KR20060027348A - 카르복실산 유도체의 약학적으로 유용한 염 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 (2S)-2-에톡시-3-(4-{2-[헥실(2-페닐에틸)아미노]-2-옥소에톡시}페닐)프로판산의 (1R,2S)-2-히드록시인단-1-아민염; (2S)-2-에톡시-3-(4-{2-[헥실(2-페닐에틸)아미노-2-옥소에톡시페닐)프로판산의 L-아르기닌염; (2S)-2-에톡시-3-(4-{2-[헥실(2-페닐에틸)아미노-2-옥소에톡시페닐)프로판산의 tert-부틸아민염; (2S)-2-에톡시-3-(4-{2-[헥실(2-페닐에틸)아미노]-2-옥소에톡시}페닐)프로판산의 콜린염; (2S)-2-에톡시-3-(4-{2-[헥실(2-페닐에틸)아미노]-2-옥소에톡시}페닐)프로판산의 아다만틸아민염; (2S)-2-에톡시-3-(4-{2-[헥실(2-페닐에틸)아미노]-2-옥소에톡시}페닐)프로판산의 N-벤질-2-페닐에탄아미늄염; (2S)-2-에톡시-3-(4-{2-[헥실(2-페닐에틸)아미노]-2-옥소에톡시}페닐)프로판산의 N-벤질-2-(벤질아미노)에탄아미늄염; 또는 (2S)-2-에톡시-3-(4-{2-[헥실(2-페닐에틸)아미노]-2-옥소에톡시}페닐)프로판산의 트리스(히드록시메틸)메틸아민염 중 하나 이상에서 선택되는 화합물에 관한 것이다.

Description

카르복실산 유도체의 약학적으로 유용한 염{PHARMACEUTICALLY USEFUL SALTS OF CARBOXYLIC ACID DERIVATES}
본 발명은 (2S)-3-(4-{2-[아미노]-2-옥소에톡시}페닐)-2-에톡시프로판산 유도체의 혹종의 신규한 염, 이러한 화합물의 제조 방법, 인슐린 내성과 관련이 있거나 없는 지질 이상(이상지혈증) 및 다른 대사 증후군의 증상을 포함하는 임상 병태의 치료에서의 이의 용도, 이를 치료에 사용하는 방법 및 이를 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다.
2형 당뇨병을 비롯한 대사 증후군은 일반적으로 VLDL(극저밀도 지단백) 증가, 소형 치밀 LDL 입자 및 HDL(고밀도 지단백) 농도 감소 및 섬유소 분해 감소를 특징으로 하는 교란된 지단백질 농도로서 관찰되는 고인슐린혈증, 2형 당뇨병, 동맥성 고혈압, 복부(내장)비만, 이상지혈증을 동반하는 인슐린 내성을 비롯한 1군의 증상을 의미한다.
최근의 역학 연구에 의하면 인슐린 내성을 갖는 사람은 크게 증가된 심혈관 이환율 및 사망율, 특히 심근 경색 및 졸중의 위험을 보인다고 보고되었다. 2형 당뇨병 아테롬성 경화증 관련 병태가 전체 사망의 80%를 야기한다.
임상 의학에서는, 대사 증후군 환자에서 인슐린 감작성을 증가시켜 아테롬성 경화증의 진행을 가속시키는 것으로 생각되는 이상지혈증을 고칠 필요가 있다는 것이 알려져 있다. 그러나, 최근 이것은 첨단 약물 치료에서 보편적으로 허용되는 진단이 아니다.
공동 계류중인 PCT 출원 제PCT/GB02/05743호에는 하기 화학식 A의 화합물, 이의 광학 이성체 및 라세미체, 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 결정형 및 프로드럭은 효능이 높은 PPARα 조절제라고 개시되어 있다:
Figure 112005073748817-PCT00001
상기 화학식에서, n은 1 또는 2이다.
PPAR은 짧은 퍼옥시좀 증식제-활성 수용체이다(PPAR에 관해서는 T. M.Willson 등, J Med Chem 2000, 43권, 527 참조). 이들 화합물은 인슐린 내성 관련 병태를 치료하는 데 효과적이다. 화학식 A 화합물의 특정 약학적으로 허용가능한 염은 제PCT/GB02/05743호에 개시되어 있지 않다. 또한, 화학식 A의 화합물의 결정형 및 특히 이의 염의 제조 방법에 관해서는 아무런 정보도 제공되어 있지 않다. n이 2인 화합물은 이러한 적용에서 유리산으로서 제공된다. 그러나, 이러한 화합물은 시럽이므로 약학 제제로 사용하기에 적당하지 않다. 따라서, 약학 제제로 사용하기에 적당한 물리적 및 화학적 특성을 갖는 이러한 화합물의 유도체가 필요하다. 다수의 상이한 반대 이온으로 염을 제조하려는 시도가 있었다. 그러나, 대부분은 하기의 이유 중 하나 때문에 만족스럽지 못하였다. 염이 고체 상태로 형성될 수 없 거나 또는 염이 형성되어도 유리 전이 온도가 낮은 무정질이었다.
약학 조성물의 제조에서, 약물이 취급 및 가공이 편리할 수 있는 형태인 것이 중요하다. 이것은 상업적으로 실행 가능한 제조 공정을 얻는 관점 뿐만 아니라 차후 활성 화합물을 포함하는 약학 제제 제조의 관점에서도 중요하다.
또한, 약학 조성물의 제조에서, 환자에게 투여후 약물의 신뢰성 있고 재생 가능한 일정한 혈장 농도 프로파일을 제공하는 것이 중요하다.
활성 성분의 화학 안정성, 고체 상태 안정성 및 "저장 안정성"도 매우 중요한 인자이다. 약물 물질 및 이를 함유하는 조성물은 바람직하게는 활성 성분의 물리-화학적 특성(예컨대, 이의 화학 조성, 밀도, 흡습성 및 용해도)에 유의적인 변화를 보이지 않으면서 상당한 시간에 걸쳐 효과적으로 저장될 수 있어야 한다.
또한, 약물을 가능한 화학적으로 순수한 형태로 제공할 수 있는 것이 중요하다.
당업자는 일반적으로 약물을 안정한 결정형과 같은 안정한 형태로 용이하게 얻을 수 있다면 취급의 용이성, 적당한 약학 제제의 제조 용이성 및 보다 신뢰성 있는 용해도 프로파일 면에서 이로울 수 있음을 이해할 것이다.
본 발명은
(2S)-2-에톡시-3-(4-{2-[헥실(2-페닐에틸)아미노]-2-옥소에톡시}페닐)프로판산의 (1R,2S)-2-히드록시인단-1-아민염;
(2S)-2-에톡시-3-(4-{2-[헥실(2-페닐에틸)아미노-2-옥소에톡시페닐)프로판산의 L-아르기닌염;
(2S)-2-에톡시-3-(4-{2-[헥실(2-페닐에틸)아미노-2-옥소에톡시페닐)프로판산의 tert-부틸아민염;
(2S)-2-에톡시-3-(4-{2-[헥실(2-페닐에틸)아미노]-2-옥소에톡시}페닐)프로판산의 콜린염;
(2S)-2-에톡시-3-(4-{2-[헥실(2-페닐에틸)아미노]-2-옥소에톡시}페닐)프로판산의 아다만틸아민염;
(2S)-2-에톡시-3-(4-{2-[헥실(2-페닐에틸)아미노]-2-옥소에톡시}페닐)프로판산의 N-벤질-2-페닐에탄아미늄염;
(2S)-2-에톡시-3-(4-{2-[헥실(2-페닐에틸)아미노]-2-옥소에톡시}페닐)프로판산의 N-벤질-2-(벤질아미노) 에탄아미늄염;
또는
(2S)-2-에톡시-3-(4-{2-[헥실(2-페닐에틸)아미노]-2-옥소에톡시}페닐)프로판산의 트리스(히드록시메틸)메틸아민염
중 하나 이상에서 선택되는 화합물을 제공한다.
우리는 혹종의 본 발명 화합물이 결정형으로 제조될 수 있는 잇점이 있음을 발견하였다.
본 발명의 추가의 측면은 실질적으로 결정형인 볼 발명 화합물을 제공한다.
80% 이상 결정질인 형태로 본 발명 화합물을 제조할 수 있음을 발견하였으나, "실질적으로 결정질"이란 20% 이상, 바람직하게는 30% 이상, 더 바람직하게는 40% 이상(예컨대, 50, 60, 70, 80 또는 90% 이상) 결정질을 포함한다.
본 발명의 추가의 측면은 또한 부분 결정형인 본 발명 화합물을 제공한다. “부분 결정형”이란 5% 또는 5%∼20%의 결정형을 포함한다.
결정화도(%)는 X-선 분말 회절(XRPD)을 사용하여 당업자가 측정할 수 있다. 고상 NMR, FT-IR, 라만 분광 분석, 차등 주사 열량 분석(DSC) 및 마이크로 열량 측정법과 같은 다른 기술도 사용할 수 있다.
본 발명 화합물 및 특히 본 발명의 결정형 화합물은 제PCT/GB02/05743호에 개시된 화합물에 비하여 개선된 안정성을 가질 수 있다.
본원에서 정의되는 바와 같은 "안정성"은 화학적 안정성 및 고상 안정성을 포함한다.
"화학적 안정성"이란, 통상적인 저장 조건하에 약학적으로 허용가능한 염, 희석제 또는 보조약과 혼합하여 제공되는 제형(예를 들어, 경구용 제형, 예컨대 정제, 캡슐 등) 또는 분리형으로 본 발명 화합물을 유의적인 화학적 열화 또는 분해 없이 저장할 수 있음을 포함한다.
"고상 안정성"이란 통상적인 저장 조건하에 약학적으로 허용가능한 염, 희석제 또는 보조약과 혼합하여 제공되는 고체 제제(예를 들어, 경구용 제형, 예컨대 정제, 캡슐 등) 또는 분리형으로 본 발명 화합물을 유의적인 정도의 고상 변화(예컨대, 결정화, 재결정화, 고상 상 전이, 수화, 탈수, 용매화 또는 탈용매화) 없이 저장할 수 있음을 포함한다.
"통상적인 저장 조건"에는 -80℃ ∼ +50℃(바람직하게는 0℃ ∼ 40℃, 더 바람직하게는 실온, 예컨대 15℃ ∼ 30℃)의 온도, 0.1∼2 바(바람직하게는 대기압)의 압력, 5∼95%(바람직하게는 10∼60%)의 상대 습도, 및/또는 장시간(즉, 6개월 이상) 동안 460 룩스의 UV/가시광선에의 노출이 포함된다. 이러한 조건하에서, 본 발명 화합물은 적절할 경우 15% 미만, 더 바람직하게는 10% 미만, 특히 5% 미만 화학적으로 열화/분해되거나 또는 고상 변형될 수 있다. 당업자는 상기 언급된 온도, 압력 및 상대 습도의 상한 및 하한은 통상 저장 조건의 극한을 나타내는 것으로, 이들 극한의 혹종의 조합(예컨대 50℃의 온도 및 0.1 바의 압력)은 통상 저장 동안 경험되지 않을 것임을 이해할 것이다.
용매계 존재하 또는 부재하에 화학식 A의 화합물의 염을 결정화할 수 있다(예컨대, 결정화는 초임계 상태하에서 용융물로부터 이루어질 수 있거나 또는 승화에 의하여 이루어질 수 있다). 그러나, 우리는 적절한 용매계로부터 일어나는 결정화를 선호한다.
본 발명의 추가의 측면은 적절한 용매계로부터 본 발명 화합물을 결정화시키는 것을 포함하는 본 발명 결정질 화합물의 제조 방법을 제공한다.
결정화 온도 및 결정화 시간은 결정화시킬 염, 이 염의 용액중의 농도 및 사용되는 용매계에 따라 달라진다.
결정화는 또한, 예컨대 본 발명의 적절한 결정질 화합물의 결정으로 핵형성하는 것을 포함하거나 포함하지 않는 표준 기술로 개시 및/또는 실시할 수 있다.
본 발명 화합물의 상이한 결정질 형태는 예컨대 이하에 개시되는 바와 같은 X-선 분말 회절(XRPD) 방법을 사용하여 용이하게 특성화할 수 있다.
다른 결정질 형태 없이 특정 결정질 형태를 제조하기 위해서는, 결정화는 핵 및/또는 실질적으로 핵이 전무한 소정 결정질 형태의 씨결정 및/또는 다른 결정질 형태의 씨결정으로 핵형성하여 실시하는 것이 바람직하다. 적절한 화합물의 핵 결정은 예컨대 적절한 염의 용액 부분으로부터 용매를 서서히 증발시킴으로써 제조할 수 있다.
본 발명 화합물은 예컨대 디캔팅, 여과 또는 원심분리와 같은 당업자에 널리 공지된 기술을 사용하여 분리할 수 있다.
표준 기술을 사용하여 화합물을 건조시킬 수 있다.
당업자에 널리 공지된 기술을 사용하여 본 발명 화합물을 더 정제시킬 수 있다. 예컨대, 적절한 용매계로부터 재결정화하여 불순물을 제거할 수 있다. 적당한 재결정화 온도 및 시간은 용액중 염의 농도 및 사용되는 용매계에 따라 달라진다.
본원에 개시된 바와 같이 본 발명 화합물을 결정화 또는 재결정화할 경우, 생성되는 염은 전술한 바와 같이 화학적 안정성 및/또는 고상 안정성이 개서된 형태일 수 있다.
본 발명 화합물은 선행 기술에서 공지된 화합물의 유용한 약리학적, 물리적 또는 화학적 특성보다 더 효과적이고 독성이 덜하며 더 오래 활성이고, 활성이 광범위하며, 더 효능 있고, 부작용을 거의 나타내지 않으며, 더 용이하게 흡수되고 및/또는 약동학적 프로필(예컨대 더 높은 경구 생물학적 이용가능성 및/또는 더 낮은 청소율(clearance))이 더 양호하다는 이점을 가질 수 있다. 본 발명 화합물은 또한 선행 기술에 공지된 화합물보다 투여 회수를 줄일 수 있다는 잇점을 가질 수 있다.
본 발명 화합물은 또한 취급 용이성이 개선된 형태라는 잇점을 가질 수 있다. 또한, 본 발명 화합물은 (예컨대 저온 흡습성으로 인한) 개선된 화학적 안정성 및/또는 고상 안정성을 가질 수 있는 형태로 제조될 수 있다는 잇점을 가진다. 따라서, 이러한 본 발명 화합물은 장기간 저장시 안정할 수 있다.
본 발명 화합물은 또한 양호한 수율, 신속하고 편리하게 고순도 및 저비용으로 결정화시킬 수 있다는 잇점을 가질 수 있다.
본 발명 화합물은 약제로서의 활성을 가진다. 특히 본 화합물은 PPARα의 고효능 작용제이다. 또한, 본 화합물은 PPARγ의 작용제이기도 하다. 본원에서 사용되는 용어 작용제는 부분 작용제를 포함한다.
본 발명의 혹종의 결정질 화합물은 예컨대 반용매화물 형태 뿐만 아니라 수화된 용매화물 형태로 존재할 수 있음을 이해할 것이다. 본 발명은 이러한 모든 용매화물 및 반용매화물 형태를 포함하는 것으로이해되어야 한다.
본 발명은 또한 하기 구체예를 제공한다.
20.0, 11.0, 6.5, 4.41, 4.04 및 3.90Å에서 d-값을 갖는 피이크를 특징으로 하는 X-선 분말 회절 패턴이 특징인 (2S)-2-에톡시-3-(4-{2-[헥실(2-페닐에틸)아미노]-2-옥소에톡시}페닐)프로판산의 (1R,2S)-2-히드록시인단-1-아민염.
실질적으로 도 A에 도시되어 있는 바와 같은 XRPD 패턴을 갖는 (2S)-2-에톡시-3-(4-{2-[헥실(2-페닐에틸)아미노]-2-옥소에톡시}페닐)프로판산의 (1R,2S)-2-히드록시인단-1-아민염.
실질적으로 도 B에 도시되어 있는 바와 같은 XRPD 패턴을 갖는 (2S)-2-에톡시-3-(4-{2-[헥실(2-페닐에틸)아미노-2-옥소에톡시페닐)프로판산의 L-아르기닌염.
18.7, 11.5, 5.9, 5.5, 4.71 및 4.08Å에서 d-값을 갖는 피이크를 특징으로 하는 X-선 분말 회절 패턴이 특징인 (2S)-2-에톡시-3-(4-{2-[헥실(2-페닐에틸)아미노-2-옥소에톡시페닐)프로판산의 tert-부틸아민염.
실질적으로 도 C에 도시되어 있는 바와 같은 XRPD 패턴을 갖는 (2S)-2-에톡시-3-(4-{2-[헥실(2-페닐에틸)아미노-2-옥소에톡시페닐)프로판산의 tert-부틸아민염.
(2S)-2-에톡시-3-(4-{2-[헥실(2-페닐에틸)아미노]-2-옥소에톡시}페닐)프로판산의 아다만틸아민염.
실질적으로 도 D에 도시되어 있는 바와 같은 XRPD 패턴을 갖는 (2S)-2-에톡시-3-(4-{2-[헥실(2-페닐에틸)아미노]-2-옥소에톡시}페닐)프로판산의 N-벤질-2-페닐에탄아미늄염.
실질적으로 도 E에 도시되어 있는 바와 같은 XRPD 패턴을 갖는 (2S)-2-에톡시-3-(4-{2-[헥실(2-페닐에틸)아미노]-2-옥소에톡시}페닐)프로판산의 N-벤질-2-(벤질아미노) 에탄아미늄염.
제조 방법
본 발명 화합물은 0∼100℃ 범위의 온도에서 (2S)-2-에톡시-3-(4-{2-[헥실(2-페닐에틸)아미노]-2-옥소에톡시}페닐)프로판산을 불활성 용매에 용해시킨 다음 순수하거나 또는 비활성 용매중 용액으로서의 적절한 아민을 첨가하고 고체 염을 분리하여 제조한다. 상기 반응 용액을 냉각시키고 임의로 상기 용액을 소정 생성물로 핵형성하고 및/또는 용액을 농축시켜 염을 분리할 수 있다. 임의로 불활성 용매중 생성물의 용액에 반용매를 첨가하여 생성물을 분리시킬 수 있다. 예컨대 여과 또는 원심분리와 같은 당업자에 공지된 방법에 의하여 고형분을 수거할 수 있다.
본 발명의 또다른 측면은 (2S)-2-에톡시-3-(4-{2-[헥실(2-페닐에틸)아미노]-2-옥소에톡시}페닐)프로판산 및 tert-부틸아민을 불활성 용매, 특히 아세톤 중에서 반응시키고 생성물을 분리함으로써 얻을 수 있는 화합물을 제공한다. 특히 1 당량의 tert-부틸아민을 사용한다.
본 발명의 또다른 측면은 (2S)-2-에톡시-3-(4-{2-[헥실(2-페닐에틸)아미노]-2-옥소에톡시}페닐)프로판산 및 (1R,2S)-2-히드록시인단-1-아민을 불활성 용매, 특히 에틸 아세테이트 중에서 반응시키고 생성물을 분리함으로써 얻을 수 있는 화합물을 제공한다. 특히 1 당량의 (1R,2S)-2-히드록시인단-1-아민을 사용한다.
본 발명의 또다른 측면은 (2S)-2-에톡시-3-(4-{2-[헥실(2-페닐에틸)아미노]-2-옥소에톡시}페닐)프로판산 및 (1R,2S)-2-히드록시인단-1-아민을 불활성 용매, 특히 에틸 아세테이트 또는 이소프로필 아세테이트 중에서 반응시키고 생성물을 분리함으로써 얻을 수 있는 화합물을 제공한다. 특히 1 당량의 (1R,2S)-2-히드록시인단-1-아민을 사용한다.
본 발명의 또다른 측면은 (2S)-2-에톡시-3-(4-{2-[헥실(2-페닐에틸)아미노]-2-옥소에톡시}페닐)프로판산 및 L-아르기닌을 불활성 용매, 특히 에탄올 또는 프로판-2-올 중에서 반응시키고 생성물을 분리함으로써 얻을 수 있는 화합물을 제공한다. 특히 1 당량의 L-아르기닌을 사용한다.
본 발명의 또다른 측면은 (2S)-2-에톡시-3-(4-{2-[헥실(2-페닐에틸)아미노]-2-옥소에톡시}페닐)프로판산 및 콜린을 불활성 용매 중에서 반응시키고 생성물을 분리함으로써 얻을 수 있는 화합물을 제공한다. 특히 1 당량의 콜린을 사용한다.
본 발명의 또다른 측면은 (2S)-2-에톡시-3-(4-{2-[헥실(2-페닐에틸)아미노]-2-옥소에톡시}페닐)프로판산 및 트리스(히드록시메틸)메틸아민을 반응시키고 생성물을 분리함으로써 얻을 수 있는 화합물을 제공한다. 특히 1 당량의 트리스(히드록시메틸)메틸아민을 사용한다.
“불활성 용매”란 소정 생성물의 수율에 역효과를 주는 방식으로 출발 물질, 반응물, 중간물 또는 생성물과 반응하지 않는 용매를 의미한다.
약학 제제
본 발명 화합물은 통상적으로는 약학적으로 허용가능한 제형중 약학 제제의 형태로 경구, 비경구, 정맥내, 근육내, 피하 경로로 또는 다른 주입 가능한 경로, 구강, 직장, 질, 경피 및/또는 경비 루트로 및/또는 흡인에 의하여 투여될 것이다. 질환 및 치료받을 환자 및 투여 경로에 따라, 투여량을 달리하여 본 조성물을 투여할 수 있다.
인간의 치료적 처치에서 본 발명 화합물의 적당한 일일 투여량은 체중 1 kg당 약 0.0001∼100 mg, 바람직하게는 0.001∼10 mg이다.
0.5 mg ∼ 500 mg의 범위, 예컨대 1 mg, 3 mg, 5 mg, 10 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg 및 250 mg으로 활성 화합물의 투여량을 제공하도록 당업자에 공지된 제조할 수 있는 경구 제제, 특히 정제 또는 캡슐이 바람직하다.
따라서, 본 발명의 추가의 측면은 본 발명 화합물을 약학적으로 허용가능한 보조약, 희석제 및/또는 담체와 혼합하여 포함하는 약학 제제를 제공한다.
약리 특성
본 발명 화합물은 선천적 또는 후천적 인슐린 감수성(인슐린 내성) 저하 및 대사성 질환(대사 증후군으로도 공지) 관련 임상 병태의 예방 및/또는 치료에 유용하다. 이러한 임상 병태에는 인슐린 내성과 더불어 나타나는 것이 특징인 일반 비만, 복부 비만, 동맥성 고혈압, 고인슐린혈증, 과혈당증, 2형 당뇨병 및 이상지혈증을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 아테롬성 지단백질 프로파일로도 공지된 이러한 이상지혈증은 소형의 치밀한 저밀도 지단백질(LDL) 입자, 표현형 B의 존재하에 저농도 apoAI 입자 및 고농도 Apo B와 관련된 비에스테르화 지방산의 온건한 증가, 극저밀도 지단백질(VLDL) 중성지방 풍부 입자의 증가, 고농도 Apo B, 저농도의 고밀도 지단백질(HDL)을 특징으로 한다.
본 발명 화합물은 대사 증후군의 다른 증상을 동반하거나 동반하지 않는 조합 또는 혼합 고지혈증 또는 여러 정도의 고중성지방혈증 및 식후 이상지혈증 환자를 치료하는 데 유용할 것으로 기대된다. 본 화합물을 이용한 치료는 항이상지혈 및 항염 특성으로 인하여 아테롬성 경화증 관련 심혈관 이환율 및 사망율을 낮출 것으로 예상된다. 심혈관 질환 병태에는 심근 경색, 울혈성 심부전, 뇌혈관질환 및 하지의 말초 동맥 순환 장애를 야기하는 여러 내장 기관의 거대혈관증을 포함한다. 인슐린 감작 효과로 인하여, 본 화합물은 임신 당뇨병 및 대사 증후군에서 유래하는 2형 당뇨병의 발병을 예방 또는 지연시킬 것으로도 기대된다. 따라서, 신장 질환, 망막 손상 및 하지의 말초 혈관 질환을 야기하는 거대혈관증과 같은, 당뇨병에서 만성 과혈당증과 관련된 지속성 합병증의 발병이 지연될 것으로 기대된다. 또한, 본 화합물은 인슐린 내성과의 관련과 무관한 심혈관계 외의 여러 병태, 예컨대 경도 인지 장애, 알츠하이머병, 파킨슨병 및 다발성 경화증과 같은 신경퇴화 질환을 비롯한 다낭성 난소 증후군, 비만, 암 및 염증 질환 상태를 치료하는 데 유용할 수 있다.
본 발명 화합물은 2형 당뇨병 환자에서 혈당치를 조절하는 데 유용할 것으로 기대된다.
본 발명은 이상지혈증, 인슐린 내성 증후군 및/또는 (상기 정의된 바와 같은) 대사 증후군의 치료 또는 예방이 필요한 포유동물(특히 인간)에게 본 발명 화합물을 투여하는 것을 포함하는 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
본 발명은 2형 당뇨병의 치료 또는 예방이 필요한 포유동물(특히 인간)에게 유효량의 본 발명 화합물을 투여하는 것을 포함하는 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
본 발명의 추가의 측면은 본 발명 화합물의 약제로서의 용도를 제공한다.
본 발명의 추가의 측면은 인슐린 내성 및/또는 대사 증후군의 치료용 약제의 제조에서의 본 발명 화합물의 용도를 제공한다.
병용 요법
본 발명 화합물은 고혈압, 고지혈증, 이상지혈증, 당뇨병 및 비만과 같은 아테롬성 경화증의 발병 및 진행 관련 질환의 치료에 유용한 또다른 치료제와 병용할 수 있다. 본 발명 화합물은 LDL:HDL의 비율을 감소시키는 또다른 치료제 또는 LDL-콜레스테롤의 순환 농도 감소를 야기하는 제제와 병용할 수 있다. 당뇨병 환자에서, 본 발명 화합물은 미세혈관증 관련 합병증을 치료하는 데 사용되는 치료제와 병용할 수도 있다.
본 발명 화합물은 대사 증후군 또는 2형 당뇨병 및 이의 관련 합병증의 다른 치료 요법과 함께 사용할 수 있는데, 여기에는 비구아나이드 약물, 예컨대 메트포르민, 펜포르민 및 부포르민, 인슐린(합성 인슐린 유사체, 아밀린) 및 경구 항고혈당제가 포함된다(이들은 식후 혈당 조절데 및 알파-글루코시다아제 억제제로 대별된다). 알파-글루코시다아제 억제제의 예로는 아카보제 또는 보글리보제 또는 미글리콜이 있다. 식후 혈당 조절제의 예로는 레파글리니드 또는 나테글리니드가 있다.
본 발명의 또다른 측면에서는, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 PPAR 조절제와 함께 투여할 수 있다. PPAR 조절제에는 PPAR 알파 및/또는 감마 및/또는 델타 작용제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 프로드럭이 포함되나 이에 한정되지 않는다. 적당한 PPAR 알파 및/또는 감마 작용제, 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 프로드럭은 업계에 널리 공지되어 있다. 여기에는 본원에 참고 문헌으로 포함되어 있는 WO 01/12187, WO 01/12612, WO 99/62870, WO 99/62872, WO 99/62871, WO 98/57941, WO 01/40170, WO 04/000790, WO 04/000295, WO 04/000294, WO 03/051822, WO 03/051821, WO 02/096863, WO 03/051826, WO 02/085844, WO 01/040172, J Med Chem, 1996, 39, 665, Expert Opinion on Therapeutic Patents, 10(5), 623-634 (특히 634 페이지에 열거된 특허 출원에 개시된 화합물) 및 J Med Chem, 2000, 43, 527에 개시된 화합물이 포함된다. 특히 PPAR 알파 및/또는 감마 및/또는 델타 작용제는 무라글리타자르(BMS 298585), 리보글리타존(CS-011), 네토글리타존(MCC-555), 발라글리타존(DRF-2593, NN-2344), 클로피브레이트, 페노피브레이트, 베자피브레이트, 겜피브로질, 시프로피브레이트, 피오글리타존, 로시글리타존, AVE-0847, AVE-8134, CLX-0921, DRF-10945, DRF-4832, LY-518674, LY-818, LY-929, 641597, GW-590735, GW-677954, GW-501516, MBX-102, ONO-5129, KRP-101, R-483 (BM131258), TAK-559 또는 TAK-654를 의미한다. 특히, PPAR 알파 및/또는 감마 및/또는 델타 작용제는 테사글리타자르 ((S)-2-에톡시-3-[4-(2-{4-메탄설포닐-옥시페닐}에톡시)페닐]프로판산) 및 이의 약학적으로 허용가능한 염을 의미한다.
또한, 본 발명 화합물은 설포닐 우레아, 예컨대 글리메피리드, 글리벤클아미드(글리부리드), 글리클아지드, 글리피지드, 글리퀴돈, 클로로프로파미드, 톨부타미드, 아세토헥사미드, 글리코피라미드, 카르부타미드, 글리보누리드, 글리속세피드, 글리부티아졸, 글리부졸, 글리헥사미드, 글리미딘, 글리핀아미드, 펜부타미드, 톨실아미드 및 톨라자미드와 함꼐 사용할 수 있다. 바람직한 설포닐우레아는 글리메피리드 또는 글리벤클아미드(글리부리드)이다. 더 바람직하게는 설포닐우레아는 글리메피리드이다. 본 발명은 이 병용 섹션에 개시된 하나, 둘 또는 그 이상의 현존 치료제와 함께 본 발명 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 2형 당뇨병 및 이의 관련 합병증의 치료를 위한 다른 현존 치료제의 투여량은 업계에 공지되어 있고 예컨대 FDA와 같은 규제 기관에 의하여 사용이 승인된 것이며 FDA가 발행한 오렌지 북에서 찾아볼 수 있다. 다르게는, 병용하여 유도되는 유리한 결과로서 투여량을 더 적게 사용할 수 있다. 본 발명은 또한 콜레스테롤-저하제와 병용된 본 발명 화합물을 포함한다. 본 출원에서 언급된 콜레스테롤-저하제는 HMG-CoA 환원효소(3-히드록시-3-메틸글루타릴 코엔자임 A 환원효소) 억제제를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 적당한 HMG-CoA 환원효소 억제제는 아토르바스타틴, 베르바스타틴, 세리바스타틴, 달바스타틴, 플루바스타틴, 이타바스타틴, 로바스타틴, 메바스타틴, 니코스타틴, 니바스타틴, 프라바스타틴 및 심바스타틴, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 특히 나트륨염 또는 칼슘염, 또는 이의 용매화물, 또는 이러한 염의 용매화물로 구성된 군에서 선택된 스타틴이다. 특히 스타틴은 아토르바스타틴, 또는 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 이의 프로드럭이다. 더 특별하게는 스타틴은 아토르바스타틴 칼슘염이다. 그러나, 특히 바람직한 스타틴은 화학명이 (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸설포닐)-아미노]-피리미딘-5-일](3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산, [(E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[N-메틸-N-(메틸설포닐)-아미노]피리미딘-5-일](3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산으로도 공지됨]인 화합물 또는 약학적으로 허용가능한 염 또는 이의 용매화물, 또는 이러한 염의 용매화물이다. 화합물 (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸-(메틸설포닐)-아미노]-피리미딘-5-일](3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산 및 이의 칼슘 및 나트륨염은 유럽 특허 출원 공개공보 제EP-A-0521471호 및 Bioorganic and Medicinal Chemistry, (1997), 5(2), 437-444에 개시되어 있다. 후자의 스타틴은 일반명 로수바스타틴으로 공지되어 있다.
본 출원에서, “콜레스테롤-저하제”는 또한 HMG-CoA 환원효소 억제제의 화학적 변형, 예컨대 활성 또는 비활성 에스테르, 프로드럭 및 대사물을 포함한다.
본 발명은 또한 담즙산 격리제(sequestering agent), 예컨대 콜레스티폴 또는 콜레스티르아민 또는 콜레스타겔과 병용된 본 발명 화합물을 포함한다.
본 발명은 또한 회장 담즙산 전달계 억제제(IBAT 억제제)와 병용된 본 발명 화합물을 포함한다.
IBAT 억제 활성을 갖는 적당한 화합물은 개시되어 왔는데, 예컨대 WO 93/16055, WO 94/18183, WO 94/18184, WO 96/05188, WO 96/08484, WO 96/16051, WO 97/33882, WO 98/07449, WO 98/03818, WO 98/38182, WO 99/32478, WO 99/35135, WO 98/40375, WO 99/35153, WO 99/64409, WO 99/64410, WO 00/01687, WO 00/47568, WO 00/61568, WO 00/62810, WO 01/68906, DE 19825804, WO 00/38725, WO 00/38726, WO 00/38727, WO 00/38728, WO 00/38729, WO 01/68906, WO 01/66533, WO 02/32428, WO 02/50051, EP 864 582, EP489423, EP549967, EP573848, EP624593, EP624594, EP624595 및 EP624596에 개시된 화합물을 참고하기 바라며, 이들 특허 출원들의 내용은 본원에 참고 문헌으로 인용되어 있다. IBAT 억제 활성을 갖는 추가의 적당한 화합물은 WO 94/24087, WO 98/56757, WO 00/20392, WO 00/20393, WO 00/20410, WO 00/20437, WO 01/34570, WO 00/35889, WO 01/68637, WO 02/08211, WO 03/020710, WO 03/022825, WO 03/022830, WO 03/022286, WO 03/091232, WO 03/106482, JP 10072371, US 5070103, EP 251 315, EP 417 725, EP 869 121, EP 1 070 703 및 EP 597 107에 개시되었으며 이들 특허 출원들의 내용은 본원에 참고 문헌으로 인용되어 있다.
본 발명에 사용하기 적당한 특별한 부류의 IBAT 억제제는 벤조티에핀 및 본원에 참고 문헌으로 인용되어 있는 WO 00/01687, WO 96/08484 및 WO 97/33882의 청구범위에 개시된 화합물, 특히 제1항에 개시된 화합물이다. 다른 적당한 부류의 IBAT 억제제는 1,2-벤조티아제핀, 1,4-벤조티아제핀 및 1,5-벤조티아제핀이다. 추가의 적당한 부류의 IBAT 억제제는 1,2,5-벤조티아디아제핀이다.
IBAT 억제 활성을 갖는 하나의 특별한 적당한 화합물은 (3R,5R)-3-부틸-3-에틸-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-일 □-D-글루코피라노시두론산(EP 864 582)이다. 다른 적당한 IBAT 억제제에는
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-1'-페닐-1'-[N'-(카르복시메틸) 카르바모일]메틸}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-(카르복시메틸)카르바모일]-4-히드록시벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-1'-페닐-1'-[N'-(2-설포에틸)카르바모일]메틸}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;
1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-1'-페닐-1'-[N'-(2-설포에틸)카르바모일]메틸}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-(2-설포에틸)카르바모일]-4-히드록시벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;
1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-(2-설포에틸) 카르바모일]-4-히드록시벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;
1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-(2-카르복시에틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-(2-카르복시에틸)카르바모일]-4-히드록시벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;
1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-(5-카르복시펜틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-(2-카르복시에틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{α-[N'-(2-설포에틸)카르바모일]-2-플루오로벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;
1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-(R)-(2-히드록시-1-카르복시에틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-(R)-(2-히드록시-1-카르복시에틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-{N-[(R)-α-(N'-{(R)-1-[N"-(R)-(2-히드록시-1-카르복시에틸)카르바모일]-2-히드록시에틸}카르바모일)벤질]카르바모일메톡시}-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;
1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{α-[N'-(카르복시메틸)카르바모일] 벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;
1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{α-[N'-((에톡시)(메틸)포스포릴-메틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;
1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메틸티오-8-{N-[(R)-α-(N'-{2-[(히드록시)(메틸)포스포릴]에틸}카르바모일)벤질]카르바모일메톡시}-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-(2-메틸티오-1-카르복시에틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-{N-[(R)-α-(N'-{2-[(메틸)(에틸) 포스포릴]에틸}카르바모일)-4-히드록시벤질]카르바모일메톡시}-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-{N-[(R)-α-(N'-{2-[(메틸)(히드록시) 포스포릴]에틸}카르바모일)-4-히드록시벤질]카르바모일메톡시}-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[(R)-N'-(2-메틸설피닐-1-카르복시에틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메톡시-8-[N-{(R)-α-[N'-(2-설포에틸)카르바모일]-4-히드록시벤질}카르바모일메톡시]-2,3,4,5-테트라히드로-1,5-벤조티아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-((R)-1-카르복시-2-메틸티오-에틸)카르바모일]-4-히드록시벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-카르복시-2-(R)-히드록시프로필)카르바모일]-4-히드록시벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-카르복시-2-메틸프로필)카르바모일]-4-히드록시벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-카르복시부틸)카르바모일]-4-히드록시벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-카르복시프로필) 카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-카르복시에틸) 카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-카르복시-2-(R)-히드록시프로필)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-(2-설포에틸)카르바모일]-4-히드록시벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-카르복시에틸)카르바모일]-4-히드록시벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-((R)-1-카르복시-2-메틸티오에틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-{(S)-1-[N-((S)-2-히드록시-1-카르복시에틸)카르바모일]프로필}카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-카르복시-2-메틸프로필)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-카르복시프로필)카르바모일]-4-히드록시벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-[N-((R/S)-α-{N-[1-(R)-2-(S)-1-히드록시-1-(3,4-디히드록시페닐)프로프-2-일]카르바모일}-4-히드록시벤질)카르바모일메톡시]-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2,3,4,5,6-펜타히드록시헥실)카르바모일]-4-히드록시벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀; 및
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2,3,4,5,6-펜타히드록시헥실)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라히드로-1,2,5-벤조티아디아제핀
중 하나 이상 또는 약학적 허용 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 이의 프로드럭이 포함된다.
본 발명의 추가의 측면에 따르면, 하기에서 선택되는 하나 이상의 제제의 동시, 순차 또는 별도 투여와 더불어 임의로 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 유효량의 본 발명 화학식 A의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 이의 프로드럭을 임의로 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 온혈 동물, 예컨대 이러한 치료가 필요한 인간에게 투여하는 것을 포함하는 병용 치료를 제공한다:
CETP (콜레스테릴 에스테르 전달 단백질) 억제제, 본원에 참고 문헌으로 인용되어 있는 예컨대 WO 00/38725호 7 페이지 22줄 내지 10 페이지 17줄에 개시된 것;
콜레스테롤 흡수 길항제, 예를 들어 아제티디논, 예컨대 SCH 58235 및 본원에 참고 문헌으로 인용되어 있는 미국 제5,767,115호에 개시된 것;
MTP (마이크로솜 운반 단백질) 억제제, 예를 들어 Science, 282, 751-54, 1998 에 개시된 것들(본원에 참조로서 포함됨);
서방형 및 조합 제품을 포함하는 니코틴산 유도체, 예를 들어, 니코틴산 (니아신), 아시피목스 및 니세리트롤;
피토스테롤 화합물, 예를 들어 스탄올;
프로부콜;
오메가-3 지방산, 예를 들어 OmacorTM;
항비만 화합물, 예를 들어 오르리스타트 (EP 129,748) 및 시부트라민 (GB 2,184,122 및 US 4,929,629);
항고혈압 화합물, 예를 들어 앤지오텐신 전환 효소 (ACE) 억제제, 안지오텐신 II 수용체 길항제, 안드레날린성 블로커, 알파 안드레날린성 블로커, 베타 안드레날린성 블로커 예를 들어 메토프롤롤, 혼성 알파/베타 안드레날린성 블로커, 안드레날린성 흥분제, 칼슘 채널 블로커, AT-1 블로커, 염분 배설제, 이뇨제 또는 혈관확장제;
CB1 길항제 또는 역 작용제, 예를 들어 WO01/70700 및 EP 65635에 개시된 것들;
아스피린;
멜라닌 농축 호르몬 (MCH) 길항제;
PDK 억제제; 또는
핵 수용체 조절제, 예를 들어 LXR, FXR, RXR, 및 RORpha.
본 발명의 화합물과 조합하여 사용될 수 있는, 활성 대사물질을 포함하는, 특정 ACE 억제제 또는 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 이의 프로드럭은 이에 제한되지는 않지만, 하기 화합물을 포함한다: 알라세프릴, 알라트리오프릴, 알티오프릴 칼슘, 안코베닌, 베나제프릴, 베나제프릴 히드로클로라이드, 베나제프릴라트, 벤조일캅토프릴, 캅토프릴, 캅토프릴-시스테인, 캅토프릴-글루타티온, 세라나프릴, 세라노프릴, 세로나프릴, 실라자프릴, 실라자프릴라트, 델라프릴, 델라프릴-이산, 에날라프릴, 에날라프릴라트, 에나프릴, 에피캅토프릴, 포록시미틴, 포스페노프릴, 포세노프릴, 포세노프릴 나트륨, 포시노프릴, 포시노프릴 나트륨, 포시노프릴라트, 포시노프릴산, 글리코프릴, 헤모르핀-4, 이드라프릴, 이미다프릴, 인돌라프릴, 인돌라프릴라트, 리벤자프릴, 리시노프릴, 리시우민 A, 리시우민 B, 믹산프릴, 모엑시프릴, 모엑시프릴라트, 모벨티프릴, 무라세인 A, 무라세인 B, 무라세인 C, 펜토프릴, 페린도프릴, 페린도프릴라트, 피발로프릴, 피보프릴, 퀴나프릴, 퀴나프릴 히드로클로라이드, 퀴나프릴라트, 라미프릴, 라미프릴라트, 스피라프릴, 스피라프릴 히드로클로라이드, 스피라프릴라트, 스피로프릴, 스피로프릴 히드로클로라이드, 테모카프릴, 테모카프릴 히드로클로라이드, 테프로티드, 트란돌라프릴, 트란돌라프릴라트, 우티바프릴, 자비시프릴, 자비시프릴라트, 조페노프릴 및 조페노프릴라트. 본 발명에서의 사용을 위한 바람직한 ACE 억제제는라미프릴, 라미프릴라트, 리시노프릴, 에날라프릴 및 에날라프릴라트가 있다. 본 발명에서의 사용을 위한 보다 바람직한 ACE 억제제는 라미프릴 및 라미프릴라트가 있다.
본 발명의 화합물과 조합하여 사용하기 위한 바람직한 앤지오텐신 II 길항제, 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 이의 프로드럭은 이에 제한되지는 않지만, 하기 화합물을 포함한다: 칸데사르탄, 칸데사르탄 실렉세틸, 로사르탄, 발사르탄, 이르베사르탄, 타소사르탄, 텔미사르탄 및 에프로사르탄. 본 발명에서의 사용을 위한 특히 바람직한 앤지오텐신 II 길항제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 유도체는 칸데사르탄 및 칸데사르탄 실렉세틸이다.
따라서, 본 발명의 추가의 특징에서는, 2형 당뇨병 및 관련 합병증의 치료가 필요한 인간과 같은 온혈 동물에게 이 병용 섹션에 개시된 다른 화합물 중 하나를 동시, 순차 또는 별도 투여 하면서 유효량의 본 발명 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 프로드럭을 투여하는 것을 포함하는 상기 동물에서 2형 당뇨병 및 관련 합병증을 치료하는 방법이 제공된다.
따라서, 본 발명의 추가의 특징에서는, 고지혈증의 치료가 필요한 인간과 같은 온혈 동물에게 이 병용 섹션에 개시된 다른 화합물 중 하나를 동시, 순차 또는 별도 투여 하면서 유효량의 본 발명 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 프로드럭을 투여하는 것을 포함하는 상기 동물에서 고지혈증을 치료하는 방법이 제공된다.
본 발명의 추가의 측면에 따르면 본 발명 화합물 및 이 병용 섹션에 개시된 다른 화합물 중 하나 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 프로드럭을 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
본 발명의 추가의 측면에 따르면 본 발명 화합물 및 이 병용 섹션에 개시된 다른 화합물 중 하나 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 프로드럭을 포함하는 키트가 제공된다.
본 발명의 추가의 측면에 따르면,
a) 제1 단위 제형 중의 본 발명 화합물;
b) 제2 단위 제형 중의, 병용 섹션에 개시된 다른 화합물 중 하나, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 프로드럭; 및
c) 상기 제1 및 제2 제형을 함유하는 용기
를 포함하는 키트가 제공된다.
본 발명의 추가의 측면에 따르면,
a) 제1 단위 제형 중의 본 발명 화합물 및 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체;
b) 제2 단위 제형 중의, 병용 섹션에 개시된 다른 화합물 중 하나, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 프로드럭; 및
c) 상기 제1 및 제2 제형을 함유하는 용기
를 포함하는 키트가 제공된다.
본 발명의 또다른 특징에 따르면, 인간과 같은 온혈 동물에서 대사 증후군 또는 2형 당뇨병 및 관련 합병증의 치료용 약제의 제조에서의, 본 발명 화합물 및 이 병용 섹션에 개시된 다른 화합물 중 하나 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 프로드럭의 용도가 제공된다.
본 발명의 또다른 특징에 따르면, 인간과 같은 온혈 동물에서 고지혈증의 치료용 약제의 제조에서의, 본 발명 화합물 및 이 병용 섹션에 개시된 다른 화합물 중 하나 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 프로드럭의 용도가 제공된다.
본 발명의 추가의 특징에 따르면, 임의로 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 유효량의 본 발명 화합물을 투여하고 임의로 약학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 함께 이 병용 섹션에 개시된 다른 화합물 중 하나 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 프로드럭을 이러한 치료적 처치가 필요한 인간과 같은 온혈 동물에게 동시, 순차, 별도 투여하는 것을 포함하는 병용 치료가 제공된다.
실험
Varian Mercury 300 또는 Varian UNITY 와 함께 400, 500 또는 600 분광계 상에서, 각각 300, 400, 500 및 600 MHz의 1H 주파수, 및 각각 75, 100, 125 및 150 MHz의 13C 주파수 75, 100, 125 및 150 MHz에서 작동시켜, 1H NMR 및 13C NMR 측정을수행하였다. 측정은 델타 스케일 (δ)로 행하였다.
달리 언급하지 않는 한, 화학적 이동은 내부 표준으로서 용매에 ppm 으로 주어진다.
X-선 분말 회절 분석(XRPD)을 임의의 내부 표준을 사용하지 않은 표준 방법에 따라 제조된 샘플 상에서 다양한 슬릿을 이용하여 수행하였다. 표준 방법은, 예를 들어, 문헌[Giacovazzo, C. et al (1995), Fundamentals of Crystallography, Oxford University Press; Jenkins, R. and Snyder, R. L. (1996), Introduction to X-ray powder Diffractometry, John Wiley & Sons, New York; Bunn, C. W. (1948), Chemical Crystallography, Clarendon Press, London; 또는 Klug, H.P. & Alexander, L.E. (1974), X-ray Diffraction Procedures, John Wiley and Sons, New York]에 기술되어 있다. X-선 분석을 Cu-복사를 이용하여 Siemens D5000 회절계 상에서 수행하였다. 하기 도면의 X-축은 2-θ 및 Y-축은 강도이다.
시차 주사 열량계 (DSC)를 표준 방법, 예를 들어 문헌[Hohne, G. W. H. et al (1996), Differetial Scanning Calorimetry, Springer, Berlin]에 기술된 방법에 따라 Mettler DSC820 또는 a Mettler DSC820E 를 이용하여 수행하였다.
열중량분석(TGA)을 Mettler Toledo TGA850 또는 a Mettler Toledo TG851을 이용하여 수행하였다. 10℃/min의 램프(ramp) 속도를 사용하였다.
당업자는 본 발명의 화합물의 결정성 형태가 본원에 기술된 방법과 유사한 방법 및/또는 하기 실시예에 따라 제조될 수 있으며, 본원에 개시된 것과 같이 실질적으로 동일한 XRPD 회절 패턴 및/또는 DSC 및/또는 TGA 온도 기록도를 나타낸다. "실질적으로 동일한" XRPD 회절 패턴 및/또는 DSC 및/또는 TGA 온도 기록도라는 것은, 실질적으로 동일한 결정성 형태가 형성된 관련 패턴 및/또는 온도 기록도(실험 오차 허용)로부터 명백한 경우의 것들을 포함하는 것이다. DSC 개시 온도는 ±5℃(예를 들어 ±2℃)의 범위일 수 있으며, XRPD 거리 값은 소수점 이하 마지막 자리에서 ±2 범위로 변할 수 있다. XRPD 강도가 예를 들어 바람직한 배향을 포함하는 여러 이유에 대해 실질적으로 동일한 결정성 형태에 있어서 측정한 경우 다양할 수 있다는 것은 당업자는 이해할 것이다.
약어
NMR 약어
t 삼중선
s 단일선
d 이중선
q 사중선
m 다중선
bs 광역 단일선
XRPD 약어
XRPD X-선 분말 회절
d-값 결정 격자에서 연속적인 병렬의 hkl 면들 사이의 공간.
강도(상대%) 정의
25-100 vs(매우 강)
10-25 s(강)
3-10 m(중)
1-3 w(약)
TGA 열중량 분석
DSC 시차 주사 열량계
출발 물질의 제조
방법 1
(2S)-2-에톡시-3-(4-{2-[헥실(2-페닐에틸)아미노]-2-옥소에톡시}페닐)프로판산
(i) 에틸 (2S)-3-{4-[2-(벤질옥시)-2-옥소에톡시]페닐}-2-에톡시프로파노에이트
아세토니트릴(200 mL) 중 에틸 (2S)-2-에톡시-3-(4-히드록시페닐)프로파노에이트(23.8 g, 100 mmol, WO99/62872에 개시된 바와 같이 제조)의 용액에 무수 탄산칼륨(31.9 g, 231 mmol)을 첨가한 다음 벤질 브로모아세테이트(17.4 mL, 110 mmol) 를 첨가하고, 반응 혼합물을 야간에 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 불용성 염을 여과 분리하고, 용액을 진공에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트(300 mL)에 흡수시키고, 유기 상을 수성 NaHCO3(3 x 100 mL) 및 브라인(100 mL)으로 세정하고, 무수 MgSO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하였다. 용리제로서 염화메틸렌을 사용하여 실리카 겔 상에서 정제하고 순수 분획을 수거하여 22.4 g(58%)의 황색 오일을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.16 (t, 3H), 1.22 (t, 3H), 2.93-2.97 (m, 2H), 3.35 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.97 (m, 1H), 4.16 (q, 2H), 4.64 (s, 2H), 5.23 (s, 2H), 6.82 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), 7.32-7.39 (m, 5H).
13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 14.3, 15.2, 38.6, 60.9, 65.6, 66.3, 67.0, 80.4, 114.6, 128.5, 128.6, 128.7, 130.6, 135.3, 156.7, 169.0, 172.6.
(ii) {4-[(2S)-2,3-디에톡시-3-옥소프로필]페녹시}아세트산
새로 증류시킨 THF(290 mL) 중 에틸 (2S)-3-{4-[2-(벤질옥시)-2-옥소에톡시]페닐}-2-에톡시프로파노에이트(22.33 g, 57.8 mmol)의 용액에 Pd/C(10%, 3.1 g)를 첨가하고 반응 혼합물을 야간에 실온에서 대기압하에 수소화하였다. 상기 혼합물을 셀라이트 플러그를 통하여 여과하고 여액을 진공에서 농축하여 16.6 g(97%)의 담황색 오일을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.15 (t, 3H), 1.21 (t, 3H), 2.93-2.98 (m, 2H), 3.35 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.97 (m, 1H), 4.16 (q, 2H), 4.65 (s, 2H), 6.84 (d, 2H), 7.17 (d, 2H), 8.48 (bs, 1H).
13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 14.3, 15.1, 38.5, 61.0, 65.1, 66.4, 80.3, 114.6, 130.7, 130.9, 156.4, 172.7, 173.7.
(iii) 에틸 (2S)-2- 에톡시 -3-(4-{2-[헥실(2- 페닐에틸 )아미노]-2- 옥소에톡시 }
페닐 ) 프로파노에이트
염화메틸렌(3.7 mL) 중 {4-[(2S)-2,3-디에톡시-3-옥소프로필]페녹시}아세트산(0.110 g, 0.37 mmol)의 용액에 N-헥실-2-페닐에틸아민(0.080 g, 0.39 mmol) 및 DMAP(0.045 g, 0.37 mmol)를 첨가한 다음 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드(0.071 g, 0.37 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 야간에 실온에서 교반하였다. 이 혼합물을 염화메틸렌(25 mL)으로 희석시키고 유기 상을 5% HCl(3 x 25 mL), 수성 NaHCO3(25 mL) 및 브라인(25 mL)으로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하였다. 용리제로서 염화메틸렌 중 메탄올(0∼1% 구배)을 사용하여 미리 충전시킨 실리카 겔 칼럼(Isolute® SPE Column, 5 g Si/25 mL) 상에서 정제하여 0.125 g(70%)의 무색 오일을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.82-0.92 (m, 3H), 1.16 (t, 3H), 1.19-1.33 (m, 9H), 1.45-1.65 (m, 2H), 2.82-2.90 (m, 2H), 2.91-2.98 (m, 2H), 3.12-3.21 및 3.29-3.42 (2m, 3H, 로타머) 3.50-3.65 (m, 3H), 3.95 (m,1H), 4.16 (q, 2H), 4.39 및 4.65 (2s, 2H, 로타머), 6.75 및 6.86 (2d, 2H, 로타머), 7.10-7.34 (m, 7H).
13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 14.0, 14.1, 14.3, 15.1, 22.6, 26.5, 26.7, 27.4, 29.0, 31.5, 31.6, 33.9, 35.3, 38.5, 45.9, 48.1, 48.3, 48.9, 60.8, 66.2, 67.5, 80.4, 114.5, 126.4, 126.9, 128.5, 128.9, 130.1, 130.2, 130.5, 130.5, 138.3, 139.2, 156.9, 157.0, 167.6, 167.8, 172.5. (피이크의 수는 로타머로 인한 탄소 원자의 수보다 크다.)
(iv) (2S)-2- 에톡시 -3-(4-{2-[헥실(2- 페닐에틸 )아미노]-2- 옥소에톡시 } 페닐 )
프로판산
THF(8.6 mL) 중 에틸 (2S)-2-에톡시-3-(4-{2-[헥실(2-페닐에틸)아미노]-2-옥소에톡시}페닐)프로파노에이트(0.081 g, 0.17 mmol)의 용액에 4.3 mL의 0.10 M LiOH 용액을 첨가하고 반응 혼합물을 야간에 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을2M HCl로 산성화하고 에틸 아세테이트(3 x 25mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 브라인(25 mL)으로 세정하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 0.073 g(96%)의 무색 오일을 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.82-0.93 (m, 3H), 1.15 (t, 3H), 1.20-1.35 (m, 6H), 1.47-1.62 (m, 2H), 2.80-2.99 (m, 3H), 3.00-3.09 (m, 1H), 3.11-3.21 및 3.31-3.44 (2m, 3H, 로타머), 3.50-3.67 (m, 3H), 4.01 (m, 1H), 4.40 및 4.66 (2s, 2H, 로타머), 6.75 및 6.85 (2d, 2H, 로타머), 7.10-7.35 (m, 7H), 8.86 (bs, 1H).
13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 14.0, 14.1, 15.1, 22.6, 22.6, 26.6, 26.7, 27.3, 28.9, 31.5, 31.6, 33.8, 35.2, 38.1, 46.1, 48.3, 48.4, 49.0, 66.7, 67.4, 79.9, 114.6, 126.4, 127.0, 128.6, 128.9, 130.0, 130.1, 130.6, 130.7, 138.2, 139.1, 156.9, 157.0, 168.1, 168.2, 175.6. (피이크의 수는 로타머로 인한 탄소 원자의 수보다 크다.)
방법 2
(2S)-2-에톡시-3-(4-{2-[헥실(2-페닐에틸)아미노]-2-옥소에톡시}페닐)프로판산
a) 페네틸아민(30.0 g)을 톨루엔(100 ml) 중 6M 수성 수산화나트륨(61.5 ml)으로 처리하였다. 톨루엔(50 ml) 중 클로로아세틸 클로라이드(28.0 g) 용액을 온도를 조절하에 첨가하였따. 반응이 완결된 후, 반응 슬러리를 가온하여 완전 용액을 얻고 수상을 제거하였다. 유기 상을 수성 염화수소 및 물로 세정하였다. 생성되는 톨루엔 상을 증발에 의하여 감압하고 디이소프로필에테르를 톨루엔 용액에 첨가하였다. 용액을 냉각시키고 1-클로로-N-페네틸아세트아미드(42.3 g)를 여과로 수거하여 세정하고 건조시켰다. 생성물을 LC (99.8 면적%) 및 NMR로 분석하였다.
1H NMR δH(400 MHz, CDCl3): 2.88 (t, 2H), 3.60 (dd, 2H), 4.05 (s, 2H), 6.62 (bs, 1H), 7.19-7.58 (m, 5H).
b) 탄산칼륨(31.5 g), 1-클로로-N-페네틸아세트아미드(15.0 g), 에틸 (2S)-2-에톡시-3-(4-히드록시페닐)프로파노에이트(18.1 g)(WO 99/62871 참조) 및 아세토니트릴(150 ml)의 혼합물을 교반하고 환류하에 비등시켰다. 반응이 완결된 후, 혼합물을 냉각하고 무기염을 여과 분리하고 아세토니트릴로 세정하였다. 생성 용액을 증류로 감압하고 생성물을 에틸 아세테이트 및 헥산으로부터 재결정화하였다. 에틸 (2S)-2-에톡시-3-(4-{2-옥소-2-[(2-페닐에틸)아미노]에톡시}페닐) 프로파노에이트(24.5 g)를 여과로 수거하여 세정하고 건조시켰다. 생성물을 LC(98.6 면적%) 및 NMR로 분석하였다.
1H NMR δH(400 MHz, CDCl3): 1.18 (t, 3H), 1.26 (t, 3H), 2.86 (t, 2H), 2.96-3.01 (m, 2H), 3.37 (dq, 1H), 3.58-3.68 (m, 3H), 4.00 (dd, 1H), 4.20 (q, 2H), 4.47 (s, 2H), 6.65 (bs, 1H), 6.79 (dm, 2H), 7.14-7.36 (m, 7H).
c) THF (270 mL)중 에틸 (2S)-2-에톡시-3-(4-{2-옥소-2-[(2-페닐에틸)아미노]에톡시}-페닐)프로파노에이트(36.0 g)의 용액을 수(360 ml)중 용해시킨 수산화리튬(6.51 g) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 교반하였다. 반응이 완결된 후, 혼합물을 감압하에 증발시켜 THF를 제거하였다. 증발 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 염산으로 산성화하였다. 산성화된 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 용액을 물로 세정하고 증발시켜 부피를 감소시켰다. 생성물을 에틸 아세테이트 및 디이소프로필 에테르로부터 결정화하였다. (2S)-2-에톡시-3-(4-{2-옥소-2-[(2-페닐에틸)아미노]에톡시}페닐)-프로판산(28.0 g)을 여과 분 리하여 디이소프로필 에테르로 세정하고 진공하에 건조시켰다.
1H NMR δH(400 MHz, CDCl3): 1.20 (t, 3H), 2.85 (t, 2H), 3.00 (dd, 1H), 3.10 (dd, 1H), 3.46 (dq, 1H), 3.56-3.71 (m, 3H), 4.07 (dd, 1H), 4.45 (s, 2H), 6.68 (bs, 1H), 6.78 (dm, 2H), 7.10-7.38 (m, 7H).
d) 디메틸설폭시드(DMSO)(2750 mL), 탄산칼륨 분말(244 g) 및 (2S)-2-에톡시-3-(4-{2-옥소-2-[(2-페닐에틸)아미노]에톡시}페닐)프로판산(250 g)을 약 20분 동안 약 18℃에서 교반하였다. 1-브로모헥산(344 g = 292 mL)을 2.5 시간에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 약 10분 동안 교반하였다. 디이소프로필 에테르(1000 mL)를 첨가한 다음 여과하고 추출하고 혼합물을 분리하였다. DMSO층을 디이소프로필 에테르(2 x 1000 mL)로 더 추출하였다. DMSO l층을 4M HCl(aq)(950 mL)로 산성화하였다. 디이소프로필 에테르(3000 mL) 및 물(2500 mL)을 첨가한 다음 추출하였다. 층을 분리하고(pH ~2의 수성층) 디이소프로필 에테르 층을 물(2500 mL)로 세정하였다. 디이소프로필 에테르 층을 진공에서 농축하여 맑고 매우 점성인 오일을 얻었다. 수율 317 g, 분석 88.1%, 보정 수율 91.1%, LC-순도 97.2%, e.e. 97.8%. LC-순도 및 키랄 LC 기준 샘플에 따름.
1H NMR δH(400 MHz, CDCl3): 0.75-0.85 (m, 3H), 1.10 (t, 3H), 1.14-1.29 (m, 6H), 1.40-1.55 (m, 2H), 2.76-2.93 (m, 3H), 2.97-3.06 (m, 1H), 3.06-3.14 및 3.28-3.43 (2m, 3H, 로타머), 3.45-3.58 (m, 3H), 3.98 (m, 1H), 4.32 및 4.59 (2s, 2H, 로타머), 6.68 및 6.80 (2dm, 2H, 로타머), 7.02-7.31 (m, 8H).
실시예 1
(2S)-2- 에톡시 -3-(4-{2-[헥실(2- 페닐에틸 )아미노]-2- 옥소에톡시 } 페닐 ) 프로판 산의 (1R,2S)-2- 히드록시인단 -1- 아민염
(2S)-2-에톡시3-(4-{2-[헥실(2-페닐에틸)아미노]-2-옥소에톡시}페닐)프로판산(1.51 g)을 실온에서 에틸 아세테이트(15 ml/g)에 용해시켰다. 이후 (1R,2S)-(+)-시스-아미노-2-인다놀(1 몰 당량)을 상기 용액에 첨가한 다음 핵(seed)을 첨가하였다. 슬러리를 실온에서 교반하고 생성물(1.89 g)을 여과하여 표제 화합물을 얻어 이것을 XRPD 및 NMR로 확인하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 7.5 (1H, d), 7.4-7.1 (10H, m), 6.8 (1H, d), 6.6 (1H, d), 6.4 (4H, br s), 4.6 (2H, m), 4.4 (2H, m), 3.9 (1H, m), 3.5 (3H, m), 3.4-3.2 (2H, m), 3.2-3.0 (3H, m), 2.9 (4H, m), 1.5 (2H, br m), 1.3 (6H, br s), 1.1 (3H, m), 0.9 (3H, m).
실시예 2
(1R,2S)-2- 히드록시인단 -1-아민 (2S)-2- 에톡시 -3-(4-{2-[ 헥실(2-페닐에틸)아
미노]-2- 옥소에톡시 } 페닐 )프로판산
(2S)-2-에톡시-3-(4-{2-[헥실(2-페닐에틸)아미노]-2-옥소에톡시}페닐)프로판산(109 mg) 및 (1R,2S)-(+)-시스-1-아미노-2-인다놀(36 mg)을 에틸 아세테이트(1.4 ml)에 용해시키고 실온에서 교반하였다. 염이 침전되었을 때, 에틸 아세테이트를 첨가하였다(3.2 ml). 슬러리를 실온에서 교반하고, 여과하고 고체를 에틸 아세테이 트(1 ml)로 세정하고 흡인 건조하였다. 생성물은 LC 및 XRPD로 (1R,2S)-2-히드록시인단-1-아미늄 (2S)-2-에톡시-3-(4-{2-[헥실(2-페닐에틸)아미노]-2-옥소에톡시}페닐)프로파노에이트로 확인되었다.
실시예 3
(1R,2S)-2- 히드록시인단 -1- 아민염 (2S)-2- 에톡시 -3-(4-{2-[헥실(2- 페닐에틸 )
아미노]-2- 옥소에톡시 } 페닐 )프로판산
(2S)-2-에톡시-3-(4-{2-[헥실(2-페닐에틸)아미노]-2-옥소에톡시}페닐)프로판산(1.00 g) 및 (1R,2S)-(+)-시스-1-아미노-2-인다놀(0.27 g)을 이소프로필 아세테이트(40 ml)에 용해시키고 실온에서 교반하였다. 염이 침전되었을 때, 슬러리를 여과하고 고체를 이소프로필 아세테이트(20 ml)로 세정하고 흡인 건조하여 0.97 g의 표제 화합물을 얻었다.
실시예 4
L- 아르기닌염 (2S)-2- 에톡시 -3-(4-{2-[ 헥실(2-페닐에틸)아미노 -2- 옥소에톡시
페닐 )프로판산
L-아르기닌(11.32g)을 60℃에서 25 ml의 증류수에 용해시켰다. 수중 L-아르기닌의 따듯한 맑은 용액을 교반하에 2-프로판올(150 ml) 중 (2S)-2-에톡시3-(4-{2-[헥실(2-페닐에틸)아미노]-2-옥소에톡시}페닐)프로판산(33g)의 용액에 첨가하였다. 생성 용액을 증발시켜 오일을 얻고, 이것을 교반하에 150 ml의 이소프로필 아세테이트를 첨가함으로써 침전시켰다. 무수 염을 여과 분리하고 40℃에서 진공하에 건조시켰다. 수율은 36g이었다. 소량의 물질을 따듯한 부틸 아세테이트에 용해시키 고 시클로헥산을 첨가하여 재침전시켰다. 이 물질을 40℃의 진공에서 건조시키고 NMR 분석에 사용하였다.
1H-NMR (400 MHz, MeOD): 7.2 (7H, m), 6.9 (1H,d), 6.7 (1H, d), 4.7 (1H, s), 4.4 (1Hs), 3.8 (1H, m), 3.6 (4H, m), 3.4 (1H, t), 3.2 (4H, m), 2.9 (4H, m), 1.9 (2H, m), 1.7 (2H, m), 1.6 (2H, br m), 1.3 (6H, br s), 1.1 (3H, t), 0.9 (3H, t)
실시예 5
L- 아르기닌염 (2S)-2- 에톡시 -3-(4-{2-[헥실(2- 페닐에틸 )아미노]-2- 옥소에톡
시} 페닐 )프로판산
(2S)-2-에톡시3-(4-{2-[헥실(2-페닐에틸)아미노]-2-옥소에톡시}페닐)프로판산(0.197 g)을 95% 에탄올에 용해시키고 L-아르기닌(1 몰 당량)을 용액에 첨가하였다. 용액을 상온에서 교반한 다음 증발 건조시키고 이소옥탄(10 ml/g)을 첨가하였다. 슬러리를 실온에서 교반하고 생성물을 여과 분리하고 XRPD로 분석하였다.
실시예 6
(2S)-2- 에톡시 -3-(4-{2-[헥실(2- 페닐에틸 )아미노]-2- 옥소에톡시 } 페닐 ) 프로판산의 tert - 부틸아민염
(2S)-2-에톡시-3-(4-{2-[헥실(2-페닐에틸)아미노]-2-옥소에톡시}페닐)프로판산(0,49 g) 및 tert-부틸아민(0,077 g)을 아세톤(8 ml/g) 중에서 혼합한 다음 이소옥탄(8 ml/g)을 첨가하고 실온에서 교반하였다. 생성물(0.36 g)을 여과 분리하고 이소옥탄(4 ml/g)으로 세정하고 실온에서 건조시켰다. 생성물을 NMR 및 XRPD로 확 인하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 7.3-7.0 (7H, m), 6.7 (1H, d), 6.6 (1H, d), 4.6 (1H, s), 4.3 (1H, s), 3.7 (1H, m), 3.6 (1H, m), 3.5 (2H, m), 3.3 (1H, t), 3.1 (2H, m), 2.9 (1H, m), 2.7 (3H, m), 1.5 (2H, br m), 1.3 (9H, br s), 1.2 (6H, br s), 1.0 (3H, t), 0.8 (3H, m)
특성
(1R,2S)-2- 히드록시인단 -1-아민 (2S)-2- 에톡시 -3-(4-{2-[ 헥실(2-페닐에틸)아
미노]-2- 옥소에톡시 } 페닐 ) 프로판산의 특성예
DSC는 104℃의 외삽 설정 온도에서 흡열을 나타내었다. TGA는 24-75℃에서 0% w/w의 중량 손실을 나타내었다. 순수한 샘플에 대하여 DSC 분석을 반복하면 고융점을 얻을 수 있다. (1R,2S)-2-히드록시인단-1-아민 (2S)-2-에톡시-3-(4-{2-[헥실(2-페닐에틸)아미노]-2-옥소에톡시}페닐)프로판산의 결정(상기 실시예의 방식 및/또는 다른 방식으로 얻음)을 XRPD로 분석하였고, 그 결과는 하기에 표로 정리되어 있고 도 A에 도시되어 있다.
Figure 112005073748817-PCT00002
Figure 112005073748817-PCT00003
Figure 112005073748817-PCT00004
L-아르기닌염 (2S)-2-에톡시-3-(4-{2-[헥실(2-페닐에틸)아미노]-2-옥소에톡시}페닐)프로판산의 실시예
(2S)-2-에톡시-3-(4-{2-[헥실(2-페닐에틸)아미노]-2-옥소에톡시}페닐)프로판산(0.197 g)을 95% 에탄올에 용해시키고 L-아르기닌(1 몰 당량)을 상기 용액에 첨가하였다. 이 용액을 상온에서 교반한 다음 증발 건조시키고 이소옥탄(10 ml/g)을 첨가하였다. 슬러리를 실온에서 교반하고 생성물을 여과 분리하여 XRPD로 분석하였다.
Figure 112005073748817-PCT00005
(2S)-2-에톡시-3-(4-{2-[헥실(2-페닐에틸)아미노]-2-옥소에톡시}페닐)프로판산의 tert-부틸아민염의 특성 실시예
DSC는 107℃의 외삽 설정 온도에서 흡열을 나타내었다. TGA는 102-236℃에서 12.7% w/w의 중량 손실을 나타내었다. 순수한 샘플에 대하여 DSC 분석을 반복하면 고융점을 얻을 수 있다. (2S)-2-에톡시-3-(4-{2-[헥실(2-페닐에틸)아미노]-2-옥소에톡시}페닐)프로판산의 tert-부틸아민염의 결정(상기 실시예의 방식 및/또는 다른 방식으로 얻음)을 XRPD로 분석하였고, 그 결과는 하기에 표로 정리되어 있고 도 C에 도시되어 있다.
Figure 112005073748817-PCT00006
Figure 112005073748817-PCT00007
생물학적 활성
화합물 A를 제WO 03/051821호에 개시된 분석에서 테스트하였다.
본 발명 화합물의 EC50은 PPARα에 대하여 0.5 μmol/l 미만이고, 바람직한 화합물의 EC50은 PPARα에 대하여 0.05 μmol/l 미만이다. 본 발명 화합물은 PPARγ 에 대하여보다 PPARα에 대하여 보다 효능이 있다. 이러한 관계는 화합물의 약리학적 활성 및 이의 치료적 프로파일에서 중요한 것으로 생각된다.
또한, 본 발명 화합물은 개선된 DMPK (약물 대사 및 약동학) 특성을 보이는데, 예컨대 시험관에서 개선된 대사 안정성을 보이고 또한 생체내에서 바람직한 투여 용량 반응 곡선을 보인다. 본 화합물은 또한 유망한 독성학 프로필을 가진다.
(2S)-2-에톡시-3-(4-{2-[헥실(2-페닐에틸)아미노]-2-옥소에톡시}페닐)프로판산 염의 추가 실시예
실시예 7
(2S)-2-에톡시-3-(4-{2-[헥실(2-페닐에틸)아미노]-2-옥소에톡시}페닐)프로판산의 아다만틸아민염
(2S)-2-에톡시-3-(4-{2-[헥실(2-페닐에틸)아미노]-2-옥소에톡시}페닐)프로판산(0.32g, 0.7 mmol)을 둥근 바닥 플라스크에서 에틸 아세테이트(10 ml)에 용해시켰다. 아다만틸아민(0.11g, 0.7 mmol)을 소량의 염화메틸렌(2 ml)에 용해시키고 용액을 둥근 바닥 플라스크에 첨가하였다. 용매의 4분의 1이 남을 때까지 용매를 실온에서 서서히 증발시켰다. 결정을 여과 분리하고 진공하에 건조시켰다.
실시예 8
(2S)-2-에톡시-3-(4-{2-[헥실(2-페닐에틸)아미노]-2-옥소에톡시}페닐)프로판산의 N-벤질-2-페닐에탄아미늄염
(2S)-2-에톡시-3-(4-{2-[헥실(2-페닐에틸)아미노]-2-옥소에톡시}페닐)프로판산 (0,49 g) 및 N-벤질-2-페닐에틸아민(0,24 ml)을 아세톤(4 ml) 중에서 혼합하였 다. 이후, 이소옥탄(4 ml)을 첨가하고 슬러리를 실온에서 야간에 교반한 다음 여과 분리하였다. 생성물의 결정도를 XRPD로 확인하였다.
Figure 112005073748817-PCT00008
Figure 112005073748817-PCT00009
사용된 정의:
% 상대 강도* 정의
60-100 vs (매우 강)
30-60 s (강)
11-30 m (중)
5-11 w (약)
<5 vw (매우 약)
*상대 강도는 가변적인 슬릿으로 측정한 회절분석도에서 유도된다.
실시예 9
(2S)-2-에톡시-3-(4-{2-[헥실(2-페닐에틸)아미노]-2-옥소에톡시}페닐)프로판산의 N-벤질-2-페닐에탄아미늄염
(2S)-2-에톡시-3-(4-{2-[헥실(2-페닐에틸)아미노]-2-옥소에톡시}페닐)프로판산(0,98g) 및 N-벤질-2-페닐에틸아민(0,52 ml)을 IPA(1 ml) 중에서 혼합하였다. 이후, n-부틸 아세테이트(4 ml)을 첨가하고 핵을 첨가하였다. 슬러리를 실온에서 >72 시간 동안 교반한 다음 거의 건조될 때까지 증발시키고 여과하였다. 생성물을 LC로 분석하여 분석을 확인하였다.
실시예 10
(2S)-2-에톡시-3-(4-{2-[헥실(2-페닐에틸)아미노]-2-옥소에톡시}페닐)프로판산의 N-벤질-2-(벤질아미노) 에탄아미늄염
(2S)-2-에톡시-3-(4-{2-[헥실(2-페닐에틸)아미노]-2-옥소에톡시}페닐)프로판산(0,98g) 및 N,N’-디벤질에틸렌디아민(0,46 ml)을 이소프로판올(1 ml) 중에서 혼 합하였다. 이후, n-부틸 아세테이트(4 ml)를 첨가하고 슬러리를 실온에서 >72 시간 교반한 다음 여과 분리하였다. 생성물을 LC로 분석하여 분석을 확인하였다. 생성물을 XRPD로 분석하였다.
Figure 112005073748817-PCT00010
Figure 112005073748817-PCT00011
사용된 정의:
% 상대 강도* 정의
60-100 vs (매우 강)
30-60 s (강)
11-30 m (중)
5-11 w (약)
<5 vw (매우 약)
*상대 강도는 가변적인 슬릿으로 측정한 회절분석도에서 유도된다.
실시예 11
(2S)-2-에톡시-3-(4-{2-[헥실(2-페닐에틸)아미노]-2-옥소에톡시}페닐)프로판산의 N-벤질-2-(벤질아미노) 에탄아미늄염
(2S)-2-에톡시-3-(4-{2-[헥실(2-페닐에틸)아미노]-2-옥소에톡시}페닐)프로판산(0.98g) 및 N,N’-디벤질에틸렌디아민(0,52 ml)을 IPA(1 ml) 중에서 혼합하였다. 이후 n-부틸 아세테이트(4 ml)를 첨가하고 핵을 첨가하였다. 슬러리를 실온에서 >72 시간 동안 교반한다음 거의 건조될 때까지 증발시키고 여과하였다. 생성물을 LC로 분석하여 분석을 확인하였다.

Claims (6)

  1. (2S)-2-에톡시-3-(4-{2-[헥실(2-페닐에틸)아미노]-2-옥소에톡시}페닐)프로판산의 (1R,2S)-2-히드록시인단-1-아민염;
    (2S)-2-에톡시-3-(4-{2-[헥실(2-페닐에틸)아미노-2-옥소에톡시페닐)프로판산의 L-아르기닌염;
    (2S)-2-에톡시-3-(4-{2-[헥실(2-페닐에틸)아미노-2-옥소에톡시페닐)프로판산의 tert-부틸아민염;
    (2S)-2-에톡시-3-(4-{2-[헥실(2-페닐에틸)아미노]-2-옥소에톡시}페닐)프로판산의 콜린염;
    (2S)-2-에톡시-3-(4-{2-[헥실(2-페닐에틸)아미노]-2-옥소에톡시}페닐)프로판산의 아다만틸아민염;
    (2S)-2-에톡시-3-(4-{2-[헥실(2-페닐에틸)아미노]-2-옥소에톡시}페닐)프로판산의 N-벤질-2-페닐에탄아미늄염;
    (2S)-2-에톡시-3-(4-{2-[헥실(2-페닐에틸)아미노]-2-옥소에톡시}페닐)프로판산의 N-벤질-2-(벤질아미노)에탄아미늄염;
    또는
    (2S)-2-에톡시-3-(4-{2-[헥실(2-페닐에틸)아미노]-2-옥소에톡시}페닐)프로판산의 트리스(히드록시메틸)메틸아민염
    중 하나 이상에서 선택되는 화합물.
  2. 제1항에 있어서,
    (2S)-2-에톡시-3-(4-{2-[헥실(2-페닐에틸)아미노]-2-옥소에톡시}페닐)프로판산의 (1R,2S)-2-히드록시인단-1-아민염;
    (2S)-2-에톡시-3-(4-{2-[헥실(2-페닐에틸)아미노-2-옥소에톡시페닐)프로판산의 L-아르기닌염;
    (2S)-2-에톡시-3-(4-{2-[헥실(2-페닐에틸)아미노-2-옥소에톡시페닐)프로판산의 tert-부틸아민염;
    (2S)-2-에톡시-3-(4-{2-[헥실(2-페닐에틸)아미노]-2-옥소에톡시}페닐)프로판산의 콜린염;
    또는
    (2S)-2-에톡시-3-(4-{2-[헥실(2-페닐에틸)아미노]-2-옥소에톡시}페닐)프로판산의 트리스(히드록시메틸)메틸아민염
    중 하나 이상에서 선택되는 것인 화합물.
  3. 제1항에 있어서,
    (2S)-2-에톡시-3-(4-{2-[헥실(2-페닐에틸)아미노]-2-옥소에톡시}페닐)프로판산의 아다만틸아민염;
    (2S)-2-에톡시-3-(4-{2-[헥실(2-페닐에틸)아미노]-2-옥소에톡시}페닐)프로판산의 N-벤질-2-페닐에탄아미늄염; 또는
    (2S)-2-에톡시-3-(4-{2-[헥실(2-페닐에틸)아미노]-2-옥소에톡시}페닐)프로판산의 N-벤질-2-(벤질아미노) 에탄아미늄염
    에서 선택되는 것인 화합물.
  4. (2S)-2-에톡시-3-(4-{2-[헥실(2-페닐에틸)아미노]-2-옥소에톡시}페닐)프로판산의 (1R,2S)-2-히드록시인단-1-아민염;
    (2S)-2-에톡시-3-(4-{2-[헥실(2-페닐에틸)아미노-2-옥소에톡시페닐)프로판산의 L-아르기닌염; 또는
    (2S)-2-에톡시-3-(4-{2-[헥실(2-페닐에틸)아미노-2-옥소에톡시페닐)프로판산의 tert-부틸아민염
    에서 선택되는 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 용매화물, 수화물, 혼합 용매화물/수화물, 반용매화물 또는 무수물일 수 있는 것인 염.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 결정질 또는 부분 결정질 형태인 것인 염.
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