SA04250169A - مواد علاجية - Google Patents
مواد علاجية Download PDFInfo
- Publication number
- SA04250169A SA04250169A SA04250169A SA04250169A SA04250169A SA 04250169 A SA04250169 A SA 04250169A SA 04250169 A SA04250169 A SA 04250169A SA 04250169 A SA04250169 A SA 04250169A SA 04250169 A SA04250169 A SA 04250169A
- Authority
- SA
- Saudi Arabia
- Prior art keywords
- phenyl
- amino
- oxo
- acid
- hexyl
- Prior art date
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title description 27
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 127
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 88
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims abstract description 72
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 69
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 67
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 61
- -1 4- {2 - [hexyl (2-phenyl ethyl) amino] -2-oxo ethoxy} phenyl Chemical group 0.000 claims abstract description 31
- 239000004381 Choline salt Substances 0.000 claims abstract description 5
- 235000019417 choline salt Nutrition 0.000 claims abstract description 5
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 20
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 claims description 19
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 15
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 claims description 13
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 claims description 5
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 4
- YPGCWEMNNLXISK-UHFFFAOYSA-N hydratropic acid Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC=C1 YPGCWEMNNLXISK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QJZYHAIUNVAGQP-UHFFFAOYSA-N 3-nitrobicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2,3-dicarboxylic acid Chemical compound C1C2C=CC1C(C(=O)O)C2(C(O)=O)[N+]([O-])=O QJZYHAIUNVAGQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 101150002460 COQ4 gene Proteins 0.000 claims 1
- 239000004021 humic acid Substances 0.000 claims 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 abstract description 4
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical class CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 abstract 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 abstract 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 abstract 2
- 125000002059 L-arginyl group Chemical class O=C([*])[C@](N([H])[H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])N([H])C(=N[H])N([H])[H] 0.000 abstract 1
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 48
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 35
- 238000000034 method Methods 0.000 description 31
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 29
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 25
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 22
- 239000000047 product Substances 0.000 description 21
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 18
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 18
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 16
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 13
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 13
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 12
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 11
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 10
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 10
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 9
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 8
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 description 8
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 description 8
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 8
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 8
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 7
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 6
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 5
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 5
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 5
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 5
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 5
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 5
- 229960003401 ramipril Drugs 0.000 description 5
- HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N ramipril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H]2CCC[C@@H]21)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N 0.000 description 5
- GHOSNRCGJFBJIB-UHFFFAOYSA-N Candesartan cilexetil Chemical compound C=12N(CC=3C=CC(=CC=3)C=3C(=CC=CC=3)C3=NNN=N3)C(OCC)=NC2=CC=CC=1C(=O)OC(C)OC(=O)OC1CCCCC1 GHOSNRCGJFBJIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010010234 HDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 4
- 102000015779 HDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 4
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 4
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 4
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical class OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 4
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 4
- 238000002050 diffraction method Methods 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N phosphoryl Chemical group [P]=O LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 description 4
- UHKAJLSKXBADFT-UHFFFAOYSA-N 1,3-indandione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)CC(=O)C2=C1 UHKAJLSKXBADFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004343 1-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 description 3
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N N-butylamine Natural products CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VXFJYXUZANRPDJ-WTNASJBWSA-N Trandopril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@H]2CCCC[C@@H]21)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 VXFJYXUZANRPDJ-WTNASJBWSA-N 0.000 description 3
- 108010062497 VLDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 3
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 3
- 230000034994 death Effects 0.000 description 3
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 3
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 3
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 3
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N phenyl propanoate Chemical compound CCC(=O)OC1=CC=CC=C1 DYUMLJSJISTVPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BIDNLKIUORFRQP-XYGFDPSESA-N (2s,4s)-4-cyclohexyl-1-[2-[[(1s)-2-methyl-1-propanoyloxypropoxy]-(4-phenylbutyl)phosphoryl]acetyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C([P@@](=O)(O[C@H](OC(=O)CC)C(C)C)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)C1CCCCC1)C(O)=O)CCCC1=CC=CC=C1 BIDNLKIUORFRQP-XYGFDPSESA-N 0.000 description 2
- CABVTRNMFUVUDM-VRHQGPGLSA-N (3S)-3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA Chemical compound O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCSC(=O)C[C@@](O)(CC(O)=O)C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 CABVTRNMFUVUDM-VRHQGPGLSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 description 2
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 description 2
- 102000018616 Apolipoproteins B Human genes 0.000 description 2
- 108010027006 Apolipoproteins B Proteins 0.000 description 2
- 239000002053 C09CA06 - Candesartan Substances 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010061435 Enalapril Proteins 0.000 description 2
- 108010066671 Enalaprilat Proteins 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000208202 Linaceae Species 0.000 description 2
- 235000004431 Linum usitatissimum Nutrition 0.000 description 2
- 108010007859 Lisinopril Proteins 0.000 description 2
- XUMBMVFBXHLACL-UHFFFAOYSA-N Melanin Chemical compound O=C1C(=O)C(C2=CNC3=C(C(C(=O)C4=C32)=O)C)=C2C4=CNC2=C1C XUMBMVFBXHLACL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HWGBHCRJGXAGEU-UHFFFAOYSA-N Methylthiouracil Chemical compound CC1=CC(=O)NC(=S)N1 HWGBHCRJGXAGEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N Rosiglitazone Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ODFJOVXVLFUVNQ-UHFFFAOYSA-N acetarsol Chemical group CC(=O)NC1=CC([As](O)(O)=O)=CC=C1O ODFJOVXVLFUVNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N amantadine Chemical class C1C(C2)CC3CC2CC1(N)C3 DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000037849 arterial hypertension Diseases 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 2
- 229960000932 candesartan Drugs 0.000 description 2
- 229960004349 candesartan cilexetil Drugs 0.000 description 2
- 229960000830 captopril Drugs 0.000 description 2
- FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N captopril Chemical compound SC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O FAKRSMQSSFJEIM-RQJHMYQMSA-N 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 2
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 2
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 2
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 2
- 230000001882 diuretic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 229960000873 enalapril Drugs 0.000 description 2
- GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N enalapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 GBXSMTUPTTWBMN-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 2
- 229960002680 enalaprilat Drugs 0.000 description 2
- MZYVOFLIPYDBGD-MLZQUWKJSA-N enalaprilat dihydrate Chemical compound O.O.C([C@H](N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 MZYVOFLIPYDBGD-MLZQUWKJSA-N 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 229960002490 fosinopril Drugs 0.000 description 2
- 229960001880 fosinopril sodium Drugs 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 229960004346 glimepiride Drugs 0.000 description 2
- WIGIZIANZCJQQY-RUCARUNLSA-N glimepiride Chemical compound O=C1C(CC)=C(C)CN1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)N[C@@H]2CC[C@@H](C)CC2)C=C1 WIGIZIANZCJQQY-RUCARUNLSA-N 0.000 description 2
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 2
- 229950009810 indolapril Drugs 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 229960002394 lisinopril Drugs 0.000 description 2
- CZRQXSDBMCMPNJ-ZUIPZQNBSA-N lisinopril dihydrate Chemical compound O.O.C([C@H](N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 CZRQXSDBMCMPNJ-ZUIPZQNBSA-N 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 125000004372 methylthioethyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N pioglitazone Chemical compound N1=CC(CC)=CC=C1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000291 postprandial effect Effects 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000004064 recycling Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- TVTJZMHAIQQZTL-WATAJHSMSA-M sodium;(2s,4s)-4-cyclohexyl-1-[2-[[(1s)-2-methyl-1-propanoyloxypropoxy]-(4-phenylbutyl)phosphoryl]acetyl]pyrrolidine-2-carboxylate Chemical compound [Na+].C([P@@](=O)(O[C@H](OC(=O)CC)C(C)C)CC(=O)N1[C@@H](C[C@H](C1)C1CCCCC1)C([O-])=O)CCCC1=CC=CC=C1 TVTJZMHAIQQZTL-WATAJHSMSA-M 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- RMMXLENWKUUMAY-UHFFFAOYSA-N telmisartan Chemical compound CCCC1=NC2=C(C)C=C(C=3N(C4=CC=CC=C4N=3)C)C=C2N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C(O)=O RMMXLENWKUUMAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 2
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- GGKNTGJPGZQNID-UHFFFAOYSA-N (1-$l^{1}-oxidanyl-2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl)-trimethylazanium Chemical compound CC1(C)CC([N+](C)(C)C)CC(C)(C)N1[O] GGKNTGJPGZQNID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N (2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4S,5S,6R)-3,4-dihydroxy-6-methyl-5-[[(1S,4R,5S,6S)-4,5,6-trihydroxy-3-(hydroxymethyl)-1-cyclohex-2-enyl]amino]-2-oxanyl]oxy]-3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-2-oxanyl]oxy]-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,4-triol Chemical compound O([C@H]1O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H](O)[C@H]1O)N[C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)C(CO)=C1)O)C)[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N 0.000 description 1
- MJYQFWSXKFLTAY-OVEQLNGDSA-N (2r,3r)-2,3-bis[(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)methyl]butane-1,4-diol;(2r,3r,4s,5s,6r)-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,4,5-tetrol Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O.C1=C(O)C(OC)=CC(C[C@@H](CO)[C@H](CO)CC=2C=C(OC)C(O)=CC=2)=C1 MJYQFWSXKFLTAY-OVEQLNGDSA-N 0.000 description 1
- NVXFXLSOGLFXKQ-JMSVASOKSA-N (2s)-1-[(2r,4r)-5-ethoxy-2,4-dimethyl-5-oxopentanoyl]-2,3-dihydroindole-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)[C@H](C)C[C@@H](C)C(=O)OCC)[C@H](C(O)=O)CC2=C1 NVXFXLSOGLFXKQ-JMSVASOKSA-N 0.000 description 1
- OJRHUICOVVSGSY-RXMQYKEDSA-N (2s)-2-chloro-3-methylbutan-1-ol Chemical class CC(C)[C@H](Cl)CO OJRHUICOVVSGSY-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N (2s,4r)-4-[(3r,5s,6r,7r,8s,9s,10s,13r,14s,17r)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylpentanoic acid Chemical compound C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)C[C@H](C)C(O)=O)CC[C@H]21 HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N 0.000 description 1
- ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M (3R,5S)-fluvastatin sodium Chemical compound [Na+].C12=CC=CC=C2N(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M 0.000 description 1
- BOVGTQGAOIONJV-BETUJISGSA-N 1-[(3ar,6as)-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1h-cyclopenta[c]pyrrol-2-yl]-3-(4-methylphenyl)sulfonylurea Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NN1C[C@H]2CCC[C@H]2C1 BOVGTQGAOIONJV-BETUJISGSA-N 0.000 description 1
- IFYLTXNCFVRALQ-UHFFFAOYSA-N 1-[6-amino-2-[hydroxy(4-phenylbutyl)phosphoryl]oxyhexanoyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C1CCC(C(O)=O)N1C(=O)C(CCCCN)OP(O)(=O)CCCCC1=CC=CC=C1 IFYLTXNCFVRALQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIGNBCLEMMGDQP-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiepine Chemical class S1C=CC=CC2=CC=CC=C12 NIGNBCLEMMGDQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNDIARAMWBIKFW-UHFFFAOYSA-N 1-bromohexane Chemical compound CCCCCCBr MNDIARAMWBIKFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBQLYIISSRXYKL-UHFFFAOYSA-N 4-[[4-[2-(5-methyl-2-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)ethoxy]phenyl]methyl]-1,2-oxazolidine-3,5-dione Chemical compound CC=1OC(C=2C=CC=CC=2)=NC=1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NOC1=O QBQLYIISSRXYKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 1
- NFFXEUUOMTXWCX-UHFFFAOYSA-N 5-[(2,4-dioxo-1,3-thiazolidin-5-yl)methyl]-2-methoxy-n-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]benzamide Chemical compound C1=C(C(=O)NCC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)C(OC)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O NFFXEUUOMTXWCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 1
- 102100039601 ARF GTPase-activating protein GIT1 Human genes 0.000 description 1
- 101710194905 ARF GTPase-activating protein GIT1 Proteins 0.000 description 1
- 208000004611 Abdominal Obesity Diseases 0.000 description 1
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002080 C09CA02 - Eprosartan Substances 0.000 description 1
- 239000004072 C09CA03 - Valsartan Substances 0.000 description 1
- 239000002947 C09CA04 - Irbesartan Substances 0.000 description 1
- 239000002081 C09CA05 - Tasosartan Substances 0.000 description 1
- 239000005537 C09CA07 - Telmisartan Substances 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- NEEBNBLVYKFVTK-VGMNWLOBSA-N Captopril-cysteine disulfide Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CSSC[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O NEEBNBLVYKFVTK-VGMNWLOBSA-N 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 description 1
- 206010065941 Central obesity Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N Chloroacetyl chloride Chemical compound ClCC(Cl)=O VGCXGMAHQTYDJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001268 Cholestyramine Polymers 0.000 description 1
- UVAUYSRYXACKSC-ULQDDVLXSA-N Cilazaprilat Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)N[C@@H]1C(N2[C@@H](CCCN2CCC1)C(O)=O)=O)CC1=CC=CC=C1 UVAUYSRYXACKSC-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- 235000001258 Cinchona calisaya Nutrition 0.000 description 1
- 229920002911 Colestipol Polymers 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- HEMJJKBWTPKOJG-UHFFFAOYSA-N Gemfibrozil Chemical compound CC1=CC=C(C)C(OCCCC(C)(C)C(O)=O)=C1 HEMJJKBWTPKOJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAEKWTJYAYMJKF-QHCPKHFHSA-N GlucoNorm Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(OCC)=CC(CC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C=2C(=CC=CC=2)N2CCCCC2)=C1 FAEKWTJYAYMJKF-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- 101710081758 High affinity cationic amino acid transporter 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001018097 Homo sapiens L-selectin Proteins 0.000 description 1
- 102000004286 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Human genes 0.000 description 1
- 108090000895 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Proteins 0.000 description 1
- 206010060378 Hyperinsulinaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010020850 Hyperthyroidism Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000031773 Insulin resistance syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102000036770 Islet Amyloid Polypeptide Human genes 0.000 description 1
- 108010041872 Islet Amyloid Polypeptide Proteins 0.000 description 1
- 102100033467 L-selectin Human genes 0.000 description 1
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- IBAQFPQHRJAVAV-ULAWRXDQSA-N Miglitol Chemical compound OCCN1C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1CO IBAQFPQHRJAVAV-ULAWRXDQSA-N 0.000 description 1
- 241000751119 Mila <angiosperm> Species 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRLWJILLXJGJTD-UHFFFAOYSA-N Muraglitazar Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1OC(=O)N(CC(O)=O)CC(C=C1)=CC=C1OCCC1=C(C)OC(C=2C=CC=CC=2)=N1 IRLWJILLXJGJTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010052185 Myotonin-Protein Kinase Proteins 0.000 description 1
- 102100022437 Myotonin-protein kinase Human genes 0.000 description 1
- 241001274216 Naso Species 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102000007399 Nuclear hormone receptor Human genes 0.000 description 1
- 108020005497 Nuclear hormone receptor Proteins 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 1
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 1
- 101150014691 PPARA gene Proteins 0.000 description 1
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 1
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 102000003728 Peroxisome Proliferator-Activated Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000029 Peroxisome Proliferator-Activated Receptors Proteins 0.000 description 1
- TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N Pravastatin Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001415846 Procellariidae Species 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N Quinine Natural products C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N 0.000 description 1
- 206010057430 Retinal injury Diseases 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJLFOPYRIVGYMJ-UHFFFAOYSA-N SJ000287055 Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CCC=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 AJLFOPYRIVGYMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 description 1
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 1
- JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N Tolbutamide Chemical compound CCCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 206010072659 Type 3 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- YVPOVOVZCOOSBQ-AXHZAXLDSA-N [(1s,3r,7s,8s,8ar)-8-[2-[(2r,4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-3,7-dimethyl-1,2,3,7,8,8a-hexahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate;pyridine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1.C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 YVPOVOVZCOOSBQ-AXHZAXLDSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 229960002632 acarbose Drugs 0.000 description 1
- XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N acarviostatin I01 Natural products OC1C(O)C(NC2C(C(O)C(O)C(CO)=C2)O)C(C)OC1OC(C(C1O)O)C(CO)OC1OC1C(CO)OC(O)C(O)C1O XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001466 acetohexamide Drugs 0.000 description 1
- VGZSUPCWNCWDAN-UHFFFAOYSA-N acetohexamide Chemical compound C1=CC(C(=O)C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NC1CCCCC1 VGZSUPCWNCWDAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001800 adrenalinergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 229960003805 amantadine Drugs 0.000 description 1
- 239000012491 analyte Substances 0.000 description 1
- 229940127282 angiotensin receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 230000003388 anti-hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003579 anti-obesity Effects 0.000 description 1
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 150000001483 arginine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 229910052789 astatine Inorganic materials 0.000 description 1
- RYXHOMYVWAEKHL-UHFFFAOYSA-N astatine atom Chemical compound [At] RYXHOMYVWAEKHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000923 atherogenic effect Effects 0.000 description 1
- MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N azetidin-2-one Chemical compound O=C1CCN1 MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- KDPAWGWELVVRCH-UHFFFAOYSA-M bromoacetate Chemical compound [O-]C(=O)CBr KDPAWGWELVVRCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000000234 capsid Anatomy 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 229960003362 carbutamide Drugs 0.000 description 1
- VDTNNGKXZGSZIP-UHFFFAOYSA-N carbutamide Chemical compound CCCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 VDTNNGKXZGSZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229960001761 chlorpropamide Drugs 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 229960005025 cilazapril Drugs 0.000 description 1
- HHHKFGXWKKUNCY-FHWLQOOXSA-N cilazapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H]1C(N2[C@@H](CCCN2CCC1)C(O)=O)=O)CC1=CC=CC=C1 HHHKFGXWKKUNCY-FHWLQOOXSA-N 0.000 description 1
- 229950010233 cilazaprilat Drugs 0.000 description 1
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001214 clofibrate Drugs 0.000 description 1
- KNHUKKLJHYUCFP-UHFFFAOYSA-N clofibrate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1 KNHUKKLJHYUCFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005515 coenzyme Substances 0.000 description 1
- 230000019771 cognition Effects 0.000 description 1
- GMRWGQCZJGVHKL-UHFFFAOYSA-N colestipol Chemical compound ClCC1CO1.NCCNCCNCCNCCN GMRWGQCZJGVHKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002604 colestipol Drugs 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N diethylenediamine Natural products C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 229940029980 drug used in diabetes Drugs 0.000 description 1
- 230000000667 effect on insulin Effects 0.000 description 1
- OYFJQPXVCSSHAI-QFPUQLAESA-N enalapril maleate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 OYFJQPXVCSSHAI-QFPUQLAESA-N 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960004563 eprosartan Drugs 0.000 description 1
- OROAFUQRIXKEMV-LDADJPATSA-N eprosartan Chemical compound C=1C=C(C(O)=O)C=CC=1CN1C(CCCC)=NC=C1\C=C(C(O)=O)/CC1=CC=CS1 OROAFUQRIXKEMV-LDADJPATSA-N 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-O ethylaminium Chemical compound CC[NH3+] QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 229960002297 fenofibrate Drugs 0.000 description 1
- YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N fenofibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(=O)OC(C)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003337 fertilizer Substances 0.000 description 1
- 230000020764 fibrinolysis Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 235000004426 flaxseed Nutrition 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 229960003765 fluvastatin Drugs 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000021588 free fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N furosemide Chemical compound C1=C(Cl)C(S(=O)(=O)N)=CC(C(O)=O)=C1NCC1=CC=CO1 ZZUFCTLCJUWOSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003627 gemfibrozil Drugs 0.000 description 1
- 230000009477 glass transition Effects 0.000 description 1
- 229960000346 gliclazide Drugs 0.000 description 1
- 229960001381 glipizide Drugs 0.000 description 1
- ZJJXGWJIGJFDTL-UHFFFAOYSA-N glipizide Chemical compound C1=NC(C)=CN=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZJJXGWJIGJFDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 1
- NFRPNQDSKJJQGV-UHFFFAOYSA-N glyhexamide Chemical compound C=1C=C2CCCC2=CC=1S(=O)(=O)NC(=O)NC1CCCCC1 NFRPNQDSKJJQGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008290 glyhexamide Drugs 0.000 description 1
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hcl hcl Chemical compound Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000003451 hyperinsulinaemic effect Effects 0.000 description 1
- 201000008980 hyperinsulinism Diseases 0.000 description 1
- 229960001195 imidapril Drugs 0.000 description 1
- KLZWOWYOHUKJIG-BPUTZDHNSA-N imidapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1C(N(C)C[C@H]1C(O)=O)=O)CC1=CC=CC=C1 KLZWOWYOHUKJIG-BPUTZDHNSA-N 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- YIAPLDFPUUJILH-UHFFFAOYSA-N indan-1-ol Chemical compound C1=CC=C2C(O)CCC2=C1 YIAPLDFPUUJILH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N indane Chemical compound C1=CC=C2CCCC2=C1 PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 229960002198 irbesartan Drugs 0.000 description 1
- YCPOHTHPUREGFM-UHFFFAOYSA-N irbesartan Chemical compound O=C1N(CC=2C=CC(=CC=2)C=2C(=CC=CC=2)C=2[N]N=NN=2)C(CCCC)=NC21CCCC2 YCPOHTHPUREGFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium;hydroxide;hydrate Chemical compound [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 description 1
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 1
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N methanesulfonimidic acid Chemical compound CS(N)(=O)=O HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N methanol-d1 Chemical compound [2H]OC OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 150000003956 methylamines Chemical class 0.000 description 1
- 125000006216 methylsulfinyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)=O 0.000 description 1
- IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N metoprolol Chemical compound COCCC1=CC=C(OCC(O)CNC(C)C)C=C1 IUBSYMUCCVWXPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002237 metoprolol Drugs 0.000 description 1
- 229950009116 mevastatin Drugs 0.000 description 1
- AJLFOPYRIVGYMJ-INTXDZFKSA-N mevastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=CCC[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 AJLFOPYRIVGYMJ-INTXDZFKSA-N 0.000 description 1
- BOZILQFLQYBIIY-UHFFFAOYSA-N mevastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CCC=C21 BOZILQFLQYBIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013081 microcrystal Substances 0.000 description 1
- 230000003228 microsomal effect Effects 0.000 description 1
- 229960001110 miglitol Drugs 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 150000005830 nonesterified fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 108020004017 nuclear receptors Proteins 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 150000002940 palladium Chemical class 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 229950008492 pentopril Drugs 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- AFOGBLYPWJJVAL-UHFFFAOYSA-N phenbutamide Chemical compound CCCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 AFOGBLYPWJJVAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008557 phenbutamide Drugs 0.000 description 1
- 229940117803 phenethylamine Drugs 0.000 description 1
- ICFJFFQQTFMIBG-UHFFFAOYSA-N phenformin Chemical compound NC(=N)NC(=N)NCCC1=CC=CC=C1 ICFJFFQQTFMIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003243 phenformin Drugs 0.000 description 1
- 229950004354 phosphorylcholine Drugs 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 229960005095 pioglitazone Drugs 0.000 description 1
- 239000002574 poison Substances 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 201000010065 polycystic ovary syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 229960002965 pravastatin Drugs 0.000 description 1
- TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N pravastatin Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N protonated dimethyl amine Natural products CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008262 pumice Substances 0.000 description 1
- 229960001455 quinapril Drugs 0.000 description 1
- JSDRRTOADPPCHY-HSQYWUDLSA-N quinapril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CC2=CC=CC=C2C1)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JSDRRTOADPPCHY-HSQYWUDLSA-N 0.000 description 1
- 229960000948 quinine Drugs 0.000 description 1
- 125000003410 quininyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000246 remedial effect Effects 0.000 description 1
- 229960002354 repaglinide Drugs 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- XMSXOLDPMGMWTH-UHFFFAOYSA-N rivoglitazone Chemical compound CN1C2=CC(OC)=CC=C2N=C1COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O XMSXOLDPMGMWTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010764 rivoglitazone Drugs 0.000 description 1
- 229960004586 rosiglitazone Drugs 0.000 description 1
- 229960000672 rosuvastatin Drugs 0.000 description 1
- BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N rosuvastatin Chemical compound CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- UNAANXDKBXWMLN-UHFFFAOYSA-N sibutramine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C1(C(N(C)C)CC(C)C)CCC1 UNAANXDKBXWMLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004425 sibutramine Drugs 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 description 1
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 description 1
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 1
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 1
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229960000651 tasosartan Drugs 0.000 description 1
- ADXGNEYLLLSOAR-UHFFFAOYSA-N tasosartan Chemical compound C12=NC(C)=NC(C)=C2CCC(=O)N1CC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1C=1N=NNN=1 ADXGNEYLLLSOAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005187 telmisartan Drugs 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 1
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 1
- 229960002277 tolazamide Drugs 0.000 description 1
- OUDSBRTVNLOZBN-UHFFFAOYSA-N tolazamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NN1CCCCCC1 OUDSBRTVNLOZBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005371 tolbutamide Drugs 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002051 trandolapril Drugs 0.000 description 1
- AHYHTSYNOHNUSH-HXFGRODQSA-N trandolaprilat Chemical compound C([C@H](N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@H]2CCCC[C@@H]21)C(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 AHYHTSYNOHNUSH-HXFGRODQSA-N 0.000 description 1
- 230000026683 transduction Effects 0.000 description 1
- 238000010361 transduction Methods 0.000 description 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 1
- 229960004699 valsartan Drugs 0.000 description 1
- SJSNUMAYCRRIOM-QFIPXVFZSA-N valsartan Chemical compound C1=CC(CN(C(=O)CCCC)[C@@H](C(C)C)C(O)=O)=CC=C1C1=CC=CC=C1C1=NN=N[N]1 SJSNUMAYCRRIOM-QFIPXVFZSA-N 0.000 description 1
- 229940124549 vasodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
- C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
- C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C235/18—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having at least one of the singly-bound oxygen atoms further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. phenoxyacetamides
- C07C235/20—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having at least one of the singly-bound oxygen atoms further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. phenoxyacetamides having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
- A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/07—Optical isomers
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
يتعلق الاختراع الحالي بمركب يتم اختياره من مركب واحد أو أكثر من المركبات التالية: ملح (S2،R1) -٢ - هيدروكسى إندان - ١ - أمين لحمض (S2) - ٢ - إيثوكسى -٣-(٤-(٢- (هكسيل (٢ - فينيل إيثيل) أمينو؛ -٢-أوكسو إيثوكسى) فينيل) بروبانويك؛ أوملح L- أرجيبن لحمض (S٢) - ٢ - إيثوكسي -٣-(٤-{٢- [هكسيل (٢ -فينيل إيثيل) أمينو] - ٢ - أوكسو إيثوكسي} فينيل) بروبانويك؛ أو ملح ثلاثي -بيوتيل أمين لحمض (S٢)-٢-إيثوكسى-٣-(٤-{٢- هكسيل (٢ - فينيل إيثيل) أمينو؛ - ٢ - أوكسوإيثوكسي) فينيل) بروبانويك ؛ أو ملح كولين لحمض (S2) - ٢ - إيثوكسى - ٣-(٤ - {٢ - وهكسيل (٢ - فينيل إيثيل) أمينو] - ٢- أوكسو إيثوكسى) فينيل) بروبانويك؛ أو ملح أدامانتيل أمين لحمض (S٢) - ٢ - إيثوكسى - ٣ - (٤-{٢ - [هكسيل (٢ -فينيل إيثيل) أمينو]-٢-أوكسو إيثوكسى} فينيل) بروبانويك؛ أو ملح N - بترايل -٢ - فينيل إيثانامينيم لحمض (S٢) - ٢ - إيثوكسى - ٣ - (٤ - {٢ - [هكسيل (٢ - فينيل إيثيل) أمينو] - ٢ - أوكسو إيثوكسى) فينيل) بروبانويك؛ أو ملح N - بترايل - ٢ - (بترايل أمينو) إيثانامينيم لحمض (S2) - ٢ - إيثوكسى-٣-(٤ -{٢ - [هكسيل (٢ - فينيل إيثيل) أمينو] -٢-أوكسو إيثوكسى) فينيل) بروبانويك؛ أوملح تريس (هيدروكسى ميثيل) ميثيل أمين لحمض (S2) -٢ - إيثوكسى - ٣ - (٤ -{٢ - [هكسيل (٢ - فينيل إيثيل) أمينو] -٢ - أوكسو إيثوكسى) فينيل) بروبانويك.
Description
+ مواد علاجية الوصف الكامل
خلفية الاختراع
يتعلق الاختراع الحالي بأملاح جديدة معينة لمفتقات مض —Y} =) = 7 = (SY)
[أمينو] -- 3 - أوكسو {oS sd فينيل) - 3 - إيثوكسى بروبانويك؛ وبعمليات تحضير
مثل هذه المركبات» وباستخدامها في علاج الحالات الأكلينيكية الي تشمل الإضطرابات ible الخاصة بنسبة الدهون (خلل نسبة الدهون في الدم) سواء كانت مرتبطة أو غير ٠
i gli ال "إنسولين"» والمظاهر الأخرى للمتلازمة الأيضية؛ كما يتعلق الاختراع أيضًاً
بطرق استخداماتها العلاجية وبالتركيبات الصيدلانية المحتوية عليها.
تشير المتلازمة الأيضية المشتملة على داء البول السكري من النوع "3" إلى بجموعة من
المظاهر المتضمنة مقاومة الإنسولين المصحوب بفرط تكوّن الإنسولين في الدم» ومن الممكن ٠ داء البول السكري من النوع "؟"» وارتفاع ضغط الدم الشرياني» والسمنة المركزية i ZU
عن تكوّن الدهون في الأحشاء)» واختلال نسبة تكوّن الدهون في الدم وال تتم ملاحظتها
في صورة مستويات البروتين الدهي الخارج عن النطاق» وتتمّر نمطياً بتركيزات عالية من كل
من 71101 (البروتينات الدهنية ذات الكثافة المنخفضة جداً)» وجسيمات LDL الصغيرة
الكثيفة» وتركيزات منخفضة من LDL (بروتين دهي ذو كثافة عالية) وتحلل الفبرين بدرجحة ١٠١ منخفضة.
لقد تم توثيق بحث وبائي حديث ينطوي على أن الأفراد الذين يعانون من مقاومة الإنسولين
يتعرضون بصورة متزايدة بدرجة كبيرة لأمراض الأوعية القلبية وللحالات الي تؤدي إل
حدوث الوفاة» ومن الجدير بالذكر أنمم يعانون من الاحتشاء Gla) بعضلة القلب والسكتة
الدماغية. وتؤدي الحالات المرتبطة بالتصلب العصيدي الناتجة عن داء البول السكري من » النوع "؟" إلى حدوث ما يصل إلى (70/0) من جميع حالات الوفاة.
اس وفي الدواء الإكلينيكي» هناك إدراك لمدى الحاجة إلى زيادة حساسية الإنسولين في المرضى الذين يعانون من المتلازمة الأيضية وبالتالي العمل على تصحيح اختلال نسبة تكن الدهمون في الدم الى تعتبر سبباً في إحداث التقدم المعجل للتصلب العصيدي. وعلى أية حال فإن هذا لا يعتبر الآن تشخيصاً مقبولاً Lhe له دلائل صيدلانية محددة تحديداً جيداً. © وصف عام لاختراع يكشف طلب البراءة "PCT" رقم GB02/05743) /007) الي لم يتم البث فيها بعد النقاب عن مركبات لا الصيغة العامة (A) التالية: o | صر Ore الح = CH, حت 0 8 حيث تكون فيها « عبارة عن )١( أو (7)» وكذلك عن أيزوميراتها البصرية وراسيماها ٠ البصرية» وكذلك أيضاً أملاحهاء وذواباتها وصورها البللورية وعقاقيرها الأولية المقبولة كلها صيدلانياً وذلك على Wl عبارة عن معدلات (PPAR) عالية الفعالية. (RRAR) عبارة لعن معدل قصير عالي الفعالية للمستقبلات المنشطة بمادة تكاثر الخلايا السيتوبلازمية المنتجة لفوق أكسيد الهيدروجين [لأخذ فكرة عامة عن المعدلات (PPARs) أنظر TM.Willson etal, J. [Med.
Chem. 2000, Vol. (43, 527) . هذه المركبات تكون فعالة في علاج الحالات المرضية المرتبطة بمقاومة ال "إنسولين". لم يتم كشف النقاب في طلب البراءة ال 001 / للملكة البرياطنية رقم (02/05743 (PCT/GB عن أملاح ذات نوعية خاصة مقبولة صيدلانياً للمركبات الي لا الصيغة العامة رقم (A) السابق ذكرها. علاوة على ذلك؛ فلم يتم توفير أية معلومات Led يتعلق بكيف يمكن أن يتم تحضير الصور البللورية للمركبات الي لها الصية العامة رقم (A) وبصفة خاصة بكيفية تحضير أملاحها. وعلى أية J فإن المركب الذي Ys تكون فيه « عبارة عن oY يتم تحضيره في صورة الحمض A في طلب هذه البراءة. وعلى
و أي حال» يكون هذا المركب عبارة عن شراب ولذلك فإنه لا يكون مناسباً للاستخدام في التركيبات الصيدلانية. ومن ثم» أصبحت هناك حاجة لتوفير مشتق لهذا المركب الذي يكون ذا خواص فيزيائية وكيميائية مناسبة للاستخدام في التركيبات الصيدلانية. لقد تم إجراء محاولات عديدة لإنتاج الكثير من الأملاح بأيونات — مضادة مختلفة. وعلى af حال» كان ض ٠ معظمها غير مقبول لسبب واحد من الأسباب التالية. وهو أنه لا يمكن تكوين أو تشكيل أي ملح في الحالة الصلبة أو إذا تم تشكيله فإن الملح يكون غير متبلر بدرجحة حرارة انتقال منخفض للزجاج. في صيغة تركيبات العقار الدوائي» فمن المهم بالنسبة لمادة العقار أن تكون في الصورة الي يمكن Ub yl والتمادة معها بصورة عادية مألوفة. إنه لمن المهم مراعاة ذلك» ليس فقط من ٠ وجه نظر الحصول على عملية تصنيع عملية بصورة تجارية» ولكن أيضاً من وجهة نظر التصنيع المتعاقب للتركيبات الدوائية المشتملة على المركب الفعال. علاوة على ذلك» ففي تصنيع تركيبات العقار» يكون من المهم توفير تركيز ثابت ويتمد عليه وقابل لإعادة التكوين من العقار في البلازما وذلك بعد إعطاء العقار للمريض. إن كلا من الثبات الكيميائي» وثبات حالة المادة الصلبة؛ وعمر التخزين والخاصة كلها vo بالمكونات الفعالة لمن المواد الهامة جدا أيضاً. من المفضل؛ أنه يجب أن تكون مادة العقار والتركيبات المحتوية عليها قادرة على أن تظل بصورة فعالة طوال فترة تخزينها لفترات زمنية طويلة يمكن تقديرهاء بدون حدوث أي تغيير له قيمته Led تعلق بالخواص الفيزيائية الكيميائية للمكون الفعال (على سبيل bed (JE يتعلق بالتركيب الكيميائي؛ والكثافة؛ والاسترطابية؛ وقابلية الذوبان). علاوة على ذلك» فمن المهم Lad أن يكون في الإمكان توفير العقار في الصورة الي تكون نقية كيميائياً بقدر الإمكان. سيدرك الأفراد المهرة في مثل هذا الفن» وبصورة نموذجية؛ أنه إذا أمكن الحصول على العقلر بالفعل في صورة ثابتة» كأن يكون في صورة متبلرة ثابتة؛ AB يتم توفير مزايا أو فوائد معينة؛
ده في صورة توفير سهولة في تداول» وفي تحضير التركيبات الصيدلانية المناسبة» وفي شكل قابل للذوبان بصورة يعول عليها بدرجة أكبر. الوصف التفصيلي يقوم الاختراع الحالي بتوفير م ركب يتم اختياره من م ركب واحد أو أكثر من المر كبات هت التالية: ملح (SY RY) - ؟ = هيدر و كسى ١ TOI] - أمين لحمض (87) - =X إشوكسى JS] = Y= =v - فينيل al أمينو] = - أوكسو {eS فينيل) بروبانويك؛ أو ملح .1- أرجينين لحمض (SY) ؟ - إيثوكسى - © - Sa] - 1 me) (؟ - ٠ فينيل (Jd أمينو | - ؟ = أوكسو إشوكسى ؟ فينيل) بروبانويك؛ أو ملح ثلاثي — بيوتيل أمين لحمض (SY) - ؟ - إيتوكسى - م - )= 1 ؟ = [هكسيل )1 - فينيل إيشيل) أمينو] Y= = أوكسو إيشوكسى ) فينيل) بروبانويك ؛ أو ملح كولين لحمض (SY) ؟ - ST © - (4 - 1 - [هكسيل )= فينيل (Jd أمينو] Y= = أوكسو إيشوكسى ) فينيل) بروبانويك ؛ أو ١ ملح تريس (هيدر وكسى ميثيل) ميثيل أمين لحمض (SY) ؟ - إيتوكسى TT - =v [هكسيل )1 = فينيل (Jad أمينو] -- 3 - أوكسو إيشوكسى ) فينيل) بروبانويك. ووفقا لسمة إضافية للاختراع» يتم توفير مركب للاختراع في صورة بللورية بصورة أساسية. وبالرغم من أننا قد وجدنا أنه من الممكن أن يتم إنتاج مركبات الاختراع في الصور الى تكون متبلرة بنسبة ST من (YOM) ويتضمن تعبير "التبلر بصفة أساسية" إل أننا استنتجنا v أنه قد يتم أيضاً تضمين الصور المتبلرة الى تكون بنسبة أكثر من )+ 7( ومن اللفضل أن تكون تلك الي تكون بنسبة أكثر من (OT) ومن المفضل أكثر تلك الي تكون متبلرة
_— أ" —_
بنسبة أكثر من (M080) كأن تكون على سبيل المثال أكثر بأي نسبة من نسب التبلر التالية
Sf (Yoon) حم أر لاقل of ندمل أر محمل).
ووفقا لسمة إضافية للاختراع» فإنه يتم Lad توفير مركب للاختراع في صورة بللورية
جزئية. ويتضمن تعبير "تبلر بصورة جزئية" التبلر بنسبة (708) أو التبلر بنسبة تكون فيما بين
.م٠( مم ٠
وقد يتم تعيين النسبة Bgl) للتبلر بواسطة أحد المهرة في مثل هذا الفن بواسطة استخدام
حيود أشعة "76" للمسحوق (XRPD) ومن الممكن أن يتم استخدام تقنيات أو طرق فنية
أخرى مثل إجراء التحليل الطيفي للرنين النووي المغخناطيسي "NMR" للمادة ball
أو CFTR أو بطريقة OW" أو القياس بمسعر الفحص التفاضلي (DSC) أو Al ٠ بالمسعر الدقيق.
ومن الممكن أن يكون للمركبات الخاصة بالاختراع» وخصوصاً المركبات المتبلرة؛ ثبات
أفضل بالمقارنة بالمركبات الي تم الكشف عنها في براءة ala ll (PCT) رقم ١7/61/47 .
ويشتمل مصطلح "الثبات" حسبما تم تعريفه هنا على الثبات الكيميائى وثبات الحالة الصلبة.
وباستخدام مصطلح "الثبات الكيميائي”» فإننا نعي أنه قد يمكن تخزين مركبات الاختراع في No صورة Wome أو في صورة التركيبة الي يتم التزويد ERY صورة خليط مع مواد حاملق أو
مخففة أو مساعدة إضافية مقبولة صيدلانيا (كأن تكون على سبيل المثال» في صورة جرعة
تؤخذ عن طريق الفي Jee الأقراص؛ الكبسولات؛ الح وذلك 3 ظروف التخزين العادية
بدرجة ضعيلة من الانحلال الكيميائي.
وباستخدام مصطلح "ثبات الحالة الصلبة"» فإننا نقوم بتضمين أنه قد يكون من الممكن تخزين x, مركبات الاختراع في صورة مادة صلبة معزولة؛ أو في صورة تركيبة المادة الصلبة الى يم
التزويد بما في صورة خليط مع مواد (ial أو مخففة» أو مساعدة إضافية مقبولة صيدلانياً
(كأن تكون على سبيل المثال في صورة جرعة تؤخذ عن طريق الفم» مثل (AY
والكبسولات؛ ال» وذلك في ظروف التخزين العادية وبدرجة تحوّل ضئيلة للحالة الصلبة
Hv ليست ذات قيمة (على سبيل المثال» التبلرء أو إعادة التبلر» أو انتقال طور المادة الصلبة؛ أو التميؤ» أو نزع الماء» أو تكوين الذوابات» أو تفكك الذوابات). وتشتمل أمثلة "ظروف التخزين العادية" على درجات حرارة تتراوح فيما بين (- 80م» 0555 م) [ومن المفضل أن تتراوح من (صفرم) إلى (0 4 أم)» ومن المفضل أكثر أن #٠ +) وضغوط تتراوح من ET) WE) في درجات حرارة الغرفة» كأن تتراوح من ٠ (ومن المفضل أن تكون في ضغط يكون مساوياً للضغط الجحوي؛ L(Y) بار إل )»ء١( إلى )26 ٠١( ورطوبات نسبية تتراوح من (709) إلى )030( [ومن المفضل أن تتراوح من و/أو أن تُعرّض ل 460 "لكس" من الأشعة فوق البنفسجية / الضوء المرئى؛ »]201( هذه te لفترات زمنية طويلة(أي لفترة زمنية أكثر من ستة شهور أو مساوية لها). وفي الظروف» قد توجد مركبات الاختراع في صورة متفسخة/ منحلة كيميائياً أو متحولة الحالة ٠ الصلبة بنسبة أقل من )010( ومن المفضل بنسبة أقل من (201)؛ ومن المفضل بصفة خاصة بنسبة أقل من (905)» حسبما يكون ذلك مناسباً. سيدرك الشخص الممارس أن الحدود العلوية والسفلية السابق ذكرها لكل من درجة الحرارة» والضغط» والرطوبة النسبية تمثل حدوداً أقصى لظروف التخزين العادية؛ وأن اتحادات معينة من مثل هذه الحدود لن يتم والضغط (pony درجة الحرارة (JEU سبيل Jo) تطبيقها أثناء التخزين العادي vo بأر). (HY) سواء كان (A) إنه لمن الممكن أن يتم إجراء تبلر لأملاح مركبات الي له الصيغة العامة رقم قد يتم إحراء التبلر من JU ذلك في وجود أو عدم وجود نظام مذيب (على سبيل أو أن يتم تحقيق ذلك بواسطة التسامي). وعلى أية BG مصهور» في ظروف حرجة بدرجة نفضل أن يتم حدوث التبلر من نظام مذيب مناسب. WB حالء x ووفقاً لسمة إضافية للاختراع» فإنه يتم توفير عملية لتحضير مركب متبلر للاختراع يشتمل على تبلر مركب الاختراع من نظام مذيب مناسب.
وتعتمد درجات حرارة التبلر والفترات الزمنية اللازمة لإتمام التبلر على نوع الملح المراد إجراء
كما أنه من الممكن أن يتم أيضا استهلال عملية التبلر و/أو تنفيذها بواسعة التقنيات أو
الطرق الفنية القياسية»؛ كأن يكون ذلك على سبيل JEU باستخدام أو بدون استخدام بلورة
هه edo التبلر مع بلورات المر كب المتبلر المناسب للاختراع .
قد تكون الصور المتبلرة المختلفة لمركبات الاختراع متميزة بالفعل بواسطة طرق حيود أشضعة
"x" للمسحوق ((XRPD) على سبيل المثال حسبما تم وصفه هنا فيما بعد.
لضمان OF صورة متبلرة بصفة خاصة قد تم تحضيرها في عدم وجود صور أخرى متبلرة» فمن ٠ بدء التبلر للصور البللورية المطلوبة في عدم وجود تام بصفة أساسية لنويات و/أو بلورات بدء
التبلر لصور متبلرة أخرى» قد يتم تحضير بلورات بدء التبلر من مركب مناسب» كأن يكون
ذلك على سبيل المثال بواسطة إجراء تبخير بطئ للمذيب من جزء محلول الملح EY .
قد يتم عزل مركبات الاختراع باستخدام التقنيات أو الطرق الفنية المعروفة معرفة جيدة لدى
أولعك المهرة وذوى الخبرة في مثل هذا الفن» كأن يتم ذلك على سيبل Jl بواسطة (Gey A Vo أو الترشيح؛ أو الإعضاع لقوة طاردة مركزية.
قد يتم تجفيف المركبات باستخدام تقنيات أو طرق فنية قياسية.
قد يتم إجراء تنقية إضافية لمر كبات الاختراع بواسطة استخدام تقنيات معروفة جيدا لذوى
الخبرة في مثل هذا الفن. على سبيل JU قد تتم إزالة الشوائب بواسطة إعادة التدوير من
نظام مذيب مناسب . وتعتمد كل من درجات الحرارة المناسبة والفترات ical المناسبة ٠ ا لإجراء إعادة التدوير على تركيز الملح في المحلول» وعلى نظام المذيب الذي يتم استخدامه.
و
وعندما يتم إجراء تبلر أو إعادة تبلر لمركبات الاختراع حسبما تم وصف ذلك هناء فقد
يكون الملح الناتج في الصورة الي تكون ذات ثبات كيميائي محسن و/أو ذات درجة ثبات
محسنة للحالة الصلبة» كما تم ذكر ذلك هنا من قبل.
لمركبات الاختراع الحالي الميزة الممثلة في أنما تكون أكثر كفاءة» و/أو أقل سمية» و/أو طويلة ٠ المفعول لفترات زمنية (Jbl و/أو ذات مدى واسع من الفعالية» و/أو أكثر فعالية وقوة
تأثير» و/أو تنتج LUT جانبية أقل» و/أو يتم امتصاصها بصورة أكثر سهولة»؛ و/أو ذات شكل
صيدلاني حركي يكون (على سبيل المثال» يكون متاحا بيولوجيا للتناول عن طريق الفم
بدرجة عالية و/أو بتنقية أكثر انخفاضا)» أفضل من المركبات المعروفة في الفن السابق» و/أو
ذات خواص فارماكولوجية (دوائية)» أو فيزيائية» أو كيميائية أخرى مفيدة أفضل من ٠ المركبات المعروفة في الفن السابق. قد يكون لمركبات الاختراع ميزة إضافية تتمثل في أنه قد
يتم تناولها بصورة متكررة بدرجة أقل من عدد مرات تناول المركبات المعروفة في الفن
السابق. :
كما أنه قد يكون لمركبات الاختراع أيضًا الميزة أو الفائدة المتمثلة في أنه قد يتم الإمداد بما
في الصورة الى يمكن أن توفر سهولة في تداولها بصورة محسنة. علاوة على ذلك»؛ قد تكون ١ المركبات الاختراع الميزة أو الفائدة المتمثلة في أنه قد يتم إنتاجها في الصور ال تكون ذات
OU كيميائي و/أو ذات درجة ثبات محسنة للحالة الصلبة (شاملا ذلك على سبيل JE ما
يعزى إلى القابلية للاسترطاب). لذلك؛ قد تكون مثل هذه المركبات لهذا الاختراع ثابتة
عندما يتم تخزينها على مدى فترات زمنية طويلة.
وقد يكون لمركبات الاختراع الحالي أيضا الميزة أو الفائدة المتمثلة في أنه قد يتم إجراء La bs © في صورة حصيلة جيدة من النواتج» وبدرجة عالية من النقاء» وبسرعة» وبصورة ملائمة؛
وبتكلفة متدنية.
ولمركبات الاختراع الحالي نشاطا وفعالية في صورة أدوية» وبصورة خاصة المركبات الي
تكون عبارة عن مواد مساعدة انتقائية عالية الفعالية لل (PPAR) بالإضافة إلى ذلك؛
١. = - تكون المركبات أيضا عبارة عن مواد مساعدة (PPARY) ويشمل مصطلح مواد مساعدة (agonists) حسبما يتم استخدامه هنا مواد مساعدة جزئية. إنه يجب أن يفهم أيضا أنه يمكن أن توجد مركبات متبلرة معينة من مركبات الاختراع الحالي في صورة 33 cl كأن تكون على سبيل المثال متميأة رتم تحللها تحللا (Wile و كذلك أيضا قد ٠ توجد في صورة غير ذوابة. كما أنه يجب أن يفهم أن الاختراع الحالي يتضمن أيضا po مثل هذه الصور الذوابة منها وغير الذوابة. كما يقوم الاختراع أيضا بتوفير النماذج التالية: ملح (SY (RY) - ؟ = Y} — ©) =F — (SY) = [أمينو] = ؟ - أوكسو {eS gl فينيل) - TY إيثو كسى بروبانويك؛ الذي يتميز بنموذج حيود X = Gail للمسحوق ٠ المتميز بواسطة قمم ذات قيم - 01 عند «(VN 0) )٠٠.١( )0,(« (لفتك)ي نك )740( أنجستروم. ملح (SY RY) - ؟ - =v - (SY) (ء - 1 = [أمينو] = ؟ - أوكسو {Sl فينيل) = ¥ - إيثوكسى بروبانويك؛ الذي يكون له النموذج (XRPD) بصفة أساسية حسبما تم توضيحه وكشف النقاب عنه في شكل رقم (By ١ ملح .1 - أرجنينين لحمض Y} =) =v — (SY) = [أمينو| - ؟ - أوكسو {oS sul (Jed = ؟ = إيشوكسى بروبانويك؛ الذي يكون له النموذج (XRPD) بصفة أساسية كما تم توضيحه وكشف النقاب عنه في شكل رقم (ب). ملح ثلاثي - بيوتيل أمين لحمض (89) - ؟ - إيثوكسى - © - (4 - 1 = [همكسيل ( - فينيل إيشيل) أمينو| - ؟ - أوكسو إشوكسى فينيل) بروبانويك»؛ الذي يتميز ٠ بنموذج حيود أشعة - X للمسحوق المتميز بواسطة قمم ذات قيم = d عند (VAY) )١6( (4ره)» )2,0(« (1لار4)» A) 60( أنجستروم.
- ١١ -
ملح كولين لحمض (SY) - ؟ - إيثوكسى - - )= 31 - [هكسيل )¥ = فينيل (J) أمينو| = ؟ = أوكسو إشوكسى ) فينيل) بروبانويك؛ الذي يكون له اللموذج (XRPD) بصفة أساسية كما تم توضيحه وكشف النقاب عنه في شكل رقم (ج).
ملح أدامانتيل أمين لحمض (87) - ؟ - إيثوكسى - TY} - 4( - ٠ [هكسيل )=
٠ فينيل (J أمينو] -- ؟ = أو كسو إيش و {oS فينيل) بروبانويك.
ملح J TN -؟ - فينيل إيثانامينيم لحمض TY (SY) إيثوكسى TET TTT - [هكسيل )1 - فينيل إيثيل) أمينو] Y= = أوكسو إيث و كسى ) (Job بروبانويك» الذي يكون له النموذج (XRPD) بصفة أساسية كما تم توضيحه وكشف النقاب عنه في Js رقم (د).
- 3 - ؟ - إيثوكسى (SY) أمينو) إيثانامينيم لحمض J) - ملح 15 - بتزايل - ؟ ٠ [هكسيل (؟ - فينيل إيثيل) أمينو] - ؟ - أوكسو إثوكسى) فينيل) = 1 - 8) بصفة أساسية كما تم توضيحه وكشضف (XRPD) بروبانويك» الذي يكون له النموذج النقاب عنه في شكل رقم (ه). : طريقة التحضير
- + mE) mY يتم تحضير مركب الاختراع بإذابة مض (؟68) - ؟ - إمتوكسى ve أمينو] = - أوكسو إيشوكسى) فينيل) بروبانويك في مذيب (Jd [هكسيل (» = فينيل وفي درجة حرارة تتراوح من (صفر م إلى (١٠٠م)» ثم إضافة الأمين المناسب سواء Jel في صورة نقية أو في صورة محلول في مذيب خامل, ثم فصل الملح الصلب. قد يتم فصل الملح بواسطة تبريد محلول التفاعل واختياريا بواسطة تطعيم المحلول بنويات أو بلورات دقيقة من
المنتج المطلوب إنتاجه والحصول عليه و/أو بواسطة إجراء تركيز المحلول. واختياريا؛ قد يم فصل المنتج بواسطة إضافة مذيب مضاد إلى محلول المنتج المذاب في مذيب خامل. قد يم تجميع منتج المادة الصلبة حينعذ بواسطة الطرق المعروفة لدى gl المهرة وذوى الخيورة في
١7
مثل هذا الفن» كان يتم ذلك على سبيل المثال بواسطة الترشيح أو المعاللجة بالتعرض لقوة
طاردة م ركزية.
وفي سمة أخرى» يقوم الاختراع الحالي بتوفير مركب يمكن الحصول عليه بواسطة تفاعل
حمض (SY) ؟ - إيشوكسى Fm (4 - 3 = [هكسيل )7 = فينيل (Jot أمينو] = ؟ - أوكسو إيشوكسى 4 فينيل) بروبانويك مع SW — بيوتيل أمين في مليب (Jol
وبصفة خاصة أسيتون» ثم يتم فصل المنتج. وبصفة خاصة»؛ يتم استخدام مكافئ من SW -
بيوتيل أمين.
وفي سمة أخرى» يقوم الاختراع الحالي بتوفير مركب يمكن الحصول عليه بواسطة تفاعل
حمض mY (SY) إيشوكسى < 7 - )= 3 = [هكسيل )1 = فينيل (Jed أمينو] - ٠ ؟ - أوكسو إيثوكسى ) (ed بروبانويك مع (BY RY) - ؟ - هيدر وكسى إندان - ١
- أمين في مذيب خامل» وبصفة خاصة أسيتون؛ ثم يتم فصل المنتج. وبصفة خاصة؛ يتم
استخدام مكافئ من (SY (RY) - ؟ - هيدر وكسى إندان - )= أمين.
وفي سمة أخرى» يقوم الاختراع الحالي بتوفير مركب يمكن الحصول عليه بواسطة تفاعل
حمض Y - (SY) إيثوكسى = Y=) =F = [هكسيل (؟ = فينيل إيشيل) أمينو] - ١ 7 - أوكسو إيشوكسى ) (Jed بروبانويك مع (SY RY) - ؟ - هيدر وكسى إندان - ١
- أمين في مذيب خامل» وبصفة خاصة أسيتات إيثيل أو أسيتات أيزوبروبيل» ثم يتم فصل
المنتج. وبصفة خاصة» يتم استخدام مكافئ من YT (SY (RV) = هيدر و كسى إندان - ١
- أمين. ّ وفي سمة أخرى» يقوم الاختراع الحالي بتوفير مركب يمكن الحصول عليه بواسطة تفاعل ٠ حمض ١ mE) - إيشوكسى - © - mY mH [هكسيل mn فينيل إيثيل) أمينو] -
" - أوكسو إيثوكسى ) فينيل) بروبانويك مع .1- أرجينين في مذيب حامل؛ وبصفة
خاصة إيثانول أو بروبان - ؟ - أول؛ ثم يتم فصل المنتج. وبصفة خاصة»؛ يتم استخدام
مكافئ من .]آ- أرجينين.
اس - وفي سمة أخرى» يقوم الاختراع الحالي بتوفير مركب يمكن الحصول عليه بواسطة تفاعل ض حمض BY) ؟ - إيشوكسى - © mY mH [هكسيل )1 = فينيل (Jl أمينو| - " - أوكسو {nS فينيل) بروبانويك مع كولين في مذيب خامل, ثم يتم فصل المنتج. وبصفة خاصة:؛ يتم استخدام مكافئ من كولين.
٠ وفي سمة أخرى» يقوم الاختراع الحالي بتوفير مركب يمكن الحصول عليه بواسطة تفاعل حمض (87) - 7 - إيشوكسى — © )= YJ = [هكسيل (» = فينيل إيثيل) أمينو] - " - أو كسو إيث و كسى ) فينيل) بروبانويك مع تريس (هيدر و كسى ميثيل) ميثيل أمين؛ ثم يتم فصل المنتج. وبصفة خاصة؛ يتم استخدام مكافئ من تريس (هيدر و كسى ميثيل) ميثيل أمين.
٠ يشير التعبير ممصطلح "مذيب خامل" (inert solvent) إلى المذيب الذي لا Jolin مع مواد بدء التفاعل» أو الكواشف؛ أو المركبات الوسيطة (المركبات الى تنتج في مراحل أو خطوات متوسطة أثناء سير العمليات)» أو النواتج النهائية؛ وذلك بالأسلوب الذي يؤثر بصورة عكسية على حصيلة ناتج المنتج المطلوب إنتاجه والمرغوب في الحصول عليه. المستحضرات الصيدلانية (الدوائية):
١ يتم تناول مركبات الاختراع بصورة عادية عن طريق الفم» أو من غير طريق المرئ أو الأمعاء (من غير طريق القناة الهضمية)» أو بالحقن في الوريد» أو بالحقن في العضل؛ أو بالحقن تحت eld بأية طريقة أخرى للحقن» و/أو عن طريق الشفدقين» و/أو المستقيم و/أو المهبل» و/أو الجلد» و/أو عن طريق الأنف» و/أو عن طريق الاستنشاق» وذلك في صورة مستحضرات صيدلانية تكون في صورة جرعة مقبولة صيدلانيا. ووفقا لحالة الاضطراب
القائمة والحالة المرضية للمريض المراد علاجه» وطريقة مسار التتاول» فقد يتم تتاول التركيبات في صورة جرعات متغيرة. تكون الجرعات اليومية المناسبة من مركبات الاختراع المستخدمة في علاج مداواة الكاتات البشرية في حدود مدى يتراوح من حوالي (0.0001) إلى حوالي )٠٠١( ملليجرام/ كجم
- ١6
من وزن الجسم ومن المفضل أن تكون في حدود مدى يتراوح من CoV) إلى )٠١(
ملليجرام/كجم من وزن الجسم.
تكون التركيبات الي تؤخذ عن طريق الفم بصورة مفضلة بصفة خاصة عبارة عن أقواص أو
كبسولات والي قد يتم تركيبها بواسطة الطرق المعروفة لدى أولعك المهرة وذوى الخيبرة في
(+20) مثل هذا الفن لتوفير جرعات من المركب الفعال تكون في حدود مدى يتراوح من ٠
ملليجرام إلى )+ 0 9) ملليجرام» كأن يكون ذلك على سبيل )١( Jd ملليجرام» (©)
ملليجرام» )0( ملليجرام» (V+) ملليجرام» (Yo) ملليجرام» )00( ملليجرام» )٠٠١(
ملليجرام» (You) ملليجرام.
ووفقا لسمة إضافية أخرى للاختراع» فإنه لذلك يتم توفير تركيبة صيدلانية تكون el ٠ المركب الاختراع في صورة خليط Spe إضافة مساعدة؛ و/أو مواد مخففة»؛ و/أو مواد حاملة
وتكون جميعها مقبولة صيدلانيا.
الخواص الفارماكولوجية (الدوائية):
تكون مركبات الاختراع مفيدة في الوقاية من و/أو في علاج الحالات الإكلينيكية المرتبطة
بحساسية مخفضة متأصلة أو مستحثة تحاه ال "إنسولين" (مقاومة للإنسولين) والمرتبطة vo بالاضطرابات الأيضية (المعروفة أيضا على أنما متلازمة أيضية) ستشتمل هذه الحالات
الإكلينيكية على سبيل المثال لا على سبيل الحصرء وذلك على السمنة العامة»؛ والسمنة
البطنية» وارتفاع ضغط pall الشرياني» وفرط تكون الإنسولين في الدم» فرط تكون السكر في
الدم» داء البول السكري من النوع "7" وإختلال نسبة تكون الدهون في الدم؛ وهى
الحالات الي تظهر بصورة متميزة مع مقاومة الإنسولين. ويعرف أيضا اختلال نسبة تكون x الدهون في الدم هذا على أنه شكل البروتين الدهي المسبب للتعصدية "للتصلب العصيدي"؛
ويتميز بنسبة عالية بصورة معتدلة من أحماض دهنية غير مؤسترة؛ ونسبة عالية من Sl
غنية بال "تراى جليسيريد” ذات كثافة بروتين دهي منخفضة جدا (VLDL) ومستويات
عالية من (ApoB) ومستويات منخفضة من البروتين الدهي العالي الكثافة (HDL) المصحوبة
و١ - بمستويات حبيبات (apo Al) منخفضة ومستويات (ApoB) مرتفعة؛ وفي وجود حبيبات بروتينات دهنية منخفضة Lad (LDL) BUSY ظاهري من النوع (8). من المتوقع» أن تكون مركبات الاختراع الحالي مفيدة في علاج المرضى الذين يعانون من فرط تكون البروتينات الدهنية في الدم المتحدة أو المخلوطة أو الذين يعانون من حالات 0 مرضية بدرجات عديدة مختلفة من فرط تكون مركبات ال "تراى جليسيوريدات" ومن اختلال نسبة تكون الدهون في الدم بعد الأكل سواء كان ذلك بظهور أو عدم ظهور مظاهر أخرى للمتلازمة الأيضية. ومن المتوقع» أن يؤدي العلاج الذي يتم إجراؤه بالمركبات الحالية إلى تخفيض الحالات المرضية لحالات أمراض الأوعية القلبية وللحالات الي تؤدي إلى حدوث الوفاةة والمرتبطة ٠ بالتصلب العصيدي وذلك نظرا OY هذه المركبات تكون مضادة لحدوث الاختلال في نسبة تكون الدهون في الدم» وكذلك أيضا نظرا لأنما ذات خواص مضادة للالتهابات. وتشتمل الحالات المرضية المتعلقة بأمراض الأوعية القلبية وذلك على الاعتلالات الوعائية الدقيقة لمحتلف الأعضاء الداخلية العديدة المسببة لاحتشاء (SK) عضلة القلب» ففضل القلب الاحتقان» الأمراض المخية الوعائية» والقصور الشريان المحيطي للأطراف البعيدة AS vo انخفاضا. ونظرا لتأثيره الحساس تحاه الإنسولين» فمن المتوقع أن يقوم المركب أيضا ينع أر تأخير تطور حالة داء البول السكري النوع "؟" وذلك من المتلازمة الأيضية ودواء البول السكري لحالات الحمل. ومن ثم فمن المتوقع أن يتم تأخير تطور المضاعفات الطويلة all المرتبطة بفرط تكون السكر في الدم في حالات داء البول السكري مثل الاعتلالات الوعائية الدقيقة المسببة للمرض الكلوي؛ وإتلاف الشبكية والمرض الوعائي المحيطي للأطراف ASU انخفاضا. علاوة على ذلك؛ قد يكون المركب مفيدا في علاج الحالات العديدة خحارج جهاز الأوعية القلبية سواء كانت مرتبطة أو غير مرتبطة بمقاومة الإنسولين» مثل المتلازمة المبيضية العديدة الحويصلات» والسمنة؛ والسرطان» وحالات أمراض الإلتهابات شاملة اضطرابات ضمور الأعصاب مثل الاختلال البسيط في الإدراك والوعي» ومرض Aa ومرض بار كينسون؛ والشلل المتعدد.
_ أ" \ _ ومن المتوقع» أن تكون مركبات الاختراع الحالي مفيدة في السيطرة على مستويات الجل و 555 في المرضى الذين يعانون من مرض داء البول السكري من النوع "؟". يوفر الاختراع الحالي طريقة للعلاج أو للوقاية من اختلال نسبة تكون الدهون في الدم و/أو متلازمة مقاومة الإنسولين» و/أو الاضطرابات الأيضية (حسبما تم تعريف ذلك من (Js ٠ وتكون مشتملة على أن يتم تناول مركب الاختراع الحالي وإعطائه إلى الكائن الثديي (وبصفة خاصة الإنسان) الذي يكون في حاجة إليه. ويقوم الاختراع الحالي بتوفير طريقة للعلاج أو للوقاية من داء البول السكري من النوع "؟" تكون مشتملة على تنول كمية فعالة من مركب الاختراع الحالي وإعطائه إلى الكائن الثديي (وبصفة خاصة الإنسان) الذي يكون في حاجة إليه.
٠ وفي de إضافية أخرى» يقوم الاختراع الحالي بتوفير استخدام لمركب الاختراع الحالي في صورة دواء. وفي سمة إضافية أخرى» يقوم الاختراع الحالي بتوفير استخدام لمركب الاختراع الحالي في تصنيع دواء لعلاج مقاومة الإنسولين و/أو الاضطرابات الأيضية. العلاج المشترك:
٠ يكن أن يتم إجراء إتحاد لمركبات الاختراع مع مادة علاجي آخر يكون مفيدا في علاج الاضطرابات المرتبطة بتطور ونمو وتقدم حالة التصلب العصيدي مثل إرتفاع ضغط الدم وفرط تكون البروتينات الدهنية في الدم» واختلال نسبة تكون الدهون في الدم» وداء البول السكري؛ والسمنة. قد يتم عمل إتحاد لمركب الاختراع مع مادة علاجي آخر يقوم بتخفيض نسبة ال (LDL) إلى ال (HDL) أو مع مادة يؤدي إلى إجراء تخفيض في مستويات تدوير
LDL ٠ الكوليسترول. في المرضى الذين يعانون من داء البول السكري؛ قد يتم أيضا إجراء اتحاد لمر كب الاختراع JU مع مواد علاجية تمستخدم لعلاج المضاعفات المتعلقة بالاعتلالات الوعائية الدقيقة.
١7 - - قد يتم استخدام مركب الاختراع جنبا إلى جنب مع إجراءات مداواة أخرى لعلاج المتلازمة الأيضية أو داى البول السكري من النوع "؟" ومضاعفاتها» وهذه تشتمل على عقاقير باى جيوانيد Cbiguanide” على سبيل المثال» ميفورمين» فينفورمين؛ بيوفورمين» إنسولين SL) الإنسولين التخليقية؛ أميلين)» ومضادات فرط تكون السكر في الدم (وهذه تتقسم ٠ إلى منظمات الخلوكوز بعد الأكل ومثبطات إنزيم ألفا -- جل وكوسيداز). ومن Atel مثبطلت إنزيم ألفا — جل وكوسيداز كل من أكاربوس؛» أو فوجليبوس؛» أو ميجليتول. ومن أمثلة منظمات الحل و كوز بعد الأكل كل من ريباجلينيد أو ناتجلينيد. وفي سمة أخرى من سمات الاختراع؛ قد يتم تناول مركب الاختراع مصحوبا بمواد تعديل (PPAR) أخرى. تشتمل مواد تعديل (PPAR) على سبيل المثال لا على سبيل pad) وذلك ٠ على مادة مساعد (PPAR) Wi و/أو مادة مساعد جاما (PPAR) و/أو مادة مساعد Ls (PPAR) أو (dul أو ذوابات» أو ذوابات لمثل هذه الأملاح أو للعقاقير الأولية لمثل هذه المركبات والمقبولة كلها صيدلانيا. لقد عرفت المواد المساعدة المناسبة لكل من ألفا (PPAR) و/أو المواد المساعدة جاما (PPAR) وكذلك Lad أملاح» وذوابات أو ذوابات مثل هذه الأملاح أو العقاقير الأولية لها والمقبولة كلها صيدلانيا وذلك معرفة جيدة في مثل هذا الفن. ١ تتضمن هذه المواد المركبات الى تم وصفها في طلبات البراءات الدولية أرقام WO) (WO 99/62871) «(WO 99/62872( «(WO 99/62870) «(WO 01/12612( )17 «(WO 01/40170) «(WO 98/57941) 33 الدورية )665 ,36 ,1996 «(J.
Med.
Chem., "Expert Opinion on Therapeutic Patents, 10 (5), (623-634) O gins 3 (وبصفة Lob المركبات الي تم وصفها في طلبات البراءات الموجودة على ص (174))» وفي الدورية )1 ly (Med Chem, 2000,43,527 ٠ تم gs كلها هنا بالإشارة إليها والاستعانة بما. وبصفة ols يشير المادة المساعد PPAR Wi و/أو PPAR Leb إلى (298585 (BMS كلوفيبرات؛ فينوفيبرات؛ بتزافيبرات» جيمفيبروزيل» سيرروفييرات» (GWOST8 بيوجليتازون. روسيجليتازون» ريفوجليتازون؛ بالاجليتازون» JTT-501 (KRP-297 213068 53 (GW 2433 (L-165041 (L-796449 (GW0207 (GW7845 وبصفة خاصة يشير المادة vo المساعد ألفا (PPAR) و/أو جاما (PPAR) إلى حمض (8) = ١ - إيشوكسى = - gt] —
- ١8
Y) - 41 - ميثان سلفونيل وكسى — {Jed إيش وكسى) فينيل] بروبانويك وأملاحه المقبولة
صيدلانيا. بالإضافة إلى ذلك» قد يتم استخدام مركب الاختراع بالاقتران مع سلفونيل يورياء على سبيل المثال جليمبيرايد» جليمبينكلاميد (جلايبورايدم» جليكلازايد» جليبيزايد» جليكيودون ٠ كلورو بروباميد» تولبيوتاميد» أسيتوهكساميد» جليكوبيراميد» كاربيوتاميد» جليبونيورايد؛ جليسر و كسبيد» جليبيوزول» جلاى هكساميد» جلاى ميدين» جلاى بيناميد» فينبيوتاميد تولسيلاميد» تولازاميد. ومن المفضل أن يكون ال "سلفونيل يوريا" عبارة عن جليمبيرايد؛ أو جليمبينكلاميد (جلايبورايد). وفي المفضل أكثر أن يكون ال "سلفونيل يوريا" عبارة عن جلييمبيرايد. ويشتمل الاختراع الحالي على تناول مركب الاختراع الحالي بالاقتران مع مادة ٠ علاجي واحد موجود؛ أو اثنتين» أو أكثر من المواد العلاجية الوصوفة في هذا القسم العلاجي المشترك. وستكون الجرعات العلاجية الأخرى الموجودة لعلاج داء البول السسكري من النوع "؟" والمضاعفات المصاحبة له معروفة لدى التخصصين في مثل هذا الفن وتم التصديق على استخدامها بواسطة أجسام منظمة على سبيل JW ال "FDA" وقد توجد في ال "Orange Book” الذي تم نشره بمعرفة ال FDA" وبطريقة بديلة» قد يتم امستخدام جرعات أصغر نتيجة للفوائد الي تشتق من جراء الاتحاد "مع مواد أخرى". كما يشتمل الاختراع الحالي أيضا على مركب الاختراع الحالي في حالة اتحاد مع مادة مخفض للكوليسترول. تشتمل المواد المخفضة للكوليسترول المشار إليها هنا في هذا الطلب على سبيل J وليس على سبيل الحصر وذلك على مثبطات الإنزيم المشترك ردكتاز "HMG-CoA (© - هيدر و كسى = ؟ = ميثيل جليوتارايل للانزيم المشترك م ردككان. ٠ وبصورة مناسبة يكون lade إنزيم ال "رد كتاز" (HMG-CoA) المشترك عبارة عن استاتين يتم اختياره من المجموعة المكونة من أتورفاستاتين» ببرفاستانين» سيري فاستاتين» دال فاستاتين» فليوفاستاتين» إيتافاستاتين» لوفاستاتين» ميفاستايتن» نيكوستاتين نيفاستاتين برافاستاتين» سيمفاستاتين» أو أملاحها المقبولة صيدلانيا وبصفة خاصة أملاح الصوديوم أو الكالسيوم» أو ذواب من ذواباتماء أو ذواب من ذوابات أملاحها المقبولة صيدلانياء أو عقار vo أولي من عقاقيرها الأولية المقبولة صيدلانيا. ويكون ال "إستاتين" المفضل بصفة خاصة عبارة
و١ - عن أتورفاستاتين» أو ملح من أملاحه المقبولة صيدلانياء أو ذواب من ذواباته؛ أو ذواب من ذوابات أملاحه المقبولة صيدلانياء أو عقار أولي من عقاقيره الأولية المقبولة صيدلانيا. وبصفة خاصة ST تحديدا» يكون ال "إستاتين" الأكثر تفضيلا عبارة عن ملح "أتورفاستاتين" كالسيوم أو الملح الكالسيومي لل "أتورفاستاتين". وعلى أية حال» فإن ملح ال "إستاتين" © المفضل بصفة خاصة يكون عبارة عن مركب بالاسم الكيميائي التالية: مض ١7 = (B) — ]¢ - )© - فلورو فينيل) = 6 = أيزوبروبيل = ؟ = [ميثيل (ميثيل سلفونيل) = أمينو] = بيربميدين -- 0 - يل] (Se RY) — 9 0 - داى هيدر و كسى هبت - + = إينويك LST] يعرف أيضا بحمض (8) - =v [ - )© - فلورو فينيل) - 6 = أيزوبروبيل = - N] - ميثيل - 18 = (ميثيل سلفونيل) - أمينر| بيركيدين - ه - يل] RY) فق — —o oF ٠ داى هيدر وكسى هبت Ba - إينويك] أو ملح من أملاحه المقبولة صيدلانياء أو ذواب من ذواباته» أو ذواب من ذوابات مثل هذا الملح والمقبولة كلها صيدلانيا. لقد تم كشف النقاب عن مركب حمض (8) - yt - ١ - فلورو فينيل) - ١ - أيزوبروبيل - ؟ - [ميثيل (ميثيل سلفونيل) = أمينو| - بيرميدين - 0 - يل] =o oF = (80 RY) داى هيدر وكسى هبت TT إينويك وعن أملاحه الكالسيومية والصوديومية وذلك في طلب ٠ البراءة الأوروبية رقم [Bioorganic and Medicinal Chemistry, (35 «(EP-A-0521471) ])437-444( ,)5(2 ,)1997( وهذا ال "إستاتين" الأخير معروف الآن جيدا تحت مسمى إسمه العام الشامل روسيوفاستاتين. في طلب البراءة OB (JUHI مصطلح "مادة مخفض لل" كوليسترول" cholesterol-lowering) Jazzy (agent أيضا على المعدلات الكيميائية لمثبطات الإنزيم المشترك (HMG-CoA) مغل ٠ الاسترات» العقاقير الأولية والأيضات "النواتج الأيضية"» سواء كانت فعالة أو غير فعالة. كما يشتمل الاختراع الحالي أيضا على مركب للاختراع الحالي يكون متحدا مع مادة يقوم بحجز أو فصل حمض GN على سسبيل I كوليستيبول» أو كوليستيرأمين» أو كوليستاجل.
-Y. = كما يشتمل الاختراع الحالي أيضا على مركب للاختراع الحالي يكون متحدا مع مثبط لنظام نقل حمض المرارة اللفائفى (مثبط (BAT لقد تم وصف المركبات المناسبة الى تختص بالفعالية التثبيطية للمثبط (BAT) أنظر على سبيل المثال» المركبات الى تم وصفها في البراءات الدولية والألمانية والبراءات الأوروبية أرقام WO 93/16055, WO 94/18183, WO 94/18184, WO 96/05188, WO 96/08484, WO ٠ WO 97/33882, WO 98/07449, WO 98/03818, WO 98/38182, WO 99/32478, ,96/16051 WO 99/35135, WO 98/40375, WO 99/35153, WO 99/64409, WO 99/64410, WO WO 00/47568, WO 00/61568, WO 00/62810, WO 01/68906, DE 19825804, ,00/01687 WO 00/38725, WO 00/38726, WO 00/38727, WO 00/38728, WO 00/38729, WO WO 01/66533, WO 02/32428, WO 02/50051, EP 864 582, 20489423, ٠ ,01/68906 EP549967, EP573848, EP624593, EP624594, 20624595 and EP624596 وقد تم دمج محتويات طلبات هذه البراءات هنا بالإشارة Led) والاستعانة بما. وتكون الفعات الخاصةمثبطات (IBAT) المناسبة للاستخدام في الاختراع الحالي عبارة عن مركبات ال (benzothiepines) Crs gj والمركبات الى تم وصفها في عناصر الحماية؛ eo وبصفة خاصة في عنصر الحماية رقم »)١( وال ورد ذكرها في طلبات البراءات الدولية أرقام ly «(WO 97/33882) «(WO 96/08484) «(WO 00/01687) تم Les هنا بالإشارة إليها والاستعانة بما. ومن ols مثبطات ال (BAT) الأخرى المناسبة تكون مركبات كل من A »١ mila TY 4 - بتزوثيازبين» ON 0 — بتزوتيازبين. وهناك فقة مناسبة إضافية ا أخرى لمثبطات (IBAT) عبارة عن مركبات ss gre — 0 oY) ٠ ومن أحد المركبات المناسبة بصفة خاصة الي تختص بالفعالية التثبيطية للمثبط (IBAT) يكين عبارة عن حمض (RORY) © - بيوتيل ١ 0١ TJ TY = داى أوكسيدو = 0 - فينيل > 7 27 4) 5 - تتراهيدرو - 0١ 5 - بزوثيازبين - 8 - يبل -ع-0- جليكوبيرانوسيديورونيك [البراءة الأوروبية رقم (864582 مع . وتشتمل مثبطات ال (IBAT) المناسبة الأخرى على أحد المركبات التالية:
— ميثيا يوحي - ٠ - ؟ -- داى بيوتيل - ٠ه - فينيل OF - داى أوكسو - ١ (كرب وكسى ميثيل) كربامويل] ميثيل) كاربامويل - 10[ - ١ = فينيل - ١ —(R) FN) ه -- بتزوثيازبين؛ (NT تتراهيدرو - 0 cf 7 7 -- ميث وكسى) - ميئيل يو حي - -- فينيل - ٠ - داى أوكسو - 9 ؟ - داى بيوتيل - ١ ١ ميثيل) كربامويل] - 4 - هيدر وكسى بزايل) SH - Nl - » - ®} 30 ٠ 6ه — تتراهيدرو — \( 0 — بترو نيازبين؛ (VY — كاربامويل ميثو كسى) - ميئيل يوحي - ١ - فينيل mo — داى بيوتيل mF oF — داى أوكسو - ٠١ - - كربامويل] Am) - 30[ - ١ - فينيل - ١ - 0د ززعم - 0 »م ١ 0 هيدرو كسى بتزايل كاربامويل ميثو كسى) ب 21 2 $ 6 0 - تتراهيدرو بتزوتيازبين؛ ٠ - 8 - ميثيل بيو - ١ -- فينيل - Ra داى أوكسو - © - بيوتيل - 3 - إيثيل - ١ »١ {= سلفو إيشهل) كربامويل] - »( - 10[ - ١ - فينيل - ١ - رع —N) بترو ثيازبين؛ — 0 ١ — م 0 - تتراهيدرو (YY — كاربامويل ميثو كسى) ميئيل يو -يم- - Ym ؟ - داى بيوتيل = - فينيل oY — داى أوكسو - ١٠ ١٠ كربامويل] - 4 - هيدر وكسى بدرايل) (Jl سلفو =D - 10[ - » - لزع 0 ٠ بتزوثيازبين؛ - 0 ON - كاربامويل ميثوكسى) > 7 7 4 0 - تتراهيدرو - 8 -- ميثيل ثيو mV -- فينيل mo = إيثيل mY - داى أوكسو - ؟ - بيوتيل - ١ ١ {dm كربامويل] - 4 - هيدر وكسى (Jl سلفو =) = 10[ - » - ®)} —N) بزوتيازبين؛ To) - تتراهيدرو - © 4 FY (oS se كاربامويل “ATs ميثيل TY -- فينيل mo -- إيثيل TY - داى أوكسو -- © - بيوتيل - ٠ ay كربامويل] بتايل) كاربامويل (Jl كربوكسى =H = 10[ -< » - زنع —N) بتزوتيازبين؛ — 0 ١ > تتراهيدرو - © (8 (YY — ميثو كسى)
YY — — ١ 0) - داى أوكسو =( © - داى بيوتيل — 0 — فينيل = V - ميثيل يو NY - A= - ززع - » - Nl - (؟ - كرب وكسى إيثيل) كربامويل] - 4 — هيدر و كسى {hi كاربامويل ميثو كسى) — cf (FY © <- تتراهيدرو - ١ # — بتزروثيازبين؛ ١ ١ - داى أوكسو - © - بيوتيل - © - إيثيل - * - فبنيل - 7 - ميثيل ثيو - 8 - ٠ (<- زعم - ma [10 = (ه - كربوكسى بنتيل) كربامويل] {bm كاربامويل ميثو كسى) — (FY 4 © - تتراهيدرو = ١ ه — بتزوثيازبين؛ ١ - داى أوكسو - F - داى بيوتيل - ه - فينيل - ٠ - ميثيا يوحي - NN) دعم - » - Nl - (» - كربوكسى إيشثيل) كربامويل] {bm كاربامويل ميثو كسى) — 7 7 of © - تتراهيدرو = ١ # — بتزوتيازبين؛ ٠4١٠ - داى أوكسو mY rm داى بيوتيل = mo فينيل - ١ - ميئيل يو -يم- 0د N] - a} = (» - سلفو (Jd كربامويل] - ؟ - فلورو {bl كاربامويل ميثو Const gm TO ١ Tg dal TT 0 4 7 7 (oS ١ ١ - داى أوكسو - © - بيوتيل - ٠ - إيثيل -- ه - فينيل -- ٠7 - ميثيل ليو - 8 - 0< - (بعم - » - Nl - بع - ١( - هيدر وكسى - ١ - كربوكسى (tl ve كربامويل] {ge كاربامويل ميثفوكسى) - 7 7 4 ه - تتراهيدرو - 0١ ه - بتزوتيازبين؛ ١ ١ - داى أوكسو - 9 © - داى بيوتيل = mo فينيل -- ١ - ميثيل يو A= - د })®( - » <- [10 - زع - ؟ = هيدر و كسى = -١ كرب وكسى إيثيل) كربلمويل] بتزايل كاربامويل ميثو كسى) — cf (FY 5 - تتراهيدرو — ١ 8# — بترو تيازبين؛ yy - داى أوكسو mY Fm داى بيوتيل - 5 - فينيل - ١ - ميئيل يو حي - NG ])® - ه - ود - ®- mH TR TN] هيدر و كسسى - -١ كرب وكسى إيثيل) كربامويل] بزايل) كاربامويل ميثوكسى) = 7 7 4 To تتراهيدرر TO NT بتزوثيازبين؛
- 8 - ميثيل ثيو - Vm فينيل me -- إيثيل TY - داى أوكسو -- © - بيوتيل - ١ ١
OX - (oS sr (كربوكسى ميثيل) كربامويل] بتزايل) كاربامويل - Nl =a} =) بتزوتيازبين؛ — ه٠ ١ > تتراهيدرو - © (8 (TY - 86 - ميثيل ليو - Vm بيوتيل - © - إيثيل -- ه - فينيل mY داى أوكسو - ١ ١ {Jims كربامويل] (Jester [(ايشوكسى) (ميثيل) فوسفورايل = N] - af -<( ٠ بتزوثيازبين؛ = 0 »١ = تتراهيدرو - 8 cf (FY -- كاربامويل ميثوكسى) - 8 - ميثيل ثيو - VT فينيل me -- إيثيل TY - بيوتيل - 9 eS داى - ١ »١ كربامويل) {dd فوسفورايل] (J) [(هيدر و كسى) = YF = Ny - » = R)} —N) تتراهيدرو -- )0 © - بزوثيازبين؛ - ef OF OY = بزايل] كاربامويل ميثوكسى) - ميثيل يوحي - ١ - فينيل - #٠ - داى أوكسو - 7 ؟ - داى بيوتيل - ١ 0١ ٠١ كربامويل] بزايل) (itd كربوكسى - ١ - ميثيل ثيو — NH - 10[ < » - نعم NN) بتزوثيازبين؛ - 0 OV - كاربامويل ميثوكسى) -- 7 7 4) 0 - تتراهيدرو - ميثيل يوحي - Vm داى أوكسو — ؟ - داى بيوتيل -- ٠ه - فينيل - ٠١١ كربامويل] - ؛ {Ul فوسفورايل] (J) (een) = YF - N) - a= ®)] = N} - 5 ١ + تتراهيدرو - 0 8 OF 7 - هيدر وكسى بزايل] كاربامويل ميثوكسى) - ١ بتزوتيازبين؛ - ميثيل يوحي - Vm mo = داى بيوتيل mY rm داى أوكسو - ٠١ كربامويل) {del (هيدر و كسى) فوسفورايل] (een) = YF - Ny - » = ®)] = N} ه١ - هيدر وكسى بتزايل] كاربامويل ميثوكسى) - 7 7 4 * - تتراهيدرو — 4 - ٠٠ - بزوتيازبين؛ ١ ١ - داى أوكسو - Yr داى بيوتيل - * - فينيل Vm - ميثيل يو Am - N) - (®)] ma - R)} —N) = )= ميثيل سلفينيل = ١ - كربوكسى (tt)
كربامويل] بتزايل] كاربامويل ميثوكسى) - 7 7 4 5 - تتراهيدرو - ١ ه - بترو تيازبين؛ ١ - داى أوكسو — sh — Yr بيوتيل سد اج — فينيل - 7 - ميل ANT sw - N] -< » —®)} —N] = )= سلفو (Jl كربامويل] - 4 - هيدر وكسى بتايل) ° كاربامويل ميثو كسى) — 7 7 4) © - تتراهيدرو = )0 — بتزوتيازبين؛ ٠١١ - داى أوكسو — 7 ؟ -- داى بيوتيل = mo فينيل - ١ - ميئيل يو Am - TN) زعم mam [10 - (زع - ١ - كرب وكسى Y= = ميثيل ثيوإيشيل )كربامويل] - ؛ - هيدر وكسى بزايل) كاربامويل ميث وكسى) = 7 7 cf 8 - تتراهيدرو CY) ٠ — بتزوتيادايازبين؛ ١١٠١٠ - داى أوكسو - A < داى بيوتيل -- * - فينيل - ١ - ميثيل يو onl ai ١ =) - 10[ -< » - ®)} -<0( - كرب وكسى - ؟ - (8) - هيدر وكسى بروبيل) كربامويل] - 4 - هيدر وكسى {ly كاربامويل ميتوكستى) - (FY يه - تتراهيدرو NT 7 0 — بتزوثيادايازبين؛ ١ ١ - داى أوكسو - YY ؟ - داى بيوتيل — mo فينيل SVE يوحي - م( - نعم ١ = (STN mam - كرب وكسى Y= - ميثيل بروبيل) كربلمويل] - ؛ - هيدر وكسى بتزايل) كاربامويل ميثوكسى) - 7 7 4 To تتراهيدرو - CY) 0 — بتزوتيادايازبين؛ ١ ١ - داى أوكسو A بيوتيل -- * - فينيل - 7 - ميثيل يوحي - 0 - رع TN] mam ((ق) - كرب وكسى بيوتيل) كربامويل] - 4 - هيدرو كسى »| بتايل) كاربامويل FY (eS sie ) * - تتراهيدرو - و 7ه - بترو تيادايازبين؛
— جلا
- ميثيل يوحي - ١ -- داى بيوتيل = 0 - فينيل - FF - داى أوكسو - ١ ١
١ - (8) - 10[ -< » - (R)} -<0( - كرب وكسى بروبيلكربامويل] بتزايل) كاربامويل
ميثو كسى) — (YN Toad Imo 4 (YY هوه — بزو تيادايازبين؛
AT ميغيل يو - VY فينيل mo = داى أوكسو — 7 ؟ - داى بيوتيل - ١ ١ كربوكسى إشل) كربامويل] بتزايل) كاربامويل - ١ =) - 0[ -< » - م (<- ززعم
ميثو كسى) -- 7 7 4 © - تتراهيدرو - (YN 0 — بزو ثيادايازبين؛
- ميثيل يوحي - Vm داى بيوتيل = * - فينيل YF - داى أوكسو - ١٠ ١١
١ =) "Nl mam ®)} - <0 - كرب وكسى - ؟ - (8 - هيدر وكسى بروبيل)
كربامويل] Rl { كاربامويل (oS ser 7 2 4) 0 - تتراهيدرو - ١ 7ه - ٠ بترو تيادايازبين؛
- ميل يو - م - i - * - داى بيوتيل - * Eg داى - ١ ١
{i كربامويل] - 4 - هيدر وكسى (Jd سلفو =) - 10[ -< » - ®)} —N)
كاربامويل ميثو كسى) — 7 7 cf © - تتراهيدرو (NT 7 © — بترو تيادايازبين؛
- ميثيل يوحي - ١ - فينيل - ٠ - داى بيوتيل TY = داى أوكسو - ١ ١ - - كربوكسى إشل) كربامويل] - ١ - ((ق) TN mam ®F TN) م
هيدر و كسى بزايل) كاربامويل ميثوكسى) - (FY 4) 0 - تتراهيدرو - ١ 7ه -
بترو تيادايازبين؛
Am ميل يو - Vm فينيل me - داى بيوتيل TY or - داى أوكسو - ١٠ 0١٠
(0<- ربعم - » - [10 - (زع) - ١ - كربوكسى = ؟ = ميثيل ثيو إيثيل) كربامويل] Y. بتايل) كاربامويل ميثو كسسى) — (YN Toda Sof (YY 0 —
بترو تيادايازبين؛
— Am ميثيل يو - Vm فينيل - ٠ - داى أوكسو - 9 © - داى بيوتيل - ١١
ma - ®)} —N) [10 - )5( - ؟ = هيدر وكسى - ١ - كربوكسى إل
كربامويل] بروبيل) كاربامويل] {be كربامويل متوكسى) Y= ىه - تتراهيدرو — ١ 7 0 — بزو تيادايازبين؛ ١ ١ - داى أوكسو - FF - داى بيوتيل — mo فينيل -- ١ - ميثئيسل يو Am - (<- ززعم - » ١ =) Nm - كرب وكسى - ؟ = ميثيل بروبيل) كربامويل] بزايل) كاربامويل ميثوكسيىي) - 407 5 - تتراهيدرو - 01 oY - بترو تيادايازبين؛ ١ ١ - داى أوكسو YT ؟ - داى بيوتيل — mo فينيل Ym - ميثيل يوحي - TN) زعم - » <- TV mS) TN كربوكسى (mst كربامويل] - ؛ - هيدر و كسى بزايل) كاربامويل ميثوكسى) -- FY 4 0 - تتراهيدرو = ١ 7ه - tombs ٠ ١ ١ - داى أوكسو FT ؟ - داى بيوتيل = ٠ - فينيل Vm - ميئيل يوحي - —N] زرولع TY TR) - VN} a= ري - ١ - هيدروكسى - دحو 4؛ - داى هيدر وكسى فينيل) بروب - ؟ - يل] كربامويل) - 4 - هيدر وكسى بزايل) كاربامويل ميثوكسى) -- 7 7 4 0 -- تتراهيدرو - ١ 7 0 — بزو ثيادايازبين؛ ١0١ ١ - داى أوكسو - 9 ؟ - داى بيوتيل -- ٠ه - فينيل -- » - ميغيل يو - 6 - —N) زجح - إوححو =( TER) Y= رع -ه - Er YR) co 1 — بنتاهيدر و كسى هكسيل) كربامويل] = 4 = هيدر وكسى {le كاربامويل ميثو (YT og deal Im © 4 7 7 (oS 0 — بتزوثيادايازبين؛ ١ ١ - داى أوكسو — Tr - داى بيوتيل - ه - فينيل mV يو Am ٠ وسح زُوقاحه - إس-ن قح واج حوع - م حمق - م 4» © 1 - بنتاهيدر و كسى هكسيل) كربامويل] {Jn كاربامويل ميثوكسى) VT (Y 4 © - تتراهيدرو = 7 0 — بتزوتيادايازبين؛
أو تشتمل هذه المثبطات على ملح من أملاح هذه المركبات المقبولة صيدلانياً؛ أو على ذوابة من ذواباتهاء أو ذوابة من ذوابات مثل هذه الأملاح أو عقار أولي من العقاقير الأولية sdb المركبات ly تكون جميعها مقبولة صيدلانيا. ووفقا لسمة إضافية أخرى من سمات الاختراع؛ يتم توفير علاج مشترك يشتمل على تتاول ° كمية فعالة من م ركب الاختراع واختيارياً مع مادة مخففة مقبولة LY ds أو مادة i Jal مقبولة صيدلانيا؛ وفي نفس الوقت» أو بصورة متعاقبة أو منفصلة على حدة يتم PE المواد التالية الي يتم اختيارها من: مثبط "0517" (بروتين تحوّل إستر كوليستيرل)» على سبيل المثال تلك المثبطات الي مت الإشارة إليها ووصفها في طلب البراءة الدولية رقم )00/38725 (WO صفحة (V) سطر (YY) ٠ صفحة )٠١( سطر (VY) وال تم Less هنا بالإشارة Led) والاستعانة بهما؛ مادة مضاد لامتصاص ال "كوليسترول" على سبيل المثال مركبات ال "أزيتيدينون" شل (801158235) وتلك الى تم وصفها في البراءة الأمريكية رقم )115 ,767 ,5 (US والق تم Ls هنا بالإشارة إليها والاستعانة بماء "MTP" Lae (بروتين التحول الميكروسومي) على سبيل المثال تلك المثبطات الي تم وصفها ٠ في الدورية ])1998( ,)751-754( ,282 of Science, والي تم دبجها هنا بالإشارة إليها والاستعانة بماء مشتق حمض نيكوتيي» شاملاً ذلك إنطلاق المادة الفعالة ببطء مع منتجات اتحاد مشتركة؛ على سبيل (JE حمض نيكوتيي (نياسين)» أسيبيم و كس» نيكريتول؛ مركب إستيرول الشحوم النباتية مثل مركبات "إستانول”"؛ ٠ بروبيوكول؛
— YA — حمض دهئ ٠ — أوميجاء على سبيل المثال الذي يحمل العلامة التجارية ¢Omacor™ م ركب مضاد للسمنة على سبيل المثال "Sl of" (كما ورد 3 البراءة الأوروبية EP" 748 ,129( "سيبيوترامين" (كما ورد في براءة المملكة المتحدة رقم "122 ,184 ,2 'GB والبراءة الأمريكية رقم "4,929,629 ¢("US هه مركب مضاد لإرتفاع ضغط الدم على سبيل المنا bie J الإنزيم الذي يقوم بتحويسل أنجيوتنسين (ACE) المادة المضاد لمستقبل أنجحيوتنسين "11" مادة ساد أند ريني رج ومادة ساد "ألفا أندرينيرجي"» ومادة ساد "بيتا أندرينيرجي”» على سبيل المثال ميتوبرولول» خليط من مادةى السد "ألفا/ بيتا" أندرينيرجي مادة إستثارة أندرينيرجي» مادة ساد لقناة الكالسيوم؛ مادة ساد CAT-1" ومدر للملح 3 J sl أو مدر J sl أو موسع للأوعية وتنمدد (Lb ٠ مادة مضاد (CBI) أو مادة معاكس» على سبيل (JU ما تم وصفه في طلب البراءة الدولية رقم (01/70700 «(WO 35( البراءة الأوروبية رقم )65635 «(EP أسبيرين؛ مادة مضاد للهرمون الذي يقوم بتركيز الميلانين "الصبغ الأسود" ((MCH) مثبط ¢(PDK) (ROR WI (RXR (FXR (LXR معدلات المستقبلات النووية؛ على سبيل الخال vo أو ملح من أملاحها المقبولة صيدلانيا؛ أو ذوابة من ذواباته» أو ذوابة من ذوابات مثل هذه الأملاح» أو عقار من عقاقيره الأولية» والمقبولة جميعها صيدلانيا» واختياريا يتم اتحادها مع
OU مادة مخففة أو مادة حاملة مقبولة صيدلانياً ليتم إعطائها لكائن من الكائنات ذات الدم على سبيل المثال» الإنسان الذي يكون في حاجة إلى مثل هذا العلاج. ٠ تشتمل مثبطات (ACE) ذات النوعية الخاصة أو أملاحها أو ذواباتها أو ذوابات أملاحها أو عقاقيرها الأولية المقبولة جميعها صيدلانيا وذلك على النواتج الأيضية الفعالة؛ الي يكن أن
- يتم استخدامها في حالة اتحاد مع مركب من مركبات الاختراع شاملاً ذلك على سبيل المثال لا على سبيل الحصرء المركبات التالية: ألاسييريل» ألاترايوبريل كالسيوم» كابتوبريل كابتوبريل — سيستين» كابتوبريل = جليوتاتيون» سيرانابريل» سيرانوبريل» سيورونابريل» سيلازابريل» سيلازابريلات» ديلابريل» ديلابريل — داى أسيد؛ إينالابريل» إينالابريلات؛ ٠ إينابريل» إيبيكابتوبريل» فور و كسيميثين» فوسفينوبريل» فوسينوبريل» فوسينوبريل صوديوم؛ فوسينوبريل» فوسينوبريل صوديوم» فسينوبريلات» مض فسينوبريليك» جليكوبريل, هيمورفين -- 4 إيدرابيل» إميدابريل» إندولابريل» إندولابريلات» ليبتزابريل» ليزينوبريل» لايسيمين (A لايسيمين B ميكسانبريل» م وكيسيبريل» موفاتيبريل» ميوراسين CA ميوراسين 8» ميوراسين ©؛ بنتوبريل» بيرنيدوبيريل» بيفالوبريل» بيفوبريل» كويتابريل» كويتابريل ٠ هيدر وكلوريد» كوينابريلات» راميبريل» راميبريلات» إسبيرابريل» إسبيرابريل هيدر و كلوريد؛» إسبيرابريلات» إسبيروبريل» أسبيروبريل هيدر و كلوريد» كيم و كابريل» كيم و كابريل هيدر و كلوريد» تبروتيد» تراندولابريل» تراندولابريلات؛ يوتيبابريل» زابيسيبريل» زاييسيبريلات» زيفينوبريل» زيفينوبريلات. ومن المثبطات (ACE) المفضلة للاستخدام 3 الاختراع الحالي مما سبق ذكره كل من راميبريل» راميبريلات» ليزينوبريل» إينالابريل» ١ إينالابريلات. والأكثر تفضيلاً من (ACE) collate السابق ذكرها للاستخدام في الاختراع الحالي تكون راميبريل» راميبرلات. وتشتمل المواد المضادة المفضلة لل أنحيوتنسين "17" أو أملاحهاء أو ذواباقماء أو ذوابات أملاحها أو عقاقيرها الأولية والمقبولة جميعها ENEWS لأغراض الاستخدام في صورة اتحاد مع مركب من مركبات الاختراع وذلك على سبيل المثال لا على سبيل الحصر على كل من ٠ المركبات التالية: كاندسارتان» كاندسارتان سيلكسيتيل» OU jlo of فالسارتان» إيربسارتان» تاسوسارتان» تلميسارتان» إبروساراتان. وتكون المواد المضادة لل أنحيوتنسين "11 أو لمشتقاته المقبولة صيدلانياً والأكثر تفضيلاً بصفة خاصة للاستخدام في الاختراع JU عبارة عن كاندسارتان» كاندسارتان سيلكسيتيل.
الس
ومن ثم ففي إحدى السمات الإضافية للاختراع» يتم توفير طريقة لعلاج داء البول السكري
من النوع "؟" ومضاعفاته المصاحبة له الي تكون في كائن من كائنات الدم GLA مثفل
الإنسان» الذي يكون في حاجة إلى مثل هذا العلاج» الذي يشتمل على إعطاء الكائن
المذكور جرعة فعالة من مركب الاختراع الحالي» سواء كان ذلك في OF واحد مع كمية ٠ فعالة لأحد المركبات الأخرى السابق وصفها في قسم العلاج المشترك أو أن يتم ذلك بصورة
متعاقبة أو بصورة منفصلة؛ أو أن يكون ذلك مع ملح من أملاحه؛ أو لذوابة من ذواباته؛ أو
لذوابة لمثل هذا الملح» أو لعقار Jf من عقاقيره الأولية والمقبولة جميعها صيدلانياً.
ومن ثم» ففي إحدى سمات الاختراع الإضافية» يتم توفير طريقة لعلاج حالات فرط تكن
الدهون في الدم الي تكون في كائن من كائنات الدم الحار» كالإنسان» الذي يكؤن في
“٠ حاجة إلى مثل هذا العلاج» الذي يشتمل على إعطاء الكائن المذكور جرعة فعالة من مركب الاختراع الحالي» سواء كان ذلك في OT واحد مع كمية فعالة لأحد المركبات الأخرى السابق وصفها في قسم العلاج المشترك أو أن يتم ذلك بصورة متعاقبة أو بصورة منفصلة؛ أو أن يكون ذلك مع ملح من أملاحه؛ أو لذوابة من ذواباته» أو لذوابة لمثل هذا الملح» أو لعقار Lf من عقاقيره الأولية والمقبولة جميعها صيدلانياً.
٠ ووفقاً لسمة إضافية أخرى للاختراع» يتم توفير تركيبة صيدلانية تشتمل على مركب الاختراع الحالي وأحد المركبات الأخرى الي تم وصفها في قسم العلاج المشترك» أو ملح من cam أو ذوابة من ذواباته» أو ذوابة لمثل هذا الملح» أو عقار أولي من عقاقيره الأولية وكلها مقبولة صيدلانيا ويكون مصحوباً بمادة مخففة أو مادة حاملة مقبولة صيدلانياً. ووفقا لسمة إضافية أخرى للاختراع الحالي» يتم توفير بجموعة تشتمل على مركب الاختراع
الحاليء وأحد المركبات الأخرى الي تم وصفها في قسم العلاج المشترك؛ أو ملح من أملاحه؛ أو ذوابة من ذواباته» أو ذوابة لمثل هذا الملح» أو عقار Jf من عقاقيره الأولية» و كلها مقبولة صيدلانياً.
١م ووفقاً لسمة إضافية أخرى للاختراع (JU يتم توفير مبجموعة تكون مشتملة على: أ مركب الاختراع الحالي في صورة جرعة وحدة أولى؛ (ب) أحد المركبات الأخرى الموصوفة في قسم العلاج المشترك الحالي؛ أو ملح من أملاحه؛ أو ذوابة من ذواباته» أو ذوابة لمثل هذا الملح» أو عقار df من عقاقيره الأولية؛» وكلها ° مقبولة صيدلانيا في صورة جرعة وحدة ثانية؛ (ج) وعاء حاوي لاحتواء صورتى جرعة الوحدة الأولى وجرعة الوحدة الثانية. ووفقا لسمة إضافية أخرى للاختراع؛ يتم توفير بجموعة تكون مشتملة على: أ مركب الاختراع الحالي ومعه مادة مخففة أو مادة حاملة مقبولة صيدلانياً؛ في صورة جرعة وحدة أولى؛ ٠ (ب) أحد المركبات الأخرى الموصوفة في قسم العلاج المشترك الحالي» أو ملح من أملاحه؛ أو ذوابة من ذواباته» أو ذوابة لمثل هذا الملح» أو عقار df من عقاقيره «ad oN) وكلها مقبولة صيدلانياً» في صورة جرعة وحدة ثانية؛ (ج) وعاء حاوي لاحتواء صورتي جرعة الوحدة الأولى وجرعة الوحدة الثانية. bys لسمة أخرى للاختراع»؛ يتم توفير استخدام لمركب الاختراع (JU وأحد المركبات 0 الأخرى الي تم وصفها في قسم العلاج المشترك» أو ملح من أملاحه؛ أو ذوابة من ذواباته؛ أو ذوابة لمثل هذا الملح» أو عقار sf من عقاقيره الأولية؛ وكلها مقبولة صيدلانياً» وذلك في تصنيع دواء للاستخدام في علاج متلازمة النواتج الأيضية أو داء البول السكري من النوع "؟" والمضاعفات المصاحبة لهما وذلك في أي كائن من كاثنات الدم الحار» مثل الإنسان. ووفقاً لسمة أخرى للاختراع» يتم توفير استخدام لمركب الاختراع الحالي» وأحد المركبات الأخرى الي تم وصفها في قسم العلاج المشترك» أو ملح من أملاحه»؛ أو ذوابة من ذواباته؛ أو ذوابة Jol هذا الملح» أو عقار Lyf من عقاقيره الأولية» وكلها مقبولة صيدلانيا. وذلك في تصنيع دواء للاستخدام في علاج حالات فرط تكوّن البروتينات الدهنية في الدم في كائنات الدم الحار» مثل الإنسان.
بالا ووفقاً لسمة إضافية أخرى للاختراع» يتم توفير علاج مشترك يشتمل على تناول كمية فعالة من مركب الاختراع الحالي واختيارياً مع مادة مخففة مقبولة صيدلانياً أو مادة حاملة مقبولة صيدلانياء وفي نفس الوقت» أو بصورة متعاقبة أو منفصلة على حدة يتم تناول كمية فعالة من مركب واحد من المركبات الى تم وصفها في قسم العلاج المشترك» أو ملح من أملاحه؛ ٠ أو ذوابة من ذواباته» أو ذوابة لمثل هذا الملح» أو عقار أولى من عقاقيره الأولية» و كلها مقبولة صيدلانياً؛ واختيارياً يكون ذلك مع مادة مخففة مقبولة صيدلانياء أو مادة حاملة مقبولة صيدلانياً؛ ليتم إعطاؤها لكائن من كائنات الدم الحار» مثل الإنسان» الذي يكون 3 حاجة إلى مثل هذا العلاج. (eA ٠ لقد تم تنفيذ قياسات الرنين النووي المغناطيسي للبروتون ('H) والكربون "HNMR &) (°C) (PC NMR على وحدات قياس من النوع )300 (Varian Mercury أو من النوع (Varian UNITY) + مطيافات 400« أو 500< أو 600< تعمل ويتم تشغيلها عند ترددات زا تبلغ (Yr) (400)» ( 0 9)» (10) ميجاهرتز» على الترتيب» وعند ترددات 96 تبلغ (Vo) ((1Y0) (Ver) (VO) ميجاهرتز» على الترتيب. لقد تم إجراء القياسات على ٠ المقياس Ws (8). وما لم يذكر خلاف ذلك؛ فقد تم إعطاء الإزاحات بوحدات "جزء في المليون" (pm) مع المذيب في صورة معيار داخلي. كما تم تنفيذ أو إجراء تحليل حيود أشعة - X للمسحوق (XRPD) باستخدام قتيحات أو شقوق طولية صغيرة على طول امتداد العينة المحضرة وفقاً للطرق القياسية بدون امستخدام معيار داخلي. لقد تم وصف الطرف القياسية أو المعيارية؛ على سبيل (JUL بمعرفة Giacovazzo, C. et al (1995), Fundamentals of Crystallography, Oxford University Press; Jenkins, R. and Snyder, R.
L. (1996), Introduction to X-Ray Powder Diffractometry, John Wiley & Sons, New York; Bunn, C.
W. (1948), Chemical Crystallography, Clarendon Press, London; or Klug, H.
P. & Alexander, L.
E. (1974), X-ray Diffraction Procedures, John Wiley and Sons, New York.
Yo
Copy على جهاز قياس Cu - باستخدام إشعاع النحاس X - كما تم إجراء تحليلات حيود أشعة
JY الموجود في X - يكون المحور (Siemens 05000 diffractometer) الحيود من نوع ممثلاً للشدة. - والمحور (theta) فيما بعد ممثلاً لمقياس "؟ - ثيتا" باستخدام مسعر من النوع (DSC) lid) لقد تم إجراء الفحص بمسعر الفحص وذلك وفقاً للطرق القياسية؛ على سبيل المشلل (Mettler DSC 820E) أو (Mettler DSC 820( ٠ [Hohne, 6. W. H; et al. (1996), Differential Scanning Calorinetry, تلك الي تم وصفها في .Springer, Berlin] أو «(Mettler Toledo TGA 850) باستخدام (TGA) كما تم إجراء التحليل الوزن - الحراري .(Perkin Elmer TGA 7) أو باستخدام جهاز ٠ (Mettler Toledo TG 851) إنه سيتم بمعرفة المهرة وذوى الخبرة في مثل هذا الفن إدراك أن الصور المتبلرة لمركبات ٠ أو نظير مع العمليات الي تم وصفها هنا و/أو وفقا Je الاختراع قد يتم تحضيرها بواسطة للأمثلة الي سيتم طرحها هنا فيما بعد» وقد توضح بصفة أساسية نفس أنماط أو نماذج حيود حسبما تم الكشف والإفصاح عنها (TGA) المخططات الحرارية Sif 5 (DSC) و/أو (XRPD) (XRPD) هنا. وبواسطة استخدام تعبير "نفس النماذج بصفة أساسية" لكل من نماذج حيود فإننا نستنتج أن هذه الأمثلة عندما تصبح (TGA) و/أو المخططات الحرارية (DSC) و/أو ve واضحة من خلال النماذج ذات العلاقة و/أو المخططات الحرارية ذات العلاقة (مع السماح بالتفاوت للخطاً التجريي)» فإن نفس الصورة البللورية بصفة أساسية يتم تكوينها. وعندما بدرجات حرارة قد تتغير في حدرد ص 5 م) (DSC) يتم استهلال العمل في إجراء تحليل في حدود مدى )£ ؟) على (XRPD) وقيم قد تتغير لمسافة (2 Y + (على سبيل المثال إدراك أن JB المسافة الأخيرة الأكثر بعداً. إنه سيتم بواسطة المهرة وذوى الخبرة في هذا قد تتغير عندما تقاس لنفس الصورة المتبلرة بصفة أساسية لعدد (XRPD) شدات الحيود متنوع من الأسباب» شاملاً ذلك على سبيل المثال» التوجيه المفضل.
Pa احتصارات: (NMR) اختصارات الرنين النووي المغناطيسي ثلاثة أضعاف : t مفرد : s مضاعف : d o أربعة أضعاف : ) متعدد الأضعاف : 0 و : مفرد متسع (عريض) للمسحرق" رصسئم: X" اختصارات تحليل حيود أشعة للمسحوق X - حيود أشعة : XRPD ٠ المتوازية المتتالية في شبكة بلورة. "hid" الحيز الموجود والفاصل فيما بين مستويات : devalue (very strong) "vs" قوية جداً ٠١٠. (strong) قوية الو Yo—1\. (medium) متوسطة "من" ١٠. (weak) "Ww ؟ ضعيفة - ١ التحليل الوزن الحراري TGA التحليل والفحص بمسعر الفحص التفاضلي DSC أمثلة: ١ تحضير مادة بدء التفاعل: :)١( طريقة رقم = ؟ - إيثوكسى = 7 = (4 = 31 = [هكسيل )7 = فينيل إيشيل) أمينو] - (SY) حمض ؟ - أوكسو إيث و كسى 4 فينيل) بروبانويك.
وس إلى محلول مكون من (YYW) جم» )٠٠١( مللي مول] من مركب (SY) Jl - 3 - (؟ -- هيدرو كسى فينيل) بروبانيوات (تم تحضيره وفقا لطلب البراءة الدولية رقم WO) 2 ») ومذاب في )٠٠١( مل أسيتونيترايل» تمت إضافة ]0 ,)7( جم (YTV) مللي مول] من كربونات بوتاسيوم لا ASL ثم أستتبع ذلك بإضافة [(4 OV, مل» (VV) مللي ٠ مول] من برومو أسيتات بزايل» ثم تم تسخين خليط التفاعل إلى درجة حرارة التكثيف تحت مكثف راد طوال الليل. ثم ترك خليط التفاعل ليبرد إلى أن تصل درجة حرارته إلى درجة حرارة الغرفة» ثم تم إجراء ترشيح للأملاح غير القابلة للذوبان؛ ثم أجرى تركيز المحلول تحت ضغط تفريغي منخفض متناقص. بعدهاء تمت إذابة الراسب التبقي في (300) مل أسيتات إيثيل» ثم تم غسل الطور العضوي ثلاث مرات يمحلول Jb من بيكربونات الصديوم ٠ (1100ه04 بمقدار )٠٠١( مل في كل مرة (Je VE XY) ثم عقدار )٠٠١( مل من محلول ملحي مشبع؛ ثم أجرى التجفيف فوق كبريتات ماغنيسيوم لا مائية (148804 (anh. ثم تم إجراء التركيز تحت ضغط تفريغي منخفض متناقص. لقد أدى إنتاج التنقية على سليكاجل وباستخدام كلوريد ميثيلين كسائل تصفية تتابعية وتجميع الأجزاء النقية إلى الحصول على ناتج في صورة زيت بلون أصفر» (YY, 8) SMES جم وبحصيلة ناتج بنسبة
Yoo A) Vo 'H NMR (400 MHz, CDCl): & 1.16 (t, 3H), 1.22 (t, 3H), 2.93-2.97 (m, 2H), 3.35 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.97 (m, 1H), 4.16 (q, 2H), 4.64 (s, 2H), 5.23 (s, 2H), 6.82 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), 7.32-7.39 (m, SH).
BC NMR (100 MHz, CDCl): ة 14.3, 15.2, 38.6, 60.9, 65.6, 66.3, 67.0, 80.4, 114.6, 128.5, 128.6, 128.7, 130.6, 135.3, 156.7, 169.0, 172.6. 1 ) داى إيثوكسى = © - أوكسو بروبيل] فينوكسى =v oY = )89([ - 41 حمض (i) أسيتيك. إلى محلول مكون من [(77,77)جم؛ (VA) مللي مول] من مركب =X (SY) de (؛ - [7 - (بزايلوكسى) - ؟ - أوكسو إيشوكسى] فينيل) - ؟ - إيشوكسى
سم
بروبانيويات ومذاب في (340) مل (THE) مقطر تقطيراً cbt تمت إضافة (32:1) جم وبتركيز )201١( بلاديوم (PA) كربون (©)»؛ ثم نمت هدرجة خليط التفاعل تحت مساوى للضغط الحوي By درجة حرارة الغرفة طوال الليل. ثم تم ترشيح الخليط من خلال سمدادة سيلايت (Celite) ثم تم تركيز الرشيح الناتج تحت ضغط تفريغي منخفض متناقص ليعطي
(ORY) جم وبحصيلة ناتج بنسبة )١7,7( ناتج في صورة زيت بلون أصفر فاتح بمقدار ٠ '"H NMR (400 MHz, CDCl): § 1.15 ) 3H), 1.21 (t, 3H), 2.93-2.98 (m, 2H), 3.35 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.97 (m, 1H), 4.16 (q, 2H), 4.65 (s, 2H), 6.84 (d, 2H), 7.17 (d, 2H), 8.48 (bs, 1H) 36 NMR (100 MHz, CDCly): § 14.3,15.1,38.5,61.0, 65.1, 66.4, 80.3, 114.6, 130.7, 130.9, 156.4, 172.7, 173.7 ١ إيتوكسى - © - 4 - 33 = [هكسيل )= فينيل إشهل) Y (SY) إيثيل (i)
أمينو] Y= = أو كسو إيث وكسى ) فينيل) بروبانيوات.
إلى محلول مكون من (VY) جم (0,370) مللي مول] من حمض SH] =e) = - داى إيثوكسى = © = أوكسو بروبيل] فينوكسى { إسيتيك ومذاب في )70( مل كلوريد ميثيلين» نمت إضافة (To (or AD] مللي مسول] من مركب TN هكسيل = ؟ = فينيل أميثيل أمين» ])£0 .0) جم )٠,77( مللي مول] من (DMAP) ثم أستتبع ذلك بإضافة [(١لا ٠,١ ) جم (TY) مللي مول] من مركب ١ - إشيل - 3 - Y) داى ميثيل أمين بروبيل) كربودي إيميده ثم تم تقليب خليط التفاعل الناتج في درحة حرارة الغرفة طوال الليل. بعدهاء تم تخفيف الخليط بمقدار (Yo) مل من كلوريد الميثيلين. ثم x تم غسل الطور العضوي ثلاث مرات ممحلول )00( حممض هيدر وكلوريك HCl) 5%( (Yo) las مل في كل مرة (Ja Yo XT) ثم مرة واحدة بمحلول مائي من بيكربونات الصديوم (aq.
NaHCO) تمقدار (Yo) مل» ومرة واحدة بمقدار (Yo) مل بمحلول ملحي مشبع؛ ثم تم إجراء التجفيف فوق كبريتات صوديوم (NaSOs) ثم التركيز نحت ضغط تفريغي منخفض متناقص. لقد أدى إجراء التنقية على عمود مغلف مسبقاً من السليكاجل
" ® 1 [من 5 § Si/25ml" و5 "Isolute” SPE, Column, ] مع ميثانول (مكون بترليز صفرة؟ = 01١ مذاب في كلوريد ميثيلين كسائل تصفية nls وذلك إلى الحصول على الناتج في صورة زيت عليم )٠( \Yo) lis O sll جم وبحصيلة ناتج بنسبة 0١ ٠( : (m, 3H), 1.16 (t, 3H), 1.19-1.33 (m, 9H), 0.82-0.92 ة 'H NMR (400 MHz, CDCls): (m, 2H), 2.82-2.90 (m, 2H), 2.91-2.98 (m, 2H), 3.12-3.21 and 3.29-3.42 ° 1.45-1.65 (2m, 3H, rotamers) 3.50-3.65 (m, 3H), 3.95 (m,1H), 4.16 (q, 2H), 4.39 and 4.65 (2s, 2H, rotamers), 6.75 and 6.86 (2d, 2H, rotamers), 7.10-7.34 (m, 7H). 3C NMR (100 MHz, CDCl): 6 14.0, 14.1, 14.3, 15.1, 22.6, 26.5, 26.7, 27.4, 29.0, 31.5, ,126.9 ,126.4 ,114.5 ,80.4 ,67.5 ,66.2 ,60.8 ,35.3,38.5,45.9,48.1,48.3,48.9 ,33.9 ,31.6 .1 .172.5 ,167.8 ,167.6 ,157.0 ,156.9 ,139.2 ,138.3 ,130.5 ,130.5 ,130.2 ,130.1 ,128.9 ,128.5 (يكون عدد القمم أكبر من عدد ذرات الكربون بسبب وجود الوحدات الدوارة» من "سيز — مزه" إلى "ترانس — "trans وبالعكس) : (i) حمض (SY) 7 - إيشوكسى < © - (4 = 1 - [هكسيل )1 = فينيل إيثيل) أمينو - ؟ - أوكسو إيث وكسى ) فينيل) بروبانويك. ve إلى محلول مكون من (ou AN] جم Ho (VV) مول] من إل (SY) = - Ym) - 7 ST - [هكسيل )= فينيل إيشيل) أمينو] - ؟ - أوكسو إيش و كسى 4 فينيل) بروبانيوات ومذاب في (AT) مل (THF) تمت إضافة )8,7( مل مسن محلول )0,٠١( مل من محلول )0,٠١( مول هيدرو كسيد ليثيوم ¢«(0.10M LiOH) ثم تم تقليب خليط التفاعل الناتج في درجة حرارة الغرفة طوال الليل. بعدهاء تم تحميض be Js x. التفاعل باستخدام (7) مول حمض هيدر وكلوريك (MHC) ثم أستخلص ثلاث مرات باستخدام أسيتات إيثيل بمقدار (YO) مل في كل مرة YO XT) مل). ثم تم غسل الطور العضوي المتحد J sls ملحي مشبع يمقدار ) 2 (Y مل؛ 5 3 إجراء التجفيف فوق كبريتات صوديوم (,50:ة04. ثم أجرى التركيز تحت ضغط تفريغي منخفض متناقص ليتم الحعصول على الناتج في صورة زيت عديم اللون» بمقدار VT) ,+( جىئ وبحصيلة ناتج بنسبة (Pa) ve
YA — — (m, 3H), 1.15 (t, 3H), 1.20-1.35 (m, 6H), 0.82-0.93 8 :ليلص 'H NMR (400 MHz, (m, 2H), 2.80-2.99 (m, 3H), 3.00-3.09 (m, 1H), 3.11-3.21 and 3.31-3.44 1.47-1.62 (2m, 3H, rotamers), 3.50-3.67 (m, 3H), 4.01 (m, 1H), 4.40 and 4.66 (2s, 2H, rotamers), 6.75 and 6.85 (2d, 2H, rotamers), 7.10-7.35 (m, 7H), 8.86 (bs, 1H). © ,27.3,28.9,31.5 ,26.7 ,26.6 ,22.6 ,22.6 ,15.1 ,14.1 ,14.0 8 :لوص 3C NMR (100 MHz, ,128.6 ,127.0 ,126.4 ,114.6 ,79.9 ,67.4 ,66.7 ,49.0 ,48.4 ,48.3 ,33.8,35.2,38.1,46.1 ,31.6 .175.6 ,168.2 ,168.1 ,157.0 ,156.9 ,139.1 ,138.2 ,130.7 ,130.6 ,130.1 ,130.0 ,128.9 (يكون عدد القمم أكبر من عدد ذرات الكربون بسبب وجود الوحدات الدوارة؛ من "سيز cis - إلى "ترانس — "trans وبالعكس) . ٠١ طريقة رقم (؟): حمض Y - (SY) - إيثوكسى = © = )6 = 1 ؟ = [هكسيل )7 = فينيل إيشيل) أمينو] - " - أوكسو إيث و كسى 4 فينيل) بروبانويك. (أ) نمت معالحة )7( جم من فين إيثيل أمين بمحلول مائي )1( مول من هيدرو كسيد الصوديوم JMS (6M aq.
NaOH) )10,0( مل ومذاب في )٠٠0١( مل تولوين. ثم نمت ١ إضافة (1/,0) جم من كلورو أسيتيل كلوريد مذاب في )00( مل تولوين مع السيطرة على درجة الحرارة. وبعد أن استكمال التفاعل» تمت asus التفاعل الملاطي الرقيق القوام إلى أن تم الحصول على محلول متجانس تماماء نم of إزالة طور الماء. بعدهاء 2 غسل الطور العضخوي يمحلول كلوريد هيدروجين مائي والماء. بعد ذلك؛ تم تخفيض طور التولوين الناتج بواسطة التبخير» ثم أضيف داى أيزو بروبيل إيثيل إلى محلول التولولين. ثم تم تبريد المحلول» وتجميع ٠ (47,9) جم من مركب ١ - كلورو - 18 - فين إيثيل أسيتاميد بواسطة pb A ثم تم إجراء الغسيل؛ ثم التجفيف. بعدهاء تم تحليل الناتج الذي تم الحصول عليه بواسطة LC (/,5 709 مساحة) NMR MHz, CDCl): 2.88 (t, 2H), 3.60 (dd, 2H), 4.05 (s, 2H), 6.62 (bs, 400)يورة 'H NMR 1H), 7.19-7.58 (m, SH).
وس _
(ب) تم تقليب خليط مكون من )71,0( جم من كربونات البوتاسيوم (:06:00؛ )10,4( جم من ١ - كلورو N= - فين إيثيل أسيتاميد» (VA) جم من =X - (SY) Jt إيش و كسى TY (4 - هيدر و كسى فينيل) بروبانيوات (أنظر طلب البراءة الدولية رقم (Vor) "WO 99762871" مل أسيتونيترايل» ثم تم وضعه ليغلي إلى درجة حرارة cS م تحت مكثف راد. وبعد أن تم استكمال التفاعل» تم تبريد خليط التفاعل الناتج ثم تم ترشضيح الأملاح غير العضوية؛ ثم تم غسلها بال "أسيتونيترايل". بعدهاء تم تخفيض IES المتبفي بواسطة التقطيرء ثم أجرى تبلر الناتج من أسيتات إيثيل وهكسانات. بعد ذلك تم بواسطة الترشيح تجميع (4,8 7) جم من مركب إيثيل (87) - ١ - إتوكسى - رحن Y= - أوكسو = ؟ = ]1 - Jed إيثيل) أمينو] إيش وكسى ) فينيل) بروبانيوات؛ ثم تم son) ٠ الغسيل» ثم التجفيف. لقد تم تحليل الناتج الذي تم الحصول عليه بواسطة %08A, 71) LC
مساحة) NMR (t, 3H), 1.26 (t, 3H), 2.86 (t, 2H), 2.96-3.01 (m, 1.18 :ليلص MHz, 400)و5 "H NMR 2H), 3.37 (dq, 1H), 3.58-3.68 (m, 3H), 4.00 (dd, 1H), 4.20 (g, 2H), 4.47 (s, 2H), (bs, 1H), 6.79 (dm, 2H), 7.14-7.36 (m, 7H). 6.65 ve (ج) تمت إضافة (TP, جم من محلول إيثيل TY TSA TY (SY) - (؟ = أوكسو = ؟ = [(؟ = (فينيل إيشيل) أمينو] إيش وكسى ) فينيل) بروبانيوات ومذاب في (YY) مل تولوين إلى محلول مكون من )1,00( جم هيدر وكسيد ليثيوم ومذاب في (TT) مل ماء. ثم تم تقليب الخليط في درجة حرارة الغرفة. وبعد أن تم إستكمال التفاعل LE تم تبخير الخليط تحت ضغط مخفض لإزالة المذيب تتراهيدروفيوران (THF) وبعد أن تم ٠ التبخيرء تم تبريد خليط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة؛ ثم تم إجراء التحميض Pls ly حمض هيدر وكلوريك. ثم أستخلص الناتج الذي تم تحميضه باستخدام أسيتات إيثيل. بعدهاء تم غسل محلول أسيتات الإيثيل بالماء ثم تم التبخير إلى حجم مخفض. بعد ذلك؛ تم إجراء تبلر للناتج من أسيتات إيثيل» داى أيزوبرابيل إيثير. بعدهاء تم ترشيح )0 (YA, جم من حمض (87) - ؟ - إشوكسى — =v )= ]¥ = أوكسو = ؟ = =D] فينيل إيثيل) ol
إيش (Jed {oS بروبانويك؛ ثم غسل ب "داى أيزوبروبيل إيثيل"؛ ثم تم إجراء التجفيسف تحت ضغط تفريغي منخفض متناقص. 'H NMR 85(400 MHz, CDCly): 1.20 (t, 3H), 2.85 (t, 2H), 3.00 (dd, 1H), 3.10 (dd, 1H), 3.46 (dg, 1H), 3.56-3.71 (m, 3H), 4.07 (dd, 1H), 4.45 (s, 2H), 6.68 (bs, 1H), (dm, 2H), 7.10-7.38 (m, 7H). o 6.78 )9( تم تقليب خليط مكون من )1 (YVO مل من داى ميثيل سلفوأكسيد (DMSO) (YE) جم من مسحوق هيدرو كسيد بوتاسيوم (YO) (KOH) جم من حمض (SY) - " - إيثوكسى = =v = ]= أوكسو - ؟ = =D] فينيل إيثيل) أمينو] إيثوكسى ) فينيل) بروبانويك» وذلك عند درجة حرارة حوالي (TVA) لمدة ما يقرب (Yo) دقيقة. ثم ٠ تمت إلى الخليط الناتج إضافة [(4 4 7) جم (YAY) مللي مول] من ١ - بروموهكسان على مدى (Yo) ساعة. بعدهاء تم تقليب خليط التفاعل لمدة حوالي )٠١( دقائق. ثم أضيف (Vee) مل داى أيزوبروبيل إيثير» ثم أستتبع ذلك بإجراء الترشيح ثم الاستخلاص؛ ثم فصل الخليط. ثم تم إجراء المزيد من الاستخلاص الإضاقيٍ لطبقة ال (DMSO) باستخدام داى أيزوبروبيل إيثير مرتين )٠00( DER مل في كل مرة ٠٠٠١( مل (YX بعدهاء تم ve تحميض طبقة ال (DMSO) باستخدام (R00) مل من محلول مائي )8( مول من حمض الهيدر و كلوريك ([414110). ثم نمت إضافة )©٠000( مل داى أيزوبروبيل (Yoo) cad مل le أستتبعت بواسطة إجراء الاستخلاص. بعد ذلك؛ تم فصل الطبقات (عند أس هيدروجيي (Y ~ pH) للطبقة المائيةم» ثم تم غسل طبقة ال داى أيزوبروبيل إيثير بمعقدار (1900) مل ماء. بعدهاء تم إجراء تركيز طبقة ال "داى أيزوبروبيل إيثير" تحت ضغط ٠ تفريغي منخفض متناقص للحصول على زيت نقي عالي اللزوجة جدا. حصيلة الناتج (FY) جمء تحليل نتائج الاختبار (720//8,1)» الناتج المصحح (7091,1)» درجحة نقاء - LC AV, A) ec. «(%04Y,Y) %(« درجة نقاء - LC LC كيرالي وفقاً لعينة مستوى الشاهد. MHz, CDCls): 0.75-0.85 (m, 3H), 1.10 (t, 3H), 1.14-1.29 (m, 400)بر5 'H NMR 6H), 1.40-1.55 (m, 2H), 2.76-2.93 (m, 3H), 2.97-3.06 (m, 1H), 3.06-3.14 and vo
(2m, 3H, rotamers), 3.45-3.58 (m, 3H), 3.98 (m, 1H), 4.32 and 4.59 (2s, 3.28-3.43 2H, rotamers), 6.68 and 6.80 (2dm, 2H, rotamers), 7.02—7.31 (m, 8H). مثال رقم :)١( ا ملح (SY (RY) - ؟ - هيدر وكسى إندان -- ١ - أمين لحمض (87) - ؟ - eS $l م <<( - 21 - [هكسيل )= فينيل at أمينو] = - أوكسو {esl فينيل) بروبانويك. تمت إذابة )3,00( جم من حمض (89) - ؟ - إيشوكسى 9 - (4 - 1 3 - [هكسيل (؟ — فينيل إيثيل) أمينو] = ؟ = أوكسو إيشوكسى 4 فينيل) بروبانويك وذلك في V0) مل/ جم) أسيتات إيثيل في درجة حرارة الغرفة. ثم أضيف حينعذ إلى المحلول ( ١ مول مكافئ) من (SY RY) - (+) - سيز - أمينو - ؟ - إندانول» ثم أستتبع ذلك إجراء تطعيم للمحلول. ثم تم تقليب المحلول الملاطي الرقيق القوام في درجة حرارة الغرفة؛ ثم تم ترشيح ما مقداره (1,/5) جم من الناتج ليعطي المركب الذي Jag العنوان السابق الذي تم التأكد منه بإجراء التحليلين .(NMR) ¢(XRPD) "H-NMR (400 MHz, CDCl): (1H, d), 7.4-7.1 (10H, m), 6.8 (1H, d), 6.6 (1H, d), 6.4 (4H, brs), 4.6 (2H, m), vo 7.5 (2H, m), 3.9 (1H, m), 3.5 3H, m), 3.4-3.2 (2H, m), 3.2-3.0 (3H, m), 2.9 (4H, 4.4 m), 1.5 (2H, br m),1.3 (6H, br s), 1.1 (3H, m), 0.9 (3H, m). مثال رقم (7): ملح -١7- (SY (RY) هيدرو كسى 1١1 — ol) - أمين -١7 -- )57( Re إيثو كسى Sa] = Y=) =v = v )= فينيل إيثيل) أمينو] = ؟ - أوكسو {esl فينيل) بروبانويك. تمت إذابة )٠١( ملليجرام من حمض (SY) - ؟ - إيشوكسى © - (4 - YJ = [هكسيل Y) — فينيل إيثيل) أمينو] -- ؟ - أو كسو إش و كسى 4 فينيل) بروبانويك» (FY ملليجرام
Y —_ _ من “jew — )+( - (SY RY) أمينو - 27 إندانول وذلك في (V0) مل أسيتات إيثيل» ثم تم إجراء التقليب المحلول الملاطي الرقيق القوام الناتج في درجة حرارة الغرفة؛ ثم تم الترشيح» ثم تم غسل المواد الصلبة )١( Jas مل أسيتات Jt) ثم تم إجراء التجفيف بواسطة الشفط. لقد تم SWI من أن الناتج عبارة عن مركب (SY RV) - ؟ - هيدر و كسى إندان -- ١ - أمين لحمض (SY) - ؟ - إتوكسى ك١ - (؟- [هكسيل Y) - فينيل إيثيل) أمينو] Y= = أوكسو إشوكسى ) فينيل) بروبانيوات وذلك بواسطة إجراء التحليلين XRPD (LC مثال رقم (YT) ملح (SY RY) — ؟ - هيدر وكسى إندان -- ١ - أمين لحمض (SY) - ؟ - إيش eS YF =) << ٠ = [هكسيل )1 = فينيل (Jl أمينو] = - أوكسو {Sl فينيل) بروبانويك. تمت إذابة )١( جم من حمض YS - 4( - © STR TY (SY) [هكسيل 0 - فينيل إيثيل) أمينو] = ؟ = أوكسو إيش وكسى 4 فينيل) بروبانويك» TY) 5( جم من RAY (SY = )+( = سيز = أمينو = ؟ = إندانول وذلك في (40) مل أيزوبروبيل أسيتات؛ ثم تم \o إجراء التقليب 3 درجة حرارة الغرفة وعند م 3 ترسيب الملح؛ أجرى ترشضسيح != J الملاطي الرقيق القوام الناتج» ثم تم ترشيح المواد الصلبة؛ ثم أجرى الغسيل بمقدار )0 (Y مل أسيتات «J مم 2 إجراء التجفيف بواسطة الشفط ليعطي Vv) 4 ,+ ( جم من المر كب الذي يحمل العنوان السابق. مثال رقم ( : x ملح ,1 -- أرجينين لحمض (SY) - ؟ - إيثوكسى - »© - (؛ - 1 ؟ - [همكسيل ١ - فينيل إيثيل) أمينو] - ؟ = أوكسو إيثوكسى فينيل) بروبانويك. تمت إذابة (11,77) جم من .1- أرجينين في (YO) مل من الماء المقطر في درجحة حرارة Lp 1) لقد تمت إضافة المحلول النقي الدافوغ من .1- أرجينين اللذاب في الماء مع التقليب
ey —_ — وذلك إلى (TY) جم من حمض (SY) ؟ - إيشوكسى ؟ - )= YF = [مكسيل ١ — فينيل (Jed أمينو] = 3 - أوكسو إيشوكسى ) (Jeb بروبانويك» مذاب في )١٠١( من "- بروبانول. ثم تم تبخير المحلول الناتج إلى أن تم الحصول على زيت ترسب بواسطة إضافة ١ 20. ) 4 مل أيزوبروبيل أسيتات مع التقليب المستمر. بعدهاء 2 ترشيح املح cll ¢ 5 3 ٠ إجراء التجفيف تحت ضغط تفريغي منخفض متناقص في درجة حرارة (40"م). لقد كانت حصيلة الناتج (77)جم. ثم تمت إذابة كمية صغيرة من المادة في أسيتات بيوتيل Fabs أعيد الترسيب بواسطة إضافة سيكلو هكسان (هكسان حلقي). بعد ذلك؛ تم تحفيف هذه المادة تحت ضغط تفريغي منخفض متناقص في درجة حرارة (40 "م ثم أستخدم لإجراء التحليل الطيفي للرنين النووي المغناطيسي (NMR) "H-NMR (400 MHz, MeOD): Ve (7H, m), 6.9 (1H,d), 6.7 (1H, d), 4.7 (1H, 5), 4.4 (1Hs), 3.8 (1H, m), 3.6 (4H, m), 7.2 (1H, 1), 32 (4H, m), 2.9 (4H, m), 1.9 (2H, m), 1.7 (2H, m), 1.6 (2H, br m), 1.3 3.4 (6H, brs), 1.1 (3H, 1), (3H, 1) 0.9 he مثال رقم (ه): ملح أرجينين لحمض (87) > TY إيثوكسى TTT - ( 3 - [هكسيل )= فينيل (Jd أمينو] -- ؟ - أو كسو إيش وكسى ؟ فينيل) بروبانويك. تمت إذابة AY) )5( جم من حمض YT (SY) - إيشوكسى XY} - 8) TF = [همكسيل )1 - فينيل (Jit) أمينو| = ¥ - أوكسو إيثوكسى) فينيل) بروبانويك» في (Y030) إيشانول» ثم أضيف ١( مول مكافئ) من .1 - أرجنين إلى المحلول. بعدهاء تم تقليب المحلول في درجة حرارة الغرفة (درجة حرارة الوسط (da ثم أستتبع ذلك بإجراء التبخير إلى حيث بلوغ درجة الحفاف؛ ثم تمت إضافة ٠١( مل/ جم) من أيز وأ وكتان. بعد ذلك؛ ثم تقليب المحلول الملاطي الرقيق القوام 3 درجة حرارة (db all م 3 ترشيح الناتج؛ وأجرى تحليله بعد ذلك بواسطة XRPD
b4 $ —_ — مثال رقم (6): ملح ثلاثي - بيوتيل أمين لحمض Y - (SY) - إيثوكسى - 3 - ( - mY} [هكسيل )0 = فينيل (Jd أمينو| - 3 = أوكسو إيشوكسى 4 فينيل) بروبانويك. تم خلط )4,83( جم من حمض (87) - ؟ - إيتوكسى TF )= 1 ؟ - إهكسيل ٠ )7 — فينيل [sel (Jl = ؟ = أوكسو إيشوكسى 4 فينيل) بروبانويك» (VY) جم من ثلاثي — بيوتيل أمين وذلك في A) مل/ جم) من الاسيتون. ثم أستتبع ذلك بواسطة إضافة A) مل/ جم) من أي زوأ وكتان مع إستمرار التقليب في درجة حرارة الغرفة. بعدهاء تم ترشيح )4,7( جم من الناتج الذي تم الحصول عليه؛ ثم غسل يتمقدار (؛ مل/ جم من أيز وأ و كستان. ثم أجرى التجفيف في درجة حرارة الغرفة. لقد تم التأكد من الناتج الذي تم ٠ الحصول عليه بواسطة إرجاء التحليليين XRPD (NMR :لوص "H-NMR (400 MHz, (TH, m), 6.7 (1H, d), 6.6 (1H, d), 4.6 (1H, 5), 4.3 (1H, 5), 3.7 (1H, m), 3.6 7.3-7.0 (1H, m), 3.5 (2H, m), 3.3 (1H, ©), 3.1 (2H, m), 2.9 (1H, m), 2.7 (3H, m), 1.5 (2H, br m), 1.3 (9H, brs), 1.2 (6H, brs), 1.0 (3H, 1), 0.8 (3H, m) Vo الخواص أمثلة خواص الملح (SY RY) = ؟ - هيدر وكسى إندان - أمين للحمض (SY) = ؟ - Ss) © - (4 - 23 - [هكسيل )7 = فينيل SHY - el (tl إيشو كسى ) (Job بروبانويك. لقد أظهر التحليل (DSC) تفاعلاً ماصاً للحرارة بدرجة حرارة إستهلالية تم تقديرها استقرائيا > ب( ١٠”م). لقد أظهر التحليل (TGA) نقداً في الوزن بنسبة (Pi) وزن/وزن في درجة حرارة تتراوح من (4 7"م) إلى (75م). قد يؤدي تكرار إجراء التحليل (DSC) على عينة أكثر bles إلى الحصول على نقطة إنصهار أعلى. لقد تم تحليل بلورات من ملح RV) (SY — ؟ — هيدر وكسى إندان — أمين لحمض (SY) - ؟ - إتوكسى مح - إل
اج = [هكسيل )¥ = فينيل (Jit) أمينو] = ؟ = أو كسو إشوكسى 4 فينيل) بروبانويك»؛ (الذي تم الحصول عليه بواسطة الطريقة الي تم وصفها من المثال السابق و/أو بأية طريقة أخرىي) وذلك بواسطة استخدام تحليل (XRPD) وقد تم تسجيل النتائج الي تم الحصول عليها في الجدول التالي وكما هو موضح في شكل رقم (أ). عدات/دقيقة rod TT Yo. . ض | : ا ١ ١ I, ! | ) | bed ML Jy LEN TY TT مقياس Yr. "5 td) ب : 1 o ye vo [شكل رقم (أ]: نموذج تحليل (XRPD) لملح (SY RY) = ؟ = هيدر وكسى إندان - أمين (BY) Laut — ؟ — إيثوكسى =F (؛ = 31 = [هكسيل )7 = فينيل إيثيل) [ool - " - أوكسو إيش و {oS فينيل) بروبانويك.
وم ل ا
اه أمثلة ملح .1 -- أرجينين لحمض Y= (SY) - إيثوكسى - YF - 4) =F = [هكسيل (؟ - فينيل (Jd أمينو] Y= أ وكسو إيث وكسى فينيل) بروبانويك.
$A — — fi i 1 uN | M Wh, ER i iy أن 0 ERY wd j i a. ut J a 0 ١ 1 ل بلطل 1 v hy i ّ, 0 0000 4 pil] Vg ل ETT rel LTR i ELL [شكل رقم (ب)]: نموذج تحليل Ll (XRPD) أرجينين لحمض (SY) - ؟ - إيشوكسى © - (4 - 33 - [هكسيل )1 = فينيل el (td ؟ - أوكسو إيشوكسى 4 فينيل) بروبانويك. ٠ أمثلة خواص ملح GH - بيوتيل أمين لحمض VET oS - ١ SY) = [هكسيل )¥ - فينيل (Jed أمينو] = =X أوكسو إيثوكسى 4 فينيل) بروبانويك. لقد أظهر التحليل (DSC) تفاعلاً Lobe للحرارة بدرجة حرارة إستهلالية تم تقديرها إستقرائيا ب v) + 07( لقد أظهر التحليل (TGA) نقداً في الوزن بنسبة (7ر9617) وزن/وزن في درجة حرارة تتراوح من (7١٠م) إلى Y TN) 45.27 يؤدي تكرار إجراء التحليل (DSC) ٠ على عينة أكثر نقاءا إلى الحصول على نقطة إنصهار أعلى. لقد تم تحليل بلورات من ملح ثلاثي — بيوتيل أمين لحمض (SY) = ؟ - إيثوكسى - mr ( - 31 - [هكسيل (؟ - فينيل (Jt) أمينو| = 3 = أوكسو إشوكسى ) فينيل) بروبانويك (الذي تم الحصول عليه بواسطة الطريقة الى تم وصفها في المثال السابق و/أو بأية طريقة أخرى) وذلك بواسطة
— 9 ¢ — استخدام تحليل ((XRPD) وقد تم تسجيل النتائج الى تم الحصول عليها في الجدول التالي؛ وكما هو موضح في شكل رقم )=( ض حب : ."1 od RE g TE 0 "| | : : OWE I | | od | | | | : بي ١١١ - ا | الا ١ ا ١ ات I a 0 ١ الل EN ١ = TO اااي ازيل لدبا م ب مقياس 0 .1 صفر [شكل رقم (ج)]: نموذج تحليل (0ط608 لملح ثلاثي — بيوتيل أمين لحمض (SY) - ؟ - ٠ إيشوكسى mY mmr [هكسيل )1 - فينيل [el (td - ؟ - أوكسو إيش و كسى 4 (Job بروبانويك.
Cen ws ee ا EE TE الفعالية والنشاط البيولوجئ: في تجارب اختبار معملية تم وصفها في (A) لقد تم اختبار المركب الذي له الصيغة العامة رقم .)»0 03/051821( طلب البراءة الدولية رقم
ay - - لمركبات الاختراع الحالي (BCs0) أقل من )4,0( ميكرومول/ لتر بالنسبة — ((PPARa) والمركبات المفضلة تكون ذات (BCs) أقل من (* ٠ ) ميكرومول/ لتر بالنسبة لل (PPARO) تكون مركبات الاختراع الحالي أكثر فعالية بالنسبة ل (PPAR0) عنه بالنسبة ل (PPAR) إنه تعتقد OF هذه العلاقة تكون هامة بالنسبة للنشاط والفعالية الصيدلانية «(الدوائية) للمركبات ولشكلها العلاجي. بالإضافة إلى ذلك» تظهر مركبات الاختراع الحالي خواص (DMPK) محسنة (أي خواص أيضية وحركية دوائية للعقار (ind على سبيل (JUL فإنما تظهر BU أيضياً lt في أنابيب اختبار التجارب المعملية» كما تظهر متحنيات إستجابة للجرعة المفضلة في جسم الكائن الح" وللمركبات أيضاً شكلاً سمياً واعدا. ٠ أمثلة إضافية لأملاح حمض (89) - ؟ - إيثوكسى ؟ - (4 - 71 - [هكس'٠يل )= فينيل إيثيل) [el ؟ - أوكسو إيثوكسى 4 فينيل) بروبانويك. مثال رقم HY) ملح أدامانتيل أمين لحمض (SY) ؟ - إيثوكسى ؟ mY} - - [مكسيل (؟ - فينيل إيشيل) أمينو] = - أوكسو {oS sl فينيل) بروبانويك. ae تمت إذابة [(7 ٠,7 ) جم (LY) مللي مول] من حمض (SY) -- ؟ - إيثوكسى ؟ - )£ =v} - [هكسيل )7 = فينيل إيثيل) [el = ؟ = أوكسو {Ss فينيل) بروبانويك» وذلك في )٠١( مل أسيتات إيثيل وفي دورق مستدير القاع. ثم نمت إذابة )5501( جم 10ر0 ) مللي مول] من أدامانتيل أمين في جزء صغير (7) مل من كلوريد الميثيلين» ثم تمت إضافة المحلول الناتج إلى محتويات الدورق المستدير القاع. ثم ترك dl ليتبخر ببطء في درجة حرارة الغرفة إلى أن تبقى ربع حجم الملذيب. بعدهماء ثم فصل البللورات المتكونة بواسطة الترشيح؛ ثم أجرى التجفيف تحت ضغ ط تفريغي منخفض متناقص.
الاجم مثال رقم PA) ملح TN بتزايل — ؟ = فينيل إيثانامونيم (SY) Last - ؟ - cS ul كح - 7 - [هكسيل )7 = فينيل إيثيل) أمينو] - ؟ = أوكسو إيثشوكسى (Je بروبانويك. تم خلط )4589( جم من حمض eS TY - (SY) ؟ - )8 Ym - [هكسيل ٠ ٠ - فينيل (Jd أمينو] Y= = أوكسو إيث وكسى ) فينيل) بروبانويك» (V8) مل من 17 - بتزايل -- ؟ - فينيل إيثيل أمين وذلك في (4) مل أسيتون. ثم تمت إضافة )8( مل أيز وأ وكتان؛ ثم تم تقليب الخليط السائل الملاطي الرقيق القوام في درجة حرارة الغرفة طوال الليل» ثم تم حينعذ إجراء ترشيحه. لقد تم التأكد من تمام حدوث التبلر للم ركب الناتج بواسطة التحليل باستخدام ((XRPD) ١ ؤ ض ب ض | 0 اما )1 TY ا بال iil ’ AL uh LA VI Po VY ا ل اس AR EA AL AAU Eh لباب لابب مز قياس ثيتا - ؟ ) [شكل رقم (دم]: نموذج تحليل ملح oN بزايل Y= - فينيل إيثانامونيم لحمض (SY) - ؟ - إيشوكسى © - (4 - ( 3 - [هكسيل )¥ = فينيل (tid أمينو] - ؟ - eS إيش و كسى 4 فينيل) بروبانويك.
oy - - تعريفات مستخدمة: تعريف * الشدة النسبية (70): * تشتق الشدات النسبية من الرسومات البيانية وللحيود والمقاسة من خلال فتحات متغيرة.
مج — مثال رقم (3): Nb بتزايل — ؟ - فينيل إيثانامينيم TY - )87( aed إشوكسى ؟ -؛ - v5 = [هكسيل )¥ - فينيل إيشل) أمينو] = ١ - أو كسو إيثوكسى) فينيل) بروبانويك. تم خلط )٠,9/0( جم من حمض (SY) ؟ - إيشوكسى © - (4 - mY} [هكسيل ٠ ٠ - فينيل إيثيل) أمينو] - ؟ = أوكسو إيثوكسى 4 فينيل) بروبانويك» )0( مل من 7 - بزايل - ؟ - فينيل إيثيل أمين وذلك في )١( مل ELPA) أضيف (4) مل من « - بيوتيل أسيتات؛ ثم تم تطعيم المحلول الناتج بإضافة بللورات صغيرة من المادة المراد إحراء تبلرها. بعدهاء تم تقليب المحلول الملاطي الرقيق القوام في درجة حرارة الغرفة لمدة > (VY) ساعة؛ ثم تم إجراء التبخير إلى حيث بلوغ درجة OU تقريياء ثم أجرى الترشيح. بعد ذلك تم ٠ تحليل الناتج بواسطة (LC) للتأكد من نتائج الاختبار الي تم التوصل إليها. مثال رقم :)٠١( ملح oN بتزايل -- ؟ - (بتزايل أمينو) إيثانامينيم لحمض Sl TY (SY) - )£ - 1 - [هكسيل )= فينيل إيثيل) [al = - أوكسو {Ss فينيل) بروبانويك. تم خلط )454( جم من حمض (87) - ١ - إيثوكسى © - (4 - YF = [هكسيل ٠ - فينيل إيثيل) أمينو] = ؟ - أوكسو {mS Ts فينيل) بروبانويك» )80 .0 ) مل N Not — داى بتزايل إيثيلين داى أمين وذلك في )١( مل أيزوبروبانول. ثم تمت إضافة (4) مل من « - بيوتيل أسيتات؛ ثم تم تقليب المحلول الملاطي الرقيق القوام في درجة حرارة الغرفة لمدة أكثر من (YY) ساعة؛ ثم تم إجراء الترشيح. بعد ذلك؛ تم تحليل الناتج بواسطة 1.0 للتأكد © .من نتائج الاختبار السق تم الحصول عليها. ثم تم إحراء تحليل للناتج باستخدام .(XRPD)
Cee 0 ا E - 1 ) صفر قياس ثيتا - ؟ [شكل رقم (ه)]: نموذج تحليل ملح 7<- بتزايل = ؟ = (بزايل أمينو) إيثانامونيم لحمض - ؟ - [el (Jl [هكسيل )1 - فينيل - 31 - 4( - + Sal - ؟ - )57( أ وكسو إش و كسى 4 فينيل) بروبانويك.
- 1ج — تعريفات مستخدمة : تعريف * الشدة النسبية (70) : * تشتق الشدات النسبية من الرسومات البيانية وللحيود والمقاسة من خلال فتحات متغيرة. م مثال رقم :)١١( ملح oN بتزايل -- ؟ = (بزايل أمينو) إيثانامينيم لحمض YT (SY) - إيثوكسى ؟ - )£ - 73 = [هكسيل )1 = فينيل إيثيل) [df = ؟ = أوكسو إشوكسى) فينيل) بروبانويك. تم خلط )0,30( جم من حمض (87) - ؟ - إيثوكسى =F (؛ - 1 ؟ - [هكسيل ٠ (Jd Jed - ٠ أمينو] -- ؟ - أوكسو إيث وكسى 4 (Jed بروبانويك» (7*, ٠ ) مل من 17 - بتزايل -- ؟ - فينيل إيثيل أمين وذلك في )١( مل (/ط. ثم أضيف )8( مل من « - بيوتيل أسيتات؛ ثم تم تطعيم المحلول الناتج بإضافة بللورات صغيرة من المادة المراد إجراء تبلرها. بعدهاء تم تقليب المحلول الملاطي الرقيق القوام في درجة حرارة الغرفة لمدة > (VY) ساعة؛ ثم تم إجراء التبخير إلى حيث بلوغ درجة الخفاف تقريياء ثم أجرى الترشيح. بعد ذلك» تم vs تحليل الناتج بواسطة (LC) للتأكد من نتائج الاختبار الي تم التوصل إليها.
Claims (1)
- Coyعناصر الحماية ١ ١ - مركب يتم اختياره من مركب واحد أو أكثر من المركبات التالية: Y ملح (SY RV) - ؟ - هيدر وكسى ١ TOMS] - أمين لحمض (SY) - ؟ - 0# إيشوكسى - 7 -(4 - 73 - [هكسيل (» - فينيل إشل) أمينو] - ؟- 8 أوكسو إيشوكسى 4 فينيل) بروبانويك؛ أو 0 ملح ]آ- أرجينين لحمض (SY) ؟ - mY SH — JS] =) > (» = فينيل إيثيل) أمينو] = =v أوكسو إشوكسى؟) فينيل) ١ بروبانويك؛ أو + ملح ثلاثي - بيوتيل أمين لحمض 817) - ؟ - Ym SH — 4 0 9؛ - }= [هكسيل (» - فينيل إيثيل) أمينو] - ؟ - أوكسو {os ٠ فينيل) بروبانويك ؛ أو ١١ ملح كولين لحمض (SY) ؟ - إيشوكسى mY) Ym [هكسيل )= VY فينيل (Jl أمينو] v= - أوكسو {Sl فينيل) بروبانويك ؛ أو ١" ملح أداماتيل أمين SY - 681 ad كن - ٠١4 7 = [هكسيل (» = فينيل (Jd أمينو] = ؟ - أوكسو {mS sd فينيل) Ve بروبانويك ؛ أو ملح 8< - بتزايل mY فينيل إيثانامينيم لحمض (87) -- TY إيث وكسى - ٠3 - ١" (4 = 1 = [هكسيل )7 = فينيل (Jl أمينو] = =v أوكسو {os ٠ فينيل) بروبانويك؛ أو 8 ملح 17 - بزايل -- ؟ - (بتزايل أمينو) إيثانامينيم لحمض oS TY - (SY) mY my - = ys [هكسيل (» - فينيل (tl أمينو] - ؟ - أوكسو {mS 7١ فينيل) بروبانويك؛ أو YY ملح تريس (هيدر و كسى ميثيل) ميثيل أمين لحمض ١ (SY) - إيثوكسى Fm xy == 71 - [هكسيل )1 = فينيل (Jl أمينو] - ١ - أوكسو {os YE فينيل) بروبانويك.ره - ١ 7 - مركب وفقا لعنصر الحماية رقم (1)) حيث يتم فيه اختيار المركب من oS sy واحد أو ST من المركبات التالية: -- ملح (SY RV) - ؟ - هيدر وكسى إندان - ١ - أمين لحمض Y= (SY) - 4 0 إيثوكسى - YE my mr [هكسيل (» - فينيل إشيل) أمينو] - ؟ - ٠ أوكسو إيثوكسى ) (Jeb بروبانويك؛ أو 4 ملح 1- أرجينين لحمض SY) ؟ - إوكسى ١ح - )7 = [هكسيل )1 - فينيل (Jl أمينو] = - أوكسو ft) فينيل) A بروبانويك؛ أو 4 ملح ثلاثي - بيوتيل أمين TS) pat ؟ - SA - 3 - 0٠ (4 — )= [هكسيل (» = J إيثيل) أمينو] - ١ - أوكسو {ol ١١ فينيل) بروبانويك ؛ أو ١ ملح كولين لحمض (87) - ؟ - إيثوكسى - © - mt) 1 ؟ - [هكسيل (؟ - ٠ فينيل (Jd أمينو] Y= - أوكسو إيش وكسى ) (ed بروبانويك ؛ أو VE ملح تريس (هيدر و كسى ميثيل) ميثيل أمين لحمض TY (SY) إيتوكسى Po vo = - 7 = [هكسيل )1 = فينيل (Jl أمينو|] - ١ - أوكسو {oS ١ فينيل) بروبانويك. ١ * - مركب By لعنصر الحماية رقم (1)» حيث يتم فيه اختيار المركب من: Y ملح أداماتيل أمين SY - (SY) aod ك١ - “7100-0 - [هكسيل (» = فينيل (Jd أمينو] = ١ - أوكسو إيشوكسى ) فينيل) ot بروبانويك ؛ أو ٠ ملح 17 - بزايل --؟ - فينيل إيثانامينيم لحمض (87) YT - إيثوكسى -- TY YF — 49 5 - [هكسيل (» — فينيل (Jl أمينو] - ؟ - أوكسو إشوكسى؟ (dV بروبانويك؛ أو + ملح 17 - بتزايل -- ؟ - Bla) أمينو) إيثانامينيم لحمض TY - (SY) إيشوكسىCoq - 4 -» - (ء - 73 - [هكسيل )1 فينيل el tl - ؟ - أوكسو ٠ إشوكسى) (Jeb بروبانويك؛ أو 4000١ - مركب يتم اختياره من: Y ملح (SY (RV) — ؟ — هيدر و كسى إندان -- ١ - أمين الخمض —Y = (SY) "0 إيشوكسى - © 4 73 - PIER - فينيل إشل) أمينو| - ١ - 4 أوكسو إشوكسى ) فينيل) بروبانويك؛ أو 0 ملح 1آ- أرجينين لحمض YT SEY TS) - 70 - [هكسيل )1 = فينيل إيشل) أمينو] - ؟ = أوكسو إيثوكسى ) فينيل) ١ بروبانويك؛ أو A ملح ثلاثي - بيوتيل أمين لحمصض (SY) - ؟ YS ET - 479008 - 7 - [هكسيل (» - فينيل al أمينو] - ؟ - أوكسو {esl ٠ فينيل) بروبانويك ؛ أو ١ * - ملح وفقاً لأي من عناصر الحماية السابقة من رقم )١( إلى رقم Y )8( حيث يكون عبارة عن ذوابة» أو هيدرات؛ أو خليط من "ذوابة/ هيدرات" أو في صورة غير ذوابة» أو في صورة أتنميدرات. ١ + - ملح وفقاً لأي من عناصر الحماية السابقة من رقم )١( إلى رقم Y )0( يكون في صورة متبلرة تبلراً كاملاً أو متبلراً بصورة جزئية.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB0314129.8A GB0314129D0 (en) | 2003-06-18 | 2003-06-18 | Therapeutic agents |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SA04250169A true SA04250169A (ar) | 2005-12-03 |
| SA04250169B1 SA04250169B1 (ar) | 2007-08-07 |
Family
ID=27636788
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SA04250169A SA04250169B1 (ar) | 2003-06-18 | 2004-06-16 | املاح مفيدة علاجياً من مشتقات الاحماض الكربوكسيلية |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20060142389A1 (ar) |
| EP (1) | EP1638922A1 (ar) |
| JP (1) | JP3822900B1 (ar) |
| KR (1) | KR20060027348A (ar) |
| CN (1) | CN1809529A (ar) |
| AR (1) | AR044801A1 (ar) |
| AU (1) | AU2004247610B2 (ar) |
| BR (1) | BRPI0411525A (ar) |
| CA (1) | CA2528932A1 (ar) |
| CO (1) | CO5650228A2 (ar) |
| GB (1) | GB0314129D0 (ar) |
| IL (1) | IL172167A0 (ar) |
| IS (1) | IS8231A (ar) |
| MX (1) | MXPA05013714A (ar) |
| MY (1) | MY137277A (ar) |
| NO (1) | NO20055922L (ar) |
| RU (1) | RU2005138590A (ar) |
| SA (1) | SA04250169B1 (ar) |
| TW (1) | TW200503677A (ar) |
| UA (1) | UA81807C2 (ar) |
| UY (1) | UY28375A1 (ar) |
| WO (1) | WO2004110984A1 (ar) |
| ZA (1) | ZA200510252B (ar) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0314079D0 (en) * | 2003-06-18 | 2003-07-23 | Astrazeneca Ab | Therapeutic agents |
| SE0104333D0 (sv) | 2001-12-19 | 2001-12-19 | Astrazeneca Ab | Therapeutic agents |
| GB0229931D0 (en) * | 2002-12-21 | 2003-01-29 | Astrazeneca Ab | Therapeutic agents |
| SE0104334D0 (sv) * | 2001-12-19 | 2001-12-19 | Astrazeneca Ab | Therapeutic agents |
| DK1517883T3 (da) | 2002-06-20 | 2008-05-26 | Astrazeneca Ab | Ortho-substituerede benzoesyrederivater til behandling af insulinresistens |
| SE0403072D0 (sv) * | 2004-12-16 | 2004-12-16 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutically useful salts of carboxylic acid derivates |
| WO2007004957A1 (en) * | 2005-07-05 | 2007-01-11 | Astrazeneca Ab | Novel crystalline form |
| AR055073A1 (es) * | 2005-07-11 | 2007-08-01 | Astrazeneca Ab | Agentes terapeuticos |
| NO2686520T3 (ar) | 2011-06-06 | 2018-03-17 | ||
| US8865748B2 (en) | 2011-06-06 | 2014-10-21 | Akebia Therapeutics Inc. | Compounds and compositions for stabilizing hypoxia inducible factor-2 alpha as a method for treating cancer |
| NZ714963A (en) | 2013-06-13 | 2020-07-31 | Akebia Therapeutics Inc | Compositions and methods for treating anemia |
| TWI665190B (zh) | 2013-11-15 | 2019-07-11 | 阿克比治療有限公司 | ｛［５－（３－氯苯基）－３－羥基吡啶－２－羰基］胺基｝乙酸之固體型式，其組合物及用途 |
| AU2016209126A1 (en) | 2015-01-23 | 2017-08-10 | Akebia Therapeutics, Inc. | Solid forms of 2-(5-(3-fluorophenyl)-3-hydroxypicolinamido)acetic acid, compositions, and uses thereof |
| NZ773901A (en) | 2015-04-01 | 2024-07-26 | Akebia Therapeutics Inc | Compositions and methods for treating anemia |
| AU2019265629B2 (en) | 2018-05-09 | 2024-09-12 | Akebia Therapeutics, Inc. | Process for preparing 2-((5-(3-chlorophenyl)-3-hydroxypyridine-2-carbonyl)amino)acetic acid |
| US11524939B2 (en) | 2019-11-13 | 2022-12-13 | Akebia Therapeutics, Inc. | Solid forms of {[5-(3-chlorophenyl)-3-hydroxypyridine-2-carbonyl]amino} acetic acid |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PL351898A1 (en) * | 1999-04-06 | 2003-06-30 | Sankyo Co | O-substituted derivatives of carboxylic acids |
| SE0104334D0 (sv) * | 2001-12-19 | 2001-12-19 | Astrazeneca Ab | Therapeutic agents |
-
2003
- 2003-06-18 GB GBGB0314129.8A patent/GB0314129D0/en not_active Ceased
-
2004
- 2004-06-09 TW TW093116585A patent/TW200503677A/zh unknown
- 2004-06-16 AU AU2004247610A patent/AU2004247610B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2004-06-16 UA UAA200511381A patent/UA81807C2/uk unknown
- 2004-06-16 SA SA04250169A patent/SA04250169B1/ar unknown
- 2004-06-16 EP EP04749009A patent/EP1638922A1/en not_active Withdrawn
- 2004-06-16 KR KR1020057024204A patent/KR20060027348A/ko not_active Application Discontinuation
- 2004-06-16 MX MXPA05013714A patent/MXPA05013714A/es not_active Application Discontinuation
- 2004-06-16 CA CA002528932A patent/CA2528932A1/en not_active Abandoned
- 2004-06-16 MY MYPI20042310A patent/MY137277A/en unknown
- 2004-06-16 JP JP2006517039A patent/JP3822900B1/ja not_active Expired - Fee Related
- 2004-06-16 RU RU2005138590/04A patent/RU2005138590A/ru not_active Application Discontinuation
- 2004-06-16 WO PCT/SE2004/000964 patent/WO2004110984A1/en active Application Filing
- 2004-06-16 BR BRPI0411525-2A patent/BRPI0411525A/pt not_active IP Right Cessation
- 2004-06-16 CN CNA2004800169480A patent/CN1809529A/zh active Pending
- 2004-06-16 US US10/560,657 patent/US20060142389A1/en not_active Abandoned
- 2004-06-17 AR ARP040102111A patent/AR044801A1/es not_active Application Discontinuation
- 2004-06-18 UY UY28375A patent/UY28375A1/es not_active Application Discontinuation
-
2005
- 2005-11-24 IL IL172167A patent/IL172167A0/en unknown
- 2005-12-13 NO NO20055922A patent/NO20055922L/no not_active Application Discontinuation
- 2005-12-15 ZA ZA200510252A patent/ZA200510252B/en unknown
- 2005-12-22 CO CO05129035A patent/CO5650228A2/es not_active Application Discontinuation
-
2006
- 2006-01-13 IS IS8231A patent/IS8231A/is unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2004110984A1 (en) | 2004-12-23 |
| GB0314129D0 (en) | 2003-07-23 |
| TW200503677A (en) | 2005-02-01 |
| IS8231A (is) | 2006-01-13 |
| AU2004247610B2 (en) | 2008-04-17 |
| US20060142389A1 (en) | 2006-06-29 |
| EP1638922A1 (en) | 2006-03-29 |
| AU2004247610A1 (en) | 2004-12-23 |
| SA04250169B1 (ar) | 2007-08-07 |
| MXPA05013714A (es) | 2006-06-27 |
| IL172167A0 (en) | 2009-02-11 |
| ZA200510252B (en) | 2006-12-27 |
| KR20060027348A (ko) | 2006-03-27 |
| JP3822900B1 (ja) | 2006-09-20 |
| CO5650228A2 (es) | 2006-06-30 |
| AR044801A1 (es) | 2005-10-05 |
| MY137277A (en) | 2009-01-30 |
| BRPI0411525A (pt) | 2006-08-01 |
| UA81807C2 (uk) | 2008-02-11 |
| UY28375A1 (es) | 2005-01-31 |
| CN1809529A (zh) | 2006-07-26 |
| JP2006527766A (ja) | 2006-12-07 |
| RU2005138590A (ru) | 2006-07-27 |
| CA2528932A1 (en) | 2004-12-23 |
| NO20055922L (no) | 2006-01-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SA04250169A (ar) | مواد علاجية | |
| US10662198B2 (en) | Polymorphic form of compound, preparation method and use thereof | |
| CN104306974B (zh) | 治疗造影剂诱导的肾病的方法 | |
| US10053407B2 (en) | Crystalline cannabidivarin | |
| US20100022783A1 (en) | Cyclohexanecarboxylic acid compound | |
| CA2772792A1 (en) | Process for preparing azabicyclic compounds | |
| US20170057990A1 (en) | Optimized Synthesis Of Pure, Non-Polymorphic, Crystalline Bile Acids With Defined Particle Size | |
| JP4428053B2 (ja) | ガバペンチン若しくはプレガバリンおよびｎ型カルシウムチャンネル拮抗剤を含有する医薬組成物 | |
| US20070093458A1 (en) | Preparation of paricalcitol and crystalline forms thereof | |
| CA3005450A1 (en) | Fumagillol derivatives and polymorphs thereof | |
| US8183267B2 (en) | Carboxylic acid salts of 2-amino-3-carbethoxyamino-6-(4-fluoro-benzylamino)-pyridine | |
| JP2019512542A (ja) | 結晶塩形態 | |
| US20150239890A1 (en) | Crystal of n-[2-(amino)-2-methylpropyl]-2-methylpyrazolo[1,5-a]pyrimidine-6-carboxamide | |
| JP7414814B2 (ja) | （－）－シベンゾリンコハク酸塩の新規な製造工程 | |
| Shaikh et al. | Novel crystal forms of Entresto: a supramolecular complex of trisodium sacubitril/valsartan hemi-pentahydrate | |
| KR20060017646A (ko) | 카르복실산 유도체의 약학적 유용 염 | |
| CA2164296C (en) | Heterocyclic chemistry | |
| CA3193057A1 (en) | Polymorphs of an ssao inhibitor | |
| JP2008524187A (ja) | （−）−２−（（２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル）チオ）−３−（４−（２−（４−（（メチルスルホニル）オキシ）フェノキシ）エチル）フェニル）プロパン酸のアミン塩。 | |
| JP7549439B2 (ja) | フェニルプロピオンアミド系化合物及びその使用 | |
| KR20130036210A (ko) | 신규 다형체 및 염 | |
| EP1392696A1 (en) | Polymorph forms of n-(2,3-dimethyl-5,6,7,8-tetrahydrofuro 2,3-b]quinolin-4-yl)-2-(2- oxopyrrolidin -1 -yl)acetamide | |
| MX2007007209A (es) | Sal de tri(hidroximetil)metilamina, o una sal de etanolamina de acido (2s)-2-etoxi-3-(4-{2-[hexil(2-feniletil)amino]-2-oxoetoxi} fenil)propanoico. | |
| JPH0672867A (ja) | 抗脂血剤 |