SA04250169B1 - املاح مفيدة علاجياً من مشتقات الاحماض الكربوكسيلية - Google Patents
املاح مفيدة علاجياً من مشتقات الاحماض الكربوكسيلية Download PDFInfo
- Publication number
- SA04250169B1 SA04250169B1 SA04250169A SA04250169A SA04250169B1 SA 04250169 B1 SA04250169 B1 SA 04250169B1 SA 04250169 A SA04250169 A SA 04250169A SA 04250169 A SA04250169 A SA 04250169A SA 04250169 B1 SA04250169 B1 SA 04250169B1
- Authority
- SA
- Saudi Arabia
- Prior art keywords
- phenyl
- amino
- ethoxy
- phenylethyl
- hexyl
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 63
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 135
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 49
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 claims abstract description 46
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 45
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 43
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 39
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 8
- 125000002059 L-arginyl group Chemical class O=C([*])[C@](N([H])[H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])N([H])C(=N[H])N([H])[H] 0.000 claims abstract description 6
- DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N amantadine Chemical class C1C(C2)CC3CC2CC1(N)C3 DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical class OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 239000004381 Choline salt Substances 0.000 claims abstract description 4
- 235000019417 choline salt Nutrition 0.000 claims abstract description 4
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- -1 4- {2- [hexyl (2-phenylethyl)amino]-2-oxoethoxy } phenyl Chemical group 0.000 claims description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 21
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 16
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical class CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- LOPKSXMQWBYUOI-DTWKUNHWSA-N (1r,2s)-1-amino-2,3-dihydro-1h-inden-2-ol Chemical class C1=CC=C2[C@@H](N)[C@@H](O)CC2=C1 LOPKSXMQWBYUOI-DTWKUNHWSA-N 0.000 claims description 11
- UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N benethamine Chemical class C=1C=CC=CC=1CNCCC1=CC=CC=C1 UPABQMWFWCMOFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical class C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- YPGCWEMNNLXISK-UHFFFAOYSA-N hydratropic acid Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC=C1 YPGCWEMNNLXISK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- PKOMXLRKGNITKG-UHFFFAOYSA-L calcium;hydroxy(methyl)arsinate Chemical compound [Ca+2].C[As](O)([O-])=O.C[As](O)([O-])=O PKOMXLRKGNITKG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- BWYYVSNVUCFQQN-UHFFFAOYSA-N 1,3-diphenylpropan-2-amine Chemical class C=1C=CC=CC=1CC(N)CC1=CC=CC=C1 BWYYVSNVUCFQQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- XYZIUGPCJRYTCP-UHFFFAOYSA-N 1-n-benzyl-3-phenylpropane-1,2-diamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC(N)CNCC1=CC=CC=C1 XYZIUGPCJRYTCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 40
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 38
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 33
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 28
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000000047 product Substances 0.000 description 24
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 24
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 23
- VFYAWARECOZRBD-VWLOTQADSA-N (2s)-2-ethoxy-3-[4-[2-[hexyl(2-phenylethyl)amino]-2-oxoethoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound C=1C=C(C[C@H](OCC)C(O)=O)C=CC=1OCC(=O)N(CCCCCC)CCC1=CC=CC=C1 VFYAWARECOZRBD-VWLOTQADSA-N 0.000 description 21
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 21
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 19
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 17
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 17
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 15
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 14
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 14
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 14
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 14
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 13
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 13
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 description 13
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 description 13
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 13
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 11
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 11
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 10
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 9
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 8
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 8
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 8
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 8
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 8
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 8
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 8
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 7
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 7
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical class OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 6
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 6
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 6
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 6
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 5
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102100021711 Ileal sodium/bile acid cotransporter Human genes 0.000 description 5
- 101710156096 Ileal sodium/bile acid cotransporter Proteins 0.000 description 5
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 5
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 5
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 5
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 5
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 description 5
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 description 4
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GHOSNRCGJFBJIB-UHFFFAOYSA-N Candesartan cilexetil Chemical compound C=12N(CC=3C=CC(=CC=3)C=3C(=CC=CC=3)C3=NNN=N3)C(OCC)=NC2=CC=CC=1C(=O)OC(C)OC(=O)OC1CCCCC1 GHOSNRCGJFBJIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010010234 HDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 4
- 102000015779 HDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 4
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 4
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 description 4
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 description 4
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical class OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 229960004580 glibenclamide Drugs 0.000 description 4
- ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N glyburide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 4
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 4
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 102100029077 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase Human genes 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 description 3
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 3
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N Isooctane Chemical compound CC(C)CC(C)(C)C NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 208000037849 arterial hypertension Diseases 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 3
- JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N dimethyl-hexane Natural products CCCCCC(C)C JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 3
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- WOIWWYDXDVSWAZ-RTWAWAEBSA-N fosinoprilat Chemical compound C([C@@H](C[C@H]1C(=O)O)C2CCCCC2)N1C(=O)CP(O)(=O)CCCCC1=CC=CC=C1 WOIWWYDXDVSWAZ-RTWAWAEBSA-N 0.000 description 3
- 229960004346 glimepiride Drugs 0.000 description 3
- WIGIZIANZCJQQY-RUCARUNLSA-N glimepiride Chemical compound O=C1C(CC)=C(C)CN1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)N[C@@H]2CC[C@@H](C)CC2)C=C1 WIGIZIANZCJQQY-RUCARUNLSA-N 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 3
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N phosphoryl Chemical group [P]=O LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960003401 ramipril Drugs 0.000 description 3
- HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N ramipril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H]2CCC[C@@H]21)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N 0.000 description 3
- 229960002231 ramiprilat Drugs 0.000 description 3
- KEDYTOTWMPBSLG-HILJTLORSA-N ramiprilat Chemical compound C([C@H](N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H]2CCC[C@@H]21)C(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 KEDYTOTWMPBSLG-HILJTLORSA-N 0.000 description 3
- YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N sulfonylurea Chemical class OC(=N)N=S(=O)=O YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 3
- OMGPCTGQLHHVDU-SSXGPBTGSA-N (2s)-3-[(2s)-2-[[(2s)-1-ethoxy-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]amino]propanoyl]-3-azabicyclo[2.2.2]octane-2-carboxylic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C2CCC1CC2)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 OMGPCTGQLHHVDU-SSXGPBTGSA-N 0.000 description 2
- HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N (2s,4r)-4-[(3r,5s,6r,7r,8s,9s,10s,13r,14s,17r)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylpentanoic acid Chemical compound C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)C[C@H](C)C(O)=O)CC[C@H]21 HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N 0.000 description 2
- BIDNLKIUORFRQP-XYGFDPSESA-N (2s,4s)-4-cyclohexyl-1-[2-[[(1s)-2-methyl-1-propanoyloxypropoxy]-(4-phenylbutyl)phosphoryl]acetyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C([P@@](=O)(O[C@H](OC(=O)CC)C(C)C)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)C1CCCCC1)C(O)=O)CCCC1=CC=CC=C1 BIDNLKIUORFRQP-XYGFDPSESA-N 0.000 description 2
- KAOYLRLQZXRRBD-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-benzothiadiazepine Chemical compound S1N=NC=CC2=CC=CC=C12 KAOYLRLQZXRRBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FHGWEHGZBUBQKL-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzothiazepine Chemical class S1N=CC=CC2=CC=CC=C12 FHGWEHGZBUBQKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MQEZYLMJQKBGHE-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5-tetrahydro-1,2,5-benzothiadiazepine Chemical compound S1NCCNC2=CC=CC=C21 MQEZYLMJQKBGHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IQMHGRIOYXVPSE-UHFFFAOYSA-N 2-acetamido-5-[formyl(hydroxy)amino]-n-[1-[3-[5-[3-[formyl(hydroxy)amino]propyl]-3,6-dioxopiperazin-2-yl]propyl-hydroxyamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]pentanamide Chemical compound O=CN(O)CCCC(NC(=O)C)C(=O)NC(CO)C(=O)N(O)CCCC1NC(=O)C(CCCN(O)C=O)NC1=O IQMHGRIOYXVPSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000004611 Abdominal Obesity Diseases 0.000 description 2
- 229940077274 Alpha glucosidase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 102000018616 Apolipoproteins B Human genes 0.000 description 2
- 108010027006 Apolipoproteins B Proteins 0.000 description 2
- 239000002053 C09CA06 - Candesartan Substances 0.000 description 2
- 206010065941 Central obesity Diseases 0.000 description 2
- 108010061435 Enalapril Proteins 0.000 description 2
- 108010066671 Enalaprilat Proteins 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 101000741790 Homo sapiens Peroxisome proliferator-activated receptor gamma Proteins 0.000 description 2
- 108090000895 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Proteins 0.000 description 2
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 2
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 2
- 108010007859 Lisinopril Proteins 0.000 description 2
- BWRVBFMWWHWLBW-UHFFFAOYSA-N Lyciumin B Chemical compound C12=CC=CC=C2N2C=C1CC(C(O)=O)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C2NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C1CCC(=O)N1 BWRVBFMWWHWLBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- XUMBMVFBXHLACL-UHFFFAOYSA-N Melanin Chemical compound O=C1C(=O)C(C2=CNC3=C(C(C(=O)C4=C32)=O)C)=C2C4=CNC2=C1C XUMBMVFBXHLACL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UWWDHYUMIORJTA-HSQYWUDLSA-N Moexipril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CC2=CC(OC)=C(OC)C=C2C1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 UWWDHYUMIORJTA-HSQYWUDLSA-N 0.000 description 2
- 102100038825 Peroxisome proliferator-activated receptor gamma Human genes 0.000 description 2
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N Rosiglitazone Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VXFJYXUZANRPDJ-WTNASJBWSA-N Trandopril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@H]2CCCC[C@@H]21)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 VXFJYXUZANRPDJ-WTNASJBWSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 108010062497 VLDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000003888 alpha glucosidase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 229960000932 candesartan Drugs 0.000 description 2
- 229960004349 candesartan cilexetil Drugs 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 2
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 2
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 2
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 2
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 2
- 229960000873 enalapril Drugs 0.000 description 2
- GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N enalapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 2
- 229960002680 enalaprilat Drugs 0.000 description 2
- LZFZMUMEGBBDTC-QEJZJMRPSA-N enalaprilat (anhydrous) Chemical compound C([C@H](N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 LZFZMUMEGBBDTC-QEJZJMRPSA-N 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 2
- 230000020764 fibrinolysis Effects 0.000 description 2
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 2
- 229960002490 fosinopril Drugs 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 229960002394 lisinopril Drugs 0.000 description 2
- RLAWWYSOJDYHDC-BZSNNMDCSA-N lisinopril Chemical compound C([C@H](N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 RLAWWYSOJDYHDC-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- 229960005170 moexipril Drugs 0.000 description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N pioglitazone Chemical compound N1=CC(CC)=CC=C1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 229960001455 quinapril Drugs 0.000 description 2
- JSDRRTOADPPCHY-HSQYWUDLSA-N quinapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CC2=CC=CC=C2C1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JSDRRTOADPPCHY-HSQYWUDLSA-N 0.000 description 2
- 238000004064 recycling Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- TVTJZMHAIQQZTL-WATAJHSMSA-M sodium;(2s,4s)-4-cyclohexyl-1-[2-[[(1s)-2-methyl-1-propanoyloxypropoxy]-(4-phenylbutyl)phosphoryl]acetyl]pyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound [Na+].C([P@@](=O)(O[C@H](OC(=O)CC)C(C)C)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)C1CCCCC1)C([O-])=O)CCCC1=CC=CC=C1 TVTJZMHAIQQZTL-WATAJHSMSA-M 0.000 description 2
- 229960002909 spirapril Drugs 0.000 description 2
- 108700035424 spirapril Proteins 0.000 description 2
- HRWCVUIFMSZDJS-SZMVWBNQSA-N spirapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CC2(C1)SCCS2)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 HRWCVUIFMSZDJS-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- RMMXLENWKUUMAY-UHFFFAOYSA-N telmisartan Chemical compound CCCC1=NC2=C(C)C=C(C=3N(C4=CC=CC=C4N=3)C)C=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C(O)=O RMMXLENWKUUMAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004084 temocapril Drugs 0.000 description 2
- FIQOFIRCTOWDOW-BJLQDIEVSA-N temocapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H]1C(N(CC(O)=O)C[C@H](SC1)C=1SC=CC=1)=O)CC1=CC=CC=C1 FIQOFIRCTOWDOW-BJLQDIEVSA-N 0.000 description 2
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 2
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 2
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 2
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 229950009999 zabicipril Drugs 0.000 description 2
- UYZFKCNXZLOFCW-ROLFWANNSA-N (1r,2s)-1-amino-2,3-dihydro-1h-inden-2-ol;(2s)-2-ethoxy-3-[4-[2-[hexyl(2-phenylethyl)amino]-2-oxoethoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC=C2[C@@H](N)[C@@H](O)CC2=C1.C=1C=C(C[C@H](OCC)C(O)=O)C=CC=1OCC(=O)N(CCCCCC)CCC1=CC=CC=C1 UYZFKCNXZLOFCW-ROLFWANNSA-N 0.000 description 1
- QKIVRALZQSUWHH-SFYZADRCSA-N (1s,2r)-2-[[2-(hydroxyamino)-2-oxoethyl]-methylcarbamoyl]cyclohexane-1-carboxylic acid Chemical compound ONC(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]1CCCC[C@@H]1C(O)=O QKIVRALZQSUWHH-SFYZADRCSA-N 0.000 description 1
- XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N (2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4S,5S,6R)-3,4-dihydroxy-6-methyl-5-[[(1S,4R,5S,6S)-4,5,6-trihydroxy-3-(hydroxymethyl)-1-cyclohex-2-enyl]amino]-2-oxanyl]oxy]-3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-2-oxanyl]oxy]-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,4-triol Chemical compound O([C@H]1O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H](O)[C@H]1O)N[C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)C(CO)=C1)O)C)[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N 0.000 description 1
- DEEOVDONDDERBX-MUDWFXPSSA-N (2S)-6-amino-2-[[(1S,4R,10S,19S,22S,25S,28S,31S,34R,37S,43S,46S,47S,50R,53S,56S,62S)-50-amino-43-(2-amino-2-oxoethyl)-56-(3-amino-3-oxopropyl)-10-benzyl-37-(carboxymethyl)-31-(hydroxymethyl)-28-(1H-indol-3-ylmethyl)-47,62-dimethyl-7-methylidene-22-(2-methylpropyl)-2,5,8,11,14,20,23,26,29,32,35,38,41,44,51,54,57-heptadecaoxo-53-propan-2-yl-48,60,63-trithia-3,6,9,12,15,21,24,27,30,33,36,39,42,45,52,55,58-heptadecazatetracyclo[32.24.3.34,25.015,19]tetrahexacontane-46-carbonyl]amino]hexanoic acid Chemical compound CC(C)C[C@@H]1NC(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)CNC(=O)[C@H](Cc2ccccc2)NC(=O)C(=C)NC(=O)[C@@H]2CS[C@@H](C)[C@@H](NC1=O)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c3ccccc13)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1CSC[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CS[C@@H](C)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC1=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O)C(C)C)C(=O)N2 DEEOVDONDDERBX-MUDWFXPSSA-N 0.000 description 1
- NVXFXLSOGLFXKQ-JMSVASOKSA-N (2s)-1-[(2r,4r)-5-ethoxy-2,4-dimethyl-5-oxopentanoyl]-2,3-dihydroindole-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)[C@H](C)C[C@@H](C)C(=O)OCC)[C@H](C(O)=O)CC2=C1 NVXFXLSOGLFXKQ-JMSVASOKSA-N 0.000 description 1
- QIJLJZOGPPQCOG-NFAWXSAZSA-N (2s)-1-[(2s)-3-[(2r)-2-(cyclohexanecarbonylamino)propanoyl]sulfanyl-2-methylpropanoyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound N([C@H](C)C(=O)SC[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C(=O)C1CCCCC1 QIJLJZOGPPQCOG-NFAWXSAZSA-N 0.000 description 1
- QHRDRNITQKNXNS-JGYLIOAXSA-N (2s)-10-[[(2r)-1-[[(2s)-2-[2-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxypropanoylamino]propanoyl]-[(1r)-1-carboxyethyl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-2,9-diamino-6-(1,2-diamino-2-oxoethyl)-5,10-dioxodecanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)C(C(N)C(N)=O)CCC(N)C(=O)N[C@H](C)C(=O)N([C@H](C)C(O)=O)C(=O)[C@H](C)NC(=O)C(C)O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@@H]1NC(C)=O QHRDRNITQKNXNS-JGYLIOAXSA-N 0.000 description 1
- PHASTBJLWIZXKB-KKSFZXQISA-N (2s)-2-[[(2s)-1-[carboxymethyl(2,3-dihydro-1h-inden-2-yl)amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-4-phenylbutanoic acid Chemical compound C([C@H](N[C@@H](C)C(=O)N(CC(O)=O)C1CC2=CC=CC=C2C1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 PHASTBJLWIZXKB-KKSFZXQISA-N 0.000 description 1
- GKYIONYOYVKKQI-MPGHIAIKSA-N (2s)-2-[[(2s,3r)-2-(benzoylsulfanylmethyl)-3-phenylbutanoyl]amino]propanoic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)[C@@H](C)C=1C=CC=CC=1)SC(=O)C1=CC=CC=C1 GKYIONYOYVKKQI-MPGHIAIKSA-N 0.000 description 1
- OUNZSUJYGGRRMR-HFRKRKDISA-N (2s)-2-amino-5-(diaminomethylideneamino)pentanoic acid;(2s)-2-ethoxy-3-[4-[2-[hexyl(2-phenylethyl)amino]-2-oxoethoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N.C=1C=C(C[C@H](OCC)C(O)=O)C=CC=1OCC(=O)N(CCCCCC)CCC1=CC=CC=C1 OUNZSUJYGGRRMR-HFRKRKDISA-N 0.000 description 1
- FTYVYAGWBXTWTN-ZVZYQTTQSA-N (2s)-5-tert-butyl-3-[(2s)-2-[[(2s)-1-ethoxy-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]amino]propanoyl]-2h-1,3,4-thiadiazole-2-carboxylic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](SC(=N1)C(C)(C)C)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 FTYVYAGWBXTWTN-ZVZYQTTQSA-N 0.000 description 1
- AHYHTSYNOHNUSH-GBBGEASQSA-N (2s,3as,7as)-1-[(2s)-2-[[(1s)-1-carboxy-3-phenylpropyl]amino]propanoyl]-2,3,3a,4,5,6,7,7a-octahydroindole-2-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H]2CCCC[C@@H]21)C(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 AHYHTSYNOHNUSH-GBBGEASQSA-N 0.000 description 1
- ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M (3R,5S)-fluvastatin sodium Chemical compound [Na+].C12=CC=CC=C2N(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M 0.000 description 1
- CABVTRNMFUVUDM-VRHQGPGLSA-N (3S)-3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA Chemical compound O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCSC(=O)C[C@@](O)(CC(O)=O)C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 CABVTRNMFUVUDM-VRHQGPGLSA-N 0.000 description 1
- MMTXSCWTVRMIIY-PHDIDXHHSA-N (3r,5s)-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid Chemical compound OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)C=C MMTXSCWTVRMIIY-PHDIDXHHSA-N 0.000 description 1
- VDSBXXDKCUBMQC-HNGSOEQISA-N (4r,6s)-6-[(e)-2-[2-(4-fluoro-3-methylphenyl)-4,4,6,6-tetramethylcyclohexen-1-yl]ethenyl]-4-hydroxyoxan-2-one Chemical compound C1=C(F)C(C)=CC(C=2CC(C)(C)CC(C)(C)C=2\C=C\[C@H]2OC(=O)C[C@H](O)C2)=C1 VDSBXXDKCUBMQC-HNGSOEQISA-N 0.000 description 1
- NZFXQRHFBLVEQA-GXOSTJLWSA-N (6r)-2-[[(4s)-4-[[(2s)-2-[2-[(2s,3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxypropanoylamino]propanoyl]amino]-4-carboxybutanoyl]amino]-6,7-diamino-7-oxoheptanoic acid Chemical compound NC(=O)[C@H](N)CCCC(C(O)=O)NC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)C(C)O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@@H]1NC(C)=O NZFXQRHFBLVEQA-GXOSTJLWSA-N 0.000 description 1
- CICPSCXBPAGDJY-UHFFFAOYSA-N 1,2,5-benzothiadiazepine Chemical class S1N=CC=NC2=CC=CC=C12 CICPSCXBPAGDJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYVHGCKMVJDCNV-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzothiazepine Chemical class S1C=CN=CC2=CC=CC=C12 KYVHGCKMVJDCNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJFRSZASZNLCDF-UHFFFAOYSA-N 1,5-benzothiazepine Chemical class S1C=CC=NC2=CC=CC=C12 KJFRSZASZNLCDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILROLYQPRYHHFG-UHFFFAOYSA-N 1-$l^{1}-oxidanylprop-2-en-1-one Chemical group [O]C(=O)C=C ILROLYQPRYHHFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAKRSMQSSFJEIM-BQBZGAKWSA-N 1-(3-mercapto-2-methyl-propionyl)-pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound SC[C@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- BOVGTQGAOIONJV-BETUJISGSA-N 1-[(3ar,6as)-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1h-cyclopenta[c]pyrrol-2-yl]-3-(4-methylphenyl)sulfonylurea Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NN1C[C@H]2CCC[C@H]2C1 BOVGTQGAOIONJV-BETUJISGSA-N 0.000 description 1
- IFYLTXNCFVRALQ-UHFFFAOYSA-N 1-[6-amino-2-[hydroxy(4-phenylbutyl)phosphoryl]oxyhexanoyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C1CCC(C(O)=O)N1C(=O)C(CCCCN)OP(O)(=O)CCCCC1=CC=CC=C1 IFYLTXNCFVRALQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIGNBCLEMMGDQP-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiepine Chemical class S1C=CC=CC2=CC=CC=C12 NIGNBCLEMMGDQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNDIARAMWBIKFW-UHFFFAOYSA-N 1-bromohexane Chemical compound CCCCCCBr MNDIARAMWBIKFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLJFMFZYVVLQKT-UHFFFAOYSA-N 1-cyclohexyl-3-[4-[2-(7-methoxy-4,4-dimethyl-1,3-dioxo-2-isoquinolinyl)ethyl]phenyl]sulfonylurea Chemical compound C=1C(OC)=CC=C(C(C2=O)(C)C)C=1C(=O)N2CCC(C=C1)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NC1CCCCC1 LLJFMFZYVVLQKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSLBWZNMWUEVMS-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepine Chemical compound S1CCCNC2=CC=CC=C21 XSLBWZNMWUEVMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTJBSYAZUCMCCB-ZDUSSCGKSA-N 2-[4-[(2s)-2,3-diethoxy-3-oxopropyl]phenoxy]acetic acid Chemical compound CCOC(=O)[C@@H](OCC)CC1=CC=C(OCC(O)=O)C=C1 KTJBSYAZUCMCCB-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- XRKXJJYSKUIIEN-UHFFFAOYSA-N 2-[cyclopentyl-[3-(2,2-dimethylpropanoylsulfanyl)-2-methylpropanoyl]amino]acetic acid Chemical compound CC(C)(C)C(=O)SCC(C)C(=O)N(CC(O)=O)C1CCCC1 XRKXJJYSKUIIEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSGJLXFMKJGHCQ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;propanoic acid Chemical compound CCC(O)=O.OCC(N)(CO)CO WSGJLXFMKJGHCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004847 2-fluorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 101710158485 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase Proteins 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- NFFXEUUOMTXWCX-UHFFFAOYSA-N 5-[(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-yl)methyl]-2-methoxy-n-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]benzamide Chemical compound C1=C(C(=O)NCC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)C(OC)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O NFFXEUUOMTXWCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 1
- DJQOOSBJCLSSEY-UHFFFAOYSA-N Acipimox Chemical compound CC1=CN=C(C(O)=O)C=[N+]1[O-] DJQOOSBJCLSSEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHHHOYXPRDYHEZ-COXVUDFISA-N Alacepril Chemical compound CC(=O)SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 FHHHOYXPRDYHEZ-COXVUDFISA-N 0.000 description 1
- 102000008873 Angiotensin II receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050000824 Angiotensin II receptor Proteins 0.000 description 1
- 206010062542 Arterial insufficiency Diseases 0.000 description 1
- XPCFTKFZXHTYIP-PMACEKPBSA-N Benazepril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H]1C(N(CC(O)=O)C2=CC=CC=C2CC1)=O)CC1=CC=CC=C1 XPCFTKFZXHTYIP-PMACEKPBSA-N 0.000 description 1
- 229940123208 Biguanide Drugs 0.000 description 1
- XNCOSPRUTUOJCJ-UHFFFAOYSA-N Biguanide Chemical compound NC(N)=NC(N)=N XNCOSPRUTUOJCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002083 C09CA01 - Losartan Substances 0.000 description 1
- 239000002080 C09CA02 - Eprosartan Substances 0.000 description 1
- 239000004072 C09CA03 - Valsartan Substances 0.000 description 1
- 239000002947 C09CA04 - Irbesartan Substances 0.000 description 1
- 239000002081 C09CA05 - Tasosartan Substances 0.000 description 1
- 239000005537 C09CA07 - Telmisartan Substances 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- NEEBNBLVYKFVTK-VGMNWLOBSA-N Captopril-cysteine disulfide Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CSSC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O NEEBNBLVYKFVTK-VGMNWLOBSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- IFYLTXNCFVRALQ-OALUTQOASA-N Ceronapril Chemical compound O([C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)P(O)(=O)CCCCC1=CC=CC=C1 IFYLTXNCFVRALQ-OALUTQOASA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000012336 Cholesterol Ester Transfer Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010061846 Cholesterol Ester Transfer Proteins Proteins 0.000 description 1
- 229920001268 Cholestyramine Polymers 0.000 description 1
- UVAUYSRYXACKSC-ULQDDVLXSA-N Cilazaprilat Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)N[C@@H]1C(N2[C@@H](CCCN2CCC1)C(O)=O)=O)CC1=CC=CC=C1 UVAUYSRYXACKSC-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- KPSRODZRAIWAKH-JTQLQIEISA-N Ciprofibrate Natural products C1=CC(OC(C)(C)C(O)=O)=CC=C1[C@H]1C(Cl)(Cl)C1 KPSRODZRAIWAKH-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- 229920002905 Colesevelam Polymers 0.000 description 1
- 229920002911 Colestipol Polymers 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HEMJJKBWTPKOJG-UHFFFAOYSA-N Gemfibrozil Chemical compound CC1=CC=C(C)C(OCCCC(C)(C)C(O)=O)=C1 HEMJJKBWTPKOJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- WEGGKZQIJMQCGR-RECQUVTISA-N Hemorphin-4 Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 WEGGKZQIJMQCGR-RECQUVTISA-N 0.000 description 1
- 206010060378 Hyperinsulinaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000031773 Insulin resistance syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102000036770 Islet Amyloid Polypeptide Human genes 0.000 description 1
- 108010041872 Islet Amyloid Polypeptide Proteins 0.000 description 1
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- NZFXQRHFBLVEQA-UHFFFAOYSA-N Muracein A Natural products NC(=O)C(N)CCCC(C(O)=O)NC(=O)CCC(C(O)=O)NC(=O)C(C)NC(=O)C(C)OC1C(O)C(CO)OC(O)C1NC(C)=O NZFXQRHFBLVEQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNEJUCHZSDIIEH-UHFFFAOYSA-N Muracein B Natural products OC(=O)C(C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCCC(N)C(N)=O)NC(=O)CCC(C(O)=O)NC(=O)C(C)NC(=O)C(C)OC1C(O)C(CO)OC(O)C1NC(C)=O BNEJUCHZSDIIEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000018658 Myotonin-Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- 108010052185 Myotonin-Protein Kinase Proteins 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- KUEUWHJGRZKESU-UHFFFAOYSA-N Niceritrol Chemical compound C=1C=CN=CC=1C(=O)OCC(COC(=O)C=1C=NC=CC=1)(COC(=O)C=1C=NC=CC=1)COC(=O)C1=CC=CN=C1 KUEUWHJGRZKESU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000007399 Nuclear hormone receptor Human genes 0.000 description 1
- 108020005497 Nuclear hormone receptor Proteins 0.000 description 1
- 108010016731 PPAR gamma Proteins 0.000 description 1
- 102000000536 PPAR gamma Human genes 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 102000003728 Peroxisome Proliferator-Activated Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000029 Peroxisome Proliferator-Activated Receptors Proteins 0.000 description 1
- XRKXJJYSKUIIEN-LLVKDONJSA-N Pivopril Chemical compound CC(C)(C)C(=O)SC[C@@H](C)C(=O)N(CC(O)=O)C1CCCC1 XRKXJJYSKUIIEN-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- 206010036049 Polycystic ovaries Diseases 0.000 description 1
- TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N Pravastatin Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001415846 Procellariidae Species 0.000 description 1
- 206010057430 Retinal injury Diseases 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJLFOPYRIVGYMJ-UHFFFAOYSA-N SJ000287055 Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CCC=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 AJLFOPYRIVGYMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 description 1
- UUUHXMGGBIUAPW-CSCXCSGISA-N Teprotide Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-CSCXCSGISA-N 0.000 description 1
- 108010045759 Teprotide Proteins 0.000 description 1
- JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N Tolbutamide Chemical compound CCCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZNCGRZWXLXZSZ-CIQUZCHMSA-N Voglibose Chemical compound OCC(CO)N[C@H]1C[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O FZNCGRZWXLXZSZ-CIQUZCHMSA-N 0.000 description 1
- YVPOVOVZCOOSBQ-AXHZAXLDSA-N [(1s,3r,7s,8s,8ar)-8-[2-[(2r,4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-3,7-dimethyl-1,2,3,7,8,8a-hexahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate;pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1.C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 YVPOVOVZCOOSBQ-AXHZAXLDSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 229960002632 acarbose Drugs 0.000 description 1
- XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N acarviostatin I01 Natural products OC1C(O)C(NC2C(C(O)C(O)C(CO)=C2)O)C(C)OC1OC(C(C1O)O)C(CO)OC1OC1C(CO)OC(O)C(O)C1O XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001466 acetohexamide Drugs 0.000 description 1
- VGZSUPCWNCWDAN-UHFFFAOYSA-N acetohexamide Chemical compound C1=CC(C(=O)C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NC1CCCCC1 VGZSUPCWNCWDAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003526 acipimox Drugs 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 229950007884 alacepril Drugs 0.000 description 1
- 229960003805 amantadine Drugs 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 108010055869 ancovenin Proteins 0.000 description 1
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 230000003627 anti-cholesterol Effects 0.000 description 1
- 230000003388 anti-hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 230000003579 anti-obesity Effects 0.000 description 1
- 239000003529 anticholesteremic agent Substances 0.000 description 1
- 229940127226 anticholesterol agent Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- 101150027040 axl-1 gene Proteins 0.000 description 1
- MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N azetidin-2-one Chemical class O=C1CCN1 MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004530 benazepril Drugs 0.000 description 1
- 229960003619 benazepril hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- VPSRQEHTHIMDQM-FKLPMGAJSA-N benazepril hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H]1C(N(CC(O)=O)C2=CC=CC=C2CC1)=O)CC1=CC=CC=C1 VPSRQEHTHIMDQM-FKLPMGAJSA-N 0.000 description 1
- 229960004067 benazeprilat Drugs 0.000 description 1
- MADRIHWFJGRSBP-ROUUACIJSA-N benazeprilat Chemical compound C([C@H](N[C@H]1CCC2=CC=CC=C2N(C1=O)CC(=O)O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 MADRIHWFJGRSBP-ROUUACIJSA-N 0.000 description 1
- KKBIUAUSZKGNOA-HNAYVOBHSA-N benzyl (2s)-2-[[(2s)-2-(acetylsulfanylmethyl)-3-(1,3-benzodioxol-5-yl)propanoyl]amino]propanoate Chemical compound O=C([C@@H](NC(=O)[C@@H](CSC(C)=O)CC=1C=C2OCOC2=CC=1)C)OCC1=CC=CC=C1 KKBIUAUSZKGNOA-HNAYVOBHSA-N 0.000 description 1
- IVBOFTGCTWVBLF-GOSISDBHSA-N benzyl 2-[[(2s)-2-(acetylsulfanylmethyl)-3-(1,3-benzodioxol-5-yl)propanoyl]amino]acetate Chemical compound O=C([C@H](CC=1C=C2OCOC2=CC=1)CSC(=O)C)NCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 IVBOFTGCTWVBLF-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- 229950005357 bervastatin Drugs 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 229960004111 buformin Drugs 0.000 description 1
- XSEUMFJMFFMCIU-UHFFFAOYSA-N buformin Chemical compound CCCC\N=C(/N)N=C(N)N XSEUMFJMFFMCIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- CUZMQPZYCDIHQL-VCTVXEGHSA-L calcium;(2s)-1-[(2s)-3-[(2r)-2-(cyclohexanecarbonylamino)propanoyl]sulfanyl-2-methylpropanoyl]pyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound [Ca+2].N([C@H](C)C(=O)SC[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C([O-])=O)C(=O)C1CCCCC1.N([C@H](C)C(=O)SC[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C([O-])=O)C(=O)C1CCCCC1 CUZMQPZYCDIHQL-VCTVXEGHSA-L 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960000830 captopril Drugs 0.000 description 1
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 229960003362 carbutamide Drugs 0.000 description 1
- VDTNNGKXZGSZIP-UHFFFAOYSA-N carbutamide Chemical compound CCCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 VDTNNGKXZGSZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 229960005110 cerivastatin Drugs 0.000 description 1
- SEERZIQQUAZTOL-ANMDKAQQSA-N cerivastatin Chemical compound COCC1=C(C(C)C)N=C(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 SEERZIQQUAZTOL-ANMDKAQQSA-N 0.000 description 1
- 229950005749 ceronapril Drugs 0.000 description 1
- 238000002144 chemical decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 229960005025 cilazapril Drugs 0.000 description 1
- HHHKFGXWKKUNCY-FHWLQOOXSA-N cilazapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H]1C(N2[C@@H](CCCN2CCC1)C(O)=O)=O)CC1=CC=CC=C1 HHHKFGXWKKUNCY-FHWLQOOXSA-N 0.000 description 1
- 229950010233 cilazaprilat Drugs 0.000 description 1
- 229960002174 ciprofibrate Drugs 0.000 description 1
- KPSRODZRAIWAKH-UHFFFAOYSA-N ciprofibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(O)=O)=CC=C1C1C(Cl)(Cl)C1 KPSRODZRAIWAKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001214 clofibrate Drugs 0.000 description 1
- KNHUKKLJHYUCFP-UHFFFAOYSA-N clofibrate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1 KNHUKKLJHYUCFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- GMRWGQCZJGVHKL-UHFFFAOYSA-N colestipol Chemical compound ClCC1CO1.NCCNCCNCCNCCN GMRWGQCZJGVHKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002604 colestipol Drugs 0.000 description 1
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 229950003040 dalvastatin Drugs 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 229960005227 delapril Drugs 0.000 description 1
- WOUOLAUOZXOLJQ-MBSDFSHPSA-N delapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N(CC(O)=O)C1CC2=CC=CC=C2C1)CC1=CC=CC=C1 WOUOLAUOZXOLJQ-MBSDFSHPSA-N 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000003292 diminished effect Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 229940029980 drug used in diabetes Drugs 0.000 description 1
- OYFJQPXVCSSHAI-QFPUQLAESA-N enalapril maleate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 OYFJQPXVCSSHAI-QFPUQLAESA-N 0.000 description 1
- 229940125532 enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229960004563 eprosartan Drugs 0.000 description 1
- OROAFUQRIXKEMV-LDADJPATSA-N eprosartan Chemical compound C=1C=C(C(O)=O)C=CC=1CN1C(CCCC)=NC=C1\C=C(C(O)=O)/CC1=CC=CS1 OROAFUQRIXKEMV-LDADJPATSA-N 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- MIRUIIBEKROULS-MHZLTWQESA-N ethyl (2s)-2-ethoxy-3-[4-[2-[hexyl(2-phenylethyl)amino]-2-oxoethoxy]phenyl]propanoate Chemical compound C=1C=C(C[C@H](OCC)C(=O)OCC)C=CC=1OCC(=O)N(CCCCCC)CCC1=CC=CC=C1 MIRUIIBEKROULS-MHZLTWQESA-N 0.000 description 1
- ZADJRRFMOOACHL-WQICJITCSA-N ethyl (e,3s,5r)-7-[4-(4-fluorophenyl)spiro[chromene-2,1'-cyclopentane]-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoate Chemical compound C12=CC=CC=C2OC2(CCCC2)C(/C=C/[C@H](O)C[C@H](O)CC(=O)OCC)=C1C1=CC=C(F)C=C1 ZADJRRFMOOACHL-WQICJITCSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960002297 fenofibrate Drugs 0.000 description 1
- YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N fenofibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(=O)OC(C)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 229960003765 fluvastatin Drugs 0.000 description 1
- 108010090705 foroxymithine Proteins 0.000 description 1
- 229960001880 fosinopril sodium Drugs 0.000 description 1
- 229960003018 fosinoprilat Drugs 0.000 description 1
- 235000021588 free fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000003958 fumigation Methods 0.000 description 1
- 229960003627 gemfibrozil Drugs 0.000 description 1
- 230000009477 glass transition Effects 0.000 description 1
- 229960000346 gliclazide Drugs 0.000 description 1
- 229960001381 glipizide Drugs 0.000 description 1
- ZJJXGWJIGJFDTL-UHFFFAOYSA-N glipizide Chemical compound C1=NC(C)=CN=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZJJXGWJIGJFDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003468 gliquidone Drugs 0.000 description 1
- 229960003236 glisoxepide Drugs 0.000 description 1
- ZKUDBRCEOBOWLF-UHFFFAOYSA-N glisoxepide Chemical compound O1C(C)=CC(C(=O)NCCC=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC(=O)NN2CCCCCC2)=N1 ZKUDBRCEOBOWLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 1
- 229950011569 glybuthiazol Drugs 0.000 description 1
- DVQVBLBKEXITIK-UHFFFAOYSA-N glybuthiazol Chemical compound S1C(C(C)(C)C)=NN=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 DVQVBLBKEXITIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFRPNQDSKJJQGV-UHFFFAOYSA-N glyhexamide Chemical compound C=1C=C2CCCC2=CC=1S(=O)(=O)NC(=O)NC1CCCCC1 NFRPNQDSKJJQGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008290 glyhexamide Drugs 0.000 description 1
- QFWPJPIVLCBXFJ-UHFFFAOYSA-N glymidine Chemical compound N1=CC(OCCOC)=CN=C1NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 QFWPJPIVLCBXFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004440 glymidine Drugs 0.000 description 1
- RHQSNARBXHRBNP-UHFFFAOYSA-N glypinamide Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NN1CCCCCC1 RHQSNARBXHRBNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009188 glypinamide Drugs 0.000 description 1
- 108010047748 hemorphin 4 Proteins 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000035879 hyperinsulinaemia Effects 0.000 description 1
- 229950010375 idrapril Drugs 0.000 description 1
- 229960001195 imidapril Drugs 0.000 description 1
- KLZWOWYOHUKJIG-BPUTZDHNSA-N imidapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1C(N(C)C[C@H]1C(O)=O)=O)CC1=CC=CC=C1 KLZWOWYOHUKJIG-BPUTZDHNSA-N 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 229950009810 indolapril Drugs 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 210000001596 intra-abdominal fat Anatomy 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 229960002198 irbesartan Drugs 0.000 description 1
- YCPOHTHPUREGFM-UHFFFAOYSA-N irbesartan Chemical compound O=C1N(CC=2C=CC(=CC=2)C=2C(=CC=CC=2)C=2[N]N=NN=2)C(CCCC)=NC21CCCC2 YCPOHTHPUREGFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGXCTRIQQODGIZ-UHFFFAOYSA-O isodesmosine Chemical compound OC(=O)C(N)CCCC[N+]1=CC(CCC(N)C(O)=O)=CC(CCC(N)C(O)=O)=C1CCCC(N)C(O)=O RGXCTRIQQODGIZ-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000010977 jade Substances 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- AXTCRUUITQKBAV-KBPBESRZSA-N libenzapril Chemical compound OC(=O)CN1C(=O)[C@@H](N[C@@H](CCCCN)C(O)=O)CCC2=CC=CC=C21 AXTCRUUITQKBAV-KBPBESRZSA-N 0.000 description 1
- 229950001218 libenzapril Drugs 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 230000004132 lipogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 229960004773 losartan Drugs 0.000 description 1
- KJJZZJSZUJXYEA-UHFFFAOYSA-N losartan Chemical compound CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C=2[N]N=NN=2)C=C1 KJJZZJSZUJXYEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- MKDZWZUILDTUBG-GARJFASQSA-N lyciumin Natural products Oc1ccc(cc1)[C@H]2OC[C@H]3[C@@H]2COC3=O MKDZWZUILDTUBG-GARJFASQSA-N 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 description 1
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N methanol-d1 Chemical compound [2H]OC OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N metoprolol Chemical compound COCCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1 IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002237 metoprolol Drugs 0.000 description 1
- AJLFOPYRIVGYMJ-INTXDZFKSA-N mevastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=CCC[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 AJLFOPYRIVGYMJ-INTXDZFKSA-N 0.000 description 1
- 229950009116 mevastatin Drugs 0.000 description 1
- BOZILQFLQYBIIY-UHFFFAOYSA-N mevastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CCC=C21 BOZILQFLQYBIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010062198 microangiopathy Diseases 0.000 description 1
- 239000013081 microcrystal Substances 0.000 description 1
- 230000003228 microsomal effect Effects 0.000 description 1
- 208000027061 mild cognitive impairment Diseases 0.000 description 1
- 229950006549 moveltipril Drugs 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 108700005507 muracein A Proteins 0.000 description 1
- 108700005515 muracein B Proteins 0.000 description 1
- 108700005514 muracein C Proteins 0.000 description 1
- QWRYRQKHCGBRGW-NJJVJDFKSA-N n-[(3r,4r,5s,6r)-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-4-(1-oxopropan-2-yloxy)oxan-3-yl]acetamide Chemical compound O=CC(C)O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)OC(O)[C@@H]1NC(C)=O QWRYRQKHCGBRGW-NJJVJDFKSA-N 0.000 description 1
- 239000002159 nanocrystal Substances 0.000 description 1
- 229960000698 nateglinide Drugs 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 210000004498 neuroglial cell Anatomy 0.000 description 1
- 229960000827 niceritrol Drugs 0.000 description 1
- 150000005830 nonesterified fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 108020004017 nuclear receptors Proteins 0.000 description 1
- AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N orlistat Chemical compound CCCCCCCCCCC[C@H](OC(=O)[C@H](CC(C)C)NC=O)C[C@@H]1OC(=O)[C@H]1CCCCCC AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N 0.000 description 1
- 229960001243 orlistat Drugs 0.000 description 1
- 239000004031 partial agonist Substances 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 229950008492 pentopril Drugs 0.000 description 1
- 229960002582 perindopril Drugs 0.000 description 1
- IPVQLZZIHOAWMC-QXKUPLGCSA-N perindopril Chemical compound C1CCC[C@H]2C[C@@H](C(O)=O)N(C(=O)[C@H](C)N[C@@H](CCC)C(=O)OCC)[C@H]21 IPVQLZZIHOAWMC-QXKUPLGCSA-N 0.000 description 1
- 229960005226 perindoprilat Drugs 0.000 description 1
- ODAIHABQVKJNIY-PEDHHIEDSA-N perindoprilat Chemical compound C1CCC[C@H]2C[C@@H](C(O)=O)N(C(=O)[C@H](C)N[C@@H](CCC)C(O)=O)[C@H]21 ODAIHABQVKJNIY-PEDHHIEDSA-N 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 210000002824 peroxisome Anatomy 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- AFOGBLYPWJJVAL-UHFFFAOYSA-N phenbutamide Chemical compound CCCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 AFOGBLYPWJJVAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008557 phenbutamide Drugs 0.000 description 1
- 229940117803 phenethylamine Drugs 0.000 description 1
- 229960003243 phenformin Drugs 0.000 description 1
- ICFJFFQQTFMIBG-UHFFFAOYSA-N phenformin Chemical compound NC(=N)NC(=N)NCCC1=CC=CC=C1 ICFJFFQQTFMIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 229960005095 pioglitazone Drugs 0.000 description 1
- 229960002797 pitavastatin Drugs 0.000 description 1
- VGYFMXBACGZSIL-MCBHFWOFSA-N pitavastatin Chemical compound OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)\C=C\C1=C(C2CC2)N=C2C=CC=CC2=C1C1=CC=C(F)C=C1 VGYFMXBACGZSIL-MCBHFWOFSA-N 0.000 description 1
- 229950008688 pivopril Drugs 0.000 description 1
- 201000010065 polycystic ovary syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000000291 postprandial effect Effects 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 229960002965 pravastatin Drugs 0.000 description 1
- TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N pravastatin Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- FYPMFJGVHOHGLL-UHFFFAOYSA-N probucol Chemical compound C=1C(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=CC=1SC(C)(C)SC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 FYPMFJGVHOHGLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003912 probucol Drugs 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 229960003042 quinapril hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- IBBLRJGOOANPTQ-JKVLGAQCSA-N quinapril hydrochloride Chemical compound Cl.C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CC2=CC=CC=C2C1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 IBBLRJGOOANPTQ-JKVLGAQCSA-N 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229960004586 rosiglitazone Drugs 0.000 description 1
- 229960000672 rosuvastatin Drugs 0.000 description 1
- BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N rosuvastatin Chemical compound CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N 0.000 description 1
- 230000000894 saliuretic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- UNAANXDKBXWMLN-UHFFFAOYSA-N sibutramine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C1(C(N(C)C)CC(C)C)CCC1 UNAANXDKBXWMLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004425 sibutramine Drugs 0.000 description 1
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 229950006297 spiraprilat Drugs 0.000 description 1
- 108700006892 spiraprilat Proteins 0.000 description 1
- FMMDBLMCSDRUPA-BPUTZDHNSA-N spiraprilat Chemical compound C([C@H](N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CC2(C1)SCCS2)C(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 FMMDBLMCSDRUPA-BPUTZDHNSA-N 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 1
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229960000651 tasosartan Drugs 0.000 description 1
- ADXGNEYLLLSOAR-UHFFFAOYSA-N tasosartan Chemical compound C12=NC(C)=NC(C)=C2CCC(=O)N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C=1N=NNN=1 ADXGNEYLLLSOAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005187 telmisartan Drugs 0.000 description 1
- 229950010186 teprotide Drugs 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 description 1
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 1
- 229960002277 tolazamide Drugs 0.000 description 1
- OUDSBRTVNLOZBN-UHFFFAOYSA-N tolazamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NN1CCCCCC1 OUDSBRTVNLOZBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005371 tolbutamide Drugs 0.000 description 1
- 229960002051 trandolapril Drugs 0.000 description 1
- AHYHTSYNOHNUSH-HXFGRODQSA-N trandolaprilat Chemical compound C([C@H](N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@H]2CCCC[C@@H]21)C(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 AHYHTSYNOHNUSH-HXFGRODQSA-N 0.000 description 1
- 229960002651 trandolaprilat Drugs 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 229950005696 utibapril Drugs 0.000 description 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 1
- 229960004699 valsartan Drugs 0.000 description 1
- SJSNUMAYCRRIOM-QFIPXVFZSA-N valsartan Chemical compound C1=CC(CN(C(=O)CCCC)[C@@H](C(C)C)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=N[N]1 SJSNUMAYCRRIOM-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 1
- 229960001729 voglibose Drugs 0.000 description 1
- 229960002769 zofenopril Drugs 0.000 description 1
- IAIDUHCBNLFXEF-MNEFBYGVSA-N zofenopril Chemical compound C([C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H](C1)SC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)SC(=O)C1=CC=CC=C1 IAIDUHCBNLFXEF-MNEFBYGVSA-N 0.000 description 1
- UQWLOWFDKAFKAP-WXHSDQCUSA-N zofenoprilat Chemical compound C1[C@@H](C(O)=O)N(C(=O)[C@@H](CS)C)C[C@H]1SC1=CC=CC=C1 UQWLOWFDKAFKAP-WXHSDQCUSA-N 0.000 description 1
- 229950001300 zofenoprilat Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
- C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
- C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C235/18—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having at least one of the singly-bound oxygen atoms further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. phenoxyacetamides
- C07C235/20—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having at least one of the singly-bound oxygen atoms further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. phenoxyacetamides having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
- A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
الملخص: يتعلق الاختراع الحالي بمركب يتم اختياره من مركب واحد أو أكثر من المركبات التالية: lR,2S)-2-hydroxyindan-l-amine salt ) من :-2)(2S)-2-ethoxy-3-(4-(2-[hexyl -2-[phenylethyl)amino oxoethoxy}phenyl)propanoic acid أو-L arginine salt من : -4)-3-(2S)-2-ethoxy -2-hexyl(2-phenylethyl)amino؛-2} oxoethoxyphenyl)propanoic acid أو -tert butylamine salt من : -4)-3-(2S)-2-ethoxy -2-{2-[hexyl(2-phenylethyl)amino oxoethoxyphenyl)propanoic acid أوcholine salt من : -4)-3-(2S)-2-ethoxy -2-(2-[hexyl(2-phenylethyl)amino oxoethoxy}phenyl)propanoic acidأو adamantylamine salt من : -2-((2Sethoxy-3-3(4-{2-[hexyl(2-phenylethyl)amino]-2-N- أو oxoethoxy}phenyl)propanoic acid : من benzyl-2-phenylethanaminium salt (2S)-2-ethoxy-3-(4-{2-[hexyl(2-phenylethyl)amino]-2-N- أو oxoethoxy}phenyl)propanoic acid benzyl-2-(benzylamino) ethanaminium (2S)-2-ethoxy-3-(4-(2- : من salt fhexyl(2-phenylethyl)amino]-2-أو oxoethoxy}phenyl)propanoic acid من tris(hydroxymethyl)methylamine salt (2S)-2-ethoxy-3-(4-2؛-[hexyl(2-: phenylethyl)amino]-2-oxoethoxy}phenyl)propanoic acid
Description
املاح مفيدة علاجياً من مشتقات الاحماض الكربوكسيلية الوصف الكامل
خلفية الاختراع
يتعلق الاختراع الحالي بأملاح جديدة معينة ل :
)2873- )4- {2- (إا«مطاء2-0*0-[ممنصة] phenyl) -2-ethoxypropanoic acid derivatives
وبعمليات تحضير مثل هذه المركبات ٠ وباستخدامها في علاج الحالات الأكلينيكية clinical التي
تشمل الإضطرابات الخاصة بنسبة الدهون (خلل نسبة الدهون في الدم (dyslipidemias سواء
كانت مرتبطة أو غير مرتبطة بمقاومة ال of insulin’ والمظاهر الأخرى للمتلازمة الأيضية؛
كما يتعلق الاختراع أيضاً بطرق استخداماتها العلاجية وبالتركيبات الصيدلانية المحتوية عليها.
تشير المتلازمة الأيضية المشتملة على داء البول السكري metabolic syndrome من النوع "؟"؛
إلى مجموعة من المظاهر المتضمنة مقاومة الانسولين insulin resistanceand المصحوب بفرط ٠ تكون insulin في الدم؛ ومن الممكن داء البول السكري (metabolic syndrome النوع "7"
وإرتفاع ضغط الدم الشرياني arterial hypertension ¢ والسمنة obesity المركزية (الناتجة عن
تكون الدهون في الأحشاء) ٠ واختلال نسبة تكون الدهون في الدم والتي تتم ملاحظتها في صورة
مستويات البروتين الدهني الخارج عن النطاق؛ ai نمطيا بتركيزات عالية من كل من
VLDL (البروتينات الدهنية ذات الكثافة density المنخفضة ٠ (Ian وجسيمات LDL الصغيرة vo الكثيفة؛ وتركيزات منخفضة من LDL (بروتين دهني ذو كثافة عالية) و تحلل الفبرين
daa fibrinolysis منخفضة.
VATA
دسم _ لقد تم توثيق بحث وبائي حديث ينطوي على أن الأفراد الذين يعانون من مقاومة الانسولين insulin resistanceand يتعرضون بصورة متزايدة بدرجة كبيرة لأمراض الأوعية القلبية theirantidyslipidaemic وللحالات التي تؤدي إلى حدوث lish ومن الجدير بالذكر أنهم يعانون من الاحتشاء المتعلق بعضلة القلب والسكتة الدماغية. وتؤدي الحالات المرتبطة بالتصلب ٠ العصيدي atherosclerosis الناتجة عن داء البول السكري (a metabolic syndrome النوع "7" إلى حدوث ما يصل إلى (780) من جميع حالات الوفاة. وفي الدواء الإكلينيكي clinical medicine ¢ هناك إدراك لمدى الحاجة إلى زيادة حساسية insulin في المرضى الذين يعانون من المتلازمة الأيضية وبالتالي العمل على تصحيح اختلال نسبة SS الدهون في الدم التي تعتبر سبباً في إحداث التقدم المعجل للتصلب العصيدي. وعلى أية ٠ حالء؛ فإن هذا لا يعتبر الآن تشخيصاً مقبولاً عالمياً له دلائل صيدلانية محددة تحديداً جيداً. وصف عام لاختراع يكشف طلب البراءة "PCT" رقم GB02/05743) /207) التي لم يتم البث فيها بعد النقاب عن مركبات لها الصيغة العامة (A) التالية: 0“ ْ
A rT OLE — CeHiz = OH o
A
10 حيث تكون فيها « عبارة عن )1( أو )1( وكذلك عن أيزوميراتها البصرية optical isomers و راسيماتها البصرية optical racemates ؛ وكذلك أيضاً أملاحهاء وذواباتها وصورها البللورية YATRA
و crystalline وعقاقيرها الأولية المقبولة كلها صيدلانياً وذلك على أنها عبارة عن معدلات (PPAR) عالية الفعالية. (RRAR) عبارة عن معدل قصير عالي الفعالية للمستقبلات المنشطة بمادة تكاثر الخلايا السيتوبلازمية المنتجة لفوق أكسيد الهيدروجين peroxisome [لأخذ فكرة عامة عن المعدلات (PPARs) أنظر )527 ,43( [T.M.Willson et al., J.
Med.
Chem. 2000, Vol. ٠ هذه المركبات تكون فعالة في علاج الحالات المرضية المرتبطة بمقاومة ال insulin’ ". لم يتم كشف النقاب في طلب البراءة ال PCT / للملكة البرياطنية رقم (02/05743 001/063) عن أملاح ذات نوعية خاصة مقبولة صيدلانياً للمركبات التي لها الصيغة العامة رقم (A) السابق ذكرها. علاوة على ذلك؛ فلم يتم توفير أية معلومات Lad يتعلق بكيف يمكن أن يتم تحضير الصور البللورية CLS yall crystalline crystalline التي لها الصيغة العامة رقم (ه)؛ وبصفة ٠ خاصة بكيفية تحضير أملاحها. وعلى A حال؛ فإن المركب الذي تكون فيه « عبارة عن ؟؛ يتم تحضيره في صورة الحمض الحر في طلب هذه البراءة. وعلى أي حال؛ يكون هذا المركب عبارة عن شراب ولذلك فإنه لا يكون مناسباً للاستخدام في التركيبات الصيدلانية. ومن Et أصبحت هناك حاجة لتوفير مشتق لهذا المركب الذي يكون ذا خواص فيزيائية وكيميائية مناسبة للاستخدام في التركيبات الصيدلانية. لقد تم إجراء محاولات عديدة لإنتاج الكثير من الأملاح ١ بأيونات - مضادة مختلفة. وعلى أية (Ja كان معظمها غير مقبول لسبب واحد من الأسباب التالية. وهو أنه لا يمكن تكوين أو تشكيل أي ملح في الحالة الصلبة أو إذا تم تشكيله فإن الملح يكون غير متبلر بدرجة حرارة انتقال منخفض للزجاج. في صيغة تركيبات العقار الدوائي؛ فمن المهم بالنسبة لمادة العقار أن تكون في الصورة التي (Ka تداولها والتمادة معها بصورة عادية مألوفة. إنه لمن المهم مراعاة ذلك؛ ليس فقط من وجه © نظر الحصول على عملية تصنيع عملية بصورة تجارية؛ ولكن أيضاً من وجهة نظر التصنيع المتعاقب للتركيبات الدوائية المشتملة على المركب الفعال. متها
—- م _ علاوة على ذلك ٠» ففي تصنيع تركيبات العقار؛ يكون من المهم توفير تركيز ثابت ويعتمد عليه وقابل لإعادة التكوين من العقار في البلازما وذلك بعد إعطاء العقار للمريض. إن كلا من الثبات الكيميائي chemical stability ¢ وثبات Alls المادة الصلبة؛ وعمر التخزين والخاصة كلها بالمكونات الفعالة لمن المواد الهامة جداً أيضاً. من المفضلء أنه يجب أن تكون © _مادة العقار والتركيبات المحتوية عليها قادرة على أن تظل بصورة فعالة طوال فترة تخزينها لفترات زمنية طويلة يمكن تقديرهاء بدون حدوث أي تغيير له قيتّه فيما يتعلق بالخواص الفيزيائية الكيميائية للمكون الفعال (على سبيل المثال؛ فيما يتعلق بالتركيب الكيميائي chemical composition « و الكثافة density ؛ و الاسترطابية hygroscopicity ¢ و قابلية الذوبان solubility ( . ٠ علاوة على ذلك؛ فمن المهم أيضاً أن يكون في الإمكان توفير العقار في الصورة التي تكون نقية كيميائياً chemically pure بقدر الإمكان. سيدرك الأفراد المهرة في مثل هذا الفن؛ وبصورة نموذجية. أنه إذا أمكن الحصول على العقار بالفعل في صورة ثابتة؛ OS يكون في صورة متبلرة ثابتة؛ فقد يتم توفير مزايا أو فوائد معينة؛ في صورة توفير سهولة في تداول » وفي تحضير التركيبات الصيدلانية المناسبة؛ وفي شكل قابل ١ للذوبان بصورة يعول عليها بدرجة أكبر. يقوم الاختراع Mal بتوفير مركب يتم اختياره من مركب واحد أو أكثر من المركبات التالية: (1R,2S)-2-hydroxyindan-1-amine salt of (2S)-2-ethoxy-3- )4- )2- [hexyl (2-phenylethyl) amino]-2-oxoethoxy} phenyl) propanoic acid; YATRA
ha _ ب L-arginin salt of(2S)-2-ethoxy-3-(4-{2-[hexyl (2-phenylethyl)amino-2- oxoethoxyphenyl) propanoic acid; tert-butylamine salt of(2S)-2-ethoxy-3-(4-{2-[hexyl (2-phenylethyl) amino-2- oxoethoxyphenyl) propanoic acid; choline salt of (2S)-2-ethoxy-3- (4- {2- [hexyl (2-phenylethyl)amino]-2-oxoethoxy} 0 phenyl) propanoic acid, adamantylamine salt of (2S)-2-ethoxy-3- (4- {2- [hexyl (2-phenylethyl) amino]-2- oxoethoxy} phenyl) propanoic acid; benzyl-2-phenylethanaminium salt of (2S)-2-ethoxy-3- (4- {2- [hexyl (2-phenylethyl) amino]-2-oxoethoxy} phenyl) propanoic acid; ٠١
N-benzyl-2- (benzylamino) ethanaminium salt of(2S)-2-ethoxy-3-(4-{2-[hexyl )2- phenylethyl)amino]-2-oxoethoxy} phenyl) propanoic acid tris (hydroxymethyl) methylamine salt of(2S)-2-ethoxy-3- (4- {2- [hexyl (2-phenylethyl) amino]-2-oxoethoxy} phenyl) propanoic acid. crystalline ووفقاً لسمة إضافية للاختراع؛ يتم توفير مركب للاختراع في صورة بللورية Vo بصورة أساسية. وبالرغم من أننا قد وجدنا أنه من الممكن أن يتم إنتاج مركبات الاختراع في الصور التي تكون متبلرة بنسبة أكثر من (780)؛ ويتضمن تعبير "التبلر crystalline بصفة أساسية متخا crystalline استنتجنا أنه قد يتم أيضاً تضمين الصور المتبلرة Ld إلا ¢ substantially crystalline
التي تكون بنسبة أكثر من (770)؛ ومن المفضل أن تكون تلك التي تكون بنسبة أكثر من
(0٠77)؛ ومن المفضل أكثر تلك التي تكون متبلرة بنسبة أكثر من )10( كأن تكون على سبيل
المثال أكثر بأي نسبة من نسب التبلر crystalline التالية (Fer) أو (720) أو Sve)
(Za) أو (IAs) ف
ووفقاً لسمة إضافية للاختراع؛ فإنه يتم أيضاً توفير مركب للاختراع في صورة بللورية
crystalline جزئية. ويتضمن تعبير 'تبلر بصورة جزئية partially crystalline " التبلمر
(XY) )75( بين Lad بنسبة تكون crystalline Lal أو (70) diy crystalline
وقد يتم تعيين النسبة المئوية للتبلر crystallinity بواسطة أحد المهرة في مثل هذا الفن بواسطة ٠ استخدام حيود أشعة 72" للمسحوق (XRPD) ومن الممكن أن يتم استخدام تقنيات أو طرق فنية
أخرى مثل إجراء التحليل الطيفي للرنين النووي المغناطيسي "71708 للمادة الصلبة؛
أو 11-1 أو بطريقة doled أو القياس بمسعر الفحصض التفاضلي «(DSC) أو القياس
بالمسعر الدقيق.
ومن الممكن أن يكون للمركبات الخاصة بالاختراع؛ وخصوصاً المركبات المتبلرة crystalline ؛ vo ثبات أفضل بالمقارنة بالمركبات التي تم الكشف عنها في براءة (PCT) البريطائنية رقم
oY / . اه
ويشتمل مصطلح "الثبات stability " حسبما تم تعريفه هنا على الثبات الكيميائي
. solid state stability وثبات الحالة الصلبة chemical stability
YATA
- A=
وباستخدام مصطلح "الثبات الكيميائي chemical stability " فإننا نعني أنه قد يمكن تخزين مركبات الاختراع في صورة معزولة؛ أو في صورة التركيبة التي يتم التزويد بها في صورة خليط مع مواد حاملة carriers ؛ أو مخففة diluents مساعدة إضافية مقبولة صيدلانياً (كأن تكون على سبيل المثال؛ في صورة جرعة تؤخذ عن طريق الفم oral ؛ مثل الأقراص tablet ؛ ٠ الكبسولات («capsule وذلك في ظروف التخزين العادية؛ بدرجة ضئيلة من الانحلال
الكيميائي chemical degradation . وباستخدام مصطلح "ثبات الحالة الصلبة solid state stability " فإننا نقوم بتضمين أنه قد يكون من الممكن تخزين مركبات الاختراع في صورة مادة صلبة معزولة؛ أو في صورة تركيبة المادة الصلبة التي يتم التزويد بها في صورة خليط مع مواد حاملة carriers ؛ أو مخففة diluents » أو
٠ _مساعدة إضافية مقبولة صيدلانياً (كأن تكون على سبيل المثال في صورة جرعة تؤخذ عن طريق الفم؛ Jie الأقراص tablet ؛ والكبسولات capsule ¢ الخ)؛ وذلك في ظروف التخزين العادية وبدرجة تحول ضئيلة للحالة الصلبة ليست ذات قيمة (على سبيل المثال؛ Sal crystalline « أو sale) التبلر crystalline « أو انتقال طور المادة الصلبة solid state phase « أو التميو hydration ¢ أو نزع الماء dehydration ¢ أو تكوين الذوابات؛ أو تفكك الذوابات).
(2A -( بين Lash وتشتمل أمثلة "ظروف التخزين العادية" على درجات حرارة تتراوح ١ [ومن المفضل أن تتراوح من (صفرام) إلى )2780( ومن المفضل أكثر أن تكون في )م*٠ ( درجات حرارة الغرفة؛ كأن تتراوح من (١٠أم) إلى (١7”م)]»؛ وضغوط تتراوح من لللضغط Lgl a (ومن المفضل أن تكون في ضغط يكون bars إلى (؟) بار bars بار (+5) )7 ٠١( الجوي)؛ ورطوبات نسبية تتراوح من )70( إلى )£90( [ومن المفضل أن تتراوح من
© إلى (120)] و/أو أن تعض ل £70 ux" " من الأشعة فوق البنفسجية 107 / الضوء المرئى
YATA
و -
visible light ؛ لفترات زمنية طويلة (أي لفترة زمنية أكثر من ستة شهور أو مساوية لها). وفي
مثل هذه الظروف ؛ قد توجد مركبات الاختراع في صورة متفسخة decomposed / منحلة
كيميائياً chemicallydegraded أو متحولة الحالة الصلبة بنسبة أقل من (715)؛ ومن المفضل
بنسبة أقل من (٠7)؛ ومن المفضل بصفة خاصة بنسبة أقل من )70( حسبما يكون ذلك
Lule © . سيدرك الشخص الممارس أن الحدود العلوية والسفلية السابق ذكرها لكل من درجة
الحرارة؛ والضغط؛ والرطوبة النسبية تمثل حدوداً أقصى لظروف التخزين العادية؛ وأن اتحادات
معينة من مثل هذه الحدود لن يتم تطبيقها أثناء التخزين العادي (على سبيل المثال؛ درجة
الحرارة )+ (p70 والضغط )1+( بار عدط).
إنه لمن الممكن أن يتم إجراء تبلر لأملاح مركبات التي له الصيغة العامة رقم (A) سواء كان ٠ ذلك في وجود أو عدم وجود نظام مذيب solvent system (على سبيل المثال؛ قد يتم إجراء
التبلر Crystalline من مصهور؛ في ظروف حرجة بدرجة فائقة؛ أو أن يتم تحقيق ذلك بواسطة
التسامي). وعلى أية حال؛ فإننا نفضل أن يتم حدوث التبلر crystalline من نظام مذيب
solvent system مناسب.
ووفقاً لسمة إضافية للاختراع؛ فإنه يتم توفير عملية لتحضير مركب متبلر للاختراع يشتمل على ١ تبلر مركب الاختراع من نظام مذيب solvent system مناسب.
وتعتمد درجات حرارة التبلر crystalline والفترات الزمنية اللازمة لإتمام crystalline tall
على نوع الملح المراد إجراء تبلر eal crystalline وعلى تركيز هذا الملح في المحلول» وعلى
نظام المذيب solvent system الذي يتم استخدامه.
YATA
- و١ - كما أنه من الممكن أن يتم أيضاً استهلال عملية التبلر crystalline و/أو تتفيذها بواسطة التقنيات أو الطرق الفنية القياسية؛ كأن يكون ذلك على سبيل المثال باستخدام أو بدون استخدام بلورة بدء crystalline Lal مع بلورات المركب المتبلر المناسب للاختراع. قد تكون الصور المتبلرة crystalline المختلفة لمركبات الاختراع متميزة بالفعل بواسطة طرق © حيود أشعة 7" للمسحوق ((XRPD) على سبيل المثال حسبما تم وصفه هنا فيما بعد.
لضمان أن صورة متبلرة بصفة خاصة قد ثم تحضيرها في عدم وجود صور أخر ى متبلرة crystalline ؛ فمن المفضل أن يتم تنفيذ عملية التبلر crystalline بواسطة استخدام تطعيم ببذور أو من نويات و/أو بلورات بدء التبلر crystalline للصور البللورية crystalline المطلوبة في عدم وجود تام بصفة أساسية لنويات nuclei و/أو بلورات بدء التبلر sual seed crystals متبلرة
«sal crystalline» قد يتم تحضير بلورات بدء التبلر seed crystals من مركب مناسب؛ كأن يكون ذلك على سبيل المثال بواسطة إجراء تبخير بطئ للمذيب من جزء محلول الملح المناسب. قد يتم عزل مركبات الاختراع باستخدام التقنيات أو الطرق الفنية المعروفة معرفة جيدة لدى أولئك المهرة وذوى الخبرة في مثل هذا الفن؛ كأن يتم ذلك على سبيل المثال بواسطة الترويق؛ أو الترشيح filtration « أو الإخضاع لقوة طاردة مركزية.
vo قد يتم تجفيف المركبات باستخدام تقنيات أو طرق فنية قياسية. قد يتم إجراء AGT إضافية لمركبات الاختراع بواسطة استخدام تقنيات معروفة جيداً لذوى الخبرة في مثل هذا الفن. على سبيل المثال؛ قد تتم إزالة الشوائب بواسطة إعادة التدوير من نظام مذيب solvent system _مناسب. وتعتمد كل من درجات الحرارة المناسبة والفترات الزمنية المناسبة
YATA
-١١-
لإجراء إعادة التدوير على تركيز الملح في المحلول؛ Jeg نظام المذيب solvent system الذي
يتم استخدامه.
وعندما يتم إجراء تبلر أو إعادة تبلر لمركبات الاختراع حسبما تم وصف ذلك هناء فقد يكون
الملح الناتج في الصورة التي تكون ذات ثبات كيميائي محسن و/أو ذات درجة ثبات محسنة
6 للحالة الصلبة؛ كما تم ذكر ذلك هنا من قبل.
لمركبات الاختراع الحالي الميزة الممثلة في أنها تكون أكثر كفاءة؛ و/أو أقل did و/أو طويلة
المفعول لفترات زمنية أطول؛ و/أو ذات مدى واسع من الفعالية؛ و/أو أكثر فعالية وقوة تأثير؛
و/أو تنتج آثاراً جانبية أقل؛ و/أو يتم امتصاصها بصورة أكثر سهولة؛ و/أو ذات شكل صيدلاني
حركي يكون (على سبيل المثال؛ يكون alia بيولوجيا للتناول عن طريق oral pil بدرجة عالية ٠ و/أو بتنقية أكثر انخفاضاً)؛ أفضل من المركبات المعروفة في الفن السابق؛ و/أو ذات خواص
فارماكولوجية (دوائية)؛ أو فيزيائية؛ أو كيميائية أخرى مفيدة أفضل من المركبات المعروفة في
الفن السابق. قد يكون لمركبات الاختراع ميزة إضافية Jad في أنه قد يتم تناولها بصورة
متكررة بدرجة أقل من عدد مرات تناول المركبات المعروفة في الفن السابق.
كما أنه قد يكون لمركبات الاختراع أيضاً الميزة أو الفائدة المتمثلة في أنه قد يتم الإمداد بها في ١ الصورة التي يمكن أن توفر سهولة في تداولها بصورة محسنة. علاوة على ذلك»؛؛ قد تكون
لمركبات الاختراع الميزة أو الفائدة المتمثلة في أنه قد يتم إنتاجها في الصور التي تكون ذات
ثبات كيميائي و/أو ذات درجة ثبات محسنة للحالة الصلبة (شاملاً ذلك على سبيل المثال؛ ما
يُعزى إلى القابلية للاسترطاب). لذلك؛ قد تكون مثل هذه المركبات لهذا الاختراع ثابتة Lovie يتم
تخزينها على مدى فترات زمنية طويلة.
متها
وقد يكون لمركبات الاختراع الحالي أيضاً الميزة أو الفائدة المتمثلة في أنه قد يتم إجراء تبلرما في صورة حصيلة جيدة من النواتج؛ وبدرجة عالية من النقاء ؛» وبسرعة؛ وبصورة ملائمة؛ وبتكلفة متدنية. ولمركبات الاختراع الحالي نشاطاً وفعالية في صورة أدوية؛ وبصورة خاصة المركبات التي هه تكون عبارة عن مواد مساعدة انتقائية عالية الفعالية لل (PPAR) . بالإضافة إلى lly تكون المركبات أيضا عبارة عن مواد مساعدة (PPARy) . ويشمل مصطلح مواد مساعدة (agonists) حسيما يتم استخدامه هنا مواد مساعدة جزئية. إنه يجب أن يفهم أيضاً أنه يمكن أن توجد مركبات متبلرة معينة من مركبات الاختراع الحالي في صورة ذوابة؛ كأن تكون على سبيل المثال متميأة (تم تحللها تحللاً مائياً) وكذلك أيضاً قد ٠ توجد في صورة غير ذوابة. كما أنه يجب أن يفهم أن الاختراع الحالي يتضمن أيضاً جميع مثل هذه الصور الذوابة منها وغير الذوابة. كما يقوم الاختراع أيضاً بتوفير النماذج التالية: (1R,28)-2-hydroxyindan-1-amine salt of (2S)-2-ethoxy-3- )4- {2- [hexyl (2- phenylethyl)amino]-2-oxoethoxy} phenyl) propanoic acid characterised ٠ ء الذي يتميز بنموذج حيود أشعة - X للمسحوق المتميز بواسطة قمم ذات قيم - 0 عند o(£,8)) (0) )١١( )٠٠١( (4 0.)ء (0,) أنجستروم. (1R,25)-2-hydroxyindan-1-aminesalt of (2S)-2-ethoxy-3- (4- {2- [hexyl (2-phenylethyl) amino]-2-oxoethoxy} phenyl) propanoic acid YATA
y — \ _— ٠ الذي يكون له النموذج (XRPD) بصفة أساسية حسبما تم توضيحه وكشف النقاب عنه في شكل رقم (أ).
L-arginine salt of(2S)-2-ethoxy-3- )4- {2- [hexyl (2-phenylethyl) amino-2- oxoethoxyphenyl) propanoic acid بصفة أساسية كما تم توضيحه وكشف النقاب عنه في شكل (XRPD) الذي يكون له النموذج ١ ٠
رقم (ب). tert-butylamine salt of(25)-2-ethoxy-3- (4- )2- [hexyl (2-phenylethyl) amino-2- oxoethoxyphenyl) propanoic acid (gill يتميز بنموذج حيود أشعة - X للمسحوق المتميز بواسطة قمم ذات d - a8 عند (YAY)
(EY) (0.0) «(0,8) ؛)١١,( ٠ )04,£( أنجستروم. tert-butylamine salt of(2S)-2-ethoxy-3-(4- {2-[hexyl (2-phenylethyl) amino-2- oxoethoxyphenyl) propanoic acid الذي يكون له النموذج (XRPD) بصفة أساسية كما تم توضيحه وكشف النقاب عنه في شسكل
رقم (ج). Vo ملح adamantylamine salt من : (28)-2-ethoxy-3- (4- )2- [hexyl (2-phenylethyl)amino-2-oxoethoxy} phenyl) propanoic acid ملح N-benzyl-2-phenylethanaminium salt من : متخا
— $ \ _ (2S)-2-ethoxy-3- (4- {2- [hexyl (2-phenylethyl) amino]-2-oxoethoxy} phenyl) propanoic acid acid ؛ الذي يكون له النموذج (XRPD) بصفة أساسية كما تم توضيحه وكشف النقاب عنه في شكل رقم (د). ه ملح N-benzyl-2-(benzylamino) ethanaminium salt من : (2S)-2-ethoxy-3-(4-{2-[hexyl (2- phenylethyl) amino]-2-oxoethoxy} phenyl) propanoic acid acid الذي يكون له النموذج (XRPD) بصفة أساسية كما تم توضيحه وكشف النقاب عنه في شكل رقم (ه). ٠ طريقة التحضير : (2S)-2-ethoxy-3-(4-{2-[hexyl )2- phenylethyl)amino]-2-oxoethoxy} phenyl) propanoic acid في مذيب خامل «inert solvent وفي درجة حرارة تتراوح من (صفرام) إلى ve) )2( ثم vo إضافة الأمين المناسب سواء في صورة نقية أو في صورة محلول في مذيب خامل inert solvent ثم فصل الملح الصلب. قد يتم فصل الملح بواسطة تبريد محلول التفاعل واختياريا بواسطة تطعيم المحلول بنويات أو بلورات دقيقة من المنتج المطلوب إنتاجه والحصول عليه و/أو بواسطة إجراء تركيز المحلول. واختيارياً؛ قد يتم فصل المنتج بواسطة إضافة مذيب مضاد إلى محلول YATA
oo — \ _ المنتج المذاب في مذيب خامل inert solvent . قد يتم تجميع منتج المادة الصلبة حينئذ بواسطة الطرق المعروفة لدى أولئك المهرة وذوى الخبرة في مثل هذا الفن؛ كان يتم ذلك على سبيل المثال بواسطة الترشيح filtration أو المعالجة بالتعرض لقوة طاردة مركزية centrifugation وفي سمة أخرى. يقوم الاختراع الحالي بتوفير مركب يمكن الحصول عليه بواسطة تفاعل : ethoxy-3- (4- {2- [hexyl (2-phenylethyl)amino]-2-oxoethoxy} phenyl) propanoic ° -2-)28 acid مع tert- butylamine في مذيب خامل inert solvent ؛ وبصفة خاصة أسيتون acetone ¢ ثم يتم فصل المنتج . وبصفة خاصة؛ يتم استخدام مكافئ من tert-butylamine . وفي سمة os aT يقوم الاختراع الحالي بتوفير مركب يمكن الحصول عليه بواسطة تفاعل : (2S)-2-ethoxy-3- )4- {2- [hexyl (2-phenylethyl)amino]-2-oxoethoxy} phenyl) propanoic ٠١ acid مع (IR,2S)-2-hydroxyindan-1-amine في cule خامل «inert solvent وبصفة خاصسة أسيتون acetone ¢ ثم يتم فصل المنتج ٠ وبصفة خاصة؛ يتم استخدام مكافئ من : (1R,2S)-2-hydroxyindan-1-amine. ve وفي سمة أخرى,ء يقوم الاختراع الحالي بتوفير مركب يمكن الحصول عليه بواسطة تفاعل : (2S)-2- ethoxy-3- (4- {2- [hexyl (2-phenylethyl)amino]-2-oxoethoxy} phenyl) propanoic acid YATRA
١ A — _ مع (IR,28)-2-hydroxyindan-1-amine في مذيب خامل inert solvent ¢ وبصفة خامصمسة ethyl acetate أو isopropyl acetate ؛ ثم يتم فصل المنتج. وبصفة خاصة؛ يتم استخدام مكافئ من : (1R, 28)-2-hydroxyindan-1- amine وفي سمة cs aT يقوم الاختراع الحالي بتوفير مركب يمكن الحصول عليه بواسطة تفاعل : (2S)-2-ethoxy-3- )4- {2- [hexyl (2-phenylethyl)amino]-2-oxoethoxy} phenyl) propanoic ° acid مع L-arginine في مذيب خامل inert solvent « وبصفة خاصة ethanol أو propan-2-ol ثم يتم فصل المنتج. وبصفة خاصة؛ يتم استخدام مكافئ من L-arginine Jy سمة os AT يقوم الاختراع الحالي بتوفير مركب يمكن الحصول عليه بواسطة تفاعل : (2S)-2-ethoxy-3- )4- {2- [hexyl (2-phenylethyl)amino]-2-oxoethoxy} phenyl) propanoic ٠١ acid مع choline في مذيب خامل inert solvent ¢ ثم يتم فصل المنتج. وبصفة خاصة؛ يتم استخدام مكافئ من choline . وفي سمة os al يقوم الاختراع الحالي بتوفير مركب يمكن الحصول عليه بواسطة تفاعل : (2S)-2-ethoxy-3- (4- {2- [hexyl (2-phenylethyl)amino]-2-oxoethoxy} phenyl) \o propanoic acid مع tris (hydroxymethyl) methylamine ثم يتم فصل المنتج. وبصفة خاصة؛ يتم استخدام مكافئ من : VATA
tris (hydroxymethyl) methylamine . يشير التعبير بمصطلح "مذيب خامل J) (inert solvent) المذيب الذي لا يتفاعل مع مواد بدء التفاعل» أو الكواشف؛ أو المركبات الوسيطة (المركبات التي تتتج في مراحل أو خطوات متوسطة أثناء سير العمليات)؛ أو النواتج led) وذلك بالأسلوب الذي يؤثر بصورة عكسية على حصيلة ناتج المنتج المطلوب إنتاجه والمرغوب في الحصول عليه. المستحضرات الصيدلانية (الدوائية) :Pharmaceutical preparations يتم تناول مركبات الاختراع بصورة عادية عن طريق الفم oral أو من غير طريق المرئ أو الأمعاء parenteral (من غير طريق القناة الهضمية) + أو بالحقن في الوريد intravenous » أو بالحقن في العضل intramuscular » أو بالحقن تحت الجلد subcutaneous أو بأية طريقة أخرى ٠ للحقن injectable ways « و/أو عن طريق الشدقين buccal ؛ و/أو المستقيم rectal ؛ و/أو المهبل vaginal « و/أو الجلد transdermaland « و/أو عن طريق nasal ca و/أو عن طريق via inhalation (Lita! » وذلك في صورة مستحضرات صيدلانية تكون في صورة جرعة مقبولة صيدلانياً. ووفقاً لحالة الاضطراب القائمة والحالة المرضية للمريض المراد علاجه؛ وطريقة مسار التناول ¢ Jad يثم تناول التركيبات في صورة جرعات متثغيرة. ١ تكون الجرعات اليومية المناسبة من مركبات الاختراع المستخدمة في علاج مداواة الكائنات البشرية في حدود مدى يتراوح من حوالي )٠.000٠( إلى حوالي )٠٠١( ملليجرام/ كجم من وزن الجسم ¢ ومن المفضل أن تكون في حدود مدى يتراوح من )٠..00( إلى )٠١( ملليجرام/كجم من وزن الجسم. YATA
- ١8 بصورة مفضلة بصفة خاصة عبارة عن أقراص oral تكون التركيبات التي تؤخذ عن طريق الفم أو كبسولات والتي قد يتم تركيبها بواسطة الطرق المعروفة لدى أولئك المهرة وذوى الخبرة في (419) مثل هذا الفن لتوفير جرعات من المركب الفعال تكون في حدود مدى يتراوح من ملليجرام إلى )+04( ملليجرام؛ كأن يكون ذلك على سبيل المثال )1( ملليجرام» (©) ملليجرام؛ (15+) ملليجرام؛ )٠٠١( ملليجرام؛ (15) ملليجرام؛ )+0( ملليجرام» )٠١( ملليجرام؛ (9) ٠ ملليجرام. pharmaceutical ووفقاً لسمة إضافية أخرى للاختراع؛ فإنه لذلك يتم توفير تركيبة صيدلانية تكون شاملة لمركب الاختراع في صورة خليط بمواد إضافة مساعدة؛ و/أو مواد 0 وتكون جميعها مقبولة صيدلانياً. carriers و/أو مواد حاملة ¢ diluents مخففة : Pharmacological properties الخواص الفارماكولوجية (الدوائية) ٠ clinical تكون مركبات الاختراع مفيدة في الوقاية من و/أو في علاج الحالات الأكلينيكية (insulin (مقاومة لل " insulin’ المرتبطة بحساسية مخفضة متأصلة أو مستحثة تجاه ال (المعروفة أيضاً على أنها متلازمة metabolic disorders والمرتبطة بالاضطرابات الأيضية على سبيل المثال لا clinical ستشتمل هذه الحالات الأكلينيكية ) metabolic syndrome أيضية obesity والسمنة « general obesity العامة obesity على سبيل الحصر؛ وذلك على السمنة ١ ؛ وفرط arterial hypertension ؛ و إرتفاع ضغط الدم الشرياني abdominal obesity البطنية داء ¢ hyperglycaemia فرط تكن السكر في الدم « hyperinsulinaemia pall تكون انسولين في النوع "7" وإختلال نسبة تكون الدهون في الدم («metabolic syndrome البول السكري وهى الحالات التي تظهر بصورة متميزة مع dyslipidaemia characteristically appearing ويعرف أيضاً اختلال نسبة تكون الدهون في الدم هذا . insulin resistanceand مقاومة الاتسولين > ٠
YATA
-و١- على أنه شكل البروتين الدهني المسبب للتعصدية "للتصلب العصيدي ("atherogenic lipoprotein ويتميز بنسبة عالية بصورة معتدلة من أحماض دهنية غير مؤسترة non- esterified fatty acids ؛ ونسبة عالية من حبيبات غنية بال triglyceride’ " ذات كثافة بروتين دهني منخفضة جداً (7101)؛ ومستويات عالية من «(ApoB) ومستويات منخفضة من البروتين الدهني العالي o الكثافة (HDL) density المصحوبة بمستويات حبيبات (apo Al) منخفضة ومستويات (ApoB) مرتفعة؛ وفي وجود حبيبات بروتينات دهنية منخفضة الكثافة (LDL) density نمط ظاهري من النوع .(B) من المتوقع؛ أن تكون مركبات الاختراع الحالي مفيدة في علاج المرضى الذين يعانون من فرط تكن البروتينات الدهنية في الدم المتحدة أو المخلوطة أو الذين يعانون من حالات مرضية ٠ بدرجات عديدة مختلفة من فرط تكون مركبات ال triglycerides’ ومن اختلال نسبة تكون الدهون في الدم بعد الأكل سواء كان ذلك بظهور أو عدم ظهور مظاهر أخرى للمتلازمة الأيضية metabolic syndrome ومن المتوقع؛ أن يؤدي العلاج الذي يتم إجراؤه بالمركبات الحالية إلى تخفيض الحالات المرضية لحالات أمراض الأوعية القلبية theirantidyslipidaemic وللحالات التي تؤدي إلى حدوث الوفاة ٠ والمرتبطة بالتصلب العصيدي antiinflammatory properties atherosclerosis وذلك نظراً لأن هذه المركبات تكون مضادة لحدوث الاختلال في نسبة تكون الدهون في الدم؛ وكذلك Lad نظراً لأنها ذات خواص مضادة للالتهابات. وتشتمل الحالات المرضية المتعلقة بأمراض الأوعية القلبية theirantidyslipidaemic وذلك على الاعتلالات الوعائية الدقيقة لمختلف الأعضاء الداخلية العديدة المسببة لاحتشاء (تتكرز) عضلة القلب؛ فشل القلب الاحتقائي؛ الأمراض المخية الوعائية؛ © والقصور الشريانيّ المحيطيّ للأطراف البعيدة SY) انخفاضاً. ونظراً لتأثيره الحساس تجاه YATA
insulin ؛ فمن المتوقع أن يقوم المركب أيضاً بمنع أو تأخير تطور حالة داء البول السكري metabolic syndrome النوع "؟" وذلك من المتلازمة الأيضية ودواء البول السكري لحالات الحمل. ومن ثمّ؛ فمن المتوقع أن يتم تأخير تطور المضاعفات الطويلة المدى المرتبطة بفرط تكون السكر في الدم في حالات داء البول السكري metabolic syndrome مثل الاعتلالات ٠ الوعائية الدقيقة المسببة للمرض الكلوي؛ وإتلاف الشبكية والمرض الوعائي المحيطيً للأطراف الأكثر انخفاضاً. علاوة على ذلك؛ قد يكون المركب مفيداً في علاج الحالات العديدة خارج جهاز الأوعية القلبية سواء كانت مرتبطة أو غير مرتبطة بمقاومة الانسولين insulin resistanceand « مثل المتلازمة المبيضية العديدة الحويصلات polycystic ovarian syndrome والسمنة obesity « و السرطان cancer وحالات أمراض الإلتهابات states of inflammatory disease شاملة ٠ اضطرابات ضمور الأعصاب Jie including neurodegenerative disorders الاختلال البسيط في الإدراك والوعي mild cognitive impairment + ومرض ؟:«عساعطتلم؛ ومرض «Parkinson's والشلل المتعدد .multiple sclerosis ومن المتوقع؛ أن تكون مركبات الاختراع الحالي مفيدة في السيطرة على مستويات الجلوكوز glucose في المرضى الذين يعانون من مرض داء البول السكري metabolic syndrome من ve النوع .٠' يوفر الاختراع الحالي طريقة للعلاج أو للوقاية من اختلال نسبة تكن الدهون في cord و/أو متلازمة مقاومة الانسلوين «insulin resistance syndrome و/أو الاضطرابات الأيضية metabolic disorders (حسبما تم تعريف ذلك من قبل) وتكون مشتملة على أن يتم تتاول مركب الاختراع الحالي وإعطائه إلى الكائن الثديي (وبصفة خاصة الإنسان) الذي يكون في حاجة A YATA
ويقوم الاختراع الحالي بتوفير طريقة للعلاج أو للوقاية من داء البول السكري metabolic
syndrome _من النوع "١" تكون مشتملة على تنول كمية فعالة من مركب الاختراع الحالي
وإعطائه إلى الكائن الثديي (وبصفة خاصة الإنسان) الذي يكون في حاجة ad
وفي سمة إضافية «sal يقوم الاختراع الحالي بتوفير استخدام لمركب الاختراع الحالي في ° صورة دوا ع
وفي سمة إضافية أخرىء يقوم الاختراع الحالي بتوفير استخدام لمركب الاختراع الحالي في
تصنيع دواء لعلاج da glia الانسولين insulin resistanceand و/أو الاضصطرابات الأيضية
. metabolic disorders
العلاج المشترك Combination :
٠ _يمكن أن يتم إجراء إتحاد لمركبات الاختراع مع مادة علاجي AT يكون مفيداً في علاج الاضطرابات المرتبطة بتطور ونمو وتقدم Alla التصلب العصيدي Jie atherosclerosis إرتفاع ضغط الدم 17008100 و فرط تكون البروتينات الدهنية في الدم hyperlipidaemias « واختلال نسبة تكون الدهون في الدم dyslipidaemias ؛ وداء السكري diabetes ؛ والسمنة 1. قد يتم عمل إتحاد لمركب الاختراع مع مادة علاجي Al يقوم بتخفيض نسبة ال
LDL- أو مع مادة يؤدي إلى إجراء تخفيض في مستويات تدوير (HDL) إلى ال (LDL) ١٠ قد يتم «diabetes mellitus في المرضى الذين يعانون من داء السكري . CHOLESTEROL أيضاً إجراء اتحاد لمركب الاختراع الحالي مع مواد علاجية تستخدم لعلاج المضاعفات المتعلقة .micro- angiopathies بالاعتلالات الوعائية الدقيقة
متخا
“yy - قد يتم استخدام مركب الاختراع جنباً إلى جنب مع إجراءات مداواة أخرى لعلاج المتلازئمة الأيضية أو داى البول السكري من النوع "7" ومضاعفاتها؛ وهذه تشتمل على عقاقير ¢'biguanide” على سبيل insulin « buformin «phenformin 6 metformin «Joell (مماثلات اتسولين التخليقية ٠ (amylin « synthetic insulin ومضادات فرط تكون السكر في الدم (وهذه © تتقسم إلى منظمات الجلوكوز glucose بعد الأكل ومثبطات .(alpha-glucosidase inhibitors ومن أمثلة مثبطات alpha-glucosidase inhibitors كل من acarbose « أو «voglibose أو 11101. ومن أمثلة منظمات الجلوكوز glucose بعد الأكل كل من #لنتسناجدم»: أو -nateglinide وفي سمة أخرى من سمات الاختراع؛ قد يتم تناول مركب الاختراع مصحيباً بمواد تعديل (PPAR) ٠ أخرى. تشتمل مواد تعديل (PPAR) على سبيل المثال لا على سبيل الحصر؛ وذلك على مادة مساعد ألفا (PPAR) و/أو مادة مساعد جاما (PPAR) و/أو مادة مساعد دلتا «(PPAR) أو أملاح؛ أو ذوابات؛ أو ذوابات لمثل هذه الأملاح أو للعقاقير الأولية Jad هذه المركبات والمقبولة كلها صيدلانياً. لقد عرفت المواد المساعدة المناسبة لكل من ألفا (PPAR) و/أو المواد المساعدة (PPAR) Lala وكذلك Lad أملاح؛ وذوابات أو ذوابات مثل هذه الأملاح أو العقاقير ١ الأولية لها والمقبولة كلها صيدلانياً وذلك معرفة جيدة في مثل هذا الفن. تتضمن هذه المواد المركبات التي تم وصفها في طلبات البراءات الدولية أرقام 764 ١/ر 5 7517 1/ر ني 7187/6 ا/4حقى الاهة ثح AA/TYAYY و لتكلاداهة و ١ [ENV ؛ وفي الدورية )665 ,36 ,1996 ¢(J.
Med.
Chem., وبعنوان Expert Opinion on" "Therapeutic Patents, 10 (5), (623-634) (وبصفة خاصة المركبات التي تم وصفها في طلبات xv. البراءات الموجودة على ص (4 17))؛ وفي الدورية )527 ,43 ,2000 Med Chem, .1)؛ والتي تم YATA
vy - — دمجها كلها هنا بالإشارة إليها والاستعانة بها. وبصفة خاصة؛ يشير المادة المساعد ألفا PPAR و/أر جما PPAR إلى )298585 fenofibrate « clofibrate (BMS « عتمتن JTT- (KRP-297 « rosiglitazone ¢ pioglitazone «GW9578 «¢ ciprofibrate ٠ gemfibrozil .GW 2433 (L-165041 <L-796449 «GW0207 «GW7845 «SB 213068 «501 وبصفة © خاصة؛ يشير المادة المساعد ألفا (PPAR) و/أو جاما (PPAR) إلى :
( (S)-2-ethoxy-3- [4- (2- {4-methanesulphonyl-oxyphenyl} ethoxy) phenyl] propanoic
acid) وأملاحه المقبولة صيدلانياً. بالإضافة إلى ذلك؛ قد يتم استخدام مركب الاختراع بالاقتران مع sulfonylurea « على سبيل
المثال : glimepiride, glibenclamide (glyburide), gliclazide, glipizide, gliquidone, chloropropam- ye ide, tolbutamide, acetohexamide, glycopyramide, carbutamide, glibonuride, glisoxepid, glybuthiazole, glibuzole,glyhexamide, glymidine, glypinamide, phenbutamide tolcylamide and tolazamide. ومن المفضل أن يكون ال be " sulfonylurea’ 3 عن : glimepiride « أى glibenclamide (glyburide) ٠ وفي المفضل أكثر أن يكون ال sulfonylurea’ " عبارة عن glimepiride ويشتمل الاختراع الحالي على تناول مركب الاختراع الحالي بالاقتران مع مادة علاجي واحد موجود؛ أو اثنتين» أو أكثر من المواد العلاجية الموصوفة في هذا القسم العلاجي المشترك. وستكون الجرعات العلاجية الأخرى الموجودة لعلاج داء البول السكري treatment من النوع "7" والمضاعفات المصاحبة له معروفة لدى المتخصصين في مثل هذا الفن وتم التصديق على ٠ استخدامها بواسطة أجسام منظمة على سبيل المثال ال FDA وقد توجد في ال YATA
"Orange Book’ الذي تم نشره بمعرفة ال FDA" وبطريقة بديلة؛ قد يتم استخدام جرعات أصغر نتيجة للفوائد التي تشتق من جراء الاتحاد "مع مواد أخرى". كما يشتمل الاختراع الحالي أيضا على مركب الاختراع الحالي في حالة اتحاد مع مادة مخفض لل cholesterol . تشتمل المواد المخفضة لل SLi) cholesterol إليها هنا في هذا الطلب على سبيل المثال وليس على 0 سبيل الحصر وذلك على مثبطات الإنزيم المشترك :
HMG-CoA reductase (3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase). statin المشترك عبارة عن theHMG-CoA reductase " وبصورة مناسبة يكون مثبط إنزيم ال
يتم اختياره من المجموعة المكونة من : atorvastatin, bervastatin, cerivastatin, dalvastatin, fluvastatin, itavastatin,lovastatirs, mevastatin, nicostatin, nivastatin, pravastatin and simvastatin, ١ أو أملاحها المقبولة صيدلانياً وبصفة خاصة أملاح calcium gf sodium ؛ أو ذواب من ذواباتهاء أو ذواب من ذوابات أملاحها المقبولة صيدلانياًء أو عقار أولي من عقاقيرها الأولية المقبولة صيدلانياً. ويكون ال statin” " المفضل بصفة خاصة عبارة عن atorvastatin » أو ملح من أملاحه المقبولة صيدلانياًء أو ذواب من ذواباته؛ أو ذواب من ذوابات أملاحه المقبولة vo صيدلانياً؛ أو عقار أولي من عقاقيره الأولية المقبولة صيدلانياً. وبصفة خاصة أكثر تحديداً يكون ال statin الأكثر تفضيلاً عبارة عن ملح calcium salt § calcium " atorvastatin’ لل Jey." atorvastatin’ أية (Ja فإن ملح ال statin’ المفضل بصفة خاصة يكون عبارة
عن مركب بالاسم الكيميائي التالية: متخا
م Y _ (4-fluorophenyl)-6-isopropyl-2- [methyl (methylsulfonyl) -amino]-pyrimidin- -4[ رق 5-yl] (3R, SS)-3, 5-dihydroxyhept-6-enoic acid Le] يعرف أيضاً ب: (E)-7- [4- (4-fluorophenyl)-6-isopropyl-2- [N-methyl-N (methylsulfonyl)-amino] pyrimidin-5-y1] (3R, 55)-3 ,5-dihydroxyhept-6-erioic acid] ° أو ملح من أملاحه المقبولة صيدلانياً أو ذواب من ذواباته؛ أو ذواب من ذوابات مثل هذا الملح والمقبولة كلها صيدلانياً. لقد تم كشف النقاب عن مركب : (E)-7- [4- (4-fluorophenyl)-6-isopropyl-2- [methyl- (methylsulfonyl)-amimo]-pyrimidin- 5-y1] (3R,5S)-3, 5-dihydroxyhept-6-enoic acid ٠ وعن calcium and sodium salts وذلك في طلب البراءة الأوروبية رقم 07149 .-أ ؛ وفي and Medicinal Chemistry, (1 997), 5(2), )437-444([ عتصقع:3100]. وهذا ال statin’ " الأخير معروف الآن جيداً تحت مسمى إسمه العام الشامل rosuvastatin . في طلب البراءة الحالي؛ فإن مصطلح cholesterol-lowering agent’ " يشتمل أيضاً على المعدلات الكيميائية لمثبطات الإنزيم المشترك «esters Jie (HMG-CoA) العقاقير الأولية prodrugs Ve والأيضات "النواتج الأيضية 68" سواء كانت فعالة أو غير فعالة .active or inactive كما يشتمل الاختراع الحالي أيضاً على مركب للاختراع الحالي يكون متحداً مع مادة يقوم بحجز أو فصل حمض المرارة؛ على سبيل المثال colestipol ؛ أو cholestagel sl ¢« cholestyramine . YATA
Ai —- _ كما يشتمل الاختراع الحالي Lad على مركب للاختراع الحالي يكون متحداً مع مثبط لنظام نقل حمض المرارة اللفائفي (مثبط ('IBAT" لقد تم وصف المركبات المناسبة التي تختص بالفعالية التثبيطية للمثبط ((IBAT) أنظر على سبيل (JB المركبات التي تم وصفها في البراءات الدولية ارقام : م AT[ ASAE و خذام/حة و أتخلذاركة 5 AENVAVAAY و 16666 5 خلاء 7/حو و AFMIAY 5 ذاخ./فح 5 44 ا لااغةى تخد الاق و فت /رتة 5 0 ATELY و 14404/حثة , “ملدا/رئة ر AA[E.TVo ر “ارك و نم187٠ DE و 7 و انافتكل و ححمفلخ/ نت و محفافلت و لمخدالت ر كاي و [YAVYA در oo [FAVYY و [FAVYO 5 uo [FAVYT ر تنتنحرد و “مححر ٠ و ١7/717478 و ١7/001 و البراءات الاوروبية ارقام GATEOAY 84477؛ و 0£447Y و OVYALA 4 اكمم كحو لكف اتر م>م اتر تحم تح وقد ثم دمج محتويات طلبات هذه البراءات هنا بالإشارة إليها والاستعانة بها . وتكون الفئات الخاصة بمثبطات (IBAT) المناسبة للاستخدام في الاختراع الحالي عبارة عن مركبات ال benzothiepines ؛ والمركبات التي تم وصفها في عناصر الحماية؛ وبصفة خاصة م ١ في عنصر الحماية رقم ) ١ ل والتي ورد ذكرها في طلبات البراءات الدولية أرقام AY " أ ٠ / 8“ و 1/64 و AV/YYAAY ؛ والتي تم دمجها هنا بالإشارة إليها والاستعانة بها. ومن Gl مثبطات ال (IBAT) الأخرى المناسبة تكون مركبات كل من : \AMA
_ 7 Vv pu 1,2-benzothiazepines, 1 ,4-benzothiazepines and 1 ,5-benzothiazepines : عبارة عن مركبات (IBAT) وهناك فئة مناسبة إضافية أخرى لمثبطات .1,2, 5- benzothiadiazepines يكون (IBAT) ومن أحد المركبات المناسبة بصفة خاصة التي تختص بالفعالية التثبيطية للمثبط : عبارة عن ° (3R, SR)-3-butyl-3- ethyl-1,1-dioxido-5-phenyl-2, 3 4, 5-tetrahydro-1,4-benzothiazepin- 8-ylCI-D- glucopyranosiduronic acid وتشتمل مثبطات الل [(EP 864582) [البراءة الأوروبيسة رقم المناسبة الأخرى على أحد المركبات التالية: (IBAT) 1, 1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{ (R)-1'-phenyl-1'-[N'-(carboxyme- ٠١ thyl) carbamoyl] methyl} carbamoylmethoxy) -2,3, 4,5-tetrahydro-1, 5-benzothiazepine; 1,1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8- (N { (R)-oc- [N'- (carboxymethyl) carb- amoyl] -4-hydroxybenzyl} carbamoylmethoxy)-2, 3 ,45-tetrahydro-1, 5-benzothiazepine; 1, 1-dioxo-3, 3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8- (N { (R)-1'-phenyl-1'- [N'- (2- sulph- oethyl) carbamoyl] methyl} carbamoylmethoxy) -2,3, 4,5-tetrahydro-1, 5-benzothia- Vo zepine;
AMA
_ Y A — 1,1-dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-7-methylthio-8- (N { (R)-1-phenyl-1'- [N'- (2- sulp- hoethyl) carbamoyl] methyl} carbamoylmethoxy)-2, 3,4, 5-tetrahydro-1,5-benzothiaze- pine ; 1, 1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N- { (R)-ot-[N'-(2-sulphoethyl) carba- moyl] -4- hydroxybenzyl} carbamoylmethoxy) -2,3, 4,5-tetrahydro-1, 5-benzothiazepine; © 1,1-dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N- { (R)-ot-[N'-(2-sulphoethyl
Ycarbamoyl]-4-hydroxybenzyl} carbamoylmethoxy) -2,3, 4,5-tetrahydro-1, 5- benzothiazepine; 1, 1-dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N- { (R)-oc-[N'-(2- carboxyethyl) carbamoyl] benzyl} carbamoylmethoxy) -2,3, 4,5-tetrahydro-1, 5-benzothiazepine; ٠.١ 1,1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N- {(R)-a-[N'-(2- carboxyethyl)carbamoyl]-4-hydroxybenzyl} carbamoylmethoxy)-2, 3,4,5-tetrahydro-1, 5-benzothiazepine; 1, 1-dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-7-methylthio-8- (N { (R)-a- [N'- (5-carboxypentyl) carbamoyl] benzyl} carbamoylmethoxy) -2,3, 4,5-tetrahydro-1, 5-benzothiazepine; Vo 1, 1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N- { (R)-oc-[N'-(2-carboxyethyl) carbamoyl] benzyl} carbamoylmethoxy) -2,3, 4,5-tetrahydro-1, 5-benzothiazepine; 1, 1-dioxo-3, 3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8- (N {a- [N'- (2-sulphoethyl) carbamoyl] 2-fluorobenzyl} carbamoylmethoxy)-2, 3,4, S-tetrahydro-1 ,5-benzothiazepine ; ا كا
— Y 8 — 1, 1-dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-7-methylthio-8- (R)-oc-[N'-(R)-(2-hydroxy-1- carboxyethyl) carbamoyl] benzyl} carbamoylmethoxy)-2, 3,4,5-tetrahydro-1, 5- benzothiazepine; 1, 1-dioxo-3, 3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N- { (R)-a-[N'-(R)-(2-hydroxy-1- carboxyethyl) carbamoyl] benzyl} carbamoylmethoxy) -2,3, 4,5-tetrahydro-1, 5- ° benzothiazepine; 1, 1-dioxo-3, 3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-{N-[(R)-oc-(N'- { (R)-I-[N"-(R)-(2- hydroxy-1- carboxyethyl)carbamoyl]-2-hydroxyethyl} carbamoyl) benzyl] carbamoylmethoxy}-2, 3.4, 5-tetrahydro-1, 5-benzothiazepine; 1, 1-dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-7-methylthio-8- {ot-[N'-(carboxymethyl) ٠١ carbamoyl] benzyl} carbamoylmethoxy)-2, 3,4,5-tetrahydro-1, 5-benzothiazepine; 1,1-dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{a-[N'-((ethoxy) (methyl) phosphoryl- methyl) carbamoyl] benzyl} carbamoylmethoxy)-2, 3,4,5-tetrahydro-1, 5- benzothiazepine; 1,1-dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-7-methylthio-8- {N-[(R)-a-(N'-{2- (hydroxy) \o (methyl) phosphoryl] ethyl} carbamoyl) benzyl} carbamoylmethoxy}-2, 3,4, 5- tetrahydro-1, 5-benzothiazepine;
VATA
ا .م 1,1-dioxo-3, 3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{ (R)-oc-[N'-(2-methylthio-1- carboxyethyl) carbamoyl] benzyl} carbamoylmethoxy) -2,3, 4,5-tetrahydro-1, 5- benzothiazepine ; 1, 1-dioxo-3, 3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-{N-[(R)-oc-(N'- {2-[(methy]) (ethyl) phosphoryl]ethyl} carbamoyl)-4-hydroxybenzyl] carbamoylmethoxy}-2, 3,4,5- ° tetrahydro-1, 5- benzothiazepine; 1,1-dioxo-3, 3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8- {N-[(R)-a-(N'-{2-[ (methyl) (hydroxy) phosphoryl] ethyl}carbamoyl)-4-hydroxybenzyl] carbamoylmethoxy}-2, 3,4,5- tetrahydro-1, 5- benzothiazepine; 1,1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N- { (R)-ot-[(R)-N'-(2-methylsulphinyl- ٠١ 1- carboxyethyl) carbamoyl] benzyl} carbamoylmethoxy) -2,3, 4,5-tetrahydro-1, 5- benzothiazepine; 1,l-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methoxy-8- [N { (R)-oc- [N'- (2-sulphoethyl) carbamoyl] -4-hydroxybenzyl} carbamoylmethoxy]-2, 3,4,5-tetrahydro-1, 5- benzothiazepine; Vo 1,1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N- { (R)-a-[N-((R)-1-carboxy-2- methylthio- ethyl) carbamoyl]-4-hydroxybenzyl} carbamoylmethoxy)-2, 3,4,5- tetrahydro-1, 2,5- benzothiadiazepine;
VATA
— ؟ ١ —_ 1,1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{(R)-a-[N-((S)-1-carboxy-2 -(R)- hydroxypropyl) carbamoy!]-4-hydroxybenzyl} carbamoylmethoxy) -2,3, 4,5-tetrahydro- 1, 2,5- benzothiadiazepine; 1, 1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{(R)-a-[N-((S)-1-carboxy-2- methylpropyl)carbamoyl]-4-hydroxybenzyl} carbamoylmethoxy) -2,3, 4,5-tetrahydro-1, ° 2,5- benzothiadiazepine; 1,1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N- ) (R)-0-[N-((S)-1-carboxybutyl) carbamoyl]-4-hydroxybenzyl} carbamoylmethoxy)-2, 3,4, 5-tetrahydro-1,2, 5- benzothiadiazepine; 1, 1-diox0-3,3-dibytyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{(R)-a-[N-((S)-1-carboxypropyl) ٠١ carbamoyl] benzyl} carbamoylmethoxy)-2, 3,4,5-tetrahydro-1, 2,5-benzothiadiazepine ; 1,1-dioxo-3,3-dibytyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{(R)-a-[N-((S)- 1-carboxyethyl) carbamoyl] benzyl} carbamoylmethoxy) -2,3, 4,5-tetrahydro-1, 2,5-benzothiadiazepine ; 1, 1-dioxo-3, 3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{(R)-a-[N-((S)-1-carboxy-2-(R)- hydroxypropyl) carbamoyl] benzyl} carbamoylmethoxy)-2, 3,4,5-tetrahydro-1, 2,5- \o benzothiadiazepine; 1,l-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8- (N { (R)-a- [N (2-sulphoethyl) carbamoyl] -4- hydroxybenzyl} carbamoylmethoxy) -2,3, 4,5-tetrahydro-1, 2,5- benzothiadiazepine ;
VATA
_ Y 7 _ 1, 1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{(R)-o-[N-((S)-1- carboxyethyl)carbamoyl]-4-hydroxybenzyl} carbamoylmethoxy)-2, 3 ,4,5-tetrahydro-1, 2,5- benzothiadiazepine; 1, 1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{(R)-a-[N-((R)-1-carboxy-2- methylthioethyl) carbamoyl] benzyl} carbamoylmethoxy)-2, 3,4, S-tetrahydro-1,2, 5- ° benzothiadiazepine; 1,1-diox0-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8- (N- (R)-a- [N- I (S)-1- [N- ((S)-2- hydroxy- 1- carboxyethyl) carbamoyl] propyl} carbamoyl] benzyl} carbamoylmethoxy) - 2.3, 4,5-tetrahydro- 1,2, 5-benzothiadiazepine; 1, 1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(R)-oc-[N-((S)-1-carboxy-2- ٠١ methylpropyl) carbamoyl] benzyl} carbamoylmethoxy) -2,3, 4,5-tetrahydro-1, 2,5- benzothiadiazepine; 1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N- { (R)-oc-[N-((S)-1- carboxypropyl)carbamoyl]-4-hydroxybenzyl} carbamoylmethoxy)-2, 3,4,5-tetrahydro-1, 2,5- benzothiadiazepine; Vo 1, 1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-[N-((R/S)-oc- {N-[1-(R)-2-(S)-I- hydroxy-1- (3,4-dihydroxyphenyl) prop-2-yl]carbamoyl}-4-hydroxybenzyl) carbamoylmethoxy] -2,3, 4,5-tetrahydro-1, 2,5-benzothiadiazepine ; متا
1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(R)-oc-[N-(2-(S)-3 -(R)-4-(R)-5-(R)- 5,6-pentahydroxyhexyl)carbamoyl]-4-hydroxybenzyl } carbamoylmethoxy)-2, 3,4, ,2,3,4 tetrahydro-1,2, 5-benzothiadiazepine; -5 و 1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(R)-oc-[N-(2-(S)-3 -(R)-4-(R)-5-(R)- ° ,1 6-pentahydroxyhexyl) carbamoyl] benzyl} carbamoylmethoxy) -2,3, 4,5- ,4,5 ,2,3 tetrahydro- 1,2, 5-benzothiadiazepine أو تشتمل هذه المثبطات على ملح من أملاح هذه المركبات المقبولة liana أو على ذوابة من ذواباتهاء أو ذوابة من ذوابات مثل هذه الأملاح أو عقار أولي من العقاقير الأولية لهذه المركبات
٠ والتي تكون جميعها مقبولة صيدلانياً. ووفقاً لسمة إضافية أخرى من سمات الاختراع؛ يتم توفير علاج مشترك يشتمل على تناول كمية فعالة من مركب الاختراع واختيارياً مع مادة مخففة diluents مقبولة صيدلانياً أو مادة حاملة مقبولة صيد لانياء وفي نفس الوقت أو بصورة متعاقبة أو منفصلة على حدة يتم تتاول المو اد التالية التي يتم اختيارها من:
١ مثبط "5717©" (بروتين تحؤل إستر كوليستيزل «(cholesteryl ester transfer protein على سبيل المثال تلك المثبطات التي تمت الإشارة إليها ووصفها في طلب البراءة الدولية رقم [YAY Yo م٠ صفحة 71( سطر ) (YY ؛ صفحة (V+) سطر (VY) » والتي تم دمجها هنا بالإشارة Led والاستعانة بها؛
مادة مضاد لامتصاص ال cholesterol’ " على سبيل المثال مركبات ال azetidinones' " مقل (501158235) وتلك التي تم وصفها في البراءة الأمريكية رقم 077697116)؛ والتي تم دمجها هنا بالإشارة إليها والاستعانة بهاء مثبط "MTP" (بروتين التحول الميكروسومي (microsomal transfer protein على سبيل Jad م٠ تلك المثبطات التي تم وصفها في الدورية ])1998( ,)751-754( ,282 ,86606 والتي تم دمجها هنا بالإشارة إليها والاستعانة بها؛ مشتق حمض نيكوتيني nicotinic acid ؛ شاملاً ذلك إنطلاق المادة الفعالة ببطء مع منتجات اتحاد مشتركة؛ على سبيل المثال» ¢niceritrol ¢ acipimox » nicotinic acid (niacin), مركب إستيرول الشحوم النباتية Jie مركبات " stanols "؛ probucol ¢ comega-3 fatty acid ٠ على سبيل المثال الذي يحمل العلامة التجارية ¢Omacor™ مركب مضاد للسمنة؛ على سبيل المثال " "orlistat (كما ورد في البرا ٌ الأوروبية ! رقم 6ح sibutramine "٠ ( ١٠ " (كما ورد في براءة المملكة المتحدة رقم7 718417 ؛ والبراءة الأمريكية رقم 9795745١)؛ مركب مضاد لإرتفاع ضغط الدم hypertension على سبيل المثال مثبط الإنزيم الذي يقوم ١٠ بتحويل ¢(ACE) angiotensin المادة المضاد لمستقبل ¢'I'angiotensin مادة andrenergic blocker « ومادة ساد " alpha andrenergic "» ومادة beta andrenergic ' blocker "» على سبيل المثال ميتوبرولول؛ خليط من مادة alpha/beta andrenergic "blocker « مادة andrenergic stimulant مادة ساد لقناة الكالسيوم ¢calcium channel مادة AT-1 blocker ؛ ومدر للملح في البول saluretic « أو مدر للبول «diuretic أو موسع للأوعية vasodilator وممدد لها؛
— Y جح —
مادة مضاد (CB1) أو مادة معاكس؛ على سبيل المثال؛ ما تم وصفه في طلب البراءة الدولية رقم Veo 1( ما وفي البراءة الأوروبية رقم 1017 aspirin¢ ؛ مادة مضاد للهرمون الذي يقوم بتركيز الميلانين "الصبغ الأسود" ¢(MCH) متبط ¢(PDK)
© معدلات المستقبلات النووية؛ على سبيل المقال (ROR Wf (RXR FXR (LXR أو ملح من أملاحها المقبولة صيدلانياًء أو ذوابة من ذواباته؛ أو ذوابة من ذوابات Je هذه الأملاح؛ أو عقار من عقاقيره الأولية؛ والمقبولة جميعها صيدلانياً؛ واختيارياً يتم اتحادها مع مادة مخففة diluents أو مادة حاملة مقبولة صيدلانياً ليتم إعطائها لكائن من الكائنات ذات الدم Jad على سبيل المثال؛ الإنسان الذي يكون في حاجة إلى مثل هذا العلاج.
٠ تشتمل مثبطات (ACE) ذات النوعية الخاصة أو أملاحها أو ذواباتها أو ذوابات أملاحها أو عقاقيرها الأولية المقبولة جميعها صيدلانياً وذلك على النواتج الأيضية الفعالة؛ التي يمكن أن يتم استخدامها في حالة اتحاد مع مركب من مركبات الاختراع شاملاً ذلك على سبيل المثال لا على سبيل الحصر ¢ المركبات التالية:
alacepril, alatriopril, altiopril calcium, ancovenin, benazepril,benazepril hydrochloride, benazeprilat, benzoylcaptopril, captopril, captopril-cysteine, captopril-glutathione, \o ceranapril, ceranopril, ceronapril, cilazapril, cilazaprilat, delapril, delapril-diacid, enalapril, enalaprilat, enapril, epicaptopril, foroxymithine, fosfenopril, fosenopril, fosenopril sodium, fosinopril, fosinopril sodium, fosinoprilat, fosinoprilic acid, glycopril, hemorphin-4, idrapril, imidapril, indolapril, indolaprilat, libenzapril, lisinopril, lyciumin
VATA
- 1 7 -_ A, lyciumin B, mixanpril, moexipril, moexiprilat, moveltipril, muracein A, muracein B, muracein C, pentopril, perindopril, perindoprilat, pivalopril, pivopril, quinapril, quinapril hydrochloride, quinaprilat, ramipril, ramiprilat,spirapril, spirapril hydrochloride, spirapr- ilat, spiropril, spiropril hydrochloride, temocapril, temocapril hydrochloride, teprotide, trandolapril, trandolaprilat, utibapril, zabicipril, zabiciprilat, zofenopril and zofenoprilat. ° ومن المثبطات (ACE) المفضلة للاستخدام في الاختراع الحالي مما سبق ذكره كل من ramipril, ramiprilat, lisinopril, enalapril and enalaprilat والأكثر تفضيلا من مثبطات (ACE) السابق ذكرها للاستخدام في الاختراع الحالي تكون .ramiprilat « ramipril وتشتمل of gall المضادة المفضلة لل II" angiotensin أو أملاحهاء أو ذواباتهاء أو ذوابات ٠ أملاحها أو عقاقيرها الأولية والمقبولة جميعها صيدلانياً لأغراض الاستخدام في صورة اتحاد مع مركب من مركبات الاختراع وذلك على سبيل المثال لا على سبيل الحصر على كل من المركبات التالية: candesartan, candesartan cilexetil, losartan, valsartan, irbesartan, tasosartan, telmisartan and eprosartan. ١ وتكون المواد المضادة لل 11 angiotensin أو لمشتقاته المقبولة صيدلانياً والأكثر تفضيلاً بصفة خاصة للاستخدام في الاختراع الحالي عبارة عن .candesartan cilexetil «candesartan ومن ca ففي إحدى السمات الإضافية للاختراع؛ يتم توفير طريقة لعلاج داء البول السكري من النوع "٠" ومضاعفاته المصاحبة له التي تكون في GIS من كائنات الدم الحارء مثل الإنسانء الذي يكون في حاجة إلى Jie هذا العلاج؛ الذي يشتمل على إعطاء الكائن المذكور جرعة فعالة ا كا
الس من مركب الاختراع الحالي؛ سواء كان ذلك في آن واحد مع كمية فعالة لأحد المركبات الأخرى السابق وصفها في قسم العلاج المشترك أو أن يتم ذلك بصورة متعاقبة أو بصورة منفصلة. أو أن يكون ذلك مع ملح من أملاحه؛ أو لذوابة من ذواباته؛ أو لذوابة لمثتل هذا الملح؛ أو لعقار أولي من عقاقيره الأولية والمقبولة جميعها صيدلانياً.
٠ ومن ثمٌ؛ ففي إحدى سمات الاختراع الإضافية؛ يتم توفير طريقة لعلاج حالات فرط تكن الدهون في الدم التي تكون في كائن من كائنات الدم الحارء كالإنسان؛ الذي يكون في حاجة إلى مثل هذا العلاج؛ الذي يشتمل على إعطاء الكائن المذكور جرعة فعالة من مركب الاختراع الحالي؛ سواء كان ذلك في آن واحد مع كمية فعالة لأحد المركبات الأخرى السابق وصفها في قسم العلاج المشترك أو أن يتم ذلك بصورة متعاقبة أو بصورة منفصلة؛ أو أن يكون ذلك مع
٠ - ملح من أملاحه؛ أو لذوابة من ذواباته؛ أو لذوابة لمثل هذا الملح؛ أو لعقار ld من عقاقيره الأولية والمقبولة جميعها صيدلانياً. ووفقاً لسمة إضافية أخرى للاختراع؛ يتم توفير تركيبة صيدلانية تشتمل على مركب الاختراع الحالي وأحد المركبات الأخرى التي تم وصفها في قسم العلاج المشترك؛ أو ملح من أملاحه؛ أو ذوابة من ذواباته؛ أو ذوابة لمثل هذا الملح؛ أو عقار أولي من عقاقيره الأولية وكلها مقبولة ١ صيدلانياً؛ ويكون مصحوباً بمادة مخففة diluents أو مادة حاملة مقبولة صيدلانياً. ووفقاً لسمة إضافية أخرى للاختراع الحالي؛ يتم توفير مجموعة تشتمل على مركب الاختراع الحالي؛ وأحد المركبات الأخرى التي تم وصفها في قسم العلاج المشترك؛ أو ملح من أملاحه؛ أو ذوابة من ذواباته؛ أو ذوابة لمثل هذا الملح؛ أو عقار أوليّ من عقاقيره الأولية؛ وكلها مقبولة صيد لانياً . ٠٠ ووفقاً لسمة إضافية أخرى للاختراع الحالي؛ يتم توفير مجموعة تكون مشتملة على: VATA
vA — _— (أ) مركب الاختراع Jad في صورة جرعة وحدة أولى؛ (ب) أحد المركبات الأخرى الموصوفة في قسم العلاج المشترك الحالي؛ أو ملح من أملاحه؛ أو ذوابة من ذواباته؛ أو ذوابة لمثل هذا الملح؛ أو عقار أوليٌ من عقاقيره الأولية؛ وكلها مقبولة صيد لانياً في صورة جرعة وحدة ثانية؛ oo (ج) وعاء حاوي لاحتواء صورتى جرعة الوحدة الأولى وجرعة الوحدة الثانية. ووفقا لسمة إضافية أخرى للاختراع؛ يتم توفير مجموعة تكون مشتملة على: 0( مركب الاختراع الحالي ومعه مادة مخففة diluents أو مادة حاملة carrier مقبولة صيد لانياء في صورة جرعة وحدة أولى ¢ (ب) أحد المركبات الأخرى الموصوفة في قسم العلاج المشترك الحالي؛ أو ملح من أملاحه؛ أو ١ ذوابة من ذواباته؛ أو ذوابة لمثل هذا الملح؛ أو عقار أوليّ من عقاقيره الأولية؛ وكلها مقبولة صيد Ly ‘ في صورة جرعة وحدة ثانية ¢ (ج) وعاء حاوي لاحتواء صورتي جرعة الوحدة الأولى وجرعة الوحدة الثانية. ووفقاً لسمة أخرى للاختراع؛ يتم توفير استخدام لمركب الاختراع الحالي؛ وأحد المركبات الأخرى التي تم وصفها في قسم العلاج المشترك؛ أو ملح من أملاحه؛ أو ذوابة من ذواباته.؛ أو ve ذوابة لمثل هذا الملج؛ أو عقار AS من عقاقيره الأولية؛ وكلها مقبولة صيدلانياًء وذلك في تصنيع دواء للاستخدام في علاج متلازمة النواتج الأيضية أو داء البول السكري من النوع ""' والمضاعفات المصاحبة لهما وذلك في أي كائن من كائنات الدم الحار؛ مثل الإنسان. متها
وس ووفقاً لسمة أخرى للاختراع؛ يتم توفير استخدام لمركب الاختراع الحالي؛ وأحد المركبات الأخرى التي تم وصفها في قسم العلاج المشترك؛ أو ملح من أملاحه؛ أو ذوابة من ذواباته. أو ذوابة لمثل هذا celal أو عقار (I من عقاقيره الأولية» وكلها مقبولة صيدلانياً؛ وذلك في تصنيع دواء للاستخدام في علاج حالات فرط تكن البروتينات الدهنية في الدم في كائنات الدم o الحارء؛ مثل الإنسان. ووفقاً لسمة إضافية أخرى للاختراع؛ يتم توفير علاج مشترك يشتمل على تناول كمية فعالة من مركب الاختراع الحالي واختيارياً مع مادة مخففة diluents مقبولة صيدلانياً أو مادة حاملة carrier مقبولة صيدلانياً وفي نفس isl أو بصورة متعاقبة أو منفصلة على حدة يتم تتاول كمية فعالة من مركب واحد من المركبات التي تم وصفها في قسم العلاج المشترك؛ أو ملح من
٠ أملاحه؛ أو ذوابة من ذواباته؛ أو ذوابة لمثل هذا الملح؛ أو عقار (sf من عقاقيره الأولية؛ وكلها مقبولة (LV ana واختيارياً يكون ذلك مع مادة مخففة diluents مقبولة صيدلانياً؛ أو مادة حاملة مقبولة صيدلانياًء ليتم إعطاؤها لكائن من كائنات الدم الحار» مثل الإنسان؛ الذي يكون في حاجة إلى مثل هذا العلاج. تجريبي:
HNMR & ( )"©( لقد تم تنفيذ قياسات الرئين النووي المغناطيسي للبروتون (11!) والكربون ١ أو من النوع (Varian Mercury 300) على وحدات قياس من النوع (Pc NMR تبلغ TH مطيافات 400؛ أو 500؛ أو 600 تعمل ويتم تشغيلها عند ترددات + (Varian UNITY) تبلغ BC ميجاهرتز؛ على الترتيب؛ وعند ترددات (rr) (ore) ر) (Fer) ميجاهرتز؛ على الترتيب. لقد تم إجراء القياسات على المقياس (V0) (VY0) )٠٠١( (Vo)
(3) دلتا ٠
.وي وما لم يذكر خلاف ذلك؛ فقد ثم إعطاء الإزاحات بوحدات "جزء في المليون" (ppm) مع المذيب في صورة معيار داخلي . كما تم تنفيذ أو إجراء تحليل حيود أشعة - X للمسحوق (XRPD) باستخدام فتحات أو شقوق طولية صغيرة على طول امتداد العينة المحضرة وفقاً للطرق القياسية بدون استخدام معيار 0 داخلي. لقد تم وصف الطرف القياسية أو المعيارية؛» على سبيل المثال؛ بمعرفة
Giacovazzo, C. et al (1995), Fundamentals of Crystallography, Oxford University Press;
Jenkins, R. and Snyder, R. L. (1996), Introduction to X-Ray Powder Diffractometry,
John Wiley & Sons, New York; Bunn, C. W. (1948), Chemical Crystallography,
Clarendon Press, London; or Klug, H. P. & Alexander, L. E. (1974), X-ray Diffraction
Procedures, John Wiley and Sons, New York. ٠١ كما تم إجراء تحليلات حيود أشعة - X باستخدام إشعاع النحاس - Cu على جهاز قياس الحيود من نوع ٠ (Siemens D5000 diffractometer) يكون المحور - 1 الموجود في الأشكال فيما بعد ممثلاً لمقياس ١" - ثيتا" (2-theta) والمحور - 57 ممثلاً للشدة. لقد ثم إجراء الفحص بمسعر الفحعصض التفاضلي (DsC) باستخدام مسعر من النوع (Mettler DSC 820) ١٠ أو (Mettler DSC 820E) وذلك Gy للطرق القياسية؛ على سبيل المثال تلك التي تم وصفها في : [Hohne, 6. W. H; et al. (1996), Differential Scanning Calorinetry, Springer, Berlin] أو «(Mettler Toledo TGA 850) باستخدام (TGA) كما تم إجراء التحليل الوزني - الحراري (Perkin Elmer TGA 7) lea أر باستخدام (Mettler Toledo TG 851)
YATA
4١ - إنه سيتم بمعرفة المهرة وذوى الخبرة في مثل هذا الفن إدراك أن الصور crystalline Lia) لمركبات الاختراع قد يتم تحضيرها بواسطة las أو نظير مع العمليات التي تم وصفها هنا و/أو وفقاً للأمثلة التي سيتم طرحها هنا فيما بعد وقد توضح بصفة أساسية نفس أنماط أو نماذج حيود (XRPD) رو/أر (DSC) و/أو المخططات الحرارية (TGA) حسبما تم الكشف والإفصاح ٠ عنها هنا. وبواسطة استخدام تعبير "نفس النماذج بصفة أساسية" لكل من نماذج حيود (XRPD) و/أو (DSC) و/أر المخططات الحرارية (TGA) فإننا نستنتج أن هذه AB عندما تصبح واضحة من خلال النماذج ذات العلاقة و/أو المخططات الحرارية ذات العلاقة (مع السماح بالتفاوت للخطأ التجريبي)؛ فإن نفس الصورة البللورية crystalline بصفة أساسية يتم تكوينها. وعندما يتم استهلال العمل في إجراء تحليل (DSC) بدرجات حرارة قد تتغير في حدود (+ 270( ٠ (على سبيل المثال + 7”"م)؛ وقيم قد تتغير لمسافة (XRPD) في حدود مدى (+ (Y على المسافة الأخيرة الأكثر بعداً. إنه سيتم بواسطة المهرة وذوى الخبرة في هذا المجال إدراك أن شدات الحيود (XRPD) قد تتغير عندما تقاس لنفس الصورة المتبلرة crystalline بصفة أساسية لعدد متنوع من الأسباب؛ شاملاً ذلك على سبيل المثال؛ التوجيه المفضل. اختصارات: ve اختصارات الرنين النووي المغناطيسي (NMR) t : ثلاثة أضعاف : مفرد d : مضاعف day : q أضعاف
m : متعدد الأضعاف bs : مفرد متسع (عريض) اختصارات تحليل حيود أشعة X" للمسحوق" :(XRPD) XRPD : حيود أشعة - X للمسحوق devalue ٠ : الحيز الموجود والفاصل فيما بين مستويات "00" المتوازية المتتالية في شبكة بلورة. TGA التحليل الوزني الحراري DSC التحليل والفحص بمسعر الفحص التفاضل YATA
١ — ع _— أمثلة: تحضير مادة بدء التفاعل: طريقة رقم :)١( (2S)-2-ethoxy-3- )4- )2- [hexyl (2-phenylethyl)amino]-2-oxoethoxy} phenyl) propanoic (D 0 : Ethyl ('2)-3-f4-r2- (benzyloxy)-2-oxoethoxvlphenvl}-2-ethoxvpropanoate To a solution of ethyl إلى محلول مكون من Ale (Ver ) can (YY A) مول] من مركب ethyl (25)-2-ethoxy-3-(4- hydroxyphenyl)propanoate (تم تحضيره a لطلب البراءة الدولية رقم 99/174797 ومذاب ٠ في )٠٠١( مل acetonitrile ؛ تمت إضافة (YY) can )٠.5([ مللي مول] من potassium carbonate لا مائية؛ ثم أستتبع ذلك بإضافة 1) اا ( مل؛ ) ARI مللي مول] من benzyl 016 ثم تم تسخين خليط التفاعل إلى درجة حرارة التكثيف تحت مكثف راد J sha refluxed الليل. ثم ترك خليط التفاعل ليبرد إلى أن تصل درجة حرارته إلى درجة حرارة الغرفة؛ ثم تم إجراء ترشيح للأملاح غير القابلة للذوبان؛ ثم أجرى تركيز المحلول تحت ضغط ١ تفريغي منخفض متناقص. بعدهاء تمت إذابة الراسب المتبقيٌ في (Vor) مل «ethyl acetate ثم تم غسل الطور العضوي organic phase ثلاث مرات بمحلول مائي من (و1101100) بمقدار ٠ ) ( مل في كل مرة 9 ٠6 X مل)؛ ثم بمقدار ) ٠ ( مل من محلول ملحي مشبع؛ ثم أجرى التجفيف فوق (,14850 ¢(anhydrous ثم تم إجراء التركيز تحت ضغط تفريفي منخفض متناقص. لقد أدى إنتاج التنقية على silica gel وباستخدام JIS methylene chloride يا
_— $ $ — تصفية تتابعية وتجميع الأجزاء النقية إلى الحصول على ناتج في صورة زيت بلون أصفرء بمقدار ) د ( جم وبحصيلة ناتج بنسبة A) 0 %( . (t, 3H), 1.22 (t, 3H), 2.93-2.97 (m, 2H), 3.35 1.16 ة 'H NMR (400 MHz, CDCl): (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.97 (m, 1H), 4.16 )4 2H), 4.64 (s, 2H), 5.23 (s, 2H), 6.82 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), 7.32-7.39 (m, SH). ° NMR (100 MHz, CDCl): § 14.3, 15.2, 38.6, 60.9, 65.6, 66.3, 67.0, 80.4, 114.6, 13 .172.6 ,169.0 ,156.7 ,135.3 ,130.6 ,128.7 ,128.6 ,128.5 {4-[(2S)-2,3-Diethoxy-3-oxopropyl]phenoxy}acetic acid (ii) إلى محلول مكون من [(77,77)جم؛ (OVA) مللي مول] من مركب : ethyl (2S)-3-{4-[2-(benzyloxy)-2-oxoethoxy]|phenyl}-2-ethoxypropanoate ٠ ومذاب في )144( مل (THF) مقطر تقطيراً clam تمت إضافة )©,٠( جم وبتركيز JP) )71١( (©0)؛ ثم تمت هدرجة hydrogenated خليط التفاعل تحت مساوى للضغط seal وفي درجة حرارة الغرفة طوال الليل ٠ ثم تم ترشيح الخليط من خلال سدادة Celite ثم تم تركيز الرشيح الناتج تحت a ضغط تفريغي aA) منخفضر 0 متناقص axl 1 ناتج في صورة Cu) بلون أصفر فاتح؛ ِ يمقد ار \o (1, 1 0( جم؛ وبحصيلة ناتج بنسبة av) YATA
_ $ o — 'H NMR (400 MHz, ة :ليلص 1.15 ) 3H), 1.21 (t, 3H), 2.93-2.98 (m, 2H), 3.35 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.97 (m, 1H), 4.16 (q, 2H), 4.65 (s, 2H), 6.84 (d, 2H), 7.17 (d, 2H), 8.48 (bs, 1H) 13C NMR (100 MHz, ة :ليلص 14.3, 15.1, 38.5, 61.0, 65.1, 66.4, 80.3, 1 14.6, 130.7, 130.9, 156.4,172.7, 173.7 0 : (iii)
Ethyl (2S)-2-ethoxy-3-(4-{2-[hexyl(2-phenylethyl)amino] -2-oxoethoxy} phenyl) propanoate إلى محلول مكون من ]0 )400( oa (0,77) مللي مول] من : ٠ لاعة {4-[(28)-2,3-diethoxy-3-oxopropyl]phenoxy}acetic ومذاب في (*.v) مل methylene «chloride تمت إضافة ]) A 0 ( جم؛ ) 4 ,+ ( مللي مول] من مركب N-hexyl-2- cphenylethylamine ])£0 + ,+( جم؛ (+.YV) مللي مول] من (DMAP) ثم أستتبع ذلك بإضافة 1) ١ل ٠ YY) fo ( hE ( مللي مول] من مركب : -ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide hydrochloride 1 ؛ ثم تم تقليب خليط Vo التفاعل الناتج في درجة حرارة الغرفة طوال الليل. بعدها 6 ثم تخفيف الخليط بمقدار ) Yo ( مل من methylene chloride ؛ ثم تم Jue الطور العضوي organic phase ثلاث مرات بمحلول hydrochloric acid )76( (110175 ) بمقدار (YO) مل في كل مرة )¥ YO X مل)؛ ثم مرة واحدة بمحلول she من (aq. NaHCO;) بمقدار )0 ¥( Ja ‘ ومرة واحدة بمقدار )° ١ ( مل بمحلول ملحي مشبع؛ ثم تم إجراء التجفيف فوق (N2ySO4) ثم التركيز تحت ضغط تفريغي "ذا
— 4 $ — منخفض متناقص. لقد أدى إجراء التنقية على عمود مغلف مسبقاً من ال silica gel [من نوع 5/25 و5 "Isolute SPE, Column, ] مع methanol (مكون بترليز صفر/ - )1( مذاب في methylene chloride كسائل تصفية تتابعية؛ وذلك إلى الحصول على الناتج في صورة زيت عديم اللون؛ بمقدار ) Yo ( جم؛ وبحصيلة ناتج بنسبة ) Ve %( . (m, 3H), 1.16 (t, 3H), 1.19-1.33 (m, 9H), ° 0.82-0.92 ة 'H NMR (400 MHz, CDCl): (m, 2H), 2.82-2.90 (m, 2H), 2.91-2.98 (m, 2H), 3.12-3.21 and 3.29-3.42 1.45-1.65 (2m, 3H, rotamers) 3.50-3.65 (m, 3H), 3.95 (m,1H), 4.16 )4 2H), 4.39 and 4.65 (2s, 2H, rotamers), 6.75 and 6.86 (2d, 2H, rotamers), 7.10-7.34 (m, 7H). 13C NMR (100 MHz, CDCl): 5 14.0, 14.1, 14.3, 15.1, 22.6, 26.5, 26.7, 27.4, 29.0, 31.5, 0٠ ,126.9 ,126.4 ,114.5 ,80.4 ,67.5 ,66.2 ,60.8 ,48.9 ,48.3 ,48.1 ,45.9 ,38.5 ,35.3 ,33.9 ,31.6 .172.5 ,167.8 ,167.6 ,157.0 ,156.9 ,139.2 ,138.3 ,130.5 ,130.5 ,130.2 ,130.1 ,128.9 ,128.5 (يكون عدد القمم أكبر من عدد ذرات الكربون بسبب وجود الوحدات الدوارة» من "سيز = ون" إلى "trans — ud وبالعكس) . i) : (2S)-2-Ethoxy-3-(4-{ 2-[hexyl(2-phenylethyl)amino]-2-oxoethoxy} phenyl)propanoic acid ٠ إلى محلول مكون من 1) الي ( جم؛ IV) ( مللي مول] من : ethyl (28)-2-ethoxy-3-(4-{2-[hexyl(2-phenylethyl)amino}-2- oxoethoxy}phenyl)propanoate YATA
_— 7 $ ب_ ومذاب في ) 1 «(THF) Ja (A ثمت إضافة (, ¢ ( Je من محلول ) Yo ,‘ ( مل من محلول )+ )5+( مول ¢(0.10M LiOH) ثم تم تقليب خليط التفاعل الناتج في درجة حرارة الغرفة طوال الليل. daa تم تحميض خليط التفاعل باستخدام “مول (2MHCI) ¢ ثم أستخلص ثلاث مرات باستخدام ethyl acetate بمقدار ) هه ¥( مل في كل مرة )¥ ٠ an Yo x ثم تم Jue الطور هه العضوي organic phase المتحد بمحلول ملحي مشبع بمقدار ) ° (Y مل؛ ثم ثم إجراء التجفيسف فوق (0250)؛ ثم أجرى التركيز تحت ضغط تفريغي منخفض متناقص ليتم الحصول على الناتج في صورة زيت عديم اللون؛ بمقدار )¥ eV ( جم » وبحصيلة ناتج بنسبة ) 741 ( . 'H NMR (400 MHz, CDCl): § 0.82-0.93 (m, 3H), 1.15 ) 3H), 1.20-1.35 (m, 6H), (m, 2H), 2.80-2.99 (m, 3H), 3.00-3.09 (m, 1H), 3.11-3.21 and 3.31-3.44 1.47-1.62 (2m, 3H, rotamers), 3.50-3.67 (m, 3H), 4.01 (m, 1H), 4.40 and 4.66 (Zs, 2H, ٠١ rotamers), 6.75 and 6.85 (2d, 2H, rotamers), 7.10-7.35 (m, 7H), 8.86 (bs, 1H). 13C NMR (100 MHz, CDCl3): 8 14.0, 14.1, 15.1, 22.6, 22.6, 26.6, 26.7, 27.3, 28.9, 31.5, ,128.6 ,127.0 ,126.4 ,114.6 ,79.9 ,67.4 ,66.7 ,49.0 ,48.4 ,48.3 ,46.1 ,38.1 ,35.2 ,33.8 ,31.6 .175.6 ,168.2 ,168.1 ,157.0 ,156.9 ,139.1 ,138.2 ,130.7 ,130.6 ,130.1 ,130.0 ,128.9 ١٠ (يكون عدد القمم أكبر من عدد ذرات الكربون بسبب وجود الوحدات الدوارة؛ من " ونه" إلى " "trans وبالعكس). طريقة رقم (7): (2S)-2-ethoxy-3- (4- )2- [hexyl (2-phenylethyl)amino]-2-oxoethoxy} phenyl) propanoic acid. AMA \
م -
0( تمت معالجة )٠٠.١( جم من Phenethylamine بمحلول مائي )1( مول من (6M ag.
NaOH) sodium hydroxide بمقدار (11.5) مل ومذاب في )٠٠١( مل toluene . ثم تمت إضافة )+ (YA, جم من chloroacetyl chloride مذاب في (50) مل ae toluene السيطرة على درجة الحرارة. وبعد أن استكمال التفاعل؛ تمت تدفئة التفاعل الملاطي الرقيق القوام إلى أن
٠ تم الحصول على محلول متجانس تماماً؛ ثم تمت إزالة طور الماء. بعدهاء تم غسل الطور العضوي organic phase بمحلول hydrogen chloride مائي والماء. بعد ذلك؛ تم تخفيض طور
ال toluene الناتج بواسطة التبخير؛ ثم أضيف diisopropylether إلى محلول toluene . ثم تم تبريد المحلول؛ وتجميع (£Y,¥) جم من مركب 1-chloro-N-phenethylacetamide بواسطة الترشيح filtration ؛ ثم تم إجراء الغسيل؛ ثم التجفيف. بعدهاء تم تحليل الناتج الذي تم الحصول
NMR مساحة)ء 7494,8( LC عليه بواسطة ٠
IH NMR 400)ررة MHz, :لم00 2.88 (t, 2H), 3.60 (dd, 2H), 4.05 (s, 2H), 6.62 (bs,
1H), 7.19-7.58 (m, SH).
(ب) تم تقليب خليط مكون من )¥1,0( جم من ¢(K2CO3) potassium carbonate )10,4( جم من YAN ) «1-chloro-N-phenethylacetamide ( جم من ethyl (25)-2-ethoxy-3-(4- hydroxyphenyl)propanoate (أنظر طلب البراءة الدولية رقم 44/174971 )104( مل acetonitrile ¢ ثم تم وضعه ليغلي إلى درجة حرارة التكثيف تحت مكثف راد. وبعد أن تم
١ استكمال التفاعل؛ تم تبريد خليط التفاعل الناتج؛ ثم تم ترشيح الأملاح غير العضوية؛ ثم تم غسلها بال acetonitrile’ ". بعدهاء تم تخفيض المحلول المتبقي بواسطة التقطير distillation ؛
ثم أجرى تبلر 10 الناتج من hexanes 5 ethyl acetate . بعد ذلك تم بواسطة الترشيح
8 تجميع (Y£,0) جم من مركب: YATA
a — $ — «Ethyl (2S)-2-ethoxy-3-(4- {2-0x0-2-[(2-phenylethyl)amino}ethoxy} phenyl) propanoate ثم تم إجراء الغسيل؛ ثم التجفيف. لقد تم تحليل الناتج الذي تم الحصول عليه بواسطة Z9A,1) LC مساحة)ء NMR 'H NMR 835(400 MHz, CDCly): 1.18 (t, 3H), 1.26 (t, 3H), 2.86 (t, 2H), 2.96-3.01 (m, 2H), 3.37 (dq, 111), 3.58-3.68 (m, 3H), 4.00 (dd, 1H), 4.20 (q, 2H), 4.47 (s, 2H), ° (bs, 1H), 6.79 (dm, 2H), 7.14-7.36 (m, 7H). 6.65 (ج) تمت إضافة (FT) جم من محلول : ethyl (2S)-2-ethoxy-3-(4-{2-0x0-2-[(2-phenylethyl)amino]ethoxy } -phenyl)propanoate ومذاب في (770) مل J) toluene محلول مكون من )1,01( جم lithium hydroxide ومذاب ٠ في )"٠١( مل ماء. ثم تم تقليب الخليط في درجة حرارة الغرفة. وبعد أن تم إستكمال التفاعل تماماً ؛ تم تبخير الخليط تحت ضغط مخفض لإزالة المذيب (THF) وبعد أن تم التبخيرء تم تبريد خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة؛ ثم تم إجراء التحميض باستخدام hydrochloric acid . ثم أستخلص الناتج الذي تم تحميضه باستخدام ethyl acetate . بعدهاء تم غسل محلول eladly ethyl acetate ثم تم التبخير إلى حجم مخفض. بعد ذلك؛ تم إجراء تبلر للناتج من ethyl diisopropyl ether ¢ acetate ٠ . بعدهاء تم ترشيح (YAY) جم من : (2S)-2-Ethoxy-3-(4-{2-0x0-2-[(2-phenylethyl)amino]ethoxy} phenyl)-propanoic acid ¢ ثم غسل ب diisopropyl ether’ " ثم تم إجراء التجفيف تحت ضغط تفريغي منخفض متناقص. كه
Co. - 'H NMR 400)يرة MHz, CDCl): 1.20 (t, 3H), 2.85 (t, 2H), 3.00 (dd, 1H), 3.10 (dd, 1H), 3.46 (dq, 1H), 3.56-3.71 (m, 3H), 4.07 (dd, 1H), 4.45 (s, 2H), 6.68 (bs, 1H), 6.78 (dm, 2H), 7.10-7.38 (m, 7H). جم (Yt) «(DMSO) Dimethylsulfoxide (د) تم تقليب خليط مكون من (7750) مل من : جم من (Y0+) «(KOH) potassium hydroxide من مسحوق ©
«(28)-2-ethoxy-3-(4-{2-0x0-2-[(2-phenylethyl)amino]ethoxy} phenyl)propanoic 41 وذلك عند درجة حرارة حوالي (oA) لمدة ما يقرب )٠١( دقيقة. ثم تمت إلى الخليط الناتج إضافة [(5؛7) جم؛ (YAY) مللي [Use من 1-Bromohexan .على مدى (Y0) ساعة. بعدهاء تم تقليب خليط التفاعل لمدة حوالي )٠١( دقائق. ثم أضيف ) +++( Diisopropyl ether Ja ؛ ثم ٠ أستتبع ذلك بإجراء الترشيح filtration ؛ ثم الاستخلاص؛ ثم فصل الخليط. ثم تم إجراء المزيد من الاستخلاص الإضافي لطبقة ال (DMSO) باستخدام Diisopropyl ether مرتين بمقدار ) )مل في كل مرة ٠٠٠١( مل (YX بعدهاء تم تحميض طبقة ال (DMSO) باستخدام (R04) مل من محلول مائي )£( مول من MHC) 4( ثم تمت إضافة )٠٠٠١( مل (YO + +) « Diisopropyl ether مل cola أستتبعت بواسطة إجراء الاستخلاص. بعد ذلك؛ تم ١ فصل الطبقات (عند of هيدروجيني pH) - ؟) للطبقة المائية) ثم تم غسل طبقة ال Diisopropyl ether بمقدار )+ (YO مل ماء. بعدهاء تم إجراء تركيز طبقة ال " Diisopropyl ether " تحت ضغط تفريغي منخفض متناقص للحصول على زيت نقي عالي اللزوجة جااً. حصيلة الناتج (IY) جم؛ تحليل نتائج الاختبار (7/87801)؛ الناتج المصحح (791,1)؛ درجة نقاء - AV,A) ec. »)799,1( LC 7)؛ درجة نقاء - LC (LC كيرالي وفقاً لعينة مستوى
٠ الشاهد.
متخا
— 0 \ —_ 'H NMR 400)برة MHz, :ولص 0.75-0.85 (m, 3H), 1.10 (t, 3H), 1.14-1.29 (m, 6H), 1.40-1.55 (m, 2H), 2.76-2.93 (m, 3H), 2.97-3.06 (m, 1H), 3.06-3.14 and 3.28-3.43 (2m, 3H, rotamers), 3.45-3.58 (m, 3H), 3.98 (m, 1H), 4.32 and 4.59 (Zs, 2H, rotamers), 6.68 and 6.80 (2dm, 2H, rotamers), 7.02-7.31 (m, 8H). : ( ١ ) مثال رقم o ل (1R,2S)-2-hydroxyindan-1-amine salt (28)-2-ethoxy-3- (4- {2- [hexyl (2-phenylethyl)amino]-2-oxoethoxy} phenyl) propanoic acid : تمت إذابة )1,0( جم من (2S)-2-Ethoxy3-(4-{2-[hexyl(2-phenylethyl)amino]-2-oxoethoxy} phenyl)propanoic acid ٠١ ( في درجة حرارة الغرفة. ثم أضيف حيئئذ إلى المحلول ethyl acetate (pa [da VO) وذلك في ثم أستتبع ذلك إجراء تطعيم «(1R,2S)-(+)-cis-amino-2-indanol : مول مكافئ) من ١ ثم تم (ad yall الرقيق القوام في درجة حرارة slurry للمحلول . ثم ثم تقليب المحلول الملاطي جم من الناتج ليعطي المركب الذي يحمل العنوان السابق )٠,89( ما مقداره filtered ترشيح (NMR) ((XRPD) الذي تم التأكد منه بإجراء التحليلين vo 'H-NMR (400 MHz, 000:
VATA
— 0 Y — 7.5 (1H, d), 7.4-7.1 (10H, m), 6.8 (1H, d), 6.6 (1H, d), 6.4 (4H, br 5), 4.6 (2H, m), 4.4 (2H, m), 3.9 (1H, m), 3.5 (3H, m), 3.4-3.2 (2H, m), 3.2-3.0 (3H, m), 2.9 (4H, m), 1.5 (2H, br m),1.3 (6H, br s), 1.1 (3H, m), 0.9 (3H, m). : (Y ) مثال رقم (1R,2S)-2-hydroxyindan-1-amine (2S)-2-ethoxy-3-(4-{2- [hexyl(2-phenylethyl)amino]-2- هه oxoethoxy }phenyl)propanoic acid : ملليجرام من (٠ 1) تمت إذابة (2S)-2-Ethoxy-3-(4-{2-[hexyl(2-phenylethyl)amino]-2-oxoethoxy }phenyl)propanoic acid ethyl acetate Ja (1,4) وذلك في (1R,28)-(+)-cis-1-amino-2-indanol ملليجرام من )( « ثمتم Ad pall الرقيق القوام الناتج في درجة حرارة (skal ثم تم إجراء التقليب المحلول ¢ ٠ الرطاه ؛ ثم تم إجراء acetate مل )١( المواد الصلبة بمقدار Ju ثم تم filtration الترشيح : التجفيف بواسطة الشفط. لقد تم التأكد من أن الناتج عبارة عن مركب (1R,2S)-2-hydroxyindan-1-aminium (2S)-2-ethoxy-3-(4-{2-[hexyl(2- phenylethyl)amino]-2-oxoethoxy} phenyl)propanoate
XRPD (LC وذلك بواسطة إجراء التحليلين Vo
YALA
Y —_ م مثال رقم HY)
(1R,2S)-2-hydroxyindan-1-amine salt (2S)-2-ethoxy-3-(4-{2-[hexyl(2- phenylethyl)amino]-2-oxoethoxyy} phenyl)propanoic acid
ثمت إذابة ) ١ ( جم من : (2S)-2-Ethoxy-3-(4-{2-[hexyl(2-phenylethyl)amino]-2-oxoethoxy} phenyl)propanoic acid ٠ (+:YV) جم من (1R,28)-(+)-cis-1-amino-2-indanol وذلك في )+ £( مل isopropyl acetate « ثم تم إجراء التقليب في درجة حرارة الغرفة؛ وعند ما تم ترسيب الملح؛ أجرى ترشيح المحلول الملاطي slurry الرقيق القوام الناتج؛ ثم تم ترشيح المواد الصلبة؛ ثم أجرى الغسيل بمقدار )٠7١( مل ethyl acetate ¢ ثم تم إجراء التجفيف بواسطة الشفط ليعطي )٠0,597( جم من المركب الذي
٠ يحمل العنوان السابق. مثال رقم ) 32 ( :
L-arginine salt (2S)-2-ethoxy-3-(4-{2-[hexyl(2-phenylethyl)amino-2-oxoethoxyp- henyl)propanoic acid مل من الماء المقطر في درجة حرارة (Y o ) في L-arginine جم من ١١ ) ثمت إذابة المذاب في الماء مع التقليب Loarginine الدافئ من La لقد تمت إضافة المحلول .)م<١( ٠
وذلك إلى )7( جم من ؛ (2S)-2-ethoxy3-(4-{2-[hexyl(2-phenylethyl)amino]-2-oxoethoxy} phenyl)propanoic acid مذاب في )104( من L2-propanol ثم تم تبخير المحلول الناتج إلى أن تم الحصول على زيت
"يا
—- 0 $ —
ترسب بواسطة إضافة (Yor) مل isopropyl acetate مع التقليب المستمر ٠ بعدهاء تم ترشيح lal filtered المتبلرء ثم تم of ya) التجفيف تحت ضغط تفريغي منخفض متناقص في درجة حرارة (50أم). لقد كانت حصيلة الناتج (١7)جم. ثم تمت إذابة كمية صغيرة من المادة في أسيتات بيوتيل دافئة؛ ثم أعيد الترسيب بواسطة إضافة cyclohexane . بعد ذلك؛ تم تجفيف هذه ٠ المادة تحت ضغط تفريغي منخفض متناقص في درجة حرارة )76( ثم أستخدم لإجراء التحليل
(NMR) الطيفي للرنين النووي المغناطيسي 'H-NMR (400 MHz, MeOD): 7.2 (7H, m), 6.9 (1H,d), 6.7 (1H, d), 4.7 (1H, s), 4.4 (1Hs), 3.8 (1H, m), 3.6 (4H, m), 3.4 (1H, 1), 3.2 (4H, m), 2.9 (4H, m), 1.9 (2H, m), 1.7 (2H, m), 1.6 (2H, br m), 1.3 (6H, brs), 1.1 (3H, t), ye 0.9 (3H, t)
مثال رقم )2( L-arginine salt (2S)-2-ethoxy-3-(4-{2-[hexyl(2-phenylethyl)amino]-2- oxoethoxy} phenyl)propanoic acid a ١ إذابة (YAY) جم من : (2S)-2-ethoxy3-(4-{2-[hexyl(2-phenylethyl)amino]-2-oxoethoxy} phenyl)propanoic acid في )£40( ethanol ؛ ثم أضيف ) ١ مول مكافئ) من L-arginine إلى المحلول. بعدهاء تم تقليب المحلول في درجة حرارة الغرفة (درجة حرارة الوسط المحيط)؛ ثم أستتبع ذلك بإجراء التبخير YATA
— 00 _ إلى حيث بلوغ درجة الجفاف؛ ثم تمت إضافة [da ٠١( جم) من isooctane . بعد ذلك؛ ثم تقليب المحلول الملاطي الرقيق القوام في درجة حرارة الغرفة؛ ثم تم ترشيح الناتج؛ وأجرى تحليله بعد ذلك بواسطة XRPD مثال رقم (6): tert-butylamine salt ٠ من : (2S)-2-ethoxy-3-(4- {2-[hexyl(2-phenylethyl)amino]-2-oxoethoxy} phenyl)propanoic acid ثم خلط ) £9 ( جم من : (2S)-2-Ethoxy-3-(4-{2-[hexyl(2-phenylethyl)amino]-2-oxoethoxy } phenyl)propanoic acid +( جم من tert-butylamine وذلك في [de A) جم) من acetone ؛ ثم أستتبع ذلك ٠١ بواسطة إضافة (p= [Ja A) من isooctane مع إستمرار التقليب في درجة حرارة الغرفة. بعدهاء ثم ترشيح ) 7 ( جم من الناتج الذي ثم الحصول عليه؛ ثم عسل بمقدار ) ¢ مل/ جم) من أيزوأوكستان؛ ثم أجرى التجفيف في درجة حرارة الغرفة. لقد تم التأكد من الناتج الذي تم الحصول عليه بواسطة إرجاء التحليليين XRPD (NMR 'H-NMR (400 MHz, CDCl): (7H, m), 6.7 (1H, d), 6.6 (1H, d), 4.6 (1H, 5), 4.3 (1H, 5), 3.7 (1H, m), 3.6 \o 7.3-7.0 (1H, m), 3.5 (2H, m), 3.3 (1H, t), 3.1 (2H, m), 2.9 (1H, m), 2.7 (3H, m), 1.5 (2H, br m), 1.3 (9H, br s), 1.2 (6H, br s), 1.0 (3H, t), 0.8 (3H, m) ANAM A
A —_ 0 — الخواص أمثلة خواص : (1R,2S)-2-hydroxyindan-1-amine (2S)-2-ethoxy-3-(4-{2- [hexyl(2-phenylethyl)amino]-2- oxoethoxy }phenyl)propanoic acid ٠ لقد أظهر التحليل (DSC) تفاعلاً ماصاً للحرارة بدرجة حرارة إستهلالية تم تقديرها استقرائياً ب (١٠٠”م). لقد أظهر التحليل (TGA) نقداً في الوزن بنسبة (صفر7) وزن/وزن في درجة حرارة تتراوح من (؟ 7م) إلى (75أم). قد يؤدي تكرار إجراء التحليل (DSC) على due أكثر نقاءاً إلى الحصول على نقطة إنصهار أعلى. لقد تم تحليل بلورات من : (1R,2S)-2-hydroxyindan-1-amine (2S)-2-ethoxy-3-(4-{2- [hexyl(2-phenylethyl)amino}-2- oxoethoxy} phenyl)propanoic acid ٠١ (الذي تم الحصول عليه بواسطة الطريقة التي تم وصفها من المثال السابق و/أو بأية طريقة أخرى) وذلك بواسطة استخدام تحليل (XRPD) وقد تم تسجيل النتائج التي ثم الحصول عليها في الجدول التالي وكما هو موضح في شكل رقم (أ). [شكل رقم (أ)]: نموذج تحليل (XRPD) ل : (1R,28)-2-hydroxyindan-1-amine (2S)-2-ethoxy-3-(4-{2- [hexyl(2-phenylethyl)amino]-2- \o oxoethoxy} phenyl)propanoic acid VATA
"ااا
A —_ 0 _ قيمة - d (بالأنجستروم) الشدة (النسبية) ض اا ات ااا Cee aw ee ل Tae we ew : أمثلة L-arginine salt (28)-2-ethoxy-3-(4-{2-[hexyl(2-phenylethyl)amino]-2- oxoethoxy } phenyl)propanoic acid ل L-arginine لملح (XRPD) [شكل رقم (ب)]: نموذج تحليل © (2S)-2-ethoxy3-(4-{2-[hexyl(2-phenylethyl)amino] -2-oxoethoxy } phenyl)propanoic acid
A AMAA
_ 9 م أمثلة خواص ملح tert-butylamine ل : (2S)-2-ethoxy-3- (4- {2- [hexyl (2-phenylethyl)amino]-2-oxoethoxy} phenyl) propanoic acid ail أظهر التحليل (DSC) تفاعلاً ماصاً للحرارة بدرجة حرارة إستهلالية تم تقديرها إستقرائياً ب V) ° أ ¢( . asl أظهر التحليل (TGA) نقّدا في الوزن بنسبة ١١ VY) #( وزن/وزن في درجة حرارة تتراوح من 0X) )2( إلى (777م). قد يؤدي تكرار إجراء التحليل (DSC) على عينة أكثر نقاءاً إلى الحصول على نقطة إنصهار أعلى. لقد تم تحليل بلورات من tert-butylamine ل: (25)-2-ethoxy-3- (4- {2- [hexyl (2-phenylethyl)amino]-2-oxoethoxy} phenyl) propanoic acid ٠١ (الذي تم الحصول عليه بواسطة الطريقة التي تم وصفها في المثال السابق و/أو Al طريقة أخرى) وذلك بواسطة استخدام تحليل ¢(XRPD) وقد تم تسجيل النتائج التي تم الحصول عليها في الجدول التالي ‘ وكما هو موضح في شكل رقم )—( . [شكل رقم (ج)]: نموذج تحليل tert-butylamine salt (XRPD) ل : (2S)-2-ethoxy-3-(4-{2-[hexyl(2-phenylethyl )amino]-2-oxoethoxyphenyl } propanoic acid متخا
ل ee VATA
الفعالية والنشاط البيولوجي : لقد تم اختبار المركب الذي له الصيغة العامة رقم (A) في تجارب اختبار معملية تم وصفها في طلب البراءة الدولية رقم LA 0YAYY لمركبات الاختراع الحالي (ECso) أقل من )0+( ميكرومول/ لتر بالنسبة ل ((PPARG) 0 والمركبات المفضلة تكون ذات (ECs0) أقل من )100+( ميكرومول/ لتر بالنسبة ل (PPARG) تكون مركبات الاختراع الحالي أكثر فعالية بالنسبة ل aie (PPAR) بالنسبة ل (بعم١م). إنه تعتقد أن هذه العلاقة تكون هامة بالنسبة للنشاط والفعالية الصيدلانية (الدوائية) GS yall ولشكلها العلاجي. بالإضافة إلى ذلك تظهر مركبات الاختراع الحالي خواص (DMPK) محسنة (أي خواص ٠ أيضية وحركية دوائية للعقار مُحتَنة)؛ على سبيل المثال؛ فإنها تظهر ثباتاً أيضياً محسناً في أنابيب اختبار التجارب المعملية؛ كما تظهر منحنيات إستجابة للجرعة المفضلة في جسم الكائن الحيّ. وللمركبات أيضاً شكلاً سمياً واعداً. أمثلة إضافية ل salts من : (28)-2-ethoxy-3-(4-{2-[hexyl(2-phenylethyl)amino]-2-oxoethoxy} phenyl)propanoic acid :)7( مثال رقم vo : من Adamantylamine salt (2S)-2-ethoxy-3-(4-{2-[hexyl(2-phenylethyl)amino]-2-oxoethoxy} phenyl)propanoic acid ثمت إذابة ٠ YY) ( جم؛ ٠ VY) ( مللي مول] من :
YATA
(2S)-2-ethoxy-3-(4-{2-[hexyl(2-phenylethyl)amino] -2-oxoethoxy } phenyl)propanoic acid وذلك في ٠١( ( مل ethyl acetate 89( دورق مستدير القاع. ثم تمت إذابة 1) ١ ( جم؛ )٠7( مللي [Use من Adamantylamine في جزء صغير )١( مل من methylene chloride « ثم تمت إضافة المحلول الناتج إلى محتويات الدورق المستدير القاع. ثم ترك المذيب ليتبخر ببطء ٠ في درجة حرارة الغرفة إلى أن تبقى ربع حجم المذيب. بعدهاء ثم فصل البللورات المتكونة بواسطة الترشيح filtration ¢ ثم أجرى التجفيف تحت ضغط تفريغي منخفض متناقص. مثال رقم H(A) N-benzyl-2-phenylethanaminium salt of (2S)-2-ethoxy-3-(4-{2- [hexyl(2-phenylethyl) amino]-2-oxoethoxy} phenyl)propanoic acid yo تم خلط )4,89( جم من : (2S)-2-Ethoxy-3-(4-{2-[hexyl(2-phenylethyl)amino]-2-oxoethoxy} phenyl)propanoic acid (5..) مل من N-benzyl-2-phenylethylamine وذلك في (4) مل أسيتون acetone . ثم تمت إضافة (4) مل isooctane ؛ ثم تم تقليب الخليط السائل الملاطي slurry الرقيق القوام في درجة حرارة الغرفة طوال الليل؛ ثم تم حينئذ إجراء ترشيحه. لقد تم التأكد من تمام حدوث التبلر crystalline ٠ للمركب الناتج بواسطة التحليل باستخدام (XRPD) VATA
_ 7 4 — [شكل رقم (د)]: نموذج تحليل : N-benzyl-2-phenylethanaminium salt ل : (28)-2-ethoxy-3-(4-{2-[hexyl(2-phenylethyl)amino] -2-oxoethoxy} phenyl)propanoic .acid ٠ \ قيمة - d (بالأنجستروم) الشدة (النسبية)
تعريفات مستخدمة:
تعريف * الشدة النسبية (7): =n
* تشتق الشدات النسبية من الرسومات البيانية وللحيود والمقاسة من خلال فتحات متغيرة.
مثال رقم ) 9 ( :
: ل N-benzyl-2-phenylethanaminium salt ~~ ©
(2S)-2-ethoxy-3-(4-{2-[hexyl(2-phenylethyl)amino] -2-oxoethoxy} phenyl)propanoic acid : جم من ( +9 A) ثم خلط
(2S)-2-Ethoxy-3-(4-{2-[hexyl(2-phenylethyl)amino]-2-oxoethoxy } phenyl)propanoic acid ثم أضيف (؛) مل (IPA) مل )١( وذلك في N-benzyl-2-phenylethylamine مل من (+,07) +
٠ من acetate 0-01 ثم تم تطعيم المحلول الناتج بإضافة بللورات صغيرة من المادة المراد إجراء تبلرها . بعدهاء ثم تقليب المحلول الملدطي الرقيق القوام في درجة حرارة الغرفة لمدة > (VY) ساعة؛ ثم تم إجراء التبخير إلى حيث بلوغ درجة الجفاف (ly ثم أجرى الترشيح filtration بعد ذلك؛ تم تحليل الناتج بواسطة (LC) للتأكد من نتائج الاختبار التي تم التوؤومسل إليها. ا "ددا
م 34 _ مثال رقم ) A ( : N-benzyl-2-(benzylamino) ethanaminium salt of (25)-2-ethoxy-3-(4-{2-[hexyl(2- phenylethyl)amino]-2-oxoethoxy} phenyl)propanoic acid تم خلط )4,94( جم من: (2S)-2-Ethoxy-3-(4-{2-[hexyl(2-phenylethyl)amino]-2-oxoethoxy} phenyl)propanoic ° acid (53..) من NN'-dibenzylethylenediamine وذلك في isopropanol Ja )١( . ثم تمت إضافة )£( مل من n-butyl acetate ¢ ثم تم تقليب المحلول الملاطي الرقيق القوام في درجة حرارة الغرفة لمدة أكثر من (VY) ساعة؛ ثم تم إجراء الترشيح filtration . بعد ذلك؛ تم تحليل الناتج ٠ بواسطة 1.0 للتأكد من نتائج الاختبار التي تم الحصول عليها. ثم تم إجراء تحليل للناتج باستخدام -(XRPD) [شكل رقم (ه)]: نموذج تحليل : N-benzyl-2-(benzylamino) ethanaminium salt of (25)-2-ethoxy-3-(4-{2-hexyl(2- phenylethyl)amino]-2-oxoethoxy} phenyl)propanoic acid YATRA
قيمة - d (بالأنجستروم) الشدة (النسبية) انما ال Cae | الصا تعريفات مستخدمة : تعريف * الشدة النسبية (7) : =k oo * تشتق الشدات النسبية من الرسومات البيانية وللحيود والمقاسة من خلال فتحات متغيرة. مثال رقم ) ١١ : : ل N-benzyl-2-(benzylamino) ethanaminium salt (25)-2-ethoxy-3-(4-{ 2-[hexyl(2-phenylethyl)amino]-2-oxoethoxy } phenyl)propanoic acid :
VATA
_ 7 "ل _
تم خلط A) 4 جم من :
(2S)-2-Ethoxy-3-(4-{2- [hexyl (2-phenylethyl)amino]-2-oxoethoxy} phenyl)propanoic acid
8 ثم أضيف (IPA) مل )١( وذلك في N-benzyl-2- phenylethylamine من Ja (+,0Y) ٠+
مل من n-butyl acetate ¢ ثم تم تطعيم المحلول الناتج بإضافة بللورات صغيرة من المادة المراد هه إجراء تبلرها. بعدهاء ثم تقليب المحلول الملاطي slurry الرقيق القوام في درجة حرارة الغرفة
لمدة > ela (YY) ثم تم إجراء التبخير إلى حيث بلوغ درجة الجفاف تقريباً؛ ثم أجرى الترشيح
00 . بعد lls تم تحليل الناتج بواسطة (LC) للتأكد من نتائج الاختبار التي تم التوصسل
إليها.
كا
Claims (1)
- - م8 عناصر الحماية مركب يتم اختياره من مركب واحد أو أكثر من المركبات التالية: - ١ ١ : ل (1R,2S)-2-hydroxyindan-1-amine salt (25)-2-ethoxy-3- (4- {2- [hexyl (2-phenylethyl)amino]-2-oxoethoxy} phenyl) ¥ propanoic acid ¢ أو © : من L-arginine salt 1 (2S)-2-ethoxy-3-(4-{2-[hexyl(2-phenylethyl)amino]-2-oxoethoxy} phenyl) 7 propanoic acid A أو q : من tert-butylamine salt Ye (2S)-2-ethoxy-3-(4- {2-[hexyl(2-phenylethyl)amino]-2-oxoethoxy ( phenyl) ١ propanoic acid VY أو 0٠“ : من choline salt \¢ (28)-2-ethoxy-3- (4- {2- [hexyl (2-phenylethyl)amino]-2-oxoethoxy} phenyl) Ve propanoic acid 1 أو | ١١7 : من adamantylamine salt YA (2S)-2-ethoxy-3-(4-{2-[hexyl(2-phenylethyl)amino]-2- 1 oxoethoxy } phenyl)propanoic acid A أو 7١ CAMA- qq - : من N-benzyl-2-phenylethanaminium salt YY (2S)-2-ethoxy-3- (4- {2- [hexyl (2-phenylethyl)amino]-2-oxoethoxy} phenyl) vy propanoic acid vy 4 Yt : من N-benzyl-2-(benzylamino) ethanaminijum salt ~~ Yo (2S)-2-ethoxy-3- (4- {2- [hexyl (2-phenylethyl)amino]-2-oxoethoxy} phenyl) 71 propanoic acid vv أو YA : من tris(hydroxymethyl)methylamine salt 4 (28)-2-ethoxy-3- (4- {2- [hexyl (2-phenylethyl)amino]-2-oxoethoxy} phenyl) ve propanoic acid. 9 مركب وفقاً لعنصر الحماية رقم (١)؛ حيث يتم فيه اختيار المركب من مركب - " ١ واحد أو أكثر من المركبات التالية: Y (1R,2S)-2-hydroxyindan-1-amine salt of (2S)-2-ethoxy-3-(4-{2-[hexyl(2- ¥ phenylethyl) amino]-2-oxoethoxy} phenyl)propanoic acid; ¢ L-arginine salt of (2S)-2-ethoxy-3-(4-{2-[hexyl(2-phenylethyl)amino]-2- © oxoethoxy} phenyl)propanoic acid; 1 tert-butylamine salt of (2S)-2-ethoxy-3-(4-{2-[hexyl(2-phenylethyl)amino]-2- v oxoethoxy } phenyl)propanoic acid, A choline salt of (2S)-2-ethoxy-3-(4-{2-[hexyl(2-phenylethyl)amino]-2- 1 oxoethoxy ( phenyl)propanoic acid; ٠١ أو ١١مكناو tris(hydroxymethyl)methylamine salt of (2S)-2-ethoxy-3-(4-{2-[hexyl(2- VY بل phenylethyl)amino]-2-oxoethoxy } phenyl)propanoic acid. ١ © - مركب وفقاً لعنصر الحماية رقم (١)؛ حيث يتم فيه اختيار المركب من: damantylamine salt of (2S)-2-ethoxy-3-(4-{2-[hexyl(2-phenylethyl)amino]-2- Y oxoethoxy } phenyl)propanoic acid; ¥ N-benzyl-2-phenylethanaminium salt of (2S)-2-ethoxy-3-(4-{2-[hexyl(2- ¢ phenylethyl)amino]-2-oxoethoxy } phenyl)propanoic acid; ° 1 أو N-benzyl-2-(benzylamino) ethanaminium salt of (2S)-2-ethoxy-3-(4-{2- v [hexyl(2-phenylethyl)amino]-2-oxoethoxy} phenyl )propanoic acid. A ١ ؛ - مركب يتم اختياره من: (1R,25)-2-hydroxyindan-1-amine salt of (2S)-2-ethoxy-3-(4-{2-[hexyl(2- Y phenylethyl)amino]-2-oxoethoxy} phenyl)propanoic acid, ¥ L-arginine salt of (2S)-2-ethoxy-3-(4-{2-[hexyl(2-phenylethyl)amino]-2- ¢ oxoethoxy} phenyl)propanoic acid, °J . tert-butyl amine salt of (2S)-2-ethoxy-3-(4-{2-[hexyl(2-phenylethyl)amino]-2- 7 oxoethoxy} phenyl)propanoic acid. A q متخا١ © - ملح وفقا لأي من عناصر الحماية السابقة من رقم )1( إلى رقم Y ) ¢ ( » حيث يكون عبارة عن ذوابة؛ أو hydrate ¢ 0 خليط من "ذوابة/ hydrate " أو 7 في صورة غير ذو dy أو في صورة .anhydrate ١ ١ - ملح وفقا لأي من عناصر الحماية السابقة من رقم )١( إلى رقم )2( يكون في صورة متبلرة crystalline تبلراً كاملاً أو متبلراً بصورة جزئية.partially crystalline 3 VATA
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB0314129.8A GB0314129D0 (en) | 2003-06-18 | 2003-06-18 | Therapeutic agents |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SA04250169A SA04250169A (ar) | 2005-12-03 |
| SA04250169B1 true SA04250169B1 (ar) | 2007-08-07 |
Family
ID=27636788
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SA04250169A SA04250169B1 (ar) | 2003-06-18 | 2004-06-16 | املاح مفيدة علاجياً من مشتقات الاحماض الكربوكسيلية |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20060142389A1 (ar) |
| EP (1) | EP1638922A1 (ar) |
| JP (1) | JP3822900B1 (ar) |
| KR (1) | KR20060027348A (ar) |
| CN (1) | CN1809529A (ar) |
| AR (1) | AR044801A1 (ar) |
| AU (1) | AU2004247610B2 (ar) |
| BR (1) | BRPI0411525A (ar) |
| CA (1) | CA2528932A1 (ar) |
| CO (1) | CO5650228A2 (ar) |
| GB (1) | GB0314129D0 (ar) |
| IL (1) | IL172167A0 (ar) |
| IS (1) | IS8231A (ar) |
| MX (1) | MXPA05013714A (ar) |
| MY (1) | MY137277A (ar) |
| NO (1) | NO20055922L (ar) |
| RU (1) | RU2005138590A (ar) |
| SA (1) | SA04250169B1 (ar) |
| TW (1) | TW200503677A (ar) |
| UA (1) | UA81807C2 (ar) |
| UY (1) | UY28375A1 (ar) |
| WO (1) | WO2004110984A1 (ar) |
| ZA (1) | ZA200510252B (ar) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0314079D0 (en) * | 2003-06-18 | 2003-07-23 | Astrazeneca Ab | Therapeutic agents |
| SE0104333D0 (sv) | 2001-12-19 | 2001-12-19 | Astrazeneca Ab | Therapeutic agents |
| GB0229931D0 (en) * | 2002-12-21 | 2003-01-29 | Astrazeneca Ab | Therapeutic agents |
| SE0104334D0 (sv) * | 2001-12-19 | 2001-12-19 | Astrazeneca Ab | Therapeutic agents |
| DK1517883T3 (da) | 2002-06-20 | 2008-05-26 | Astrazeneca Ab | Ortho-substituerede benzoesyrederivater til behandling af insulinresistens |
| SE0403072D0 (sv) * | 2004-12-16 | 2004-12-16 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutically useful salts of carboxylic acid derivates |
| WO2007004957A1 (en) * | 2005-07-05 | 2007-01-11 | Astrazeneca Ab | Novel crystalline form |
| AR055073A1 (es) * | 2005-07-11 | 2007-08-01 | Astrazeneca Ab | Agentes terapeuticos |
| NO2686520T3 (ar) | 2011-06-06 | 2018-03-17 | ||
| US8865748B2 (en) | 2011-06-06 | 2014-10-21 | Akebia Therapeutics Inc. | Compounds and compositions for stabilizing hypoxia inducible factor-2 alpha as a method for treating cancer |
| NZ714963A (en) | 2013-06-13 | 2020-07-31 | Akebia Therapeutics Inc | Compositions and methods for treating anemia |
| TWI665190B (zh) | 2013-11-15 | 2019-07-11 | 阿克比治療有限公司 | ｛［５－（３－氯苯基）－３－羥基吡啶－２－羰基］胺基｝乙酸之固體型式，其組合物及用途 |
| AU2016209126A1 (en) | 2015-01-23 | 2017-08-10 | Akebia Therapeutics, Inc. | Solid forms of 2-(5-(3-fluorophenyl)-3-hydroxypicolinamido)acetic acid, compositions, and uses thereof |
| NZ773901A (en) | 2015-04-01 | 2024-07-26 | Akebia Therapeutics Inc | Compositions and methods for treating anemia |
| AU2019265629B2 (en) | 2018-05-09 | 2024-09-12 | Akebia Therapeutics, Inc. | Process for preparing 2-((5-(3-chlorophenyl)-3-hydroxypyridine-2-carbonyl)amino)acetic acid |
| US11524939B2 (en) | 2019-11-13 | 2022-12-13 | Akebia Therapeutics, Inc. | Solid forms of {[5-(3-chlorophenyl)-3-hydroxypyridine-2-carbonyl]amino} acetic acid |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PL351898A1 (en) * | 1999-04-06 | 2003-06-30 | Sankyo Co | O-substituted derivatives of carboxylic acids |
| SE0104334D0 (sv) * | 2001-12-19 | 2001-12-19 | Astrazeneca Ab | Therapeutic agents |
-
2003
- 2003-06-18 GB GBGB0314129.8A patent/GB0314129D0/en not_active Ceased
-
2004
- 2004-06-09 TW TW093116585A patent/TW200503677A/zh unknown
- 2004-06-16 AU AU2004247610A patent/AU2004247610B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-06-16 UA UAA200511381A patent/UA81807C2/uk unknown
- 2004-06-16 SA SA04250169A patent/SA04250169B1/ar unknown
- 2004-06-16 EP EP04749009A patent/EP1638922A1/en not_active Withdrawn
- 2004-06-16 KR KR1020057024204A patent/KR20060027348A/ko not_active Application Discontinuation
- 2004-06-16 MX MXPA05013714A patent/MXPA05013714A/es not_active Application Discontinuation
- 2004-06-16 CA CA002528932A patent/CA2528932A1/en not_active Abandoned
- 2004-06-16 MY MYPI20042310A patent/MY137277A/en unknown
- 2004-06-16 JP JP2006517039A patent/JP3822900B1/ja not_active Expired - Fee Related
- 2004-06-16 RU RU2005138590/04A patent/RU2005138590A/ru not_active Application Discontinuation
- 2004-06-16 WO PCT/SE2004/000964 patent/WO2004110984A1/en active Application Filing
- 2004-06-16 BR BRPI0411525-2A patent/BRPI0411525A/pt not_active IP Right Cessation
- 2004-06-16 CN CNA2004800169480A patent/CN1809529A/zh active Pending
- 2004-06-16 US US10/560,657 patent/US20060142389A1/en not_active Abandoned
- 2004-06-17 AR ARP040102111A patent/AR044801A1/es not_active Application Discontinuation
- 2004-06-18 UY UY28375A patent/UY28375A1/es not_active Application Discontinuation
-
2005
- 2005-11-24 IL IL172167A patent/IL172167A0/en unknown
- 2005-12-13 NO NO20055922A patent/NO20055922L/no not_active Application Discontinuation
- 2005-12-15 ZA ZA200510252A patent/ZA200510252B/en unknown
- 2005-12-22 CO CO05129035A patent/CO5650228A2/es not_active Application Discontinuation
-
2006
- 2006-01-13 IS IS8231A patent/IS8231A/is unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2004110984A1 (en) | 2004-12-23 |
| GB0314129D0 (en) | 2003-07-23 |
| TW200503677A (en) | 2005-02-01 |
| IS8231A (is) | 2006-01-13 |
| AU2004247610B2 (en) | 2008-04-17 |
| US20060142389A1 (en) | 2006-06-29 |
| EP1638922A1 (en) | 2006-03-29 |
| SA04250169A (ar) | 2005-12-03 |
| AU2004247610A1 (en) | 2004-12-23 |
| MXPA05013714A (es) | 2006-06-27 |
| IL172167A0 (en) | 2009-02-11 |
| ZA200510252B (en) | 2006-12-27 |
| KR20060027348A (ko) | 2006-03-27 |
| JP3822900B1 (ja) | 2006-09-20 |
| CO5650228A2 (es) | 2006-06-30 |
| AR044801A1 (es) | 2005-10-05 |
| MY137277A (en) | 2009-01-30 |
| BRPI0411525A (pt) | 2006-08-01 |
| UA81807C2 (uk) | 2008-02-11 |
| UY28375A1 (es) | 2005-01-31 |
| CN1809529A (zh) | 2006-07-26 |
| JP2006527766A (ja) | 2006-12-07 |
| RU2005138590A (ru) | 2006-07-27 |
| CA2528932A1 (en) | 2004-12-23 |
| NO20055922L (no) | 2006-01-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2003290309B2 (en) | Therapeutic agents | |
| AU2004249409B2 (en) | Propionic acid derivatives useful in the treatment of lipid disorders | |
| SA04250169B1 (ar) | املاح مفيدة علاجياً من مشتقات الاحماض الكربوكسيلية | |
| ZA200510263B (en) | Amine salts of (-)-2-{[2-(4-hydroxyphenyl)ethyl]thio}-3-[4-(2-(4-[(methylsulfonyl)oxy]phenoxy}ethyl) phenyl]propanoic acid and their use in medicine | |
| JP3836498B1 (ja) | 医薬として有用なカルボン酸誘導体の塩類 | |
| US20080090905A1 (en) | Amine Salts Of (-)-2-((2-(4-Hydroxyphenyl)Ethyl)Thio)-3-(4-(2-(4-((Methylsulfonyl)Oxy)Phenoxy)Ethyl)Phenyl) Propanoic Acid | |
| US20070099997A1 (en) | Potassium or sodium salt of (-)-2-{'2-(4-hydroxyphenyl) ethyl!-thio-3-'4-(2-{4-'(methylsulfonyl) oxy! phenoxy}ethyl) phenyl! propanoic acid and their use in medicine | |
| SA04250194B1 (ar) | مشتقات من 2-ethoxy-3-phenylproionc acid لعلاج اضطرابات الدهون lipid disorders | |
| US20080114064A1 (en) | Tri(Hydroxymethyl)Methylamine Salt or an Ethanol Amine Salt of (2S)-2-Ethoxy-3-(4-PHENYL) Propanoic Acid | |
| WO2007008156A1 (en) | A pharmaceutical composition comprising a substituted phenylpropionic acid as a free acid and as tert-butyl amine salt thereof |