CN1132205A - 新的药物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及新的非溶剂化的晶形6-羟基-2-(4-羟苯基)-3-[4-(2-哌啶子基乙氧基)苯甲酰基]苯并[b]噻吩盐酸盐。

Description

新的药物
本发明涉及新的药物。本发明特别涉及新的非溶剂化的晶形2-芳基-6-羟基-3-[4-(2-氨基乙氧基)苯甲酰基]苯并[b]噻吩。
美国专利4418068描述了6-羟基-2-(4-羟苯基)-3-[4-(2-哌啶子基乙氧基)苯甲酰基]苯并[b]噻吩盐酸盐，称为raloxifene盐酸盐，已显现出特别有希望作为药物活性剂。可惜业已证实此化合物特别难以纯化。溶剂污染已成为特别的问题。例如，在Journalof Medicinal Chemistry，27(8)，1057-1066(1984)中所述合成raloxifene的方法具有严重的缺点，它产生一种被已知致癌物氯苯污染的溶剂化物。此外，文献中所述的其他方法应用一种典型的氯化铝催化的Friedel-Crafts酰化作用。这些方法的产物含铝污染物和多种硫酯付产物，很难除去它们。这些文献方法的产物还含有不期望的残留的硫醇或硫醚的气味。
按照本发明，申请人业已揭示，一种新的非溶剂化的晶形raloxifene能被制得，例如，无氯苯和铝污染，使用的是迄今未公开的合成方法。
本发明的新晶形真实地展示出表1中的x-射线衍射图。表1非溶剂化晶形的X-射线衍射图。d-线间隔         I/Io(埃)             (X100)13.3864          71.319.3598           33.168.4625           2.087.3888           7.576.9907           5.806.6346           51.046.1717           29.575.9975           5.675.9135           9.875.6467           38.475.4773           10.545.2994           4.744.8680           4.034.7910           5.984.6614           57.504.5052           5.754.3701           9.034.2516           69.994.2059           57.644.1740           65.074.0819           12.443.9673           22.533.9318           100.003.8775           9.073.7096           33.383.6561           21.653.5576           3.363.5037           7.973.4522           18.02
     d-线间隔          I/Io
     (埃)             (X100)
     3.4138           4.65
     3.2738           10.23
     3.1857           8.90
     3.1333           6.24
     3.0831           9.43
     3.0025           12.13
     2.9437           4.96
     2.8642           7.70
     2.7904           11.95
     2.7246           3.05
     2.6652           3.32
     2.5882           7.30
优选地，在本发明的新的非溶剂化形式的raloxifene盐酸盐中，存在于晶状物质中的6-羟基-2-(4-羟苯基)-3-[4-(2-哌啶子基乙氧基)苯甲酰基]苯并[b]噻吩盐酸盐的量至少为95％(重量，w/w)，优选至少98％，更优选至少99％。更特别地，此优选形式基本上不含氯苯。此外，此优选形式也基本上不含铝盐或有机铝杂质。此优选形式也基本上是无气味的。
在此所用的涉及非溶剂化晶状6-羟基-2-(4-羟苯基)-3-[4-(2-哌啶子基乙氧基)苯甲酰基]苯并[b]噻吩盐酸盐的术语“基本上不含氯苯”表示化合物含以重量(w/w)计算少于5％的氯苯。优选氯苯量少于2％，更优选少于1％。最优选，在非溶剂化晶状物质中氯苯少于0.6％。
在此所用的涉及非溶剂化晶状6-羟基-2-(4-羟苯基)-3-[4-(2-哌啶子基乙氧基)苯甲酰基]苯并[b]噻吩盐酸盐的术语“基本上不含铝盐或有机铝杂质”表示晶状化合物含以重量(w/w)计算少于5％的铝盐或有机铝杂质。代表性的铝盐包括(但不限于)氢氧化铝，氧化铝及其水合形式。代表性的有机铝杂质包括(但不限于)铝醇盐，与式I或式IV化合物配位的铝(III)，及硫代铝酸盐。优选铝盐或有机铝杂质的量少于2％，更优选少于1％。
在此所用的涉及非溶剂化晶状6-羟基-2-(4-羟苯基)-3-[4-(2-哌啶子基乙氧基)苯甲酰基]苯并[b]噻吩盐酸盐的术语“基本无气味”，表示化合物含少于3％硫醇或硫醚杂质。优选硫醇，硫醚的量少于2％，更优选少于1％。代表性的硫醇或硫醚杂质包括(但不限于)C1-C6烷基硫醇和甲基C1-C6烷基硫醚。
此非溶剂化结晶物质较所述文献中所述方法生产的物质更纯。本发明物质不含铝杂质，以及氯化脂族烃溶剂和芳族溶剂。此非溶剂化晶形特别优选用于制备药物组合物。
此新的晶形raloxifene盐酸盐的制备需要发现新的方法，它包括下述步骤：
(a)酰化下式苯并噻吩
Figure A9511844900081
其中：R4是C1-C4烷氧基，和R5是C1-C4烷基，使用下式酰化剂，在BX′3(其中X′是氯或溴)存在下进行
其中：
R6是氯，溴，或羟基，
Hx是HCl或HBr；和
R2和R3与其相邻的氮原子形成哌啶子基基团；
(b)与外加的BX′3，其中X′定义如上，反应，使步骤(a)的酰化产物的酚基脱烷基化；
(c)分离下式化合物的晶状溶剂化物
Figure A9511844900092
其中
R1是羟基；和
HX，R2和R3定义如上；
(d)使所述晶体溶剂化物在甲醇，或甲醇和水的混合物中与约1当量的碱反应，
(e)可有可无地用脂族烃溶剂萃取步骤(d)的溶液，
(f)加约1当量盐酸到从步骤(d)或(e)得到的甲醇溶液中，和
(g)分离非溶剂化晶状化合物。
在上述方法中优选变量如下：R4是甲氧基，R5是甲基，R6是氯，HX是HCl，BX′是BCl3，脂族烃溶剂是己烷或庚烷，而碱是氢氧化钠。
在本文中所用的术语“摩尔当量”指的是三卤化硼试剂的摩尔数与起始苯并噻吩化合物摩尔数之比。例如，三毫摩尔三氯化硼与一毫摩尔苯并噻吩化合物反应表示为三摩尔当量三氯化硼。
术语“溶剂化物”表示一种聚集体，它含一分子或多个分子溶质，例如式I化合物与一分子溶剂。与氯苯和1，2-二氯乙烷形成代表性的溶剂化物。
用于制备新的本发明晶形的新方法使用三溴化硼或三氯化硼作酰化催化剂以代替制备raloxifene的文献方法中所述的氯化铝。氯化铝难以处理，特别在工业范围内。酰化和脱烷基化也需要大量的氯化铝，典型的是用6当量。氯化铝产生大量的铝付产物，在产品的制备期间被带入并随后很难从药物活性2-芳基-6-羟基-3-[4-(2-氨基乙氧基)苯甲酰基]苯并[b]噻吩中除去。氯化铝催化反应物通常是一种多相的混合物。上述反应是均相的，硼付产物在处理溶剂中被溶解。此外，氯化铝催化脱烷基化需要加入硫醇或硫醚以离解产生具有令人讨厌的气味的二烷基硫醚的烷基芳基醚。这些硫醇或硫醚用重结晶方法可以除去，然而这产生出一种带有有气味杂质的重结晶溶剂。本新方法取消了使用铝和有气味的硫醇和硫醚。现有技术的方法产生大量的有关物质及高含量残留铝盐于最终产物。代表性的有关物质包括6-羟基-2-(4-甲氧苯基)-3-[4-(2-哌啶子基乙氧基)苯甲酰基]苯并[b]噻吩，2-(4-羟苯基)-6-甲氧基-3-[4-(2-哌啶子基乙氧基)苯甲酰基]苯并[b]噻吩，6-羟基-3-(4-羟基苯甲酰基)-2-(4-羟苯基)苯并[b]噻吩，4-(2-哌啶子基乙氧基)硫代苯甲酸丙酯，4-(2-哌啶子基乙氧基)苯甲酸甲酯，6-羟基-2-(4-羟苯基)-3-[4-(哌啶子基乙氧基)苯甲酰基]-5-[4-(2-哌啶子基乙氧基)苯甲酰基]苯并[b]噻吩和6-羟基-2-(4-羟苯基)-3-[4-(2-哌啶子基乙氧基)苯甲酰基]-7-[4-(2-哌啶子基乙氧基)苯甲酰基]苯并[b]噻吩。硼付产物容易从最终产品中除去。新方法也避免了处理铝废料。当反应在1，2-二氯乙烷中进行时，反应物是均相的，容许使用较高的浓度，并产生容易分离的晶状溶剂化物。
式II和式III化合物，本发明的起始物质，可用标准的有机合成方法制备。用合成方法可容易地获得式II起始化合物，此方法在下述制备I中例举并在合成路线I中概述。合成路线I
Figure A9511844900121
R4是C1-C4烷氧基，R5是C1-C4烷基的式II化合物可通过首先使3-烷氧基苯硫醇和4′-烷氧基苯甲酰甲基溴化物在强碱存在下反应制备。这种转化的合适的碱包括(但不限于)氢氧化钾和氢氧化钠。这种反应典型地在乙醇或水和乙醇的混合物中，于约0℃至约50℃下进行。下一步是环化3-烷氧苯基·苯甲酰甲基硫醚。环化通过在多磷酸中加热3-烷氧苯基·苯甲酰甲基硫醚方便地进行。环化通常于约80℃至约120℃，优选85℃和90℃之间进行。通常用重结晶方法纯化式II苯并噻吩。例如，当R4是甲氧基，R5是甲基时，式II化合物可以从乙酸乙酯中重结晶。
本发明方法的酰化剂—式III化合物可如合成路线II中所示制备，其中变量R2，R3，R6和HX定义如上，R是C1-C4烷基。合成路线II
Figure A9511844900131
通常，在无机碱存在下用1-(2-氯乙基)哌啶烷基化4-羟基苯甲酸C1-C4烷基酯，并水解酯基以生成其中R6是羟基的式III化合物。适用于烷基化的无机碱包括碳酸钾和碳酸钠。适用于烷基化的溶剂是不反应的极性有机溶剂如甲基乙基酮和二甲基甲酰胺。用标准的合成方法水解酯，例如通过用酸或碱的水溶液和烷基化的中间体反应。例如，通过与5N氢氧化钠在水可混溶的有机溶剂如甲醇中反应可容易地水解乙酯。用浓盐酸酸化反应物制备其中R6是羟基的式III化合物，为盐酸盐。
R6是氯或溴的式III化合物可通过卤化R6是羟基的式III化合物制备。合适的卤化剂包括草酰氯，亚硫酰氯，亚硫酰溴，三溴化磷，三光气，和光气。优选R6是氯。本反应适合的溶剂包括二氯甲烷，1，2-二氯苯，氯苯，和1，2-二氯乙烷。优选卤化反应在与后面的酰化反应相同的溶剂中进行。将催化量的二甲基甲酰胺，从约0.05至约0.25当量，加入到氯化反应中。当反应在1，2-二氯乙烷中进行时，反应于约2至5小时后，约47℃完成。R6是氯的式III化合物可如固体或如溶液或混合物在二氯甲烷，氯苯，1，2-二氯苯，或1，2-二氯乙烷中贮存。优选氯化反应和酰化反应继续在同一反应器中进行。
2-芳基-6-羟基-3-[4-(2-氨基乙氧基)苯甲酰基]苯并[b]噻吩可通过在两个不同的步骤，或者顺序地在“一锅”反应中通过酰化和随后酚基脱烷基化来制备。各步的合成步骤在下节中叙述。酰化了的苯并噻吩中间体式IV化合物可按合成路线III所示制备，其中R2，R3，R4，R5，R6和HX定义如上。合成路线III
Figure A9511844900141
通常，用式III化合物酰化苯并噻吩中间体II，使用三氯化硼或三溴化硼作酰化催化剂。反应在有机溶剂中进行，例如氯苯，二氯甲烷，1，2-二氯乙烷，1，2-二氯苯，溴苯，氯仿，1，1，2，2-四氯乙烷，1，2，3-三氯丙烷或氟苯。优选，酰化在二氯甲烷，氯苯或1，2-二氯乙烷中进行。最优选，酰化步骤在二氯甲烷中进行。式II化合物的酰化速率和式II和IV化合物的酚醚脱烷基化的速率因溶剂的选择，反应温度的选择，三卤化硼的选择而异。因为具有一个或多个未保护的酚基团的式II化合物在这些条件下不容易酰化，必需将脱烷基化的量降至最低。由于三溴化硼对酚醚的脱烷基化更优选，优选的催化酰化三卤化硼是三氯化硼。对于在二氯甲烷中的三氯化硼催化反应，酰化反应可于室温下完成，伴随着式II和IV化合物最低限度的脱烷基化。在其他溶剂中，酰化反应于较低的温度例如-10℃至10℃下进行，以使反应起始物质和产物的脱烷基化限制于最低程度。当R6是氯，为了酰化需要至少2摩尔当量三卤化硼试剂。当苯甲酸用作酰化剂时(R6＝OH)，通常使用5当量三卤化硼。式IV化合物可作为盐酸盐或氢溴酸盐，或者自由碱分离。
在逐步的方法中，使酰化了的中间体(式IV化合物)脱烷基化以生成式I化合物，展示于合成路线IV中，其中R1，R2，R3，R4，R5和HX如上定义。合成路线IV
Figure A9511844900161
通过使式IV化合物的盐酸盐或氢溴酸盐与三溴化硼或三氯化硼反应可制备式I化合物。优选的脱烷基化的三卤化硼是三溴化硼。此脱烷基化反应可在不同的有机溶剂中进行，例如二氯甲烷，1，2-二氯乙烷，氯仿，1，1，2，2-四氯乙烷，1，2，3-三氯丙烷，1，2-二氯苯，或氟苯。优选的溶剂是1，2-二氯乙烷。当酸加成盐用作起始物质时，由氨基乙基基团脱烷基化产生的付产物的量可减少到最低程度。当二氯甲烷用作溶剂且硼化剂是三氯化硼时，反应通常于约55℃至约75℃时进行，生成式I化合物，未发现氨基乙基基团离解。在其他溶剂如氯仿，1，2-二氯乙烷或1，2-二氯苯或氟苯中，脱烷基化易于在室温发生。例如，当1，2-二氯乙烷是溶剂时，反应通常于25℃至35℃进行，未发现氨基乙基基团离解。通常用至少4当量三卤化硼试剂于适当的时间完成反应。
如在合成路线V中所示，优选用“一锅”合成，由式II和式III化合物制备式I化合物，其中R1，R2，R3，R4，R5，R6和HX如上定义。合成路线V
用式III化合物在三氯化硼或三溴化硼存在下酰化苯并噻吩式II化合物。三氯化硼优选用于“一锅”方法。反应可在各种有机溶剂中进行，例如氯仿，二氯甲烷，1，2-二氯乙烷，1，2，3-三氯丙烷，1，1，2，2-四氯乙烷，1，2-二氯苯，或氟苯。这种合成优选的溶剂是1，2-二氯乙烷。此反应于约-10℃至约25℃，优选于0℃进行。此反应最好在苯并噻吩式II化合物的浓度于约0.2M至约1.0M下进行。酰化反应通常于约2小时至约8小时后完成。
酰化苯并噻吩，式IV化合物，无需分离可被转化为式I化合物。此转化是通过加外加的三卤化硼并加热反应混合物来完成。优选2至5摩尔当量三氯化硼被加到反应混合物中，最优选3摩尔当量。反应于约25℃至约40℃，优选35℃下进行。反应通常于约4至48小时后完成。用乙醇或醇的混合物使酰化/脱烷基化反应停止。用于停止反应的合适的醇包括甲醇，乙醇和异丙醇。优选将酰化/脱烷基化反应混合物加到95∶5的乙醇和甲醇混合物(3A)中。3A乙醇可于室温或加热至回流，优选回流。当用此方法完成停止反应时，式I化合物方便地从所得醇混合物中结晶。通常每毫摩尔苯并噻吩起始化合物使用1.25-3.75ml醇。
当使用BCl3时，此“一锅”方法的晶状产物作为盐酸盐溶剂化物分离。这些晶状溶剂化物于多种条件下获得。通常，本方法产品的形式通过选择酰化/脱烷基化溶剂，三卤化硼和处理条件来决定。例如，当酰化/脱烷基化溶剂是1，2-二氯乙烷，1，2，3-三氯丙烷或氟苯时，分离出的产物是分别含1，2-二氯乙烷，1，2，3-三氯丙烷或氟苯的晶状溶剂化物。
特别有用的式I化合物溶剂化物是1，2-二氯乙烷溶剂化物。此溶剂化物是通过在1，2-二氯乙烷中进行“一锅”酰化/脱烷基化方法来制备的。当R1是羟基，R2和R3与其相邻的氮形成哌啶子基和HX是HCl时，1，2-二氯乙烷溶剂化物可存在于两种不同的形式。一种为晶状溶剂化物形式，称为晶形I，是通过用乙醇停止三氯化硼-催化酰化/脱烷基化反应来制备的。优选，使用乙醇和甲醇(95∶5)的混合物于此晶形的制备。此特别的晶形用示于表2中的X射线衍射图来表征。表2晶形I的X射线衍射图d-线间隔           I/Io(埃)              (X100)
16.1265           3.80
10.3744           8.63  d-线间隔         I/Io(埃)             (X100)8.3746           5.297.9883           36.717.2701           5.066.5567           70.776.2531           6.795.5616           24.055.3879           100.005.0471           89.644.7391           85.964.6777           39.364.6332           62.604.5191           77.564.2867           36.824.2365           41.664.1816           49.604.0900           11.283.9496           11.853.7869           36.253.7577           56.163.6509           40.623.5751           15.653.5181           21.523.4964           18.533.4361           33.603.3610           6.213.3115           4.953.2564           7.3 63.2002           3.803.1199           15.773.0347           14.842.8744           9.672.8174           10.822.7363           11.51
存在于晶状物质中的6-羟基-2-(4-羟苯基)-3-[4-(2-哌啶子基乙氧基)苯甲酰基]苯并[b]噻吩盐酸盐的量是约87.1％，如使用下述的高效液相色谱(HPLC)分析测定的。存在于晶状物质中的1，2-二氯乙烷的量是约0.55摩尔当量，是由质子核磁共振谱测定的。
制备了大量分析纯I形单晶1，2-二氯乙烷溶剂化物，以进行单晶X射线分析。通过将饱和的6-羟基-2-(4-羟苯基)-3-[4-(哌啶子基乙氧基)苯甲酰基]苯并[b]噻吩盐酸盐的甲醇溶液置于用1，2-二氯乙烷饱和的空气中(见实施例6)制备该单晶。收集到2θ小于116°的总的8419反射条纹，并用于求解结构。X射线结构清楚地显示出晶状物质是具有溶剂对溶质分子之比为1∶2的1，2-二氯乙烷溶剂化物。由单晶X射线数据计算出的理论X射线粉末衍射图谱与表2中所列的相同，说明两种溶剂化物是相同的。
由本发明提供的新的非溶剂化晶形6-羟基-2-(4-羟苯基)-3-[4-(2-哌啶子基乙氧基)苯甲酰基]苯并[b]噻吩盐酸盐优选用于药物制剂，这是因为它不含能对病人产生有害作用的溶剂。用上述的由三氯化硼催化酰化/脱烷基化方法制备的溶剂化盐酸盐进行重结晶可制备这种晶形。通常，将溶剂化盐酸盐加到氢氧化钠的甲醇溶中或甲醇和水的混合物中。至少将1当量碱用于溶解，确保盐酸盐转化为自由碱。可有可无地将活性碳加入到所得溶液中以利于除去杂质。如果存在的话，过滤混合物以除去活性碳和不溶杂质。可有可无地用脂族烃溶剂萃取滤液，例如用己烷或庚烷，以除去用于酰化/脱烷基化反应的某些残留的溶剂。当酰化/脱烷基化反应在芳族溶剂如邻二氯苯中进行时，则需要萃取步骤。用盐酸如盐酸气或盐酸水溶液酸化甲醇溶液，使6-羟基-2-(4-羟苯基)-3-[4-(2-哌啶子基乙氧基)苯甲酰基]苯并[b]-噻吩以非溶剂化盐酸盐结晶出来。所得的晶状浆液优选于室温下搅拌约1至约2小时，以确保完全结晶。过滤分离非溶剂化晶形，接着真空干燥。
新的非溶剂化的6-羟基-2-(4-羟苯基)-3-[4-(2-哌啶子基乙氧基)苯甲酰基]苯并[b]噻吩盐酸盐的晶形可以第二种重结晶方法从此处所述的Bcl3催化酰化/脱烷基化的方法制备的某种溶剂化的形式的6-羟基-2-(4-羟苯基)-3-[4-(2-哌啶子基乙氧基)苯甲酰基]苯并[b]噻吩盐酸盐制得。一般，溶剂化的盐酸盐在约50℃至约回流的的温度下在含有甲醇和水的的溶液中可以溶解，其中水约占3～10％体积。过滤所得到的溶液以除去不溶的杂质。通过蒸馏溶剂浓缩溶液或滤液得到非溶剂化的结晶物质。使用标准的技术如过滤和干燥分离出该非溶剂化的结晶物质。该热甲醇/水的结晶方法可被用于从某种结晶的溶剂化物制备其非溶剂化的结晶形式，其中溶剂化物中溶剂的沸点低于约85℃。
此二种重结晶方法产生大的长方形晶形的6-羟基-2-(4-羟苯基)-3-[4-(2-哌啶子基乙氧基)苯甲酰基]苯并[b]噻吩盐酸盐的新的非溶剂化晶体。这些结晶对于药用的化合物的制造的生产规模的方法是特别有利的。例如，大的长方形结晶有利于从重结晶介质中分开和分离，易于用溶剂洗涤以除去残余的溶剂并易于干燥步骤的处理。用激光衍射技术测定这些大的结晶的颗粒尺寸，其平均粒径大于100μm。
下述实施例进一步说明本发明。这些实施例不能在任何方面来限制本发明的范围，并且不应这样解释。所有酰化和脱烷基化实验应在干燥氮气正压下进行。所有溶剂和试剂如得到时那样使用。通常以重量(w/v)为基计算百分比，HPLC溶剂除外，他们是以体积(v/v)为基计算。质子核磁共振谱(1HNMR)是在Bruker AC-300FTNMR分光计上于300.135MHz时得到。用差示扫描量热法(DSC)，在TA仪器DCS 2920中，使用密闭槽并且加热速率2℃/分时测定熔点。在Siemens D5000 X射线粉末衍射计中，用铜幅射和Si(Li)检测器得到X射线粉末衍射谱。
通常用高效液相色谱(HPLC)监测反应完成。产生酰基氯的反应，其中R6是氯，其中R6是氯的式III化合物用Zorbax RX-C8柱(25cm×4.6mmID，5μ颗粒)监测，用60mM磷酸盐(KH2PO4)和10mM辛烷磺酸盐(pH2.0)/乙腈(60∶40)的混合物洗脱。用甲醇衍生式III化合物，并用甲酯参照标准进行分析。通过加入约0.3ml酰基氯溶液到1ml HPLC级甲醇中监测反应。将所得混合物猛烈摇晃并使其衍生化。30分钟后，加入乙腈(6ml)，接着用上述洗脱液稀释到100ml。
也用HPLC监测酰化，脱烷基化，或酰化/脱烷基化反应的完成。使用Zorbax RX C8柱(25cm×4.6mm ID，5μ颗粒)分析反应混合物样品，用下面所示溶剂梯度洗脱。
           梯度溶剂系统
Time(min.)   A(％)        B(％)
0            60           40
5            60           40
10           45           55
20           38           62
25           45           55
32           45           55
37           60           40
42           60           40A：0.05M HClO4(pH＝2.0)B：乙腈
通过用60∶40A/B混合物稀释0.1到0.2ml样品至50ml分析反应混合物。同样地，用相同的方法来试验重结晶的母液。
用下述方法来确定晶状物质(纯)中的6-羟基-2-(4-羟苯基)-3-[4-(2-哌啶子基乙氧基)苯甲酰基]苯并[b]噻吩盐酸盐的量(百分比)。称取晶状固体(5mg)样品入100ml量瓶中，并将其溶于70/30(v/v)75mM磷酸钾缓冲液(pH2.0)和乙腈混合物中。用高效液相色谱法，使用Zorbax RX-C8柱(25cm×4.6mm ID，5μ颗粒)和UV检测法(280nm)分析此溶液(10μl)的等分试样。使用下述梯度溶剂系统。
       梯度溶剂系统(纯度)
   Time(min)    A(％)        B(％)0            70           3012           70           3014           25           7516           70           3025           70           30A：75mM KH2PO4 buffer(pH2.0)B：乙腈用标定曲线的峰面积，斜率(m)和载距(b)，用下述等式校正曲线计算样品中的6-羟基-2-(4-羟苯基)-3-[4-(2-哌啶子基乙氧基)苯甲酰基]苯并[b]噻吩盐酸盐的百分数：
Figure A9511844900251
用气相色谱测定存在于晶状物质中的溶剂如甲醇，乙醇，1，2-二氯乙烷的量(百分数)。将晶状固体(50mg)样品称量入10ml容量瓶中，并溶解于2-丁醇(0.025mg/ml)的二甲基亚砜溶液中。用气相色谱和火焰电离检测来分析此溶液样品，使用DB Wax柱(30m×0.53mm ID，1μ颗粒)，柱流10ml/min。在12分钟期间将柱温由35℃加热至230℃。用与内标(2-丁醇)相比较来测定溶剂的量，用下述计算公式：
Figure A9511844900261
其中：
C＝样品中溶剂的比率
D＝标准与具体溶剂之平均比
E＝标准的平均重量
F＝样品重(mg)
G＝样品体积(10ml)
H＝标准的体积(10000ml)
I＝标准的纯度(％)
                     制备1
         6-甲氧基-2-(4-甲氧苯基)苯并[b]噻吩
将3-甲氧苯硫醇(100g)和氢氧化钾(39.1g)的水(300ml)溶液加入到变性乙醇(750ml)中，将所得混合物冷至约0℃。用4′-甲氧苯甲酰甲基溴化物(164g)分成若干小份去处理该冷却的混合物。完成添加时，将混合物再冷10分钟，然后让其温热至室温。3小时后，真空浓缩混合物，用水(200ml)处理残留物。用乙酸乙酯处理所得混合物，并分离各相。用水(2X)，碳酸氢钠溶液(2X)和氯化钠溶液(2X)洗涤有机相。然后在硫酸镁上干燥有机相，过滤，真空蒸发至于，得202gα-(3-甲氧基苯硫基)-4-甲氧基乙酰苯。将粗产物从甲醇中重结晶并用己烷洗涤，得到158g。熔点53℃。
将多磷酸(930g)加热至85℃并用上述分成若干小份的中间产物(124g)于30分钟期间处理。添加完成时，于90℃搅拌所得混合物。再45分钟后，让反应混合物冷至室温。用压碎的冰处理混合物，同时在冰浴中冷却混合物。将所得混合物用水(100ml)处理，生成浅桃红色沉淀。过滤分离沉淀，用水和甲醇洗涤，于40℃真空干燥，得119g 6-甲氧基-2-(4-甲氧苯基)苯并[b]噻吩。将粗产物于热甲醇中制浆，过滤并用冷甲醇洗涤。将所得固体物从乙酸乙酯(4升)中重结晶，过滤，用己烷洗涤，真空干燥得68g标题化合物。熔点187-190.5℃。
                      制备2
         4-(2-哌啶子基乙氧基)苯甲酸乙酯
将4-羟基苯甲酸乙酯(8.31g)，1-(2-氯乙基)哌啶单盐酸盐(10.13g)，碳酸钾(16.59g)和甲基乙基酮(60ml)的混合物加热至80℃。1小时后，将混合物冷至约55℃并再用1-(2-氯乙基)哌啶单盐酸盐(0.92g)处理。将所得混合物加热至80℃。用薄层色谱法(TLC)监测反应，使用硅胶板和乙酸乙酯/乙腈/三乙胺(10∶6∶1，v/v/v)洗脱。再加若干份1-(2-氯乙基)哌啶盐酸盐，直至起始4-羟基苯甲酸酯消耗完毕。反应完毕时，用水(60ml)处理反应混合物，让其冷至室温。去除水层，于40℃，40mmHg真空浓缩有机层。无需进一步纯化将所得油用于下一步骤。
                     制备3
       4-(2-哌啶子基乙氧基)苯甲酸盐酸盐
将在制备2中所述制备的化合物(约13.87g)的甲醇(30ml)溶液用5N氢氧化钠(15ml)处理，并加热至40℃。41/2小时后，加入水(40ml)。将所得混合物冷至5-10℃，并缓慢加入浓盐酸(18ml)。酸化期间结晶出标题化合物。过滤收集晶状产物，并于40-50℃真空干燥，得83％产率标题化合物。熔点270-271℃。
                      制备4
       4-(2-哌啶子基乙氧基)苯甲酰基氯盐酸盐
如制备3中所述制备的化合物(30.01g)和二甲基甲酰胺(2ml)的二氯甲烷(500ml)溶液用草酰氯(10.5ml)在30-35分钟期间处理。搅拌18小时后，用HPLC分析测定反应完成。如果存在起始羧酸，可再加另一份草酰氯。完成时，真空蒸发反应溶液至干。将残留物溶于二氯甲烷(200ml)，并将所得溶液蒸发至干。重复溶解/蒸发得固体标题化合物。标题化合物可作为固体或作为0.2M二氯甲烷(500ml)溶液贮存。
                        实施例1
         6-甲氧基-2-(4-甲氧苯基)-3-[4-(2-哌啶
         子基乙氧基)苯甲酰基]苯并[b]噻吩盐酸盐
将制备1所述制得的化合物(8.46g)和制备3所述制备的酰氯(10.0g)在二氯甲烷(350ml)中的混合物冷至约20-25℃。用三氯化硼(2.6ml)处理冷混合物，将所得混合物进行机械搅拌。用HPLC使用上述分析方法监测反应。85分钟后，6-甲氧基-2-(4-甲氧苯基)-3-[4-(2-哌啶子基乙氧基)苯甲酰基]苯并[b]噻吩的HPLC就地产率为88％。
                   实施例2
        6-羟基-2-(4-羟苯基)-3-[4-(2-哌
        啶子基乙氧基)苯甲酰基]苯并[b]
        噻吩盐酸盐1，2-二氯乙烷溶剂化物
                    (晶形I)
用三氯化硼(2.0ml)处理6-甲氧基-2-(4-甲氧苯基)-3-[4-(2-哌啶子基乙氧基)苯甲酰基]苯并-b]噻吩盐酸盐(2.0g)的1，2-二氯乙烷(20ml)溶液。将所得混合物于35℃搅拌18小时。用上述所得反应混合物处理乙醇和甲醇的混合物(10ml，95∶5，3A)，引起醇混合物回流。完成添加时，将所得晶状浆液于25℃进行搅拌。1小时后，滤出晶状产物，用冷乙醇(10ml)洗涤，于40℃真空干燥，得1.78g标题化合物。其X射线粉末衍射图与表1中所述的一样。熔点255℃。
纯度：80.2％
1，2-二氯乙烷：7.5％(气相色谱)
                    实施例3
           6-羟基-2-(4-羟苯基)-3-[4-(2-
           哌啶子基乙氧基)苯甲酰基]苯并[b]
           噻吩盐酸盐1，2-二氯甲烷溶剂化物
将制备2中所述制备的化合物(15g)和二甲基甲酰胺(0.2ml)在1，2-二氯乙烷(250ml)中的混合物冷至0℃。在有夹套的，冷的(-10℃)加料漏斗中冷凝光气(8.25ml)，在两分钟期间将冷凝的光气加入到冷的上述混合物中。将所得混合物加热至约47℃。约2.5小时后，用HPLC监测反应的完成。可再加另一份光气以使反应完成。于30-32℃，105-110mgHg下真空蒸馏除去多余的光气。
约3至4小时后，用制备1中所述制备的化合物(13.52g)处理反应溶液。将所得溶液冷至0℃。在量筒中冷凝三氯化硼(12.8ml)，并将其加入冷反应混合物中。于0℃8小时后，用外加的三氯化硼(12.8ml)处理反应溶液。将所得溶液加热至30℃。15小时后，用HPLC监测反应的完成。
将乙醇和甲醇的混合物(125ml，95∶5，3A)加热至回流，将其用上面得来的反应溶液在60分钟期间处理。添加完成时，用外加的乙醇(30ml)冲洗酰化/脱甲基化反应烧瓶。搅拌下让所得浆液冷至室温。1小时后，于室温下过滤晶状产物，用乙醇洗涤(75ml)，于40℃真空干燥，得25.9g标题化合物。其X射线粉末衍射图在表1中列出。熔点261℃。
纯度：87.1％
1，2-二氯乙烷：0.55摩尔当量(1H NMR)
                   实施例4
        6-羟基-2-(4-羟苯基)-3-[4-(2-
        哌啶子基乙氧基)苯甲酰基]苯并[b]
        噻吩盐酸盐1，2-二氯乙烷溶剂化物
                  (晶形II)
将制备1中所述制备的化合物(2.92g)，制备4中所述制备的化合物(3.45g)，和1，2-二氯乙烷(52ml)的混合物冷至约0℃。将三氯化硼冷凝至冷的量筒(2.8ml)中并将其加到上述冷混合物中。8小时后于0℃，用外加的三氯化硼(2.8ml)处理该反应混合物。将所得溶液加热至35℃。16小时后，反应完成。
用上述所得反应混合物于20分钟期间处理甲醇(30ml)，引起甲醇回流。于25℃搅拌所得浆液。1小时后滤出晶状产物，用冷甲醇(8ml)洗涤，于40℃真空干燥，得5.14g标题化合物。由于处理条件不同，本晶状溶剂化物与实施例3中所得不同。溶点225℃。
纯度：86.8％
1，2-二氯乙烷：6.5％(气相色谱)
                     实施例5
           6-羟基-2-(4-羟苯基)-3-[4-(2-
           哌啶子基乙氧基)苯甲酰基]苯并[b]
                     噻吩盐酸盐
将实施例3中所述制备的化合物(4.0g)于室温在甲醇(30ml)中制浆。将所得混合物用氢氧化钠(0.313g)的甲醇(10ml)溶液处理。溶解完全后，向溶液中加入活性碳(0.4g，Darco G-60，AldrichChem.Co.，Inc.Milwaukee，WI)。30分钟后，将浆液通过Whatman#1滤纸过滤，此滤纸予涂了硅藻土(Hyflo Super Cel，AldrichChem.Co.)。用甲醇(10ml)漂洗滤饼。用2N盐酸(4ml)处理(滴加)合并的滤液。于室温将所得浆液搅拌60分钟并过滤。用冷甲醇(14ml，0℃)漂洗滤饼，于60℃真空干燥约18小时，得到3.00g灰白色自由流动的粉末。熔点262℃。X射线粉末衍射图与表1中所示的一样。
纯度：99.1％
有关物质：0.85％
                 实施例6
      6-羟基-2-(4-羟苯基)-3-[4-(2-哌啶子
     基乙氧基)苯甲酰基]苯并[b]噻吩盐酸盐
         1，2-二氯乙烷溶剂化物(晶形I)
通过将于室温搅拌实施例5所述制备的化合物在甲醇中的浆液过夜制备6-羟基-2-(4-羟苯基)-3-[4-(2-哌啶子基乙氧基)苯甲酰基]苯并[b]噻吩盐酸盐的饱和溶液。过滤(Whatman#1滤纸)所得混合物，将一份滤液(20-25ml)置于50ml Erlenmeyer烧瓶中。将烧瓶置于含1，2-二氯乙烷(约10ml)的玻璃瓶(3.5英寸×4英寸)中。密封此瓶，并将此整体于室温放置。24小时后，从甲醇溶液结晶出单晶。滤出晶体并真空干燥。熔点273℃。晶体结构用Siemens R3m/v自动四园衍射仪(使用单色铜幅射(λ＝1.54178A°))测定。用直接法，常规的SHELXTL PLUS程序库的TREF解出晶体的结构。用除氢以外的所有原子的各相异性温度因素进行全矩阵最小二乘方改进，这些因素在用各向同性温度因素计算点阵(Calculatedpositions)时已包括在内。最终的R-因子为8.02％，晶体数据示于下：结晶数据
空间群    C2/C
单元总尺寸a＝20.720(7)A
          b＝9.492(2)A
          c＝28.711(4)A
          β＝96.50(2)°
体积      5610(2)A3
比重(计算)1.409mg/m3
吸收系数  3.951mm-1
X射线结构清楚地表示该晶体物质是1，2-二氯乙烷溶剂化物，它具有的1，2-二氯乙烷分子对6-羟基-2-(4-羟苯基)-3-[4-(2-哌啶子基乙氧基)苯甲酰基]苯并[b]噻吩盐酸盐分子之比为1∶2。
                    实施例7
         6-羟基-2-(4-羟苯基)-3-[4-(2-
         哌啶子基乙氧基)苯甲酰基]苯并[b]
                    噻吩盐酸盐
用另加的甲醇(50ml)稀释氢氧化钠(0.313g)的甲醇(10ml)溶液。用实施例4所述制备的化合物(4.0g)处理该溶液。于室温45分钟后，过滤(Whatman#1滤纸)该溶液并用甲醇(3ml)漂洗滤纸。用2N盐酸(4ml)处理滤液，生成晶体浆液。1.5小时后，将晶状产物滤出，用甲醇(5ml)洗涤，于45-50℃真空干燥，得2.103g标题化合物。其X射线粉末衍射图与表1中所述一样。熔点261℃。
纯度：96.5％
                    实施例8
       6-羟基-2-(4-羟苯基)-3-[4-(2-哌啶子基
       乙氧基)-苯甲酰基]苯并[b]噻吩盐酸盐
将所述实施例3中制备的化合物(50g)于甲醇(1125ml)和水(60ml)中的混合物加热至回流直至溶解完全。过滤此热的溶液(Whatman#1滤纸)并用甲醇(200ml)洗涤残留物。蒸馏浓缩合并的滤液，共蒸去1207ml蒸馏液。在蒸馏时即发生结晶。使所得浆液冷却至室温后过滤。用冷至0℃的甲醇(170ml)洗涤结晶。该结晶在少许氮气吹拂下于60℃真空干燥18小时，得到38.79g褐色自由流动的固体。其X-射线衍射图与表1中所述相同。熔点：275.6℃。
纯度：99.4％
残留的甲醇：＜0.6％(GC)
有关物质：0.51％(HPLC)

Claims (7)

1.非溶剂化晶状6-羟基-2-(4-羟基苯基)-3-[4-(2-哌啶子基乙氧基)苯甲酰基]苯并[b]噻吩盐酸盐，真实地展示出用铜幅射获得的如下X射线衍射图：
d-线间隔    I/Io
(埃)       (X100)
13.3864    71.31
9.3598     33.16
8.4625     2.08
7.3888     7.57
6.9907     5.80
6.6346     51.04
6.1717     29.57
5.9975     5.67
5.9135     9.87
5.6467     38.47
5.4773     10.54
5.2994     4.74
4.8680     4.03
4.7910     5.98
4.6614     57.50
4.5052     5.75
4.3701     9.03
4.2516     69.99
4.2059     57.64
4.1740     65.07
4.0819     12.44
3.9673     22.53
3.9318     100.00
d-线间隔   I/Io
(埃)      (X100)
3.8775    9.07
3.7096    33.38
3.6561    21.65
3.5576    3.36
3.5037    7.97
3.4522    18.02
3.4138    4.65
3.2738    10.23
3.1857    8.90
3.1333    6.24
3.0831    9.43
3.0025    12.13
2.9437    4.96
2.8642    7.70
2.7904    11.95
2.7246    3.05
2.6652    3.32
2.5882    7.30
2.权利要求1的晶状6-羟基-2-(4-羟苯基)-3-[4-(2-哌啶子基乙氧基)苯甲酰基]苯并[b]噻吩盐酸盐，其中存在的6-羟基-2-(4-羟苯基)-3-[4-(2-哌啶子基乙氧基)苯甲酰基)苯并[b]噻吩盐酸盐的量至少是按重量的95％。
3.权利要求1和2之任意一项中的晶状6-羟基-2-(4-羟苯基)-3-[4-(2-哌啶子基乙氧基)苯甲酰基]苯并[b]噻吩盐酸盐基本上不含氯苯。
4.权利要求1，2和3之任意一项中的晶状6-羟基-2-(4-羟苯基)-3-[4-(2-哌啶子基乙氧基)苯甲酰基]苯并[b]噻吩盐酸盐基本上不含铝盐或有机铝杂质。
5.权利要求1-4之任意一项中的晶状6-羟基-2-(4-羟苯基)-3-[4-(2-哌啶子基乙氧基)苯甲酰基]苯并[b]噻吩盐酸盐基本上无臭。
6.含有权利要求1至5之任意一项中的晶状化合物和一个或多个药学上可接受的载体，稀释剂或赋形剂的药物制剂。
7.权利要求1至5之任意一项中的晶状化合物用作药物。
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