反応の脱アルキル化の量を最小にする。Ｒ6
がクロロである場合、アシル化には少なくとも２モル当
量のトリハロゲン化ホウ素試薬を必要とする。アシル化
剤として安息香酸(Ｒ6＝ＯＨ)を使用する場合、５当量
のトリハロゲン化ホウ素を典型的に用いる。式（IV）の
化合物は塩酸塩又は臭化水素塩としてか、あるいは遊離
の塩基として単離し得る。
【００１９】段階的方法では、アシル化された中間体
（式（IV）の化合物）を反応式IV［Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、
Ｒ4、Ｒ5、及びＨＸが前記と同意義である］に示すよう
に脱アルキル化し、式（I）の化合物を生成する。反応式ＩＶ
（式（IV）の化合物）を反応式IV［Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、
Ｒ4、Ｒ5、及びＨＸが前記と同意義である］に示すよう
に脱アルキル化し、式（I）の化合物を生成する。反応式ＩＶ
【化７】 式（Ｉ）の化合物は、式（IV）の化合物の塩酸塩又は臭
化水素塩と三臭化ホウ素又は三塩化ホウ素とを反応させ
ることにより製造し得る。脱アルキル化に好ましいトリ
ハロゲン化ホウ素は三臭化ホウ素である。この脱アルキ
ル化反応は塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、ク
ロロホルム、１，１，２，２−テトラクロロエタン、
１，２，３−トリクロロプロパン、１，２−ジクロロベ
ンゼン、又はフルオロベンゼンなどの様々な有機溶媒中
で行い得る。好ましい溶媒は１，２−ジクロロエタンで
ある。出発物質として酸の付加塩を用いる場合、アミノ
エチル基の脱アルキル化から生じる副生成物の量が最小
になる。塩化メチレンを溶媒として用い、ホウ素試薬が
三塩化ホウ素である場合、反応は通常、約５５℃〜約７
５℃の温度で行い、アミノエチル基の開裂が検出し得な
い形で式（I）の化合物を生成する。クロロホルム、
１，２−ジクロロエタン、１，２−ジクロロ−ベンゼ
ン、又はフルオロベンゼンなどの他の溶媒では室温で脱
アルキル化が容易に起こる。例えば、１，２−ジクロロ
ベンゼンが溶媒である場合、反応は通常２５℃〜３５℃
で行い、アミノエチル基の検出可能な開裂はみられな
い。少なくとも４当量のトリハロゲン化ホウ素試薬が適
度の時間内で反応を完了させるために典型的に用いられ
る。
化水素塩と三臭化ホウ素又は三塩化ホウ素とを反応させ
ることにより製造し得る。脱アルキル化に好ましいトリ
ハロゲン化ホウ素は三臭化ホウ素である。この脱アルキ
ル化反応は塩化メチレン、１，２−ジクロロエタン、ク
ロロホルム、１，１，２，２−テトラクロロエタン、
１，２，３−トリクロロプロパン、１，２−ジクロロベ
ンゼン、又はフルオロベンゼンなどの様々な有機溶媒中
で行い得る。好ましい溶媒は１，２−ジクロロエタンで
ある。出発物質として酸の付加塩を用いる場合、アミノ
エチル基の脱アルキル化から生じる副生成物の量が最小
になる。塩化メチレンを溶媒として用い、ホウ素試薬が
三塩化ホウ素である場合、反応は通常、約５５℃〜約７
５℃の温度で行い、アミノエチル基の開裂が検出し得な
い形で式（I）の化合物を生成する。クロロホルム、
１，２−ジクロロエタン、１，２−ジクロロ−ベンゼ
ン、又はフルオロベンゼンなどの他の溶媒では室温で脱
アルキル化が容易に起こる。例えば、１，２−ジクロロ
ベンゼンが溶媒である場合、反応は通常２５℃〜３５℃
で行い、アミノエチル基の検出可能な開裂はみられな
い。少なくとも４当量のトリハロゲン化ホウ素試薬が適
度の時間内で反応を完了させるために典型的に用いられ
る。
【００２０】好ましくは、式（I）の化合物は、反応式V
［Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、及びＨＸが前記と同
意義である］に示すように「ワン・ポット」合成によっ
て式（II）及び式（III）の化合物から製造する。反応式V
［Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、及びＨＸが前記と同
意義である］に示すように「ワン・ポット」合成によっ
て式（II）及び式（III）の化合物から製造する。反応式V
【化８】 式（II）の化合物のベンゾチオフェンは三塩化ホウ素又
は三臭化ホウ素の存在下、式（III）の化合物でアシル
化される。「ワン・ポット」法に好ましいのは三塩化ホ
ウ素である。反応はクロロホルム、塩化メチレン、１，
２−ジクロロエタン、１，２，３−ジクロロプロパン、
１，１，２，２−テトラクロロエタン、１，２−ジクロ
ロベンゼン、又はフルオロベンゼンなどの様々な有機溶
媒中で行い得る。この合成に好ましい溶媒は１，２−ジ
クロロエタンである。反応は約−１０℃〜約２５℃、好
ましくは０℃で行う。反応は式（II）の化合物のベンゾ
チオフェンが約０．２〜約１．０Ｍの濃度で最もよく起
こる。アシル化反応は通常、約２時間〜約８時間後に完
了する。
は三臭化ホウ素の存在下、式（III）の化合物でアシル
化される。「ワン・ポット」法に好ましいのは三塩化ホ
ウ素である。反応はクロロホルム、塩化メチレン、１，
２−ジクロロエタン、１，２，３−ジクロロプロパン、
１，１，２，２−テトラクロロエタン、１，２−ジクロ
ロベンゼン、又はフルオロベンゼンなどの様々な有機溶
媒中で行い得る。この合成に好ましい溶媒は１，２−ジ
クロロエタンである。反応は約−１０℃〜約２５℃、好
ましくは０℃で行う。反応は式（II）の化合物のベンゾ
チオフェンが約０．２〜約１．０Ｍの濃度で最もよく起
こる。アシル化反応は通常、約２時間〜約８時間後に完
了する。
【００２１】式（IV）の化合物である、アシル化された
ベンゾチオフェンは単離することなく式（I）の化合物
に変換される。この変換はトリハロゲン化ホウ素をさら
に加え、反応混合物を加熱することにより行う。好まし
くは、２〜５モル当量、最も好ましくは３当量の三塩化
ホウ素を反応混合物に加える。この反応は、約２５℃〜
約４０℃の温度、好ましくは３５℃で行う。反応は通
常、約４時間〜４８時間後に完了する。アシル化／脱ア
ルキル化反応はアルコール又はアルコールの混合物でク
エンチする。反応のクエンチングに使用する適当なアル
コールには、メタノール、エタノール、及びイソプロパ
ノールが含まれる。好ましくは、アシル化／脱アルキル
化反応混合物をエタノールとメタノールの９５：５の混
合物に加える（３Ａ）。３Ａのエタノールは室温又は還
流加熱し得る。好ましくは還流する。クエンチをこのよ
うな方法で行う場合、式（I）の化合物は得られるアル
コールの混合物から、便利に再結晶する。通常、出発物
質のベンゾチオフェン １ミリモル当たり、１．２５〜
３．７５ｍｌのアルコールを用いる。
ベンゾチオフェンは単離することなく式（I）の化合物
に変換される。この変換はトリハロゲン化ホウ素をさら
に加え、反応混合物を加熱することにより行う。好まし
くは、２〜５モル当量、最も好ましくは３当量の三塩化
ホウ素を反応混合物に加える。この反応は、約２５℃〜
約４０℃の温度、好ましくは３５℃で行う。反応は通
常、約４時間〜４８時間後に完了する。アシル化／脱ア
ルキル化反応はアルコール又はアルコールの混合物でク
エンチする。反応のクエンチングに使用する適当なアル
コールには、メタノール、エタノール、及びイソプロパ
ノールが含まれる。好ましくは、アシル化／脱アルキル
化反応混合物をエタノールとメタノールの９５：５の混
合物に加える（３Ａ）。３Ａのエタノールは室温又は還
流加熱し得る。好ましくは還流する。クエンチをこのよ
うな方法で行う場合、式（I）の化合物は得られるアル
コールの混合物から、便利に再結晶する。通常、出発物
質のベンゾチオフェン １ミリモル当たり、１．２５〜
３．７５ｍｌのアルコールを用いる。
【００２２】この「ワン・ポット」法の結晶性生成物
は、ＢＣｌ3を使用する場合、塩酸塩の溶媒和物として
単離する。これらの結晶性溶媒和物は様々な条件下で得
るれる。通常、本方法の生成物の型は、アシル化／脱ア
ルキル化溶媒、トリハロゲン化ホウ素、及び仕上げの条
件の選択によって決まる。例えば、アシル化／脱アルキ
ル化溶媒が１，２−ジクロロエタン、１，２，３−トリ
クロロプロパン、又はフルオロベンゼンであるとき、単
離された生成物は１，２−ジクロロエタン、１，２，３
−トリクロロプロパン、又はフルオロベンゼンをそれぞ
れ含有する結晶性の溶媒和物である。
は、ＢＣｌ3を使用する場合、塩酸塩の溶媒和物として
単離する。これらの結晶性溶媒和物は様々な条件下で得
るれる。通常、本方法の生成物の型は、アシル化／脱ア
ルキル化溶媒、トリハロゲン化ホウ素、及び仕上げの条
件の選択によって決まる。例えば、アシル化／脱アルキ
ル化溶媒が１，２−ジクロロエタン、１，２，３−トリ
クロロプロパン、又はフルオロベンゼンであるとき、単
離された生成物は１，２−ジクロロエタン、１，２，３
−トリクロロプロパン、又はフルオロベンゼンをそれぞ
れ含有する結晶性の溶媒和物である。
【００２３】式（I）の化合物の特に有用な溶媒和物
は、１，２−ジクロロエタン溶媒和物である。この溶媒
和物は、１，２−ジクロロエタン中で「ワン・ポット」
アシル化／脱アルキル化法を実行することによって製造
される。Ｒ1がヒドロキシル、Ｒ2及びＲ3が隣接した窒
素原子と共にピペリジノ基を形成し、ＨＸがＨＣｌであ
るとき、１，２−ジクロロエタン溶媒和物は２つの別の
形で存在し得る。結晶型Iと呼ばれる、結晶性溶媒和物
の１つの型は、三塩化ホウ素触媒のアシル化／脱アルキ
ル化反応をエタノールでクエンチすることにより製造さ
れる。好ましくはエタノールとメタノールの混合物（９
５：５）をこの結晶型の製造に使用する。この特定の結
晶型は、表２のＸ−線回折パターンによって特徴づけら
れる。
は、１，２−ジクロロエタン溶媒和物である。この溶媒
和物は、１，２−ジクロロエタン中で「ワン・ポット」
アシル化／脱アルキル化法を実行することによって製造
される。Ｒ1がヒドロキシル、Ｒ2及びＲ3が隣接した窒
素原子と共にピペリジノ基を形成し、ＨＸがＨＣｌであ
るとき、１，２−ジクロロエタン溶媒和物は２つの別の
形で存在し得る。結晶型Iと呼ばれる、結晶性溶媒和物
の１つの型は、三塩化ホウ素触媒のアシル化／脱アルキ
ル化反応をエタノールでクエンチすることにより製造さ
れる。好ましくはエタノールとメタノールの混合物（９
５：５）をこの結晶型の製造に使用する。この特定の結
晶型は、表２のＸ−線回折パターンによって特徴づけら
れる。
【００２４】その結晶物質中に存在する６−ヒドロキシ
−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−［４−（２−
ピペリジノエトキシ）ベンゾイル］ベンゾ［ｂ］チオフ
ェン塩酸塩の量は約８７．１％であり、これは以下に記
載する高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）分析を
用いて決定されたものである。結晶性物質中に存在する
１，２−ジクロロエタンの量は約０．５５モル当量であ
り、これはプロトン核磁気共鳴分光法によって決定され
たものである。
−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−［４−（２−
ピペリジノエトキシ）ベンゾイル］ベンゾ［ｂ］チオフ
ェン塩酸塩の量は約８７．１％であり、これは以下に記
載する高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）分析を
用いて決定されたものである。結晶性物質中に存在する
１，２−ジクロロエタンの量は約０．５５モル当量であ
り、これはプロトン核磁気共鳴分光法によって決定され
たものである。
【００２５】１，２−ジクロロエタン溶媒和物の型Iの
大きな、分析的に純粋な単結晶を、単結晶Ｘ線分析のた
めに調製した。この単結晶は、６−ヒドロキシ−２−
（４−ヒドロキシフェニル）−３−［４−（２−ピペリ
ジノエトキシ）ベンゾイル］ベンゾ［ｂ］チオフェン塩
酸塩の飽和メタノール溶液を、１，２−ジクロロエタン
で飽和した雰囲気下に置くことにより調製する（実施例
６を参照されたい）。１１６°未満の２θを有する合計
８４１９の反射を集め、構造解析に使用した。Ｘ線構造
は、この結晶性物質が、溶媒対溶質分子の比が１：２で
ある１，２−ジクロロエタン溶媒和物であることを明確
に示している。単結晶Ｘ線データから計算した理論的な
Ｘ線粉末回折パターンスペクトルは、表２に挙げたもの
と同一であり、両者の溶媒和物が同一であることを示し
ている。
大きな、分析的に純粋な単結晶を、単結晶Ｘ線分析のた
めに調製した。この単結晶は、６−ヒドロキシ−２−
（４−ヒドロキシフェニル）−３−［４−（２−ピペリ
ジノエトキシ）ベンゾイル］ベンゾ［ｂ］チオフェン塩
酸塩の飽和メタノール溶液を、１，２−ジクロロエタン
で飽和した雰囲気下に置くことにより調製する（実施例
６を参照されたい）。１１６°未満の２θを有する合計
８４１９の反射を集め、構造解析に使用した。Ｘ線構造
は、この結晶性物質が、溶媒対溶質分子の比が１：２で
ある１，２−ジクロロエタン溶媒和物であることを明確
に示している。単結晶Ｘ線データから計算した理論的な
Ｘ線粉末回折パターンスペクトルは、表２に挙げたもの
と同一であり、両者の溶媒和物が同一であることを示し
ている。
【００２６】本発明により提供される、新規の、溶媒和
されていない結晶型の６−ヒドロキシ−２−（４−ヒド
ロキシフェニル）−３−［４−（２−ピペリジノエトキ
シ）ベンゾイル］ベンゾ［ｂ］チオフェン塩酸塩は、患
者に悪影響を及ぼし得る溶媒を含有しないので、医薬製
剤における使用に好ましいものである。この結晶型は前
記の三塩化ホウ素触媒のアシル化／脱アルキル化法によ
って生成した溶媒和した塩酸塩の再結晶によって製造し
得る。通常、溶媒和した塩酸塩をメタノール又はメタノ
ールと水の混合物中の水酸化ナトリウムの溶液に加え
る。少なくとも１当量の塩基を溶解、及び塩酸塩が遊離
塩基に転換されているかの確認に用いる。場合により、
活性炭を得られる溶液に加えて不純物の除去を促進す
る。混合物を濾過して、もし存在すれば活性炭及び不溶
性の不純物を除去する。場合により、濾液をヘキサン又
はヘプタンなどの脂肪族炭化水素の溶媒で抽出してアシ
ル化／脱アルキル化反応で用いた、残留している溶媒を
除去する。アシル化／アルキル化反応を、ｏ−ジクロロ
ベンゼンのような芳香族の溶媒中で行う場合は、抽出の
工程を必要とする。メタノール溶液を気体の又は水溶液
の塩酸のような塩酸で酸性化し、６−ヒドロキシ−２−
（４−ヒドロキシフェニル）−３−［４−（２−ピペリ
ジノエトキシ）ベンゾイル］ベンゾ［ｂ］チオフェンを
溶媒和されていない塩酸塩として結晶化させる。得られ
る結晶性のスラリーは室温で約１時間〜２時間、好まし
く撹拌して結晶化の完了を確かめる。溶媒和されていな
い結晶型を濾過によって単離した後、減圧乾燥する。
されていない結晶型の６−ヒドロキシ−２−（４−ヒド
ロキシフェニル）−３−［４−（２−ピペリジノエトキ
シ）ベンゾイル］ベンゾ［ｂ］チオフェン塩酸塩は、患
者に悪影響を及ぼし得る溶媒を含有しないので、医薬製
剤における使用に好ましいものである。この結晶型は前
記の三塩化ホウ素触媒のアシル化／脱アルキル化法によ
って生成した溶媒和した塩酸塩の再結晶によって製造し
得る。通常、溶媒和した塩酸塩をメタノール又はメタノ
ールと水の混合物中の水酸化ナトリウムの溶液に加え
る。少なくとも１当量の塩基を溶解、及び塩酸塩が遊離
塩基に転換されているかの確認に用いる。場合により、
活性炭を得られる溶液に加えて不純物の除去を促進す
る。混合物を濾過して、もし存在すれば活性炭及び不溶
性の不純物を除去する。場合により、濾液をヘキサン又
はヘプタンなどの脂肪族炭化水素の溶媒で抽出してアシ
ル化／脱アルキル化反応で用いた、残留している溶媒を
除去する。アシル化／アルキル化反応を、ｏ−ジクロロ
ベンゼンのような芳香族の溶媒中で行う場合は、抽出の
工程を必要とする。メタノール溶液を気体の又は水溶液
の塩酸のような塩酸で酸性化し、６−ヒドロキシ−２−
（４−ヒドロキシフェニル）−３−［４−（２−ピペリ
ジノエトキシ）ベンゾイル］ベンゾ［ｂ］チオフェンを
溶媒和されていない塩酸塩として結晶化させる。得られ
る結晶性のスラリーは室温で約１時間〜２時間、好まし
く撹拌して結晶化の完了を確かめる。溶媒和されていな
い結晶型を濾過によって単離した後、減圧乾燥する。
【００２７】新規の、溶媒和されていない結晶型の６−
ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−
［４−（２−ピペリジノエトキシ）ベンゾイル］ベンゾ
［ｂ］チオフェン塩酸塩は、本明細書に記載したＢＣｌ
3触媒のアシル化／脱アルキル化法により生成した６−
ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−
［４−（２−ピペリジノエトキシ）ベンゾイル］ベンゾ
［ｂ］チオフェン塩酸塩の溶媒和型から、第二の再結晶
により製造し得る。通常、その溶媒和した塩酸塩は、メ
タノール及び水からなり水は約３容量％〜約１０容量％
である、約５０℃から還流温度に加熱した溶液に溶解す
る。得られた溶液は、濾過により不溶性の不純物を除き
得る。溶液、又は濾液は溶媒の蒸留により濃縮し、溶媒
和されていない結晶物質を生成する。この溶媒和されて
いない結晶物質は濾過及び乾燥のような標準的な方法を
用いて単離する。この加熱したメタノール／水を用いる
結晶化法は、溶媒和物中の溶媒の沸点が約８５℃よりも
低いような溶媒和物の結晶から溶媒和されていない結晶
型を製造するのに使用し得る。
ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−
［４−（２−ピペリジノエトキシ）ベンゾイル］ベンゾ
［ｂ］チオフェン塩酸塩は、本明細書に記載したＢＣｌ
3触媒のアシル化／脱アルキル化法により生成した６−
ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−
［４−（２−ピペリジノエトキシ）ベンゾイル］ベンゾ
［ｂ］チオフェン塩酸塩の溶媒和型から、第二の再結晶
により製造し得る。通常、その溶媒和した塩酸塩は、メ
タノール及び水からなり水は約３容量％〜約１０容量％
である、約５０℃から還流温度に加熱した溶液に溶解す
る。得られた溶液は、濾過により不溶性の不純物を除き
得る。溶液、又は濾液は溶媒の蒸留により濃縮し、溶媒
和されていない結晶物質を生成する。この溶媒和されて
いない結晶物質は濾過及び乾燥のような標準的な方法を
用いて単離する。この加熱したメタノール／水を用いる
結晶化法は、溶媒和物中の溶媒の沸点が約８５℃よりも
低いような溶媒和物の結晶から溶媒和されていない結晶
型を製造するのに使用し得る。
【００２８】この第二の再結晶法は新規の、溶媒和され
ていない結晶型の６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキ
シフェニル）−３−［４−（２−ピペリジノエトキシ）
ベンゾイル］ベンゾ［ｂ］チオフェン塩酸塩を大きな矩
形結晶として生成する。この結晶はこの薬学的に有用な
化合物の製造のための生産規模の製造法に有利である。
例えば、この大きな矩形結晶は再結晶媒体からの分離と
単離を容易にし、溶媒で容易に洗浄して溶媒の残留物を
除去し、乾燥の工程で容易に取り扱われる。レーザー光
回折法を用いてこれら大型結晶の粒度を算出した結果、
平均粒度は１００ミクロンより大である。
ていない結晶型の６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキ
シフェニル）−３−［４−（２−ピペリジノエトキシ）
ベンゾイル］ベンゾ［ｂ］チオフェン塩酸塩を大きな矩
形結晶として生成する。この結晶はこの薬学的に有用な
化合物の製造のための生産規模の製造法に有利である。
例えば、この大きな矩形結晶は再結晶媒体からの分離と
単離を容易にし、溶媒で容易に洗浄して溶媒の残留物を
除去し、乾燥の工程で容易に取り扱われる。レーザー光
回折法を用いてこれら大型結晶の粒度を算出した結果、
平均粒度は１００ミクロンより大である。
【００２９】以下の実施例は、本発明をさらに説明する
ものである。実施例は本発明の範囲の限定を何等意図す
るものではなく、そのように解釈されるべきでない。す
べてのアシル化及びアルキル化の実験は乾燥窒素の陽圧
下で行った。すべての溶媒及び試薬は得られたままのも
のを使用した。パーセントは普通、重量を基準にして計
算（重量／重量）し、ＨＰＬＣ溶媒については容量を基
準にして計算（容量／容量）した。プロトン核磁気共鳴
（1Ｈ ＮＭＲ）スペクトルは３００.１３５ＭＨｚでBru
ker ＡＣ−３００ ＦＴＮＭＲ分光計を用いて得た。融
点は密閉セルを用いて、加熱速度を２℃／分にしてＴＡ
Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ ＤＣＳ ２９２０での示差走査
熱量分析（ＤＳＣ）によって測定した。Ｘ−線粉末回折
スペクトルは、Ｃｕ放射線及びＳｉ（Ｌｉ）検出を用い
るSiemens Ｄ５０００ Ｘ−線粉末回折計により得た。
ものである。実施例は本発明の範囲の限定を何等意図す
るものではなく、そのように解釈されるべきでない。す
べてのアシル化及びアルキル化の実験は乾燥窒素の陽圧
下で行った。すべての溶媒及び試薬は得られたままのも
のを使用した。パーセントは普通、重量を基準にして計
算（重量／重量）し、ＨＰＬＣ溶媒については容量を基
準にして計算（容量／容量）した。プロトン核磁気共鳴
（1Ｈ ＮＭＲ）スペクトルは３００.１３５ＭＨｚでBru
ker ＡＣ−３００ ＦＴＮＭＲ分光計を用いて得た。融
点は密閉セルを用いて、加熱速度を２℃／分にしてＴＡ
Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ ＤＣＳ ２９２０での示差走査
熱量分析（ＤＳＣ）によって測定した。Ｘ−線粉末回折
スペクトルは、Ｃｕ放射線及びＳｉ（Ｌｉ）検出を用い
るSiemens Ｄ５０００ Ｘ−線粉末回折計により得た。
【００３０】反応の完結は通常は高速液体クロマトグラ
フィー（ＨＰＬＣ）を用いて監視した。Ｒ６がクロロで
ある式（III）の化合物である酸塩化物を生成する反応
は、Zorbax ＲＸ−Ｃ８カラム（２５ｃｍ×４．６ｍｍ
ＩＤ、５μ粒度）を用い、６０ｍＭ リン酸塩（ＫＨ2
ＰＯ4）と１０ｍＭ オクタン−スルホネート（ｐＨ２.
０）／アセトニトリル（６０：４０）で溶出して監視し
た。
フィー（ＨＰＬＣ）を用いて監視した。Ｒ６がクロロで
ある式（III）の化合物である酸塩化物を生成する反応
は、Zorbax ＲＸ−Ｃ８カラム（２５ｃｍ×４．６ｍｍ
ＩＤ、５μ粒度）を用い、６０ｍＭ リン酸塩（ＫＨ2
ＰＯ4）と１０ｍＭ オクタン−スルホネート（ｐＨ２.
０）／アセトニトリル（６０：４０）で溶出して監視し
た。
【００３１】メタノールを用いて誘導体化された式（II
I）の化合物はメチルエステル参照標準を用いて分析し
た。反応は、約０．３ｍｌの酸塩化物溶液をＨＰＬＣグ
レードのメタノール１ｍｌに加えることによって監視し
た。得られる混合物を激しく振盪し、誘導体化させる。
３０分後、アセトニトリル（６ｍｌ）を加えた後、前記
の溶出液で１００ｍｌに希釈した。
I）の化合物はメチルエステル参照標準を用いて分析し
た。反応は、約０．３ｍｌの酸塩化物溶液をＨＰＬＣグ
レードのメタノール１ｍｌに加えることによって監視し
た。得られる混合物を激しく振盪し、誘導体化させる。
３０分後、アセトニトリル（６ｍｌ）を加えた後、前記
の溶出液で１００ｍｌに希釈した。
【００３２】アシル化、脱アルキル化、又はアシル化／
脱アルキル化反応もまた、ＨＰＬＣによって完結を監視
した。反応混合物の試料をZorbax ＲＸ−Ｃ８カラム
（２５ｃｍ×４．６ｍｍ ＩＤ、５μ粒度）を用い、以
下に示すようにグラジェントで溶出して分析した。 グラジェント溶媒系 時間（分） Ａ（％） Ｂ（％） ０ ６０ ４０ ５ ６０ ４０ １０ ４５ ５５ ２０ ３８ ６２ ２５ ４５ ５５ ３２ ４５ ５５ ３７ ６０ ４０ ４２ ６０ ４０ Ａ：０.０５Ｍ ＨＣｌＯ4（ｐＨ＝２.０） Ｂ：アセトニトリル 反応混合物は、０．１〜０．２ｍｌの試料をＡ／Ｂの６
０：４０混合物 ５０ｍｌに希釈することによって分析
した。同様に、再結晶の母液を同様の方法で分析した。
脱アルキル化反応もまた、ＨＰＬＣによって完結を監視
した。反応混合物の試料をZorbax ＲＸ−Ｃ８カラム
（２５ｃｍ×４．６ｍｍ ＩＤ、５μ粒度）を用い、以
下に示すようにグラジェントで溶出して分析した。 グラジェント溶媒系 時間（分） Ａ（％） Ｂ（％） ０ ６０ ４０ ５ ６０ ４０ １０ ４５ ５５ ２０ ３８ ６２ ２５ ４５ ５５ ３２ ４５ ５５ ３７ ６０ ４０ ４２ ６０ ４０ Ａ：０.０５Ｍ ＨＣｌＯ4（ｐＨ＝２.０） Ｂ：アセトニトリル 反応混合物は、０．１〜０．２ｍｌの試料をＡ／Ｂの６
０：４０混合物 ５０ｍｌに希釈することによって分析
した。同様に、再結晶の母液を同様の方法で分析した。
【００３３】結晶性物質中の６−ヒドロキシ−２−（４
−ヒドロキシフェニル）−３−［４−（２−ピペリジノ
エトキシ）ベンゾイル］ベンゾ［ｂ］チオフェン塩酸塩
の量（パーセント）（純度）を次の方法により測定し
た。結晶性の固体の試料（５ｍｇ）を１００ｍｌ容のメ
スフラスコに計り取り、７５ｍＭ リン酸カリウム緩衝
液（ｐＨ２.０）とアセトニトリルの７０／３０（容量
／容量）に混合物中に溶解した。この溶液の一部（１０
μｌ）を、Zorbax ＲＸ−Ｃ８カラム（２５ｃｍ×４．
６ｍｍ ＩＤ、５μ粒度）及びＵＶ検出（２８０ｎｍ）
を用いる高速液体クロマトグラフィーによって分析し
た。以下のグラジェント溶媒系を使用した。 グラジェント溶媒系（純度） 時間（分） Ａ（％） Ｂ（％） ０ ７０ ３０ １２ ７０ ３０ １４ ２５ ７５ １６ ７０ ３０ ２５ ７０ ３０ Ａ：７５ｍＭ ＫＨ2ＰＯ4緩衝液（ｐＨ＝２.０） Ｂ：アセトニトリル
−ヒドロキシフェニル）−３−［４−（２−ピペリジノ
エトキシ）ベンゾイル］ベンゾ［ｂ］チオフェン塩酸塩
の量（パーセント）（純度）を次の方法により測定し
た。結晶性の固体の試料（５ｍｇ）を１００ｍｌ容のメ
スフラスコに計り取り、７５ｍＭ リン酸カリウム緩衝
液（ｐＨ２.０）とアセトニトリルの７０／３０（容量
／容量）に混合物中に溶解した。この溶液の一部（１０
μｌ）を、Zorbax ＲＸ−Ｃ８カラム（２５ｃｍ×４．
６ｍｍ ＩＤ、５μ粒度）及びＵＶ検出（２８０ｎｍ）
を用いる高速液体クロマトグラフィーによって分析し
た。以下のグラジェント溶媒系を使用した。 グラジェント溶媒系（純度） 時間（分） Ａ（％） Ｂ（％） ０ ７０ ３０ １２ ７０ ３０ １４ ２５ ７５ １６ ７０ ３０ ２５ ７０ ３０ Ａ：７５ｍＭ ＫＨ2ＰＯ4緩衝液（ｐＨ＝２.０） Ｂ：アセトニトリル
【００３４】試料中の６−ヒドロキシ−２−（４−ヒド
ロキシフェニル）−３−［４−（２−ピペリジノエトキ
シ）ベンゾイル］ベンゾ［ｂ］チオフェン塩酸塩のパー
セントを、ピーク面積、傾き（ｍ）、及び検量線の切片
（ｂ）を用いて次の式により計算した。 純度（％）＝（ピーク面積−ｂ）／ｍ × 試料体積
(ｍｌ)／試料重量(ｍｇ)
ロキシフェニル）−３−［４−（２−ピペリジノエトキ
シ）ベンゾイル］ベンゾ［ｂ］チオフェン塩酸塩のパー
セントを、ピーク面積、傾き（ｍ）、及び検量線の切片
（ｂ）を用いて次の式により計算した。 純度（％）＝（ピーク面積−ｂ）／ｍ × 試料体積
(ｍｌ)／試料重量(ｍｇ)
【００３５】結晶性物質中に存在するメタノール、エタ
ノール、又は１，２−ジクロロエタンなどの溶媒の量
（パーセント）をガスクロマトグラフィーにより測定す
る。結晶性の固体の試料（５０ｍｇ）を１０ｍｌ容のメ
スフラスコに計り取り、ジメチルスルホキシド中の２−
ブタノールの溶液中に溶解した。この溶液の試料をＤＢ
Ｗａｘ カラム（３０ｍ×０.５３ｍｍ ＩＤ、１μ粒
度）を用い、カラムの流速を１０ｍｌ／分にし、フレー
ムイオン化検出のガスクロマトグラフィーにより分析し
た。カラムの温度を１２分で３５℃から２３０℃に加熱
した。溶媒の量を次式を用いて、内部標準（２−ブタノ
ール）との比較によって測定した。 溶媒（％）＝Ｃ／Ｄ × Ｅ／Ｆ × Ｇ／Ｈ × Ｉ 但し、 Ｃ＝試料中の溶媒の比 Ｄ＝特定の溶媒についての標準の平均比 Ｅ＝標準の平均重量 Ｆ＝試料の重量（ｍｇ） Ｇ＝試料の体積（１０ｍｌ） Ｈ＝標準の体積（１０,０００ｍｌ） Ｉ＝標準の純度（％）
ノール、又は１，２−ジクロロエタンなどの溶媒の量
（パーセント）をガスクロマトグラフィーにより測定す
る。結晶性の固体の試料（５０ｍｇ）を１０ｍｌ容のメ
スフラスコに計り取り、ジメチルスルホキシド中の２−
ブタノールの溶液中に溶解した。この溶液の試料をＤＢ
Ｗａｘ カラム（３０ｍ×０.５３ｍｍ ＩＤ、１μ粒
度）を用い、カラムの流速を１０ｍｌ／分にし、フレー
ムイオン化検出のガスクロマトグラフィーにより分析し
た。カラムの温度を１２分で３５℃から２３０℃に加熱
した。溶媒の量を次式を用いて、内部標準（２−ブタノ
ール）との比較によって測定した。 溶媒（％）＝Ｃ／Ｄ × Ｅ／Ｆ × Ｇ／Ｈ × Ｉ 但し、 Ｃ＝試料中の溶媒の比 Ｄ＝特定の溶媒についての標準の平均比 Ｅ＝標準の平均重量 Ｆ＝試料の重量（ｍｇ） Ｇ＝試料の体積（１０ｍｌ） Ｈ＝標準の体積（１０,０００ｍｌ） Ｉ＝標準の純度（％）
【００３６】
【実施例】製造例１ ６−メトキシ−２−(４−メトキシフェニル)
ベンゾ[ｂ]チオフェン 水（３００ml）中の３−メトキシベンゼンチオール（１
００g）および水酸化カリウム（３９.１g）の溶液を変
性エタノール（７５０ml）に加え、得られた混合物を約
０℃まで冷却した。この冷却した混合物を、数回、少量
ずつの４'−メトキシフェナシルブロミド（１６４g）で
もって処理した。添加を完了したら、この混合物をさら
に１０分間冷却し、次いで室温まで温めた。３時間後、
この混合物を真空下で濃縮し、残留物を水（２００ml）
で処理した。得られた混合物を酢酸エチルで処理し、相
を分離した。この有機相を水（２回）、重炭酸ナトリウ
ム溶液（２回）、次に塩化ナトリウム（２回）で洗浄し
た。次いで、この有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥さ
せ、濾過し、そして真空下で蒸発乾固させて、α−(３
−メトキシフェニルチオ)−４−メトキシアセトフェノ
ン（２０２g）を得た。この粗生成物をメタノールから
結晶化させ、ヘキサンで洗浄して１５８g得た（融点５
３℃）。
ベンゾ[ｂ]チオフェン 水（３００ml）中の３−メトキシベンゼンチオール（１
００g）および水酸化カリウム（３９.１g）の溶液を変
性エタノール（７５０ml）に加え、得られた混合物を約
０℃まで冷却した。この冷却した混合物を、数回、少量
ずつの４'−メトキシフェナシルブロミド（１６４g）で
もって処理した。添加を完了したら、この混合物をさら
に１０分間冷却し、次いで室温まで温めた。３時間後、
この混合物を真空下で濃縮し、残留物を水（２００ml）
で処理した。得られた混合物を酢酸エチルで処理し、相
を分離した。この有機相を水（２回）、重炭酸ナトリウ
ム溶液（２回）、次に塩化ナトリウム（２回）で洗浄し
た。次いで、この有機相を硫酸マグネシウム上で乾燥さ
せ、濾過し、そして真空下で蒸発乾固させて、α−(３
−メトキシフェニルチオ)−４−メトキシアセトフェノ
ン（２０２g）を得た。この粗生成物をメタノールから
結晶化させ、ヘキサンで洗浄して１５８g得た（融点５
３℃）。
【００３７】ポリリン酸（９３０g）を８５℃に加熱
し、３０分かけて少量ずつの上記からの中間生成物（１
２４g）でもって処理した。添加を完了したら、得られ
た混合物を９０℃で撹拌した。さらに４５分後、この反
応混合物を室温まで冷却させた。この混合物を氷浴中で
冷却しながら、この混合物を粉砕した氷で処理した。得
られた混合物を水（１００ml）で処理し、薄桃色の沈殿
物を得た。この沈殿物を濾過によって単離し、水および
メタノールで洗浄し、４０℃で真空乾燥させて６−メト
キシ−２−(４−メトキシフェニル)ベンゾ[ｂ]チオフェ
ン（１１９g）を得た。この粗生成物を温メタノールで
スラリー化し、濾過し、そして冷メタノールで洗浄し
た。得られた固体物質を酢酸エチル（４Ｌ）から再結晶
させ、濾過し、ヘキサンで洗浄し、そして真空乾燥させ
て、標記化合物（６８g）を得た（融点１８７〜１９０.
５℃）。
し、３０分かけて少量ずつの上記からの中間生成物（１
２４g）でもって処理した。添加を完了したら、得られ
た混合物を９０℃で撹拌した。さらに４５分後、この反
応混合物を室温まで冷却させた。この混合物を氷浴中で
冷却しながら、この混合物を粉砕した氷で処理した。得
られた混合物を水（１００ml）で処理し、薄桃色の沈殿
物を得た。この沈殿物を濾過によって単離し、水および
メタノールで洗浄し、４０℃で真空乾燥させて６−メト
キシ−２−(４−メトキシフェニル)ベンゾ[ｂ]チオフェ
ン（１１９g）を得た。この粗生成物を温メタノールで
スラリー化し、濾過し、そして冷メタノールで洗浄し
た。得られた固体物質を酢酸エチル（４Ｌ）から再結晶
させ、濾過し、ヘキサンで洗浄し、そして真空乾燥させ
て、標記化合物（６８g）を得た（融点１８７〜１９０.
５℃）。
【００３８】製造例２ ４−(２−ピペリジノエトキシ)
安息香酸エチル ４−ヒドロキシ安息香酸エチル（８.３１g）、１−(２
−クロロエチル)ピペリジンモノヒドロクロリド（１０.
１３g）、炭酸カリウム（１６.５９g）、およびメチル
エチルケトン（６０ml）の混合物を８０℃に加熱した。
１時間後、この混合物を約５５℃まで冷却し、さらなる
１−(２−クロロエチル)ピペリジンモノヒドロクロリド
（０.９２g）で処理した。得られた混合物を８０℃に加
熱した。シリカゲル・プレートおよび酢酸エチル／アセ
トニトリル／トリエチルアミン（１０：６：１、v／v）
を用いる薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によって、
この反応をモニターした。出発４−ヒドロキシ安息香酸
エステルを消費するまで、さらなる１−(２−クロロエ
チル)ピペリジンヒドロクロリドを加えた。反応が完了
したら、反応混合物を水（６０ml）で処理し、室温まで
冷却させた。水層を捨て、有機層を真空下、４０℃およ
び４０mmＨgで濃縮させた。得られた油をさらに精製せ
ずに次工程で用いた。
安息香酸エチル ４−ヒドロキシ安息香酸エチル（８.３１g）、１−(２
−クロロエチル)ピペリジンモノヒドロクロリド（１０.
１３g）、炭酸カリウム（１６.５９g）、およびメチル
エチルケトン（６０ml）の混合物を８０℃に加熱した。
１時間後、この混合物を約５５℃まで冷却し、さらなる
１−(２−クロロエチル)ピペリジンモノヒドロクロリド
（０.９２g）で処理した。得られた混合物を８０℃に加
熱した。シリカゲル・プレートおよび酢酸エチル／アセ
トニトリル／トリエチルアミン（１０：６：１、v／v）
を用いる薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によって、
この反応をモニターした。出発４−ヒドロキシ安息香酸
エステルを消費するまで、さらなる１−(２−クロロエ
チル)ピペリジンヒドロクロリドを加えた。反応が完了
したら、反応混合物を水（６０ml）で処理し、室温まで
冷却させた。水層を捨て、有機層を真空下、４０℃およ
び４０mmＨgで濃縮させた。得られた油をさらに精製せ
ずに次工程で用いた。
【００３９】製造例３ ４−(２−ピペリジノエトキシ)
安息香酸塩酸塩 メタノール（３０ml）中の製造例２に記載のように調製
した化合物（約１３.８７g）溶液を５Ｎ 水酸化ナトリ
ウム（１５ml）で処理し、４０℃に加熱した。４時間３
０分後、水（４０ml）を加えた。得られた混合物を５〜
１０℃まで冷却し、濃塩酸（１８ml）を徐々に加えた。
酸性化の間に、標記化合物が結晶化した。この結晶性生
成物を濾過によって集め、４０〜５０℃で真空乾燥させ
て標記化合物（収率８３％）を得た（融点２７０〜２７
１℃）。
安息香酸塩酸塩 メタノール（３０ml）中の製造例２に記載のように調製
した化合物（約１３.８７g）溶液を５Ｎ 水酸化ナトリ
ウム（１５ml）で処理し、４０℃に加熱した。４時間３
０分後、水（４０ml）を加えた。得られた混合物を５〜
１０℃まで冷却し、濃塩酸（１８ml）を徐々に加えた。
酸性化の間に、標記化合物が結晶化した。この結晶性生
成物を濾過によって集め、４０〜５０℃で真空乾燥させ
て標記化合物（収率８３％）を得た（融点２７０〜２７
１℃）。
【００４０】製造例４ ４−(２−ピペリジノエトキシ)
ベンゾイルクロリド塩酸塩 塩化メチレン（５００ml）中の製造例３に記載のように
調製した化合物（３０.０１g）およびジメチルホルムア
ミド（２ml）の溶液を塩化オキサリル（１０.５ml）で
３０〜３５分間かけて処理した。約１８時間の撹拌の
後、この反応をＨＰＬＣ分析により完了について検定し
た。出発カルボン酸が存在するなら、さらに塩化オキサ
リルを反応物に加えてよい。完了したら、この反応溶液
を真空下で蒸発乾固させた。この残留物を塩化メチレン
（２００ml）に溶解し、得られた溶液を蒸発乾固させ
た。この溶解／蒸発方法を繰り返して、標記化合物を固
体として得た。この標記化合物を固体としてかまたは塩
化メチレン（５００ml）中の０.２Ｍ 溶液として貯蔵す
ることができる。
ベンゾイルクロリド塩酸塩 塩化メチレン（５００ml）中の製造例３に記載のように
調製した化合物（３０.０１g）およびジメチルホルムア
ミド（２ml）の溶液を塩化オキサリル（１０.５ml）で
３０〜３５分間かけて処理した。約１８時間の撹拌の
後、この反応をＨＰＬＣ分析により完了について検定し
た。出発カルボン酸が存在するなら、さらに塩化オキサ
リルを反応物に加えてよい。完了したら、この反応溶液
を真空下で蒸発乾固させた。この残留物を塩化メチレン
（２００ml）に溶解し、得られた溶液を蒸発乾固させ
た。この溶解／蒸発方法を繰り返して、標記化合物を固
体として得た。この標記化合物を固体としてかまたは塩
化メチレン（５００ml）中の０.２Ｍ 溶液として貯蔵す
ることができる。
【００４１】実施例１ ６−メトキシ−２−(４−メト
キシフェニル)−３−[４−(２−ピペリジノエトキシ)ベ
ンゾイル]ベンゾ[ｂ]チオフェン塩酸塩 塩化メチレン（３５０ml）中の、製造例１に記載のよう
に調製した化合物（８.４６g）および製造例３に記載の
ように調製した酸塩化物（１０.０g）の混合物を約２０
〜２５℃まで冷却した。冷却した混合物を三塩化ホウ素
（２.６ml）で処理し、得られた混合物を機械的に撹拌
した。この反応を上記検定を用い、ＨＰＬＣによりモニ
ターした。８５分後、６−メトキシ−２−(４−メトキ
シフェニル)−３−[４−(２−ピペリジノエトキシ)ベン
ゾイル]ベンゾ[ｂ]チオフェン標準に基づくインサイト
ゥＨＰＬＣ収率は８８％であった。
キシフェニル)−３−[４−(２−ピペリジノエトキシ)ベ
ンゾイル]ベンゾ[ｂ]チオフェン塩酸塩 塩化メチレン（３５０ml）中の、製造例１に記載のよう
に調製した化合物（８.４６g）および製造例３に記載の
ように調製した酸塩化物（１０.０g）の混合物を約２０
〜２５℃まで冷却した。冷却した混合物を三塩化ホウ素
（２.６ml）で処理し、得られた混合物を機械的に撹拌
した。この反応を上記検定を用い、ＨＰＬＣによりモニ
ターした。８５分後、６−メトキシ−２−(４−メトキ
シフェニル)−３−[４−(２−ピペリジノエトキシ)ベン
ゾイル]ベンゾ[ｂ]チオフェン標準に基づくインサイト
ゥＨＰＬＣ収率は８８％であった。
【００４２】実施例２ ６−ヒドロキシ−２−(４−ヒ
ドロキシフェニル)−３−[４−(２−ピペリジノエトキ
シ)ベンゾイル]ベンゾ[ｂ]チオフェン塩酸塩の１,２−
ジクロロエタン溶媒和物（結晶型Ｉ） １,２−ジクロロエタン（２０ml）中の６−メトキシ−
２−(４−メトキシフェニル)−３−[４−(２−ピペリジ
ノエトキシ)ベンゾイル]ベンゾ[ｂ]チオフェン塩酸塩
（２.０g）溶液を三塩化ホウ素（２.０ml）で処理し
た。得られた混合物を３５℃で約１８時間撹拌した。エ
タノールおよびメタノールの混合物（１０ml、９５：
５、３Ａ）を上記からの反応混合物で処理し、アルコー
ル性混合物を還流させた。添加を完了したら、得られた
結晶性スラリーを２５℃で撹拌した。１時間後、結晶性
生成物を濾過し、冷エタノール（１０ml）で洗浄し、４
０℃で真空乾燥させて標記化合物（１.７８g）を得た。
Ｘ線粉末回析パターンは表１に示しものと同一である
（融点２５５℃）。 純度：８０.２％ １,２−ジクロロエタン：７.５％（ガスクロマトグラフ
ィー）
ドロキシフェニル)−３−[４−(２−ピペリジノエトキ
シ)ベンゾイル]ベンゾ[ｂ]チオフェン塩酸塩の１,２−
ジクロロエタン溶媒和物（結晶型Ｉ） １,２−ジクロロエタン（２０ml）中の６−メトキシ−
２−(４−メトキシフェニル)−３−[４−(２−ピペリジ
ノエトキシ)ベンゾイル]ベンゾ[ｂ]チオフェン塩酸塩
（２.０g）溶液を三塩化ホウ素（２.０ml）で処理し
た。得られた混合物を３５℃で約１８時間撹拌した。エ
タノールおよびメタノールの混合物（１０ml、９５：
５、３Ａ）を上記からの反応混合物で処理し、アルコー
ル性混合物を還流させた。添加を完了したら、得られた
結晶性スラリーを２５℃で撹拌した。１時間後、結晶性
生成物を濾過し、冷エタノール（１０ml）で洗浄し、４
０℃で真空乾燥させて標記化合物（１.７８g）を得た。
Ｘ線粉末回析パターンは表１に示しものと同一である
（融点２５５℃）。 純度：８０.２％ １,２−ジクロロエタン：７.５％（ガスクロマトグラフ
ィー）
【００４３】実施例３ ６−ヒドロキシ−２−(４−ヒ
ドロキシフェニル)−３−[４−(２−ピペリジノエトキ
シ)ベンゾイル]ベンゾ[ｂ]チオフェン塩酸塩の１,２−
ジクロロエタン溶媒和物（結晶型Ｉ） １,２−ジクロロエタン（２５０ml）中の、製造例２に
記載のように調製した化合物（１５g）およびジメチル
ホルムアミド（０.２ml）の混合物を０℃まで冷却し
た。ホスゲン（８.２５ml）を、冷却し、ジャケッツで
覆った添加漏斗中で凝縮させ（−１０℃）、冷却した混
合物に２分間かけて加えた。得られた混合物を約４７℃
に加熱した。約２時間３０分後、この反応をＨＰＬＣに
より完了について検定した。さらにホスゲンを加えて、
反応を完了させてもよい。３０〜３２℃および１０５〜
１１０mmＨgでの真空蒸留によって、過剰のホスゲンを
除去した。
ドロキシフェニル)−３−[４−(２−ピペリジノエトキ
シ)ベンゾイル]ベンゾ[ｂ]チオフェン塩酸塩の１,２−
ジクロロエタン溶媒和物（結晶型Ｉ） １,２−ジクロロエタン（２５０ml）中の、製造例２に
記載のように調製した化合物（１５g）およびジメチル
ホルムアミド（０.２ml）の混合物を０℃まで冷却し
た。ホスゲン（８.２５ml）を、冷却し、ジャケッツで
覆った添加漏斗中で凝縮させ（−１０℃）、冷却した混
合物に２分間かけて加えた。得られた混合物を約４７℃
に加熱した。約２時間３０分後、この反応をＨＰＬＣに
より完了について検定した。さらにホスゲンを加えて、
反応を完了させてもよい。３０〜３２℃および１０５〜
１１０mmＨgでの真空蒸留によって、過剰のホスゲンを
除去した。
【００４４】約３〜４時間後、反応溶液を製造例１に記
載のように調製した化合物（１３.５２g）で処理した。
得られた溶液を０℃まで冷却した。三塩化ホウ素（１
２.８ml）をメスシリンダー中で凝縮させ、冷却した反
応混合物に加えた。０℃で８時間後、反応溶液をさらな
る三塩化ホウ素（１２.８ml）で処理した。得られた溶
液を３０℃に加熱した。１５時間後、この反応をＨＰＬ
Ｃにより完了についてモニターした。
載のように調製した化合物（１３.５２g）で処理した。
得られた溶液を０℃まで冷却した。三塩化ホウ素（１
２.８ml）をメスシリンダー中で凝縮させ、冷却した反
応混合物に加えた。０℃で８時間後、反応溶液をさらな
る三塩化ホウ素（１２.８ml）で処理した。得られた溶
液を３０℃に加熱した。１５時間後、この反応をＨＰＬ
Ｃにより完了についてモニターした。
【００４５】エタノールおよびメタノールの混合物（１
２５ml、９５：５、３Ａ）を還流温度に加熱し、上記か
らの反応溶液で６０分間かけて処理した。添加を完了し
たら、アシル化／脱メチル化反応フラスコをさらなるエ
タノール（３０ml）で濯いだ。得られたスラリーを撹拌
しながら室温まで冷却した。室温で１時間後、結晶性生
成物を濾過し、エタノール（７５ml）で洗浄し、４０℃
で真空乾燥させて標記化合物（２５.９g）を得た。Ｘ線
粉末回析パターンを表１に示した（融点２６１℃）。 純度：８７.１％ １,２−ジクロロエタン：０.５５モル等量（1Ｈ ＮＭ
Ｒ）
２５ml、９５：５、３Ａ）を還流温度に加熱し、上記か
らの反応溶液で６０分間かけて処理した。添加を完了し
たら、アシル化／脱メチル化反応フラスコをさらなるエ
タノール（３０ml）で濯いだ。得られたスラリーを撹拌
しながら室温まで冷却した。室温で１時間後、結晶性生
成物を濾過し、エタノール（７５ml）で洗浄し、４０℃
で真空乾燥させて標記化合物（２５.９g）を得た。Ｘ線
粉末回析パターンを表１に示した（融点２６１℃）。 純度：８７.１％ １,２−ジクロロエタン：０.５５モル等量（1Ｈ ＮＭ
Ｒ）
【００４６】実施例４ ６−ヒドロキシ−２−(４−ヒ
ドロキシフェニル)−３−[４−(２−ピペリジノエトキ
シ)ベンゾイル]ベンゾ[ｂ]チオフェン塩酸塩の１,２−
ジクロロエタン溶媒和物（結晶型II） 製造例１に記載のように調製した化合物（２.９２g）、
製造例４に記載のように調製した化合物（３.４５g）、
および１,２−ジクロロエタン（５２ml）の混合物を約
０℃まで冷却した。三塩化ホウ素（気体）を冷却したメ
スシリンダー中で凝縮させ（２.８ml）、冷却した上記
混合物に加えた。０℃で８時間後、反応混合物をさらに
三塩化ホウ素（２.８ml）で処理した。得られた溶液を
３５℃に加熱した。１６時間後、この反応は完了した。
ドロキシフェニル)−３−[４−(２−ピペリジノエトキ
シ)ベンゾイル]ベンゾ[ｂ]チオフェン塩酸塩の１,２−
ジクロロエタン溶媒和物（結晶型II） 製造例１に記載のように調製した化合物（２.９２g）、
製造例４に記載のように調製した化合物（３.４５g）、
および１,２−ジクロロエタン（５２ml）の混合物を約
０℃まで冷却した。三塩化ホウ素（気体）を冷却したメ
スシリンダー中で凝縮させ（２.８ml）、冷却した上記
混合物に加えた。０℃で８時間後、反応混合物をさらに
三塩化ホウ素（２.８ml）で処理した。得られた溶液を
３５℃に加熱した。１６時間後、この反応は完了した。
【００４７】メタノール（３０ml）を上記からの反応混
合物で２０分間かけて処理し、メタノールを還流させ
た。得られたスラリーを２５℃で撹拌した。１時間後、
結晶性生成物を濾過し、冷メタノール（８ml）で洗浄
し、４０℃で真空乾燥させて標記化合物（５.１４g）を
得た。後処理条件の相違のため、結晶性溶媒和物は実施
例３で得られたものとは異なる（融点２２５℃）。 純度：８６.８％ １,２−ジクロロエタン：６.５％（ガスクロマトグラフ
ィー）
合物で２０分間かけて処理し、メタノールを還流させ
た。得られたスラリーを２５℃で撹拌した。１時間後、
結晶性生成物を濾過し、冷メタノール（８ml）で洗浄
し、４０℃で真空乾燥させて標記化合物（５.１４g）を
得た。後処理条件の相違のため、結晶性溶媒和物は実施
例３で得られたものとは異なる（融点２２５℃）。 純度：８６.８％ １,２−ジクロロエタン：６.５％（ガスクロマトグラフ
ィー）
【００４８】実施例５ ６−ヒドロキシ−２−(４−ヒ
ドロキシフェニル)−３−[４−(２−ピペリジノエトキ
シ)ベンゾイル]ベンゾ[ｂ]チオフェン塩酸塩 実施例３に記載のように調製した化合物（４.０g）をメ
タノール（３０ml）中に室温でスラリー化した。得られ
た混合物をメタノール（１０ml）中の水酸化ナトリウム
（０.３１３g）溶液で処理した。溶解が完了した後、活
性炭（０.４g、Ｄarco Ｇ−６０、Aldrich Chem.Co.,In
c.、Milwaukee、WI）をこの溶液に加えた。３０分後、
このスラリーを珪藻土で予め覆っているＷhatman＃１濾
紙（Ｈyflo Ｓuper ＣelR、Aldrich Chem.Co.）に通し
て濾過した。フィルターケーキをメタノール（１０ml）
で濯いだ。一緒にした濾液を２Ｎ 塩酸（４ml）で処理
（滴下）した。得られたスラリーを室温で６０分間撹拌
し、濾過した。このフィルターケーキを冷メタノール
（１４ml、０℃）で濯ぎ、６０℃で約１８時間真空乾燥
させて、オフホワイト色の自由流動性粉末（３.００g）
を得た（融点２６２℃）。Ｘ線粉末回析パターンは表１
に示したのと同一であった。 純度：９９.１％ 関連物質：０.８５％
ドロキシフェニル)−３−[４−(２−ピペリジノエトキ
シ)ベンゾイル]ベンゾ[ｂ]チオフェン塩酸塩 実施例３に記載のように調製した化合物（４.０g）をメ
タノール（３０ml）中に室温でスラリー化した。得られ
た混合物をメタノール（１０ml）中の水酸化ナトリウム
（０.３１３g）溶液で処理した。溶解が完了した後、活
性炭（０.４g、Ｄarco Ｇ−６０、Aldrich Chem.Co.,In
c.、Milwaukee、WI）をこの溶液に加えた。３０分後、
このスラリーを珪藻土で予め覆っているＷhatman＃１濾
紙（Ｈyflo Ｓuper ＣelR、Aldrich Chem.Co.）に通し
て濾過した。フィルターケーキをメタノール（１０ml）
で濯いだ。一緒にした濾液を２Ｎ 塩酸（４ml）で処理
（滴下）した。得られたスラリーを室温で６０分間撹拌
し、濾過した。このフィルターケーキを冷メタノール
（１４ml、０℃）で濯ぎ、６０℃で約１８時間真空乾燥
させて、オフホワイト色の自由流動性粉末（３.００g）
を得た（融点２６２℃）。Ｘ線粉末回析パターンは表１
に示したのと同一であった。 純度：９９.１％ 関連物質：０.８５％
【００４９】実施例６ ６−ヒドロキシ−２−(４−ヒ
ドロキシフェニル)−３−[４−(２−ピペリジノエトキ
シ)ベンゾイル]ベンゾ[ｂ]チオフェン塩酸塩の１,２−
ジクロロエタン溶媒和物（結晶型Ｉ） 実施例５に記載のように調製した化合物のメタノール中
のスラリーを、室温で一晩撹拌することによって、６−
ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)−３−[４
−(２−ピペリジノエトキシ)ベンゾイル]ベンゾ[ｂ]チ
オフェン塩酸塩の飽和溶液を調製した。この混合物を濾
過した（Ｗhatman＃１濾紙）。濾液の一部（２０〜２５
ml）を５０mlのエルレンマイヤーフラスコに入れた。こ
のフラスコを１,２−ジクロロエタン（約１０ml）を含
有するガラス・ジャー（３.５インチ×４インチ）内に置
いた。このジャーを密封し、この組み合わせた物を室温
で放置した。２４時間後、単結晶がメタノール溶液から
結晶化した。これら結晶を濾過し、真空乾燥させた（融
点２７３℃）。単一波長の銅放射線（λ＝１.５４１７
８オングストローム）を用いるＳiemens Ｒ３m／Ｖ自動
四軸型回析装置で、この結晶構造を決定した。この結晶
構造をＳＨＥＬＸＴＬ ＰＬＵＳプログラム・ライブラ
リーの直接法ルーチンＴＲＥＦを用いて解析した。全行
列の最小二乗法による精密化を、水素を除く全原子に対
する異方性温度因子でもって実施した（水素は計算した
位置で等方性温度因子と共に包含された）。最終のＲ因
子は８.０２％であった。結晶のデータを以下に示す。
ドロキシフェニル)−３−[４−(２−ピペリジノエトキ
シ)ベンゾイル]ベンゾ[ｂ]チオフェン塩酸塩の１,２−
ジクロロエタン溶媒和物（結晶型Ｉ） 実施例５に記載のように調製した化合物のメタノール中
のスラリーを、室温で一晩撹拌することによって、６−
ヒドロキシ−２−(４−ヒドロキシフェニル)−３−[４
−(２−ピペリジノエトキシ)ベンゾイル]ベンゾ[ｂ]チ
オフェン塩酸塩の飽和溶液を調製した。この混合物を濾
過した（Ｗhatman＃１濾紙）。濾液の一部（２０〜２５
ml）を５０mlのエルレンマイヤーフラスコに入れた。こ
のフラスコを１,２−ジクロロエタン（約１０ml）を含
有するガラス・ジャー（３.５インチ×４インチ）内に置
いた。このジャーを密封し、この組み合わせた物を室温
で放置した。２４時間後、単結晶がメタノール溶液から
結晶化した。これら結晶を濾過し、真空乾燥させた（融
点２７３℃）。単一波長の銅放射線（λ＝１.５４１７
８オングストローム）を用いるＳiemens Ｒ３m／Ｖ自動
四軸型回析装置で、この結晶構造を決定した。この結晶
構造をＳＨＥＬＸＴＬ ＰＬＵＳプログラム・ライブラ
リーの直接法ルーチンＴＲＥＦを用いて解析した。全行
列の最小二乗法による精密化を、水素を除く全原子に対
する異方性温度因子でもって実施した（水素は計算した
位置で等方性温度因子と共に包含された）。最終のＲ因
子は８.０２％であった。結晶のデータを以下に示す。
【００５０】 結晶データ 空間群 Ｃ２／Ｃ 単位全次元 ａ＝２０.７２０(７)オングストローム ｂ＝９.４９２(２)オングストローム ｃ＝２８.７１１(４)オングストローム β＝９６.５０(２)° 体積 ５６１０(２)オングストローム3 密度（計算値） １.４０９mg/m3 吸光係数 ３.９５１mm-1
【００５１】Ｘ線構造から、結晶性物質は、１,２−ジ
クロロエタン分子および６−ヒドロキシ−２−(４−ヒ
ドロキシフェニル)−３−[４−(２−ピペリジノエトキ
シ)ベンゾイル]ベンゾ[ｂ]チオフェン塩酸塩分子（比率
１：２）を有する１,２−ジクロロエタン溶媒和物であ
ることが明白に示されている。
クロロエタン分子および６−ヒドロキシ−２−(４−ヒ
ドロキシフェニル)−３−[４−(２−ピペリジノエトキ
シ)ベンゾイル]ベンゾ[ｂ]チオフェン塩酸塩分子（比率
１：２）を有する１,２−ジクロロエタン溶媒和物であ
ることが明白に示されている。
【００５２】実施例７ ６−ヒドロキシ−２−(４−ヒ
ドロキシフェニル)−３−[４−(２−ピペリジノエトキ
シ)ベンゾイル]ベンゾ[ｂ]チオフェン塩酸塩 メタノール（１０ml）中の水酸化ナトリウム（０.３１
３g）溶液を、さらにメタノール（５０ml）で希釈し
た。この溶液を、実施例４に記載のように調製した化合
物（４.０g）で処理した。室温で４５分後、この溶液を
濾過し（Ｗhatman＃１濾紙）、この濾紙をメタノール
（３ml）で濯いだ。この濾液を２Ｎ 塩酸（４ml）で処
理し、結晶性スラリーを得た。１時間３０分後、この結
晶性生成物を濾過し、メタノール（５ml）で洗浄し、４
５〜５０℃で真空乾燥させて、標記化合物（２.１０３
g）を得た。Ｘ線粉末回析パターンは表１に示したのと
同一であった（融点２６１℃）。 純度：９６.５％
ドロキシフェニル)−３−[４−(２−ピペリジノエトキ
シ)ベンゾイル]ベンゾ[ｂ]チオフェン塩酸塩 メタノール（１０ml）中の水酸化ナトリウム（０.３１
３g）溶液を、さらにメタノール（５０ml）で希釈し
た。この溶液を、実施例４に記載のように調製した化合
物（４.０g）で処理した。室温で４５分後、この溶液を
濾過し（Ｗhatman＃１濾紙）、この濾紙をメタノール
（３ml）で濯いだ。この濾液を２Ｎ 塩酸（４ml）で処
理し、結晶性スラリーを得た。１時間３０分後、この結
晶性生成物を濾過し、メタノール（５ml）で洗浄し、４
５〜５０℃で真空乾燥させて、標記化合物（２.１０３
g）を得た。Ｘ線粉末回析パターンは表１に示したのと
同一であった（融点２６１℃）。 純度：９６.５％
【００５３】実施例８ ６−ヒドロキシ−２−(４−ヒ
ドロキシフェニル)−３−[４−(２−ピペリジノエトキ
シ)ベンゾイル]ベンゾ[ｂ]チオフェン塩酸塩 水（６０ml）及びメタノール（１１２５ml）中の実施例
３に記載したように製造した化合物（５０ｇ）の混合物
を完全に溶解するまで還流温度に加熱した。加熱した溶
液を濾過（Ｗhatman＃１濾紙）し、残渣をメタノール
（２００ml）で洗浄した。この濾液を蒸留により濃縮
し、留出物１２０７mlを除いた。蒸留の間に結晶化は起
こる。得られたスラリーを室温にさまし、濾過した。結
晶物質を冷メタノール（０℃）１７０mlで洗浄した。こ
の物質を軽い窒素パージ（purge）６０℃で約１８時間
真空乾燥し、さらさらした黄褐色の固体３８．７９ｇを
得た。Ｘ線回折パターンは表１で報告したものと同一で
あった。融点２７５．６℃。 純度：９９．４％ 残留メタノール：０．６％未満（ＧＣ） 関連物質：０．５１％（ＨＰＬＣ）
ドロキシフェニル)−３−[４−(２−ピペリジノエトキ
シ)ベンゾイル]ベンゾ[ｂ]チオフェン塩酸塩 水（６０ml）及びメタノール（１１２５ml）中の実施例
３に記載したように製造した化合物（５０ｇ）の混合物
を完全に溶解するまで還流温度に加熱した。加熱した溶
液を濾過（Ｗhatman＃１濾紙）し、残渣をメタノール
（２００ml）で洗浄した。この濾液を蒸留により濃縮
し、留出物１２０７mlを除いた。蒸留の間に結晶化は起
こる。得られたスラリーを室温にさまし、濾過した。結
晶物質を冷メタノール（０℃）１７０mlで洗浄した。こ
の物質を軽い窒素パージ（purge）６０℃で約１８時間
真空乾燥し、さらさらした黄褐色の固体３８．７９ｇを
得た。Ｘ線回折パターンは表１で報告したものと同一で
あった。融点２７５．６℃。 純度：９９．４％ 残留メタノール：０．６％未満（ＧＣ） 関連物質：０．５１％（ＨＰＬＣ）
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ウェイン・ダグラス・ルーク アメリカ合衆国47906インディアナ州ウエ スト・ラファイエット、ジェニングス・ス トリート208番 (72)発明者 ジョン・マクニール・マクギル・ザ・サー ド アメリカ合衆国47905インディアナ州ラフ ァイエット、エール・ドライブ4428番 (72)発明者 ランダル・スコット・ミラー アメリカ合衆国47905インディアナ州ラフ ァイエット、ブライトン・コート4623番
Claims (7)
- 【請求項１】 Ｃｕ放射線により得られた以下のＸ線回
折パターン： を実質的に示す、溶媒和されていない結晶の６−ヒドロ
キシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−［４−
（２−ピペリジノエトキシ）ベンゾイル］ベンゾ［ｂ］
チオフェン塩酸塩。 - 【請求項２】 ６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ
フェニル）−３−［４−（２−ピペリジノエトキシ）ベ
ンゾイル］ベンゾ［ｂ］チオフェン塩酸塩が少なくとも
９５重量％存在する請求項１に記載の結晶の６−ヒドロ
キシ−２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−［４−
（２−ピペリジノエトキシ）ベンゾイル］ベンゾ［ｂ］
チオフェン塩酸塩。 - 【請求項３】 実質的にクロロベンゼンを含まない請求
項１又は２のいずれかに記載の結晶性６−ヒドロキシ−
２−（４−ヒドロキシフェニル）−３−［４−（２−ピ
ペリジノエトキシ）ベンゾイル］ベンゾ［ｂ］チオフェ
ン塩酸塩。 - 【請求項４】 実質的にアルミニウム塩又は有機アルミ
ニウム不純物を含まない請求項１、２及び３のいずれか
に記載の結晶の６−ヒドロキシ−２−（４−ヒドロキシ
フェニル）−３−［４−（２−ピペリジノエトキシ）ベ
ンゾイル］ベンゾ［ｂ］チオフェン塩酸塩。 - 【請求項５】 実質的に無臭である請求項１から４まで
のいずれかに記載の結晶の６−ヒドロキシ−２−（４−
ヒドロキシフェニル）−３−［４−（２−ピペリジノエ
トキシ）ベンゾイル］ベンゾ［ｂ］チオフェン塩酸塩。 - 【請求項６】 請求項１から５までのいずれかに記載の
化合物の結晶、及び１つ又はそれ以上の薬学的に許容し
得る担体、希釈剤、又は賦形剤を含んでなる医薬製剤。 - 【請求項７】 医薬品として使用するための請求項１か
ら５までのいずれかに記載の化合物の結晶。
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US427914 | 1982-09-29 | ||
| US308325 | 1994-09-19 | ||
| US08/308,325 US5629425A (en) | 1994-09-19 | 1994-09-19 | Haloalkyl hemisolvates of 6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-[4-piperidinoethoxy)-benzoyl]benzo[b]thiophene |
| US42791495A | 1995-04-26 | 1995-04-26 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH08176147A true JPH08176147A (ja) | 1996-07-09 |
| JP2860071B2 JP2860071B2 (ja) | 1999-02-24 |
Family
ID=26976194
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7238209A Pending JPH08193081A (ja) | 1994-09-19 | 1995-09-18 | ３−［４−（２−アミノエトキシ）ベンゾイル］−２−アリール−６−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェンの合成法 |
| JP7238211A Expired - Lifetime JP2860071B2 (ja) | 1994-09-19 | 1995-09-18 | 溶媒和されていないベンゾチオフェン誘導体結晶 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7238209A Pending JPH08193081A (ja) | 1994-09-19 | 1995-09-18 | ３−［４−（２−アミノエトキシ）ベンゾイル］−２−アリール−６−ヒドロキシベンゾ［ｂ］チオフェンの合成法 |
Country Status (51)
Families Citing this family (72)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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