JP2019512542A - 結晶塩形態 - Google Patents
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Abstract
Description
ある実施形態では、本発明は、式(I)の構造を有する化合物の結晶塩を調製する方法であって、a)第1の有機溶媒中の式(I)の化合物の遊離塩基混合物を提供する工程;b)前記遊離塩基混合物を、酸及び任意選択で第2の有機溶媒を含む試薬溶液と、式(I)の化合物の塩を含む混合物を形成するのに十分な条件下で接触させる工程;及びc)前記式(I)の化合物の塩を含む混合物から、式(I)の化合物の塩を結晶化させる工程を含む、方法に関する。
ある実施形態では、本発明は、式(I)の化合物の結晶化合物又は塩と、1つ以上の薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物に関する。
X線回折
本明細書で用いられるXRPDデータは、3〜35°2θの間でサンプルを走査するPANalytical X’Pert ProX線回折計を用いて収集することができる。支持体としてカプトン又はマイラーポリマーフィルムを有する96穴プレートに材料を載せた。次いで、透過モードで動作するPANalyticalX’PertProX線回折計のプレートホルダーにサンプルを装填し、以下の実験条件を用いて分析した:
生データ元: XRD測定(*XRDML)
スキャン軸: ゴニオ
開始位置[°2θ]: 3.0066
終了位置[°2θ]: 34.9866
ステップサイズ[°2θ]: 0.0130
スキャンステップ時間[秒]: 18.8700
スキャンタイプ: 連続
PSDモード: スキャン法
PSD長[°2θ]: 3.35
オフセット[°2θ]: 0.0000
発散スリットタイプ: 固定
発散スリットサイズ[°]: 1.0000
試料長[mm]: 10.00
測定温度[℃]: 25.00
陽極材料: Cu
Kα1[Å]: 1.54060
Kα2[Å]: 1.54443
Kβ[Å]: 1.39225
KA2/KA1比: 0.50000
発生装置設定: 40mA、40kV
回折計タイプ: 0000000011154173
回折計ナンバー: 0
ゴニオメーター半径[mm]: 240.00
焦点−発散スリット距離[mm]:91.00
入射ビームモノクロメーター: なし
回転: なし
複屈折性の存在を、Moticカメラ及び画像取込みソフトウェア(Motic Images Plus 2.0)を備えたOlympus BX50偏光顕微鏡を使用して決定した。画像取込み前に、材料をシリコーン油中に分散させた。全ての画像を、他に明記しない限り、20倍の対物レンズを使用して記録した。
およそ5mgの材料を、蓋のないアルミニウムの受け皿に正確に秤量し、Seiko TGA6200熱重量/示差熱同時分析装置(TG/DTA)に装填し、室温で保持した。次いで、サンプルを20℃から300℃まで10℃/分の速度で加熱し、その間のサンプル重量の変化を任意の示差熱事象とともに記録した(DTA)。窒素をパージガスとして300cm3/分の流量で使用した。
およそ5mgの材料をアルミニウムのDSCの受け皿に秤量し、穴を開けたアルミニウムの蓋で密閉せずに封印した。次いで、サンプルの受け皿を(冷却器を備えた)Seiko DCS6200に装填し、20℃で保持した。安定した熱流反応が得られると、サンプル及び参照物質を約190℃まで、10℃/分の走査速度で加熱し、得られた熱流反応をモニタリングした。窒素をパージガスとして50cm3/分の流量で使用した。
およそ10〜15mgの固体材料を正確にガラスの計量ボートに秤量した。次いで、固体をMettler Toledo C30 Compact Titratorの滴定セルに手動で導入した。固体の添加後に計量ボートを秤量し直し、添加した固体の重量を計器に入力した。サンプルがセル内で完全に溶解すると、滴定を開始した。水分含量を計器により百分率(%)で自動的に算出し、データを印字した。
1H−NMR分光実験をBruker AV500(周波数:500MHz)で行った。実験をD2Oで行い、各サンプルを約10mg濃度に調製した。
およそ10mgのサンプルをメッシュの水蒸気収着天秤皿に載せ、Surface Measurement Systems社のDVS−1水蒸気収着天秤に装填した。安定した重量が得られるまで(99.5%でステップ完了)、各ステップにサンプルを維持しながら、10%増分で40〜90%相対湿度(RH)の勾配プロファイルをサンプルに施した。収着サイクルの完了後、0%RHまで下がる同じ手法を使用してサンプルを乾燥させ、さらにその後、40%RHに戻る第2の吸着サイクルを用いた。収着/脱着サイクルの間の重量変化をプロットし、サンプルの吸湿性を決定した。その後、残留固体でXRPD分析を実施した。
およそ10〜20mgのサンプルをメッシュの蒸気吸着天秤皿に入れ、Hiden Analytical社のIGASorp Moisture Sorption Analyzer天秤に装填した。安定した重量が達成されるまで(98%でステップ完了)、各ステップにサンプルを維持しながら、10%増分で5〜90%相対湿度(RH)の勾配プロファイルをサンプルに施した。収着サイクルの完了後、0%RHまで下がる同じ手法を使用してサンプルを乾燥させ、さらに、最終的に40%RHに戻した。収着/脱着サイクルの間の重量変化をプロットし、サンプルの吸湿性を決定した。その後、残留固体でXRPD分析を実施した。
カラム:Aeris Peptide C18 3.6 Pm 250x4.6mmカラム
移動相A:0.1%TFA(H2O中)
移動相B:0.1%TFA(アセトニトリル中)
希釈剤:H2O:アセトニトリル(90:10v/v)
流速:1.0mL/分
ランタイム:36分
カラム温度:40℃
オートサンプラー温度:5℃
注入量:30μL
検出:220nm
サンプル濃度:0.4mg/mL
勾配プログラム:
カラム:Dionex IonPac AS14A−5Pm、3x150mm
ガードカラム:Dionex IonPac AG14A−5Pm、3x30mm
移動相:8mM Na2CO3/1mM NaHCO3
希釈剤:精製水
流速:0.5mL/分
ランタイム:15分
検出器サプレッション:50mA、水(必要に応じて再生剤)
カラム温度:30℃
注入量:25μL(サンプル量は必要に応じて調整される)
サンプル濃度:0.4mg/mL(水中)
およそ30mgのトシル酸塩及びフマル酸塩に、下記の条件下で7日間の安定性試験を行った:
・40℃/75%RH
・80℃
・周囲温度及び光
記載の条件下に7日間おいた後、得られた固体材料についてXRPD及びHPLC分析を行った。
以下の手順を用いて、トシル酸塩及びフマル酸塩について塩不均化試験を行った:
・およそ30mgの塩を300μLの脱イオン水中にスラリー化した。
・20℃で30分間スラリーを撹拌し、次いで、放置して一晩撹拌する前に、pHを測定した。
・20℃で20時間スラリーを撹拌した後、pHを再測定した。
・固体材料を遠心分離により単離し、XRPDにより分析した。
およそ30mgのトシル酸塩及びフマル酸塩に、下記の条件下で7日間の安定性試験を行った:
・40℃/75%RH
・80℃
・周囲温度及び光
記載の条件下に7日間おいた後、得られた固体材料についてXRPD及びHPLC分析を行った。
以下の手順を用いて、トシル酸塩及びフマル酸塩について水和試験を行った:
・およそ15〜40mgの塩を200〜500μLのIPA/水中にスラリー化し、流動スラリーが達成されるまで100μLのアリコートに溶媒を添加した。
・ウィルソン式を用いて決定した3つの異なる水分活性(aw)を用いた:0.368(0.2%水)、0.608(7.3%水)及び0.911(67.9%水)。使用前に3Aモレキュラーシーブ上でIPAを乾燥した。
・20℃で25時間スラリーを撹拌し、次いで固体材料を遠心分離により単離し、さらにXRPDにより分析した。
以下の手順を用いて、トシル酸塩及びフマル酸塩について3つの異なるpH値で熱力学的溶解度試験を行った:
・およそ30mgの塩を適切な緩衝溶液中にスラリー化し、流動スラリーが達成されるまで100μLのアリコートに溶媒を添加した。
・3つの異なる緩衝液を調製した:pH1.2、pH4.5及びpH6.8。
・20℃で撹拌し、次いでpHをチェックし、必要に応じてそれを調整した。
・20℃で1.5時間撹拌し、次いで、必要に応じてさらに固体を添加してスラリーを作製した。pHを再度チェックし、必要に応じてそれを調整した。
・20℃で22時間撹拌し、次いでpHをチェックし、所定の値に再調整し、合計24時間20℃で反応を撹拌するようにさらに2時間そのままにした。
・遠心分離により固体材料を単離し、さらにXRPDにより分析した。
・濃度に関してHPLCにより溶液を分析した。
25mLの0.2M塩化カリウム溶液及び42.50mLの0.2M塩酸溶液を、脱イオン水を用いて100mLまで希釈した。塩化カリウム又は塩酸溶液のいずれかを用い、要求に応じてpHを調整した。
25mLの0.2Mフタル酸水素カリウム溶液及び2.50mLの0.2M水酸化ナトリウム溶液を、脱イオン水を用いて100mLまで希釈した。フタル酸水素カリウム又は水酸化ナトリウム溶液のいずれかを用い、要求に応じてpHを調整した。
25mLの0.2M第一リン酸カリウム溶液及び11.20mLの0.2M水酸化ナトリウム溶液を、脱イオン水を用いて100mLまで希釈した。第一リン酸カリウム又は水酸化ナトリウム溶液のいずれかを用い、要求に応じてpHを調整した。
一次塩スクリーニングのために6つの溶媒系:メタノール、2−プロパノール、アセトン:水(90:10 v/v)、ジクロロメタン、アニソール、及びアセトニトリル:エチレングリコール(90:10 v/v)を選択した。受取材料の計算した(及び測定した)pKa値に基づき、受取酢酸塩を用いる6つのブランク実験と並行して行われる塩の一次スクリーニングのために24の対イオン(表B)を選択した。
・窒素下のグローブバックにおいておよそ35mgの受取材料を各バイアルに秤量した。非晶質材料又は対イオンが単離される場合、材料をバイアルに戻して、適切な溶媒の添加によって固体を再溶解した。次いで、さらなる温度サイクルを用い、その後に逆溶媒の添加及び要求に応じて蒸発を行った。存在する場合、固体を遠心によって単離し、XRPDにより分析した。PLM、TG/DTAにより結晶材料をさらに分析し、また40℃/75%RHで72時間安定性試験を行ない、安定性試験後にXRPD及びHPLC分析を行った。
MTP−131を、窒素下のグローブバック内でバイアルに入れ、20℃で適切な溶媒中にスラリー化した。材料を含むバイアルに対イオンの溶液を滴下した(均一性は溶媒に依存した)。スラリーを27±7℃で撹拌して溶解させた。一部の場合には、溶解を達成するために水などの共溶媒を付加的に添加した。溶液に40℃と0℃との間の温度サイクルを施した。ブフナー漏斗を用いた濾過によって材料を単離し、適切な溶媒で洗浄し、次いで、特徴づけの前に周囲温度で58時間真空下において乾燥した。材料の一部を40℃で約48時間さらに乾燥し、次いでTG/DTAにより分析した。
・溶解を達成するための共溶媒としての水と共にIPAを用いてトシル酸塩(500mgスケール)を調製した。
・このように調製された結晶トシル酸塩形態の、相対強度を含む粉末X線回折パターン及びXRPDピークを図9及び表3にそれぞれ示す。
・フマル酸塩を35mgスケールで調製した。
・表Dに示すように異なる割合のフマル酸を用いた。
・実験のために、生成固体材料を遠心分離により単離し、XRPDにより分析した。
・溶解を達成するための共溶媒としての水と共にIPAを用いてフマル酸塩(500mgスケール)を調製した。
・周囲温度で1時間撹拌後、材料は析出して濃いスラリーをもたらしたため混合は不良であった。溶媒組成物がIPA:水(〜4:1)になるまでIPAのアリコートを添加した。
・周囲温度(約23℃)で17時間撹拌し、次いでブフナー漏斗を用いた濾過によって材料を単離し、IPAで洗浄し、次いで、特徴づけの前に周囲温度で22.5時間真空下において乾燥した。
トシル酸塩の特徴付けの間に以下の観察及び結果がなされた:
・トシル酸塩パターン1は、XRPD分析により結晶性であり、メタノールからのサンプルのPLM分析では明確に規定される形態は観察されなかった。アセトニトリル:エチレングリコール(90:10 v/v)からのサンプルのPLM分析では板状及びロッド状の両方が観察され、また全てのサンプルが複屈折性であった。
・パターン1は水和形態の可能性があり、恐らく水の喪失により開始から約90℃までのTGAで約1.7%の損失を有した。その後、分解の開始前に0.3%(90〜200℃)の更なる重量損失が続いた。
・パターン1は、最初の重量損失に関連して、約70.5℃でDTAにおける小さな吸熱事象を示した。更なる吸熱が、開始約203.8℃(約214.8℃にピーク)で観察された。
・トシル酸塩パターン2は、XRPD分析により結晶性であり、IPAからのサンプルのPLM分析で複屈折性及び針様の形態が観察された。
・パターン2も水和形態の可能性があり、恐らく水の喪失により開始から約80℃までのTGAで約1.2%の損失を有した。その後、分解の開始前に0.1%(80〜190℃)の更なる重量損失が続いた。
・パターン2は、開始約217.1℃(約226.8℃にピーク)でDTAにおける吸熱事象を示した。
・40℃/75%RHでの安定性試験後のサンプルのXRPD分析は、パターン1(メタノールから)は安定性試験後に結晶化度が向上したが、パターン2(IPAから)はパターン1に変化したことを示した。
・40℃/75%RHでの安定性試験後のサンプルのHPLC分析は、パターン1(メタノールから)は80.6%の純度を有するが、パターン1(IPAから)は98.9%の純度を有することを示した。
メシル酸塩の特徴付けの間に以下の観察及び結果がなされた:
・メシル酸塩パターン1は、XRPD分析により結晶性であり、及びPLM分析により複屈折性であり、メタノール、IPA、DCM又はアニソールからのサンプルにおいて明確に規定される形態は観察されなかった。粒子は非常に小さいことが観察された。
・パターン1は、水和物又は溶媒和物の可能性があり、開始から約110℃までのTGAで約3.8%の損失を有した。その後、分解の開始前に1.0%(110〜220℃)の更なる重量損失が続いた。この固体の性質に関する更なる確認が必要とされる。
・パターン1は、最初の溶媒損失に関連して、約84.8℃でDTAにおける小さな吸熱事象を示した。更なる吸熱が、開始約186.4℃(約196.4℃にピーク)で観察された。
・パターン1の更なるTG/DT分析を、IPA及びDCMから単離したサンプルで行った。IPAからのパターン1は、水和物又は溶媒和物の可能性があり、開始から約100℃までのTGAで約1.3%の損失を有した。その後、分解の開始前に2.0%(100〜220℃)の更なる重量損失が続いた。IPAからのパターン1は、これらの溶媒/水の損失に関連して、約77.5℃及び約164.9℃でDTAにおける小さな吸熱事象を示した。更なる吸熱が、開始約191.1℃(約194.9℃にピーク)で観察された。
・DCMからのパターン1は、水和物又は溶媒和物の可能性があり、開始から約160℃までのTGAで約4.0%の損失を有した。その後、分解の開始前に1.0%(160〜220℃)の更なる重量損失が続いた。DCMからのパターン1は、溶媒損失に関連して、約178.0℃でDTAにおける小さな吸熱事象を示した。更なる吸熱が、開始約188.4℃(約196.1℃にピーク)で観察された。
・メシル酸塩パターン2は、XRPD分析により結晶性であり、及びPLM分析により複屈折性であり、アセトン:水(90:10 v/v)からのサンプルでは明確に規定される形態は観察されなかった。
・パターン2は、溶媒和物/水和物の可能性があり、開始から約120℃までのTGAで約5.3%の損失を有した。その後、分解の開始前に2.1%(120〜175℃)の更なる重量損失が続いた。この固体の性質に関する更なる確認が必要とされる。
・パターン2は、約62.1℃でDTAにおける小さな吸熱事象、及び開始約129.2℃(約136.6℃にピーク)で更なる吸熱を示した。
・40℃/75%RHでの安定性試験後のサンプルのXRPD分析は、パターン1(メタノール及びIPAから)並びにパターン2(アセトン:水 90:10 v/vから)の両方が、安定性試験後に結晶化度を損失し、異なるパターンに変化したことを示した。それぞれの場合に、幅広く不良な結晶性パターンが得られた。
・40℃/75%RHでの安定性試験後のサンプルのHPLC分析は、メタノールからのサンプルが91.1%の純度を有し、IPAからのサンプルが97.2%の純度を有し、またアセトン:水 90:10 v/vからのサンプルが99.2%の純度を有することを示した。
シュウ酸塩の特徴付けの間に以下の観察及び結果がなされた:
・シュウ酸塩パターン1は、XRPD分析により結晶性であり、及びPLM分析により複屈折性であった。メタノールからのサンプルでは明確に規定される形態は観察されなかったが、IPAからのサンプルでは針状の形態が観察された。
・パターン1は、溶媒和物/水和物の可能性があり、開始から約90℃までのTGAで約7.7%の損失を有し、その後、分解の開始前に6.6%(90〜160℃)の更なる重量損失が続いた。
・パターン1は、開始約53.0℃(約69.5℃にピーク)、開始約134.3℃(約137.6℃にピーク)、開始約168.0℃(約178.5℃にピーク)でDTAにおける吸熱事象を示した。
・シュウ酸塩パターン2は、XRPD分析により結晶性であり、及びPLM分析により複屈折性であり、アセトン:水(90:10 v/v)からのサンプルでは明確に規定される形態は観察されなかった。
・パターン2は、溶媒和物/水和物の可能性があり、開始から約140℃までのTGAで約7.0%の損失を有した。更なる重量損失はおそらく分解に関連するであろう。
・パターン2は、おそらく分解に関連すると思われる、開始約185.4℃(約203.5℃にピーク)でDTAにおける幅広い吸熱事象を示した。
・40℃/75%RHでの安定性試験後のサンプルのXRPD分析は、パターン1(IPAから)並びにパターン2(アセトン:水 90:10 v/vから)の両方が、安定性試験後に全ての結晶化度を損失し、非晶質材料に変化したことを示した。
・40℃/75%RHでの安定性試験後のサンプルのHPLC分析は、IPAからのサンプルが99.0%の純度を有し、またアセトン:水 90:10 v/vからのサンプルが97.1%の純度を有することを示した。
エシル酸塩の特徴付けの間に以下の観察及び結果がなされた:
・エシル酸塩パターン1は、XRPD分析により結晶性であり、及びPLM分析により複屈折性であった。IPAからのサンプルでは明確に規定される形態は観察されなかった;粒子は小さく、多少凝集が観察された。
・パターン1は、水和物又は無水形態の可能性があり、開始から約90℃までのTGAで約3.0%の損失を有し、その後、分解の開始前に0.4%(90〜200℃)の更なる重量損失が続いた。その形態の正確な性質を規定するために更なる分析が必要とされる。
・パターン1は、開始約78.6℃(約80.5℃にピーク)、及び開始約158.6℃(約169.7℃にピーク)でDTAにおける吸熱事象を示した。
・エシル酸塩パターン2は、XRPD分析により結晶性であり、及びPLM分析により複屈折性であり、ジクロロメタン又はアニソールから得られたサンプルでは明確に規定される形態は観察されなかった。
・パターン2は、水和物又は無水形態の可能性があり、開始から約90℃までのTGAで約3.4%の損失を有し、その後、分解の開始前に0.2%(90〜145℃)及び0.6%(145〜210℃)の更なる重量損失が続いた。その形態の正確な性質を規定するために更なる分析が必要とされる。
・パターン2は、開始約43.0℃(約61.6℃にピーク)でDTAにおける幅広い吸熱事象、及びさらに、開始約154.3℃(約168.8℃及び181.8℃にピーク)で重なり合う吸熱事象を示した。
・40℃/75%RHでの安定性試験後のサンプルのXRPD分析は、パターン1(IPAから)並びにパターン2(アニソールから)の両方が、安定性試験後に新規なパターンに変化したことを示した。IPAからのサンプルはこの変化において結晶化度を損失したが、アニソールからのサンプルでは結晶化度が向上した。
・40℃/75%RHでの安定性試験後のサンプルのHPLC分析は、IPAからのサンプルが95.8%の純度を有し、またアニソールからのサンプルが90.5%の純度を有することを示した。
フマル酸塩の特徴付けの間に以下の観察及び結果がなされた:
・フマル酸塩パターン1は、XRPD分析により結晶性であり、及びPLM分析により複屈折性であった。IPAからのサンプルではロッド様及び針様の両方の形態が観察された。
・パターン1は、溶媒和物/水和物の可能性があり、開始から約100℃までのTGAで約4.5%の損失を有した。その後、分解の開始前に2.0%(100〜160℃)の更なる重量損失が続いた。
・パターン1は、開始約132.6℃(約140.8℃にピーク)、及び開始約183.1℃(約198.5℃にピーク)でDTAにおける吸熱事象を示した。
・フマル酸塩パターン2は、XRPD分析により結晶性であり、及びPLM分析により複屈折性であり、アセトン:水(90:10 v/v)から得られたサンプルでは明確に規定される形態は観察されなかった。
・パターン2は、溶媒和物/水和物の可能性があり、開始から約50℃までのTGAで約2.6%の損失を有した。その後、分解の開始前に5.1%(50〜150℃)の更なる重量損失が続いた。
・パターン2は、開始約137.3℃(約147.1℃にピーク)、及び開始約188.2℃(約207.8℃にピーク)でDTAにおける吸熱事象を示した。
・40℃/75%RHでの安定性試験後のサンプルのXRPD分析は、安定性試験後に、パターン1(IPAから)は一部の結晶化度を損失したが、同じ形態を保持したことを示した。パターン2は安定性試験を行うのに十分な材料が残らなかった。
・40℃/75%RHでの安定性試験後のサンプルのHPLC分析は、IPAからのサンプルが99.8%の純度を有することを示した。
安息香酸塩の特徴付けの間に以下の観察及び結果がなされた:
・安息香酸塩パターン1は、XRPD分析により結晶性であり、及びPLM分析により複屈折性であり、IPAからのサンプルでは明確に規定される形態は観察されなかった。
・パターン1は、溶媒和物/水和物の可能性があり、開始から約130℃までのTGAで約5.8%の損失を有した。その後、分解の開始前に2.4%(130〜180℃)及び2.7%(180〜240℃)の更なる重量損失が続いた。
・パターン1は、おそらく分解に関連する約245.5℃での吸熱事象まで、DTAにおける事象を示さなかった。
・パターン1は安定性試験を実施するのに十分な材料が残らなかった。
コハク酸塩の特徴付けの間に以下の観察及び結果がなされた:
・コハク酸塩パターン1は、XRPD分析により結晶性であり、及びPLM分析により複屈折性であり、アセトン:水 90:10 v/vからのサンプルでは明確に規定される形態は観察されなかった。
・パターン1は、溶媒和物/水和物の可能性があり、開始から約145℃までのTGAで約8.3%の損失を有した。その後、分解の開始前に7.9%(145〜240℃)の更なる重量損失が続いた。
・パターン1は、約140.3℃での小さな発熱事象と共に、開始約64.8℃(約75.0℃にピーク)でDTAにおける吸熱事象を示した。開始約178.6℃(約199.7℃にピーク)での更なる吸熱事象は、分解の開始に関連する。
・40℃/75%RHでの安定性試験後のサンプルのXRPD分析は、パターン1(アセトン:水 90:10 v/vから)が、安定性試験後に結晶化度を損失し、非晶質になったことを示した。
・40℃/75%RHでの安定性試験後のサンプルのHPLC分析は、アセトン:水(90:10 v/v)からのサンプルが98.0%の純度を有することを示した。
コレステリル硫酸塩の特徴付けの間に以下の観察及び結果がなされた:
・コレステリル硫酸塩パターン1は、XRPD分析により結晶性であり、及びPLM分析により複屈折性であり、メタノールからのサンプルでは明確に規定される形態は観察されなかった。
・パターン1は、水和物又は無水形態の可能性があり、開始から約200℃までのTGAで約2.9%の損失を有した。更なる重量損失は、分解の開始に関連する。その形態の正確な性質を規定するために更なる分析が必要とされる。
・パターン1は、約105.1℃で小さな吸熱事象、及び開始約204.0℃(約215.3℃にピーク)で更なる吸熱事象を示した。
・コレステリル硫酸塩パターン2は、XRPD分析により結晶性であり、及びPLM分析により複屈折性であり、アセトニトリル:エチレングリコール(90:10 v/v)から得られたサンプルでは明確に規定される形態は観察されなかった。
・パターン2は、溶媒和物/水和物の可能性があり、開始から約90℃までのTGAで約1.5%の損失を有し、その後、分解の開始前に8.1%(90〜150℃)の更なる重量損失が続いた。
・パターン2は、開始約104.5℃(118.4℃にピーク)及び約205.1℃で、DTAにおける吸熱事象を示した。
・40℃/75%RHでの安定性試験後のサンプルのXRPD分析は、パターン1(メタノールから)が、安定性試験後に結晶化度を損失したことを示し、ディフラクトグラムでは投入パターンの痕跡が見えるだけである。パターン2(アセトニトリル:エチレングリコール(90:10 v/v)から)は、安定性試験後に異なるパターンに変化した。
・40℃/75%RHでの安定性試験後のサンプルのHPLC分析は、希釈剤としてDMSOを用いた場合でさえ、サンプルの低い溶解性のせいでうまくいかなかった。
二次塩スクリーニングにおけるトシル酸塩の調製及び特徴付けの間に以下の観察及び結果が得られた:
・パターン2のパターン1への変化を助けるために水を添加して、二次塩スクリーニングにおける反応溶媒としてIPAを用いた。
・水を用いてスラリーを溶解させた後、25℃で2時間撹拌した後に大量の沈殿が生じた。この固体のサンプルのXRPD分析は、それが望ましいパターン1の材料であることを示した。
・IPAで希釈し、さらに64時間温度サイクルを施した後のその固体のサンプルのXRPD分析は、それがまだ望ましいパターン1の材料であることを示した。
・単離及び周囲温度での58時間の乾燥後、0.64gの材料が得られた(3当量のトシル酸塩に基づき、88%の収率)。
・乾燥した材料は、XRPD分析によりパターン1のままであることが観察され、PLM分析によりわずかに複屈折性であり、ロッド様の形態を有していた。
・周囲温度での24時間の乾燥後におけるTG分析は、開始から約90℃までで約1.1%の重量損失を示した。分解の開始前に更なる重量損失は全く見られなかった。
・周囲温度での24時間の乾燥後におけるDTAは、約60.4℃、及びおそらく材料の融解により約230.7℃で吸熱事象を示した。
・周囲温度での42時間の乾燥後におけるTG分析は、開始から約90℃までで約1.4%の重量損失を示した。分解の開始前に更なる重量損失は全く見られなかった(注記:1モル当量の水は約1.55質量%に相当する)。
・周囲温度での42時間の乾燥後におけるDTAは、約66.8℃、及びおそらく材料の融解により開始約222.9℃(231.1℃にピーク)で吸熱事象を示した。
・周囲温度での58時間の乾燥後におけるTG分析は、開始から約90℃までで約1.3%の重量損失を示した。分解の開始前に更なる重量損失は全く見られなかった。
・周囲温度での58時間の乾燥後におけるDTAは、約65.4℃、及びおそらく材料の融解により開始約224.8℃(230.2℃にピーク)で吸熱事象を示した。
・周囲温度での58時間の乾燥及び40℃での48時間の乾燥の後におけるTG分析は、開始から約90℃までで約1.3%の重量損失を示した。分解の開始前に更なる重量損失は全く見られなかった。
・周囲温度での58時間の乾燥及び40℃での48時間の乾燥の後におけるDTAは、約64.7℃、及びおそらく材料の融解により開始約223.7℃(230.5℃にピーク)で吸熱事象を示した。
・DSCは、おそらく水の損失により開始約108.3℃(約138.6℃にピーク)で吸熱事象を示し、またおそらく材料の融解により開始約224.3℃(約232.6℃にピーク)で更なる吸熱事象を示した。
・受取材料の1H NMRスペクトルは、トシル酸塩と一致し、約3当量のトシル酸塩が存在することを示唆した。
・トシル酸塩のDVS分析は、20〜90%RHの間で約1.3%の質量の変化を有し、それがわずかに吸湿性であることを示した。
・トシル酸塩のDVS後のXRPD分析は、DVS実験後にそれがパターン1のままであることを示した。DVS後の材料の外見は変化していなかった。
・トシル酸塩のKF分析は、約2.1%(3つのサンプルの平均)の水分含量を与えた。
・HPLC分析により、トシル酸塩の純度は99.8%であった。
二次塩スクリーニングにおけるトシル酸塩パターン3の調製及び特徴付けの間に以下の観察及び結果が得られた:
・手順2を用いて、水でスラリーを溶解させ、さらに14時間温度サイクルを施した後、大量の沈殿が生じた。この固体のサンプルのXRPD分析は、それがほとんど非晶質であることを示した。
・水を用いて再結晶化し、パターン1の材料を用いてシーディングし、さらに19時間温度サイクルを施した後のサンプルのXRPD分析は、それが不良な結晶性(poorly crystalline)のパターン3であることを示した。
・水/IPAを用いた再結晶化、及び周囲温度での約24時間の撹拌の後のサンプルのXRPD分析は、結晶性パターン3を示した。
・単離及び周囲温度での19時間の乾燥後、0.37gの材料が得られた(3当量のフマル酸塩に基づき、59%の収率)。
・乾燥した材料は、おそらく乾燥の際の溶媒/水の損失のせいで、XRPD分析により単離された材料とは異なるパターンを有することが観察された。このパターンはパターン4と指定された。
・フマル酸塩は、PLM分析により複屈折性であり、針様の形態を有していた。
・19時間の乾燥後におけるTG分析は、開始から約100℃までで約5.2%の重量損失を示し、その後、分解の開始前に、100〜140℃の間で約0.5%の重量損失、及び140−160℃の間で約2.6%の重量損失が続いた(注記:3モル当量の水は約5.78質量%に相当する)。
・DTAは、約63.8℃、及びおそらく水の損失により開始約147.3℃(151.2℃にピーク)で吸熱事象を示した。
・DSCは、開始約64.7℃(約81.3℃、96.3℃、及び117.6℃にピーク)でいくつかの重なり合う吸熱を示した。開始約144.7℃(約153.4℃にピーク)で更なる吸熱が観察された。
・単離材料の1H NMRスペクトルは、フマル酸塩と一致し、約2.2当量のフマル酸塩が存在することを示唆した。IPAもそのスペクトル中に見えた。
・フマル酸塩のDVS分析は、20〜90%RHの間で約11.5%の質量の変化を有し、それが吸湿性であることを示した。
・フマル酸塩のDVS後のXRPD分析は、DVS実験後にそれがパターン4のままであることを示したが、結晶化度の損失が観察された。DVS後の材料の外見は変化していなかった。
・フマル酸塩のKF分析は、約7.5%(3つのサンプルの平均)の水分含量を与えた。TGAは分解前に約8.3%の質量損失を示すため、この損失は、多少のIPAも存在するが、おそらくほとんど水である。
・HPLC分析により、フマル酸塩の純度は99.9%であった。
・手順3を用いて、水でスラリーを溶解させ、さらに周囲温度(約23℃)で1時間撹拌した後、大量の沈殿が生じた。この固体のサンプルのXRPD分析は、それが不良な結晶性のパターン3であることを示した。
・水/IPAを用いて再結晶化し、さらに周囲温度(約23℃)で17時間撹拌した後、サンプルのXRPD分析は、それが結晶性パターン3であることを示した。
・単離及び周囲温度での22.5時間の乾燥後、0.26gの材料が得られた(3当量のフマル酸塩に基づき、42%の収率)。
・乾燥した材料のXRPD分析は、それがパターン4であることを示した。このバッチの材料を溶解度及び水和試験で用いた。
スケールアップしたトシル酸塩及びフマル酸塩に、40℃/75%RH、80℃、並びに周囲温度及び光で7日間の安定性試験を施した。これらの安定性試験の間に以下の観察及び結果が得られた:
・トシル酸塩サンプルの安定性試験後のXRPD分析は、安定性試験後に投入パターン1が変化していないことを示した。
・トシル酸塩サンプルの安定性試験後のHPLC分析は、80℃及び周囲光/温度での安定性試験後に純度のわずかな低下(<0.5%)があったことを示した。40℃/75% RHでの安定性試験後に約1.3%の純度の低下が観察された。
・フマル酸塩サンプルの安定性試験後のXRPD分析は、40℃/75%RH又は周囲条件下では有意な結晶化度の損失はなく、投入パターン4が低い温度では変化しなかったことを示した。80℃では、結晶化度の損失が観察された。
・フマル酸塩サンプルの安定性試験後のHPLC分析は、周囲光/温度での安定性試験後に純度のわずかな低下(<0.5%)、及び40℃/75%RHでの安定性試験後に約2.4%の純度の低下があったことを示した。しかしながら、80℃での安定性試験後には、約17%の純度の有意な低下が観察された。
スケールアップしたトシル酸塩及びフマル酸塩に、周囲温度で塩不均化試験を施した。これらの不均化試験の間に以下の観察及び結果が得られた:
・脱イオン水中、20℃で30分間トシル酸塩を撹拌後、pH=2.58。20℃で20時間後、pHを再測定し、2.53であることが分かった。
・スラリー化後のトシル酸塩材料のXRPD分析は、投入パターン1材料に変化はなかったことを示した。
・脱イオン水中、20℃で30分間フマル酸塩を撹拌後、pH=3.50。20℃で20時間後、pHを再測定し、3.48であることが分かった。
・スラリー化後のフマル酸塩材料のXRPD分析は、投入パターン4材料が新規なパターン(パターン5と指定される)に変化したことを示し、さらなる水和物形成を示唆した。
スケールアップしたトシル酸塩及びフマル酸塩を用い、周囲温度において、3つの異なる水分活性(aw=0.368、0.608及び0.911)でIPA中での水和試験を行った。これらの水和試験の間に以下の観察及び結果が得られた:
・調製したIPA/水混合物のそれぞれにおいてトシル酸塩を20℃で25時間撹拌後、単離固体のXRPD分析は、水和試験後に投入パターン1が変化していないことを示した。
・調製したIPA/水混合物のそれぞれにおいてフマル酸塩を20℃で24時間撹拌後、単離固体のXRPD分析は、水和試験後に投入パターン4が変化したことを示した。パターン3は低いaw値(aw=0.368及び0.608)で得られたが、パターン5はaw=0.911で得られ、さらなる水和が生じたことを示唆した。その分析は湿った固体で行われたものであり、おそらく乾燥後にパターン3はパターン4に戻るであろう。
スケールアップしたトシル酸塩及びフマル酸塩を用い、周囲温度において、3つの異なるpH値(pH=1.2、4.5及び6.8)の緩衝液中で熱力学的溶解度試験を行った。これらの熱力学的溶解度試験の間に以下の観察及び結果が得られた:
・トシル酸塩のスラリーを作製し、20℃で約15分間撹拌後、pH値を確認し、それぞれ1.21、4.23及び6.55であることが分かった。
・トシル酸塩スラリーをpH4.51及び6.81に調整し、pH4.5の反応にさらにトシル酸塩を添加して飽和させた。
・各緩衝溶液中において20℃で22時間トシル酸塩を撹拌後、pH値を再度確認し、1.22、4.41及び6.56であることが分かり、従って、最後のスラリーをpH6.76に調整した。
・各緩衝溶液中において20℃で24時間トシル酸塩を撹拌後、単離固体のXRPD分析は、熱力学的溶解度試験後に投入パターン1が変化していないことを示した。溶液のHPLC分析は、各pHが約25mg/mLの濃度をもたらし(詳細は表10を参照)、トシル酸塩の溶解度がpHによって比較的変化しなかったことを示した。
・フマル酸塩のスラリーを作製し、20℃で約15分間撹拌後、pH値を確認し、それぞれ3.36、3.63及び3.73であることが分かった。
・フマル酸塩スラリーをpH1.26、4.51及び6.88に調整し、pH=4.5及び6.8の反応にさらにフマル酸塩を添加して飽和させた。
・固体をさらに添加した反応のpH値を再度チェックし、3.36及び4.50であることが分かり、従ってpHを4.41及び6.76に調整した。pH6.8緩衝溶液中に材料が全て溶解し、飽和させることができなかった。
・各緩衝溶液中において20℃で22時間フマル酸塩を撹拌後、pH値を再度確認し、1.48、4.45及び6.56であることが分かり、従って最初のスラリーをpH1.17に調整した。
・各緩衝溶液中において20℃で24時間フマル酸塩を撹拌後、単離固体のXRPD分析は、熱力学的溶解度試験によって投入パターン4が変化したことを示した。pH1.2緩衝溶液は、フマル酸のみの単離をもたらしたが、pH4.5緩衝溶液はパターン5の単離をもたらした。pH6.8反応からは固体は全く単離されなかった。
・溶液のHPLC分析は、pH6.8で溶解度>173mg/mLであり、フマル酸塩の溶解度はpHが高くなるにつれ増加することを示した。
MTP−131トシル酸塩(35mg)を、20mLの透明ガラスバイアル中、最小量のメタノールに溶解させ、わずかな濁りに気づくまでtBME(約300μL)を添加した。このバイアルに蓋をして、5℃と30℃の間の温度サイクルを施した。1週間後、ラス様の結晶が、溶液メニスカスの下で成長しているのに気付き、それは単結晶X線回折による調査に適すると思われた。
ラス(0.46×0.07×0.03mm)の無色断片を単結晶回折試験で用いた。その結晶をパラトン油(Paratone oil)でコーティングし、Oxford Cryosystems 700+低温装置及びAtlas CCDプレート検出器を用い、ミラー単色化Cu Kα(λ=1.54184Å、40kV/40mA)放射線を用いて120(1)KでRigaku Oxford Diffration(Dual Source)SuperNova回折計においてデータを収集した。1°のステップサイズ及び2秒/フレームの露光で、3.14〜77.17°のθ範囲にわたり、CrysAlisPro(Rigaku Oxford Diffratio 1.171.38.43h,2015)により計算したωストラテジを用い、半球の反射について合計2672フレームを収集した。CrysAlisPro(Rigaku Oxford Diffratio 1.171.38.43h,2015)を用いて、移動平均バックグラウンドを用い単斜セルにフレームを統合し、合計52633の反射をもたらし、そのうち17979が固有であった(I>2σ(I))。データを2θmax=154.34°(95.3%完全性)に統合し、さらに2θfull=98.1°(98.1%完全性)に固定した。マルチスキャンモデル(吸収補正=1.732mm−1)を用い、SADABS(Bruker 2001. Bruker AXS Inc.,Madison,Wisconsin,USA)を用いて吸収補正を適用した。
C54H79N9O16S3(M=1206.44g/モル):単斜晶系、空間群P21(no.4)、a=7.98250(10)Å、b=26.9673(4)Å、c=14.5556(3)Å、β=104.770(2)°、V=3029.80(9)Å3、Z=2、T=120.01(10)K、μ(CuKα)=1.732mm−1、Dcalc=1.322g/cm3、52633の測定した反射(6.28°≦2θ≦154.348°)、12237固有(Rint=0.0753、Rσ=0.0723)それらを全ての計算で用いた。最終R1は0.0512(I>2σ(I))であり、またwR2は0.1325(全データ)であった。
サンプルの特徴は下記を含む:
・収集した構造の単位胞寸法は以下の通りであることが分かった:
単斜晶系P21
a=7.98250(10)Å α=90°
b=26.9673(4)Å β=104.770(2)°
c=14.5556(3)Å γ=90°
体積=3029.80(9)Å3
Z=2、Z’=1
・図に示すように、非対称単位が、1つの完全な結晶学的に独立したMTP−131式単位、3つの関連するp−トルエンスルホン酸塩対イオン、1つの完全占有された有利な水分子、及び1つの完全占有メタノール分子を含むことが見いだされた。
・最終精密化パラメータは以下の通りである:
R1[I>2σ(I)]=5.12%
GooF(適合度)=1.029
wR2(全データ)=13.25%
Rint=7.53%
・モデルは、下記に示す親MTP−131分子の連結性及び立体化学を確認するのに適している。
C5−R
C7−S
C18−S
C24−S
・アルギニン側鎖のプロトン化を、グアニジニウムの結合長を調べることにより確認し、
C(1)−N(1)1.338(6)Å/C(1)−N(3)1.336(6)Åを測定して2つはほぼ同じであることが分かかったが、C(1)−N(2)は1.322(6)Åであることが分かった。窒素原子N(4)及びN(7)は第4級であることも分かった
・MTP−131トシル酸塩、パターン2の構造は、化学量論的な水和形態、及びその形態の溶媒和物の性質を示し、MTP−131式単位あたり1つの完全占有水分子及び1つの完全占有メタノール分子が認められた。
・その構造において顕著なπ...π相互作用は認められず、構造内のパッキングが、多くの弱い分子間力(すなわち、短距離での原子接触間)と共に、MTP−131トシル酸塩−対イオンと溶媒分子との間の水素結合によって、主に安定化されていることを暗示する。
・p−トリル−対イオンは、近接するMTP−131親分子間の複雑な水素結合ネットワークをもたらすことが分かった。また、結晶化された溶媒分子は、適度な強度を有する一体の水素結合ドナー及びアクセプターであることも分かり、図35に示すように同じポケット内に見られる。
主な分離は以下の通りであることが分かった:
H(5A)・・・O(9) 1.963(4)Å
O(9)・・・H(16)i 2.138(6)Å
O(16)i・・・H(7B) 2.062(4)Å
H(7A)・・・O(15) 1.836(3)Å
H(15)・・・O(2)I 1.918(3)Å
対称コード:(i)+x、+y、−1+z
・図30〜図32に示され、又計算密度1.322g.cm−3で確認されるように、単位胞軸a、b及びcに沿ってみた場合に、構造は密に詰まっていることが分かった。
・シミュレーションされたXRPDディフラクトグラムを計算し(図35)、実験(室温)データ(図36)と比較した。シミュレーションされたXRPDディフラクトグラムと以前調製したMTP−131トシル酸塩パターン2との間で優れた重なりが観察された。
Claims (47)
- 化合物Iの塩の結晶形態であって、
- 化合物Iの塩の結晶形態であって、
- 表11〜18のいずれか1つに記載される2θ値に、XRPDパターンにおける特徴的ピークを有する、請求項1に記載の結晶形態。
- 表5、6、9及び10のいずれか1つに記載される2θ値に、XRPDパターンにおける特徴的ピークを有する、請求項1に記載の結晶形態。
- 表1、2、3、4、7、8、19及び20のいずれか1つに記載される2θ値に、XRPDパターンにおける特徴的ピークを有する、請求項1に記載の結晶形態。
- 化合物Iのメシル酸塩の結晶形態であって、
- 6.0、10.4、11.0、12.0、14.9、15.7、18.8、19.3、20.4、20.8、21.2、21.4、21.6、22.0、22.5、22.9、25.9、及び26.4の2シータ(°2θ)値に、XRPDパターンにおける特徴的ピークを有する、請求項6に記載の結晶形態。
- 化合物Iのメシル酸塩の結晶形態であって、
- 3.2、4.3、6.0、12.0、12.4、12.8、14.6、15.8、15.9、17.5、18.4、18.9、19.4、19.8、20.1、20.6、21.4、22.7、23.2、23.8、24.8、25.4、及び26.1の2シータ(°2θ)値に、XRPDパターンにおける特徴的ピークを有する、請求項8に記載の結晶形態。
- 化合物Iのトシル酸塩の結晶形態であって、
- 6.3、11.6、12.2、13.4、14.7、15.4、16.1、17.0、18.9、20.2、22.4、22.7、及び23.1の2シータ(°2θ)値に、XRPDパターンにおける特徴的ピークを有する、請求項10に記載の結晶形態。
- 化合物Iのトシル酸塩の結晶形態であって、
- 6.5、11.6、11.8、12.0、13.0、13.3、15.0、15.7、15.9、17.3、19.4、19.6、20.5、22.4、22.8、23.1、及び23.7の2シータ(°2θ)値に、XRPDパターンにおける特徴的ピークを有する、請求項12に記載の結晶形態。
- 化合物Iのフマル酸塩の結晶形態であって、
- 3.6、7.2、11.1、12.0、13.2、16.0、17.9、18.3、19.0、19.4、21.2、23.0、23.3、24.7、24.9、25.7、26.1、及び28.6の2シータ(°2θ)値に、XRPDパターンにおける特徴的ピークを有する、請求項14に記載の結晶形態。
- 化合物Iのフマル酸塩の結晶形態であって、
- 4.2、5.3、10.3、11.3、11.7、12.0、12.4、12.7、13.0、13.3、14.8、15.5、15.8、16.1、17.0、17.2、18.1、20.7、21.2、22.0、22.3、22.6、23.6、23.3、24.1、24.5、25.0、25.6、26.0、及び28.6の2シータ(°2θ)値に、XRPDパターンにおける特徴的ピークを有する、請求項16に記載の結晶形態。
- 化合物Iのフマル酸塩の結晶形態であって、
- 4.6、11.2、14.6、19.3、19.9、20.3、20.5、22.8、23.1、23.3、23.6、24.2、24.3、24.6、25.2、25.6、26.5、及び27.3の2シータ(°2θ)値に、XRPDパターンにおける特徴的ピークを有する、請求項18に記載の結晶形態。
- 化合物Iのフマル酸塩の結晶形態であって、
- 11.4、13.3、14.0、16.0、16.2、19.6、19.8、21.6、22.4、22.9、23.2、23.6、24.3、24.5、25.6、及び26.6の2シータ(°2θ)値に、XRPDパターンにおける特徴的ピークを有する、請求項20に記載の結晶形態。
- 化合物Iのフマル酸塩の結晶形態であって、
- 6.6、12.0、12.3、13.1、13.6、16.1、19.6、20.5、21.0、21.5、23.2、24.0、24.7、25.0、25.4、26.0、26.4、27.5、28.0、及び28.7の2シータ(°2θ)値に、XRPDパターンにおける特徴的ピークを有する、請求項22に記載の結晶形態。
- 化合物Iのフマル酸塩の結晶形態であって、
- 13.4、16.3、18.5、21.5、22.2、23.1、23.6、23.9、24.1、24.6、25.2、26.0、26.9、及び28.9の2シータ(°2θ)値に、XRPDパターンにおける特徴的ピークを有する、請求項24に記載の結晶形態。
- 化合物Iのフマル酸塩の結晶形態であって、
- 6.6、12.3、13.6、16.0、17.7、18.1、19.2、19.6、20.4、21.0、21.1、22.3、23.2、24.0、24.6、25.0、25.3、26.0、26.3、及び27.4の2シータ(°2θ)値に、XRPDパターンにおける特徴的ピークを有する、請求項26に記載の結晶形態。
- 化合物Iのフマル酸塩の結晶形態であって、
- 9.4、11.2、13.2、18.6、20.3、21.4、21.7、21.9、22.7、23.2、23.6、24.0、24.4、25.6、26.8、及び28.5の2シータ(°2θ)値に、XRPDパターンにおける特徴的ピークを有する、請求項28に記載の結晶形態。
- 化合物Iのコレステリル硫酸塩の結晶形態であって、
- 5.0、5.8、10.5、11.9、12.3、12.6、13.2、16.1、16.8、17.0、及び19.1の2シータ(°2θ)値に、XRPDパターンにおける特徴的ピークを有する、請求項30に記載の結晶形態。
- 化合物Iのコレステリル硫酸塩の結晶形態であって、
- 7.4、12.4、13.1、13.4、14.4、15.6、16.3、17.7、19.5、及び19.8の2シータ(°2θ)値に、XRPDパターンにおける特徴的ピークを有する、請求項32に記載の結晶形態。
- 化合物Iのシュウ酸塩の結晶形態であって、
- 5.0、7.3、12.2、13.2、13.4、15.0、16.2、17.3、18.6、20.1、21.3、22.5、22.9、23.3、24.4、及び24.7の2シータ(°2θ)値に、XRPDパターンにおける特徴的ピークを有する、請求項34に記載の結晶形態。
- 化合物Iのシュウ酸塩の結晶形態であって、
- 3.8、4.3、7.0、8.1、18.2、18.3、19.1、19.8、20.3、20.7、21.1、22.3、22.8、23.2、23.5、24.0、24.6、24.9、及び25.6の2シータ(°2θ)値に、XRPDパターンにおける特徴的ピークを有する、請求項36に記載の結晶形態。
- 化合物Iのエシル酸塩の結晶形態であって、
- 5.4、9.8、10.8、11.8、14.4、15.1、15.6、17.2、17.7、18.8、19.0、19.7、21.1、21.5、21.8、及び22.3の2シータ(°2θ)値に、XRPDパターンにおける特徴的ピークを有する、請求項38に記載の結晶形態。
- 化合物Iのエシル酸塩の結晶形態であって、
- 5.4、9.7、10.8、11.0、14.5、15.0、16.0、17.3、17.7、18.7、19.6、21.0、21.4、22.1、及び24.0の2シータ(°2θ)値に、XRPDパターンにおける特徴的ピークを有する、請求項40に記載の結晶形態。
- 化合物Iの安息香酸塩の結晶形態であって、
- 5.1、10.2、11.9、13.2、13.8、14.0、16.0、16.7、20.4、21.9、23.1、23.5、24.5、及び25.3の2シータ(°2θ)値に、XRPDパターンにおける特徴的ピークを有する、請求項42に記載の結晶形態。
- 化合物Iのコハク酸塩の結晶形態であって、
- 4.2、5.1、6.6、8.0、9.9、10.3、13.1、14.1、14.6、17.6、18.0、18.5、19.0、19.9、20.8、22.2、22.4、23.4、及び24.1の2シータ(°2θ)値に、XRPDパターンにおける特徴的ピークを有する、請求項44に記載の結晶形態。
- 請求項1〜45のいずれか1項に記載の結晶形態を含む、組成物。
- 化合物1を含む医薬組成物を作製するプロセスであって、
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