CN115160402A - 结晶盐形式 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及结晶盐形式。具体而言，本发明公开了D‑Arg‑Dmt‑Lys‑Phe‑NH2的各种结晶盐形式。

Description

结晶盐形式
本申请为分案申请，原申请的申请日为2017年3月10日，申请号为201780029335.8(PCT/US2017/021790)，发明名称为“结晶盐形式”。
相关申请
本申请要求2016年3月11日提交的美国临时专利申请序号62/307,095的优先权。
背景
通过氧化磷酸化，线粒体将营养物质和氧转化为三磷酸腺苷(ATP)，三磷酸腺苷是大多数需氧有机体中能量的化学转运体。线粒体的电子传递链(ETC)代表ATP的主要来源，以及活性氧类(ROS)的来源。线粒体功能障碍导致产生较少ATP，并且因此能量不足以维持细胞。这种功能障碍还导致过量的ROS产生，螺旋化细胞损伤，并最终导致细胞凋亡。线粒体功能障碍是一种被认为是各种严重的衰弱性疾病根源的关键因素。
已显示天然抗氧化剂如辅酶Q和维生素E可为细胞提供一些保护，以免由与线粒体功能障碍相关的升高的ROS水平诱导的损伤。然而，也已显示抗氧化剂或氧清除剂可将ROS降低至不健康水平，并且可能无法以足够的浓度到达ETC以纠正线粒体失衡。因此，需要能够选择性靶向ETC，恢复有效的氧化磷酸化，从而解决线粒体疾病和功能障碍的新化合物。
附图简述
图1描绘了化合物I的盐酸盐的XRPD谱图。
图2描绘了化合物I的酒石酸盐的XRPD谱图。
图3描绘了化合物I的甲磺酸盐的XRPD谱图。
图4描绘了化合物I的苹果酸盐的XRPD谱图。
图5描绘了化合物I的甲苯磺酸盐的XRPD谱图。
图6描绘了化合物I的富马酸盐的XRPD谱图。
图7描绘了胆固醇硫酸盐模式1 (甲醇)的XRPD谱图。
图8描绘了胆固醇硫酸盐模式2 (乙腈:乙二醇(90:10v/v))的XRPD谱图。
图9描绘了化合物I的甲苯磺酸盐模式1 (乙腈:乙二醇(90:10v/v))的XRPD谱图。
图10描绘了化合物I的甲苯磺酸盐模式2 (2-丙醇)的XRPD谱图。
图11描绘了化合物I的甲磺酸盐模式1 (二氯甲烷)的XRPD谱图。
图12描绘了化合物I的甲磺酸盐模式2 (丙酮:水(90:10v/v))的XRPD谱图。
图13描绘了化合物I的草酸盐模式1 (2-丙醇)的XRPD谱图。
图14描绘了化合物I的草酸盐模式2 (丙酮:水(90:10v/v))的XRPD谱图。
图15描绘了化合物I的乙磺酸盐模式1 (2-丙醇)的XRPD谱图。
图16描绘了化合物I的乙磺酸盐模式2 (苯甲醚)的XRPD谱图。
图17描绘了化合物I的富马酸盐模式1 (2-丙醇)的实验性XRPD谱图。
图18描绘了化合物I的富马酸盐模式2 (丙酮:水(90:10v/v))的XRPD谱图。
图19描绘了化合物I的富马酸盐模式3 (2-丙醇/水(再制备))的XRPD谱图。
图20描绘了化合物I的富马酸盐模式4 (2-丙醇/水(放大))的XRPD谱图。
图21描绘了化合物I的富马酸盐模式5 (在水中浆化后的模式4)的XRPD谱图。
图22描绘了化合物I的富马酸盐模式6 (再制备过程中用乙腈)的XRPD谱图。
图23描绘了化合物I的富马酸盐模式7 (再制备过程中用1-丁醇)的XRPD谱图。
图24描绘了化合物I的富马酸盐模式8 (再制备过程中用1-丙醇)的XRPD谱图。
图25描绘了化合物I的苯甲酸盐模式1 (2-丙醇)的XRPD谱图。
图26描绘了化合物I的琥珀酸盐模式1 (丙酮:水(90:10v/v))的XRPD谱图。
图27描绘了具有原子标记的MTP-131甲苯磺酸盐模式2不对称单元的视图。显示了所有非氢原子，热椭球体设定在50%概率水平。
图28描绘了具有原子标记的MTP-131母体分子的视图。显示了所有非氢原子，热椭球体设定在50%概率水平。
图29描绘了具有原子标记的MTP-131甲苯磺酸盐模式2不对称单元的ORTEP视图。显示了所有非氢原子，热椭球体设定在50%概率水平。
图30描绘了具有原子标记的MTP-131母体分子的ORTEP视图。显示了所有非氢原子，热椭球体设定在50%概率水平。
图31描绘了母体MTP-131模式2分子的相邻氢原子之间的氢键碰撞。显示了所有非氢原子，热椭球体设定在50%概率水平。(对称代码：(i)+ x，+ y，-1+ z)。
图32描绘了含有完整分子的MTP-131模式2的晶胞a轴的视图。显示了所有原子，热椭圆体设定在50%概率水平。
图33描绘了含有完整分子的MTP-131模式2的晶胞a轴的视图。显示了所有原子，热椭圆体设定在50%概率水平。
图34描绘了含有完整分子的MTP-131模式2的晶胞c轴的视图。显示了所有原子，热椭圆体设定在50%概率水平。
图35描绘了MTP-131甲苯磺酸盐模式2的模拟XRPD 2θ衍射图。
图36描绘了MTP-131甲苯磺酸盐模式2和模拟的MTP-131甲苯磺酸盐模式2的XRPD2θ衍射图的比较。
详细说明
本发明的特征在于化合物I的盐
Figure 218044DEST_PATH_IMAGE001
。化合物I已显示通过帮助保护器官免受过量ROS产生引起的氧化损伤并恢复正常的ATP产生来影响线粒体疾病过程。
化合物I的盐的晶形可用于调节/改善化合物的物理化学性质，包括但不限于固态性质(例如，结晶性、吸湿性、熔点或水合)，药物性质(例如，溶解度/溶解速率、稳定性或相容性)，以及结晶特征(例如，纯度、产率或形态)。
在某些实施方案中，本发明提供药物制剂，其包含化合物(I)的结晶盐和一种或多种药学上可接受的赋形剂。在某些实施方案中，药物制剂可用于治疗或预防如本文所述的病症或疾病。
在某些实施方案中，结晶盐的多晶形通过粉末X射线衍射(XRPD)表征。θ表示以度为单位测量的衍射角。在某些实施方案中，XRPD中使用的衍射仪以衍射角θ的两倍来测量衍射角。因此，在某些实施方案中，本文所述的衍射图案是指针对角度2θ测量的X射线强度。
在某些实施方案中，化合物(I)的结晶盐未被溶剂化(例如，晶格不包含溶剂分子)。在某些备选实施方案中，化合物(I)的结晶盐被溶剂化。在一些情况下，溶剂是水。
一方面，本发明的特征在于化合物I的晶形，其在粉末X射线衍射(XRPD)谱图中具有如图1-26中任一个所示的特征峰。
另一方面，本发明的特征在于化合物I的晶形，其在粉末X射线衍射(XRPD)谱图中在如表1-20中任一个所示的2θ(°2θ)值处具有特征峰。
表1-20以及图1-26中每个峰的相对强度以及2θ值可以在某些条件下改变或偏移，尽管晶形是相同的。本领域普通技术人员应该能够通过比较它们的XRPD数据容易地确定给定的晶形是否是与表1-20之一以及图1-26中所述相同的晶形。
另一方面，本发明的特征在于化合物I的晶形，其在粉末X射线衍射(XRPD)谱图中在如表11-18中任一个所示的2θ(°2θ)值处具有特征峰。
另一方面，本发明的特征在于化合物I的晶形，其在粉末X射线衍射(XRPD)谱图中在如表5、6、9和10中任一个所示的2θ(°2θ)值处具有特征峰。
另一方面，本发明的特征在于化合物I的晶形，其在粉末X射线衍射(XRPD)谱图中在如表1-2、3-4、7-8、19和20中任一个所示的2θ(°2θ)值处具有特征峰。
又一方面，本发明的特征在于化合物I的甲磺酸盐的晶形，其在粉末X射线衍射(XRPD)谱图中具有如图3所示的特征峰。
另一方面，本发明的特征在于化合物I的甲磺酸盐的晶形，其在粉末X射线衍射(XRPD)谱图中在以下2θ(°2θ)值处具有特征峰：6.0、10.4、11.0、12.0、14.9、19.3、20.4和21.4。
另一方面，本发明的特征在于化合物I的甲磺酸盐的晶形，其在粉末X射线衍射(XRPD)谱图中在以下2θ(°2θ)值处具有特征峰；6.0、10.4、11.0、12.0、14.9、15.7、18.8、19.3、20.4、20.8、21.2、21.4、21.6、22.0、22.5、22.9、25.9和26.4。
又一方面，本发明的特征在于化合物I的甲磺酸盐的晶形，其在粉末X射线衍射(XRPD)谱图中具有如图11所示的特征峰。
又一方面，本发明的特征在于化合物I的甲磺酸盐的晶形，其在粉末X射线衍射(XRPD)谱图中在如表5所示的2θ(°2θ)值处具有特征峰。
另一方面，本发明的特征在于化合物I的甲磺酸盐的晶形，其在粉末X射线衍射(XRPD)谱图中在以下2θ(°2θ)值处具有特征峰：3.2、4.3、6.0、12.8、17.5、18.9、20.6、21.4和22.7的值。
另一方面，本发明的特征在于化合物I的甲磺酸盐的晶形，其在粉末X射线衍射(XRPD)谱图中在以下2θ(°2θ)值处具有特征峰：3.2、4.3、6.0、12.0、12.4、12.8、14.6、15.8、15.9、17.5、18.4、18.9、19.4、19.8、20.1、20.6、21.4、22.7、23.2、23.8、24.8、25.4和26.1。
又一方面，本发明的特征在于化合物I的甲磺酸盐的晶形，其在粉末X射线衍射(XRPD)谱图中具有如图12所示的特征峰。
又一方面，本发明的特征在于化合物I的甲磺酸盐的晶形，其在粉末X射线衍射(XRPD)谱图中在如表6中所示的2θ(°2θ)值处具有特征峰。
又一方面，本发明的特征在于化合物I的甲磺酸盐的晶形，其在粉末X射线衍射(XRPD)谱图中具有如图5所示的特征峰。
另一方面，本发明的特征在于化合物I的甲苯磺酸盐的晶形，其在粉末X射线衍射(XRPD)谱图中在以下2θ(°2θ)值处具有特征峰：11.6、12.2、13.4、15.4、17.0、20.2、24.4、22.7和23.1。
另一方面，本发明的特征在于化合物I的甲苯磺酸盐的晶形，其在粉末X射线衍射(XRPD)谱图中在以下2θ(°2θ)值处具有特征峰：6.3、11.6、12.2、13.4、14.7、15.4、16.1、17.0、18.9、20.2、22.4、22.7和23.1。
又一方面，本发明的特征在于化合物I的甲苯磺酸盐的晶形，其在粉末X射线衍射(XRPD)谱图中具有如图9所示的特征峰。
又一方面，本发明的特征在于化合物I的甲苯磺酸盐的晶形，其在粉末X射线衍射(XRPD)谱图中在如表3所示的2θ(°2θ)值处具有特征峰。
另一方面，本发明的特征在于化合物I的甲苯磺酸盐的晶形，其在粉末X射线衍射(XRPD)谱图中在以下2θ(°2θ)值处具有特征峰：6.5、12.0、13.0、13.3、15,7、17.3、19.4、20.5和23.1。
另一方面，本发明的特征在于化合物I的甲苯磺酸盐的晶形，其在粉末X射线衍射(XRPD)谱图中在以下2θ(°2θ)值处具有特征峰：6.5、11.6、11.8、12.0、13.0、13.3、15.0、15.7、15.9、17.3、19.4、19.6、20.5、22.4、22.8、23.1和23.7。
又一方面，本发明的特征在于化合物I的甲苯磺酸盐的晶形，其在粉末X射线衍射(XRPD)谱图中具有如图10所示的特征峰。
又一方面，本发明的特征在于化合物I的甲苯磺酸盐的晶形，其在粉末X射线衍射(XRPD)谱图中在如表4所示的2θ(°2θ)值处具有特征峰。
又一方面，本发明的特征在于化合物I的富马酸盐的晶形，其在粉末X射线衍射(XRPD)谱图中具有如图6所示的特征峰。
另一方面，本发明的特征在于化合物I的富马酸盐的晶形，其在粉末X射线衍射(XRPD)谱图中在以下2θ(°2θ)值处具有特征峰：3.6、12.0、16.0、21.2、23.0、23.3、24.7、24.9和25.7。
另一方面，本发明的特征在于化合物I的富马酸盐的晶形，其在粉末X射线衍射(XRPD)谱图中在以下2θ(°2θ)值处具有特征峰：3.6、7.2、11.1、12.0、13.2、16.0、17.9、18.3、19.0、19.4、21.2、23.0、23.3、24.7、24.9、25.7、26.1和28.6。
又一方面，本发明的特征在于化合物I的富马酸盐的晶形，其在粉末X射线衍射(XRPD)谱图中具有如图17所示的特征峰。
又一方面，本发明的特征在于化合物I的富马酸盐的晶形，其在粉末X射线衍射(XRPD)谱图中在如表11中所示的2θ(°2θ)值处具有特征峰。
另一方面，本发明的特征在于化合物I的富马酸盐的晶形，其在粉末X射线衍射(XRPD)谱图中在以下2θ(°2θ)值处具有特征峰：4.2、11.3、11.7、12.4、14.8、17.0、17.2、20.7、22.6、23.3、23.6、24.1、24.5和25.0。
另一方面，本发明的特征在于化合物I的富马酸盐的晶形，其在粉末X射线衍射(XRPD)谱图中在以下2θ(°2θ)值处具有特征峰：4.2、5.3、10.3、11.3、11.7、12.0、12.4、12.7、13.0、13.3、14.8、15.5、15.8、16.1、17.0、17.2、18.1、20.7、21.2、22.0、22.3、22.6、23.3、23.6、24.1、24.5、25.0、25.6、26.0和28.6。
又一方面，本发明的特征在于化合物I的富马酸盐的晶形，其在粉末X射线衍射(XRPD)谱图中具有如图18所示的特征峰。
又一方面，本发明的特征在于化合物I的富马酸盐的晶形，其在粉末X射线衍射(XRPD)谱图中在如表12中所示的2θ(°2θ)值处具有特征峰。
另一方面，本发明的特征在于化合物I的富马酸盐的晶形，其在粉末X射线衍射(XRPD)谱图中在以下2θ(°2θ)值处具有特征峰：4.6、11.2、14.6、19.9、20.5、24.2、24.6和25.2。
另一方面，本发明的特征在于化合物I的富马酸盐的晶形，其在粉末X射线衍射(XRPD)谱图中在以下2θ(°2θ)值处具有特征峰：4.6、11.2、14.6、19.3、19.9、20.3、20.5、22.8、23.1、23.3、23.6、24.2、24.3、24.6、25.2、25.6、26.5和27.3。
又一方面，本发明的特征在于化合物I的富马酸盐的晶形，其在粉末X射线衍射(XRPD)谱图中具有如图19所示的特征峰。
又一方面，本发明的特征在于化合物I的富马酸盐的晶形，其在粉末X射线衍射(XRPD)谱图中在如表13中所示的2θ(°2θ)值处具有特征峰。
另一方面，本发明的特征在于化合物I的富马酸盐的晶形，其在粉末X射线衍射(XRPD)谱图中在以下2θ(°2θ)值处具有特征峰：11.4、14.0、19.6、19.8、22.9、23.2、24.3和24.5。
另一方面，本发明的特征在于化合物I的富马酸盐的晶形，其在粉末X射线衍射(XRPD)谱图中在以下2θ(°2θ)值处具有特征峰：11.4、13.3、14.0、16.0、16.2、19.6、19.8、21.6、22.4、22.9、23.2、23.6、24.3、24.5、25.6和26.6。
又一方面，本发明的特征在于化合物I的富马酸盐的晶形，其在粉末X射线衍射(XRPD)谱图中具有如图20所示的特征峰。
又一方面，本发明的特征在于化合物I的富马酸盐的晶形，其在粉末X射线衍射(XRPD)谱图中在如表14所示的2θ(°2θ)值处具有特征峰。
另一方面，本发明的特征在于化合物I的富马酸盐的晶形，其在粉末X射线衍射(XRPD)谱图中在以下2θ(°2θ)值处具有特征峰：12.3、21.0、23.2、24.0、24.7、25.0、25.4、26.0、26.4和27.5。
另一方面，本发明的特征在于化合物I的富马酸盐的晶形，其在粉末X射线衍射(XRPD)谱图中在以下2θ(°2θ)值处具有特征峰：6.6、12.0、12.3、13.1、13.6、16.1、19.6、20.5、21.0、21.5、23.2、24.0、24.7、25.0、25.4、26.0、26.4、27.5、28.0和28.7。
又一方面，本发明的特征在于化合物I的富马酸盐的晶形，其在粉末X射线衍射(XRPD)谱图中具有如图21所示的特征峰。
又一方面，本发明的特征在于化合物I的富马酸盐的晶形，其在粉末X射线衍射(XRPD)谱图中在如表15所示的2θ(°2θ)值处具有特征峰。
另一方面，本发明的特征在于化合物I的富马酸盐的晶形，其在粉末X射线衍射(XRPD)谱图中在以下2θ(°2θ)值处具有特征峰：21.5、22.2、23.1、23.9、24.1、24.6、25.2和26.0。
另一方面，本发明的特征在于化合物I的富马酸盐的晶形，其在粉末X射线衍射(XRPD)谱图中在以下2θ(°2θ)值处具有特征峰：13.4、16.3、18.5、21.5、22.2、23.1、23.6、23.9、24.1、24.6、25.2、26.0、26.9和28.9。
又一方面，本发明的特征在于化合物I的富马酸盐的晶形，其在粉末X射线衍射(XRPD)谱图中具有如图22所示的特征峰。
又一方面，本发明的特征在于化合物I的富马酸盐的晶形，其在粉末X射线衍射(XRPD)谱图中在如表16所示的2θ(°2θ)值处具有特征峰。
另一方面，本发明的特征在于化合物I的富马酸盐的晶形，其在粉末X射线衍射(XRPD)谱图中在以下2θ(°2θ)值处具有特征峰：6.6、12.3、13.6、16.0、19.2、19.6、20.4、21.0、21.1、22.3、23.2、24.0、25.3和26.0。
另一方面，本发明的特征在于化合物I的富马酸盐的晶形，其在粉末X射线衍射(XRPD)谱图中在以下2θ(°2θ)值处具有特征峰：6.6、12.3、13.6、16.0、17.7、18.1、19.2、19.6、20.4、21.0、21.1、22.3、23.2、24.0、24.6、25.0、25.3、26.0、26.3和27.4。
又一方面，本发明的特征在于化合物I的富马酸盐的晶形，其在粉末X射线衍射(XRPD)谱图中具有如图23所示的特征峰。
又一方面，本发明的特征在于化合物I的富马酸盐的晶形，其在粉末X射线衍射(XRPD)谱图中在如表17所示的2θ(°2θ)值处具有特征峰。
另一方面，本发明的特征在于化合物I的富马酸盐的晶形，其在粉末X射线衍射(XRPD)谱图中在以下2θ(°2θ)值处具有特征峰：13.2、20.3、22.7、21.4、21.9、23.6、24.0、24.4和25.6。
另一方面，本发明的特征在于化合物I的富马酸盐的晶形，其在粉末X射线衍射(XRPD)谱图中在以下2θ(°2θ)值处具有特征峰：9.4、11.2、13.2、18.6、20.3、21.4、21.7、21.9、22.7、23.2、23.6、24.0、24.4、25.6、26.8和28.5。
又一方面，本发明的特征在于化合物I的富马酸盐的晶形，其在粉末X射线衍射(XRPD)谱图中具有如图24所示的特征峰。
又一方面，本发明的特征在于化合物I的富马酸盐的晶形，其在粉末X射线衍射(XRPD)谱图中在如表18所示的2θ(°2θ)值处具有特征峰。
另一方面，本发明的特征在于化合物I的胆固醇硫酸盐的晶形，其在粉末X射线衍射(XRPD)谱图中在以下2θ(°2θ)值处具有特征峰：5.0、5.8、11.9、12.3、12.6、16.1、16.8和17.0。
另一方面，本发明的特征在于化合物I的胆固醇硫酸盐的晶形，其在粉末X射线衍射(XRPD)谱图中在以下2θ(°2θ)值处具有特征峰：5.0、5.8、10.5、11.9、12.3、12.6、13.2、16.1、16.8、17.0和19.1的值。
又一方面，本发明的特征在于化合物I的胆固醇硫酸盐的晶形，其在粉末X射线衍射(XRPD)谱图中具有如图7所示的特征峰。
又一方面，本发明的特征在于化合物I的胆固醇硫酸盐的晶形，其在粉末X射线衍射(XRPD)谱图中在如表1所示的2θ(°2θ)值处具有特征峰。
另一方面，本发明的特征在于化合物I的胆固醇硫酸盐的晶形，其在粉末X射线衍射(XRPD)谱图中在以下2θ(°2θ)值处具有特征峰：7.4、12.4、13.1、15.6、16.3、17.7和19.8。
另一方面，本发明的特征在于化合物I的胆固醇硫酸盐的晶形，其在粉末X射线衍射(XRPD)谱图中在以下2θ(°2θ)值处具有特征峰：7.4、12.4、13.1、13.4、14.4、15.6、16.3、17.7、19.5和19.8。
又一方面，本发明的特征在于化合物I的胆固醇硫酸盐的晶形，其在粉末X射线衍射(XRPD)谱图中具有如图8所示的特征峰。
又一方面，本发明的特征在于化合物I的胆固醇硫酸盐的晶形，其在粉末X射线衍射(XRPD)谱图中在如表2所示的2θ(°2θ)值处具有特征峰。
另一方面，本发明的特征在于化合物I的草酸盐的晶形，其在粉末X射线衍射(XRPD)谱图中在以下2θ(°2θ)值处具有特征峰：5.0、7.3、13.4、17.3、21.3、22.5、22.9和24.7。
另一方面，本发明的特征在于化合物I的草酸盐的晶形，其在粉末X射线衍射(XRPD)谱图中在以下2θ(°2θ)值处具有特征峰：5.0、7.3、12.2、13.2、13.4、15.0、16.2、17.3、18.6、20.1、21.3、22.5、22.9、23.3、24.4和24.7。
又一方面，本发明的特征在于化合物I的草酸盐的晶形，其在粉末X射线衍射(XRPD)谱图中具有如图13所示的特征峰。
又一方面，本发明的特征在于化合物I的草酸盐的晶形，其在粉末X射线衍射(XRPD)谱图中在如表7所示的2θ(°2θ)值处具有特征峰。
另一方面，本发明的特征在于化合物I的草酸盐的晶形，其在粉末X射线衍射(XRPD)谱图中在以下2θ(°2θ)值处具有特征峰：3.8、4.3、8.1、19.8、20.7、22.3、24.9和25.6。
另一方面，本发明的特征在于化合物I的草酸盐的晶形，其在粉末X射线衍射(XRPD)谱图中在以下2θ(°2θ)值处具有特征峰：3.8、4.3、7.0、8.1、18.2、18.3、19.1、19.8、20.3、20.7、21.1、22.3、22.8、23.2、23.5、24.0、24.6、24.9和25.6。
又一方面，本发明的特征在于化合物I的草酸盐的晶形，其在粉末X射线衍射(XRPD)谱图中具有如图14所示的特征峰。
又一方面，本发明的特征在于化合物I的草酸盐的晶形，其在粉末X射线衍射(XRPD)谱图中在如表8中所示的2θ(°2θ)值处具有特征峰。
另一方面，本发明的特征在于化合物I的乙磺酸盐的晶形，其在粉末X射线衍射(XRPD)谱图中在以下2θ(°2θ)值处具有特征峰：5.4、9.8、10.8、18.8、19.7、21.1、21.8和22.3。
另一方面，本发明的特征在于化合物I的乙磺酸盐的晶形，其在粉末X射线衍射(XRPD)谱图中在以下2θ(°2θ)值处具有特征峰：5.4、9.8、10.8、11.8、14.4、15.1、15.6、17.2、17.7、18.8、19.0、19.7、21.1、21.5、21.8和22.3。
又一方面，本发明的特征在于化合物I的乙磺酸盐的晶形，其在粉末X射线衍射(XRPD)谱图中具有如图15所示的特征峰。
又一方面，本发明的特征在于化合物I的乙磺酸盐的晶形，其在粉末X射线衍射(XRPD)谱图中在如表9所示的2θ(°2θ)值处具有特征峰。
另一方面，本发明的特征在于化合物I的乙磺酸盐的晶形，其在粉末X射线衍射(XRPD)谱图中在以下2θ(°2θ)值处具有特征峰：5.4、10.8、11.0、14.5、17.3、18.7、19.6、21.0、21.4和22.1。
另一方面，本发明的特征在于化合物I的乙磺酸盐的晶形，其在粉末X射线衍射(XRPD)谱图中在以下2θ(°2θ)值处具有特征峰：5.4、9.7、10.8、11.0、14.5、15.0、16.0、17.3、17.7、18.7、19.6、21.0、21.4、22.1和24.0。
又一方面，本发明的特征在于化合物I的乙磺酸盐的晶形，其在粉末X射线衍射(XRPD)谱图中具有如图16所示的特征峰。
另一方面，本发明的特征在于化合物I的乙磺酸盐的晶形，其在粉末X射线衍射(XRPD)谱图中在如表10所示的2θ(°2θ)值处具有特征峰。
另一方面，本发明的特征在于化合物I的苯甲酸盐的晶形，其在粉末X射线衍射(XRPD)谱图中在以下2θ(°2θ)值处具有特征峰：5.1、10.2、13.2、14.0、20.4、21.9和25.3。
另一方面，本发明的特征在于化合物I的苯甲酸盐的晶形，其在粉末X射线衍射(XRPD)谱图中在以下2θ(°2θ)值处具有特征峰：5.1、10.2、11.9、13.2、13.8、14.0、16.0、16.7、20.4、21.9、23.1、23.5、24.5和25.3。
又一方面，本发明的特征在于化合物I的苯甲酸盐的晶形，其在粉末X射线衍射(XRPD)谱图中具有如图25所示的特征峰。
又一方面，本发明的特征在于化合物I的苯甲酸盐的晶形，其在粉末X射线衍射(XRPD)谱图中在如表19所示的2θ(°2θ)值处具有特征峰。
另一方面，本发明的特征在于化合物I的琥珀酸盐的晶形，其在粉末X射线衍射(XRPD)谱图中在以下2θ(°2θ)值处具有特征峰：4.2、5.1、6.6、9.9、14.1、18.0和24.1。
另一方面，本发明的特征在于化合物I的琥珀酸盐的晶形，其在粉末X射线衍射(XRPD)谱图中在以下2θ(°2θ)值处具有特征峰：4.2、5.1、6.6、8.0、9.9、10.3、13.1、14.1、14.6、17.6、18.0、18.5、19.0、19.9、20.8、22.2、22.4、23.4和24.1。
又一方面，本发明的特征在于化合物I的琥珀酸盐的晶形，其在粉末X射线衍射(XRPD)谱图中具有如图26所示的特征峰。
又一方面，本发明的特征在于化合物I的琥珀酸盐的晶形，其在粉末X射线衍射(XRPD)谱图中在如表20所示的2θ(°2θ)值处具有特征峰。
又一方面，本发明的特征在于化合物I的盐酸盐的晶形，其在粉末X射线衍射(XRPD)谱图中具有如图1所示的特征峰。
又一方面，本发明的特征在于化合物I的酒石酸盐的晶形，其在粉末X射线衍射(XRPD)谱图中具有如图2所示的特征峰。
另一方面，本发明的特征在于化合物I的苹果酸盐的晶形，其在粉末X射线衍射(XRPD)谱图中具有如图4所示的特征峰。
本文使用的术语“基本上纯的”是指纯度大于90%的结晶多晶形，意指含有少于10%的任何其他化合物，包括相应的无定形化合物或结晶盐的备选多晶形。优选地，结晶多晶形纯度大于95%，或甚至纯度大于98%。
在一个实施方案中，本发明的特征在于化合物I的晶形，其在粉末X射线衍射(XRPD)谱图中具有如图1-26中任一所示的特征峰并且基本上是纯的。例如，晶形的纯度可以是至少90%，优选至少95%，或更优选至少98%。
在另一个实施方案中，本发明的特征在于化合物I的晶形，其在粉末X射线衍射(XRPD)谱图中在2θ(°2θ)值处具有如表1-20中任一所示的特征峰并且基本上是纯的。例如，晶形的纯度可以是至少90%，优选至少95%，或更优选至少98%。
制备结晶盐的方法
在某些实施方案中，本发明涉及制备具有式(I)结构的化合物的结晶盐的方法，所述方法包括a)在第一有机溶剂中提供式(I)化合物的游离碱混合物；b)在足以形成包含式(I)化合物的盐的混合物的条件下，使游离碱混合物与包含酸和任选的第二有机溶剂的试剂溶液接触；和c)从包含式(I)化合物的盐的混合物中结晶式(I)化合物的盐。
在某些实施方案中，本发明涉及制备具有式(I)结构的化合物的结晶盐的方法，所述方法包括a)在第一有机溶剂中提供式(I)化合物的第一盐混合物；b)在足以形成包含式(I)化合物的第二盐的混合物的条件下，使第一盐混合物与包含酸和任选的第二有机溶剂的试剂溶液接触；和c)从包含式(I)化合物的第二盐的混合物中结晶式(I)化合物的第二盐。
在某些实施方案中，本发明涉及制备具有式(I)结构的化合物的结晶盐的方法，所述方法包括a)在第一有机溶剂中提供包含式(I)化合物的保护形式的第一混合物；b)在足以使式(I)化合物的保护形式脱保护的条件下使第一混合物与包含酸和任选的第二有机溶剂的试剂溶液接触，并形成包含式(I)化合物的盐的混合物；和c)从包含式(I)化合物的盐的混合物中结晶式(1)化合物的盐。
在某些实施方案中，在步骤b)中形成的包含式(I)化合物的盐的混合物是溶液。在某些实施方案中，在步骤b)中形成的混合物是浆料或悬浮液。
在某些实施方案中，包含式(I)化合物的盐的混合物是溶液，并且从混合物中结晶盐的步骤包括使溶液过饱和，以使式(I)化合物的盐从溶液中沉淀出来。
在某些实施方案中，使包含式(I)化合物的盐的混合物过饱和包括缓慢加入反溶剂，例如庚烷、己烷、乙醇，或与有机物混溶的另一种极性或非极性液体，让溶液冷却(对溶液加入晶种或不加入晶种)，减少溶液的体积，或其任何组合。在某些实施方案中，使包含式(I)化合物的盐的混合物过饱和包括加入反溶剂，使溶液冷却至环境温度或更低，和减少溶液的体积，例如通过从溶液蒸发溶剂。在某些实施方案中，使溶液冷却可以是被动的(例如，将溶液保持在环境温度下)或主动的(例如，在冰浴或冷冻器中冷却溶液)。
在某些实施方案中，制备方法还包括分离盐晶体，例如通过过滤晶体，通过从晶体中倾析流体，或通过任何其它合适的分离技术。在其他实施方案中，制备方法还包括洗涤晶体。
在某些实施方案中，制备方法还包括诱导结晶。该方法还可包括干燥晶体的步骤，例如在减压下。在某些实施方案中，诱导沉淀或结晶包括二次成核，其中成核在种晶或与环境(结晶器壁、搅拌叶轮、超声等)相互作用存在下发生。
在某些实施方案中，式(I)化合物在第一有机溶剂中的游离碱混合物是浆料。在某些实施方案中，式(I)化合物在第一有机溶剂中的游离碱混合物是溶液。
在某些实施方案中，第一有机溶剂和第二有机溶剂(如果存在的话)包括丙酮、苯甲醚、甲醇、1-丁醇、2-丁酮、异丁醇、叔丁醇、仲丁醇、环戊基甲酯(CPME)、三氟甲苯(BTF)、1-丙醇、2-丙醇(IPA)、水、二氯甲烷、苯甲醚、乙腈、乙二醇、叔丁基甲基醚(t-BME)、DMSO、乙二醇、甲苯、四氢呋喃(THF)、庚烷、乙腈、N,N-二甲基乙酰胺(DMA)、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)、1,4-二氧六环、2-乙氧基乙醇、庚烷、乙酸异丙酯、乙酸甲酯、2-甲基THF、甲基异丁基酮(MIBK)、1-丙醇、乙醇、乙酸乙酯、己烷、乙酸甲酯、乙酸异丙酯、甲乙酮、1,4-二氧六环、甲基环己烷、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)，或其任何组合。
在某些实施方案中，第一有机溶剂和第二有机溶剂(如果存在的话)相同。在备选的实施方案中，第一有机溶剂和第二有机溶剂(如果存在的话)不同。
在某些实施方案中，洗涤晶体包括用选自反溶剂、乙腈、乙醇、庚烷、己烷、甲醇、四氢呋喃、甲苯、水或其组合的液体洗涤。本文使用的“反溶剂”是指盐晶体在其中不溶、少量可溶或部分可溶的溶剂。实际上，向其中溶解有盐晶体的溶液中加入反溶剂会降低盐晶体在溶液中的溶解度，从而刺激盐的沉淀。在某些实施方案中，用反溶剂和有机溶剂的组合洗涤晶体。在某些实施方案中，反溶剂是水，而在其他实施方案中，反溶剂是烷烃溶剂，例如己烷或戊烷，或芳烃溶剂，例如苯、甲苯或二甲苯。在某些实施方案中，反溶剂是乙醇。
在某些实施方案中，洗涤晶体包括用溶剂或一种或多种溶剂的混合物洗涤式(I)的结晶化合物，这如上所述。在某些实施方案中，在洗涤之前冷却溶剂或多种溶剂的混合物。
药物组合物
在某些实施方案中，本发明涉及药物组合物，其包含式(I)化合物的结晶化合物或盐和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
本文给出了示例性的药学上可接受的赋形剂，并且包括例如粘结剂、崩解剂、润滑剂、矫正剂、乳化剂、包衣剂、环糊精和/或缓冲剂。尽管剂量可以根据患者的症状、年龄和体重、待治疗或预防的病症的性质和严重程度、给药途径和药物的形式而变化，通常，对于成人患者，推荐0.01至3000mg化合物的日剂量，并且这可以以单剂量或分剂量给药。可以与载体材料组合以产生单一剂型的活性成分的量通常是产生治疗效果的化合物的量。
在给定患者中的治疗功效方面，产生最有效结果的精确给药次数和/或组合物的量将取决于具体化合物的活性、药代动力学和生物利用度、患者的生理状况(包括年龄、性别、疾病类型和阶段、一般身体状况、对给定剂量的反应和药物类型)、给药途径等。然而，上述指导可用作精调治疗的基础，例如，确定最佳次数和/或给药量，这仅需要由监测受试者和调整剂量和/或时间选择组成的常规实验。
在某些实施方案中，给予组合物的个体是哺乳动物，例如人或非人哺乳动物。当给予动物如人时，该组合物或化合物优选作为药物组合物给药，所述药物组合物包含例如本发明化合物和药学上可接受的载体。药学上可接受的载体是本领域公知的，包括，例如，水溶液，例如水或生理缓冲盐水或其他溶剂或溶媒例如二醇、甘油、油例如橄榄油，或可注射的有机酯。在一个优选的实施方案中，当这样的药物组合物用于人类给药时，特别是用于侵入性途径给药(即，避开通过上皮屏障运输或扩散的途径，例如注射或植入)时，水溶液是无菌的并且无热原的，或基本上无热原的。可以选择赋形剂，例如，以实现药剂的延迟释放或选择性靶向一种或多种细胞、组织或器官。药物组合物可以是剂量单位形式，例如片剂、胶囊(包括粉末胶囊和明胶胶囊)、颗粒、用于重构的冻干制剂、散剂、溶液、糖浆、栓剂、注射剂等。该组合物还可以存在于透皮递送系统中，例如皮肤贴剂。该组合物还可以存在于适于局部给药的溶液中，例如通过眼粘膜给药或渗透角膜上皮的滴眼剂。
药学上可接受的载体可含有生理学上可接受的试剂，该试剂用于例如稳定、提高溶解度或提高化合物例如本发明化合物的吸收。这样的生理学上可接受的试剂包括，例如，碳水化合物，如葡萄糖、蔗糖或葡聚糖，抗氧化剂，如抗坏血酸或谷胱甘肽、螯合剂、低分子量蛋白质或其它稳定剂或赋形剂。药学上可接受的载体(包括生理学上可接受的试剂)的选择取决于例如组合物的给药途径。制剂或药物组合物可以是自乳化药物递送系统或自微乳化药物递送系统。药物组合物(制剂)也可以是脂质体或其他聚合物基质，其中可以掺入例如本发明的化合物。脂质体(例如包括磷脂或其他脂质)是无毒的、生理学上可接受并可代谢的载体，其制备和给药相对简单。
术语“药学上可接受的”在本文中用于指在合理的医学判断范围内适合用于与人类和动物的组织接触的那些化合物、材料、组合物和/或剂型，其没有过度的毒性、刺激、过敏反应或其他问题或并发症，与合理的利益/风险比相称。
本文所用的短语“药学上可接受的载体”是指药学上可接受的材料、组合物或溶媒，例如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包封材料。在与制剂的其他成分相容并且对患者无损害的意义上，每种载体必须是“可接受的”。可用作药学上可接受的载体的材料的一些实例包括：(1)糖，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(2)淀粉，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；(3)纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；(4)粉末黄蓍胶；(5)麦芽；(6)明胶；(7)滑石粉；(8)赋形剂，如可可脂和栓剂蜡；(9)油，如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和豆油；(10)二醇，如丙二醇；(11)多元醇，如甘油、山梨糖醇、甘露醇和聚乙二醇；(12)酯类，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂，如氢氧化镁和氢氧化铝；(15)海藻酸；(16)无热原水；(17)等渗盐水；(18)林格溶液；(19)乙醇；(20)磷酸盐缓冲溶液；(21)药物制剂中使用的其他无毒相容物质。在某些实施方案中，本发明的药物组合物是无热原的，即当给予患者时不会诱导显著的温度升高。
术语“药学上可接受的盐”是指化合物的相对无毒的无机和有机酸加成盐。这些盐可以在化合物的最终分离和纯化期间原位制备，或者通过使游离碱形式的纯化的化合物分别与合适的有机或无机酸反应来制备，并分离由此形成的盐。代表性的盐包括氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、硝酸盐、乙酸盐、戊酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、磷酸盐、甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、萘酸盐、甲磺酸盐、葡庚糖酸盐、乳糖醛酸盐、十二烷基磺酸盐和氨基酸盐等。结晶盐的制备详述于下面的实施例中(参见，例如，Berge等人(1977) “PharmaceuticalSalts”, J. Pharm. Sci. 66: 1-19)。
在其他情况下，可用于本发明方法的化合物可含有一个或多个酸性官能团，因此能够与药学上可接受的碱形成药学上可接受的盐。在这些情况下，术语“药学上可接受的盐”是指化合物的相对无毒的无机和有机碱加成盐。这些盐同样可以在化合物的最终分离和纯化期间原位制备，或者通过使游离酸形式的纯化的化合物分别与合适的碱(例如药学上可接受的金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐)、与氨、或与药学上可接受的有机伯、仲或叔胺反应来制备。代表性的碱金属或碱土金属盐包括锂盐、钠盐、钾盐、钙盐、镁盐和铝盐等。其他代表性盐包括铜盐和铁盐。可用于形成碱加成盐的代表性有机胺包括乙胺、二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪等(参见，例如，Berge等，同上)。
药物组合物(制剂)可以通过多种给药途径中的任一种给予受试者，包括例如口服(例如，水溶液或非水溶液或悬浮液中的浸液、片剂、胶囊(包括粉末胶囊和明胶胶囊)、大丸剂、散剂、颗粒剂、用于施用于舌的糊剂)；通过口腔粘膜吸收(例如，舌下或经颊)；肛门、直肠或阴道(例如，作为阴道栓、乳膏或泡沫)；胃肠外(包括肌内、静脉内、皮下或鞘内，例如，无菌溶液或悬浮液)；经鼻；腹膜内；皮下；经皮(例如作为施用于皮肤的贴剂)；和局部(例如，作为施用于皮肤上的乳膏、软膏或喷雾剂，或作为滴眼剂)。化合物也可配制用于吸入。在某些实施方案中，化合物可以简单地溶解或悬浮在无菌水中。合适的给药途径和适合于其的组合物的细节可以在例如美国专利号6,110,973、5,763,493、5,731,000、5,541,231、5,427,798、5,358,970和4,172,896，以及其中引用的专利中找到。
制剂可以方便地以单位剂型存在，并且可以通过药学领域公知的任何方法制备。可以与载体材料组合以产生单一剂型的活性成分的量将根据所治疗的宿主、具体的给药模式而变化。可以与载体材料组合以产生单一剂型的活性成分的量通常是产生治疗效果的化合物的量。通常，按照百分比计，该量范围为约1%至约99%，优选约5%至约70%，最优选约10%至约30%活性成分。
制备这些制剂或组合物的方法包括使活性化合物(如本发明化合物)与载体和任选的一种或多种辅助成分结合的步骤。通常，通过将本发明化合物与液体载体或细碎固体载体或两者均匀且紧密地结合制备制剂，然后，如果需要，使产品成形。
适于口服给药的本发明制剂可以是胶囊(包括粉末胶囊和明胶胶囊)、扁囊剂、丸剂、片剂、锭剂(使用调味的基料、通常是蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶)、冻干制剂、散剂、颗粒剂的形式、或作为在水性或非水性液体中的溶液或悬浮液、或作为水包油型或油包水型液体乳液、或作为酏剂或糖浆、或作为软锭剂(使用惰性基料，例如明胶和甘油、或蔗糖和阿拉伯胶)和/或作为漱口剂等，各自含有预定量的本发明化合物作为活性成分。组合物或化合物也可以以大丸剂、药糖剂或糊剂形式给药。
为了制备用于口服给药的胶囊(包括粉末胶囊和明胶胶囊)、片剂、丸剂、糖衣丸、散剂、颗粒等的固体剂型，将活性成分与一种或多种药学上可接受的载体如柠檬酸钠或磷酸二钙，和/或以下任何一种混合：(1)填充剂或增量剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和/或硅酸；(2)粘结剂，例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯胶；(3)保湿剂，如甘油；(4)崩解剂，如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；(5)溶液阻滞剂，如石蜡；(6)吸收促进剂，如季铵化合物；(7)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(8)吸附剂，如高岭土和膨润土粘土；(9)润滑剂，例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠及其混合物；(10)络合剂，如改性和未改性的环糊精；(11)着色剂。在胶囊(包括粉末胶囊和明胶胶囊)、片剂和丸剂的情况下，药物组合物还可包含缓冲剂。类似类型的固体组合物也可用作使用诸如乳糖(lactose)或乳糖(milk sugar)以及高分子量聚乙二醇等的赋形剂的软和硬填充明胶胶囊中的填充剂。
片剂可以通过压缩或模塑制备，任选地具有一种或多种辅助成分。压缩片剂可以使用粘结剂(例如，明胶、微晶纤维素或羟丙基甲基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(例如，羟基乙酸淀粉钠或交联羧甲基纤维素钠)、表面活性剂或分散剂。模塑片剂可以通过在合适的机器中模塑用惰性液体稀释剂润湿的粉末化合物的混合物来制备。
药物组合物的片剂和其它固体剂型，例如糖锭剂、胶囊(包括粉末胶囊和明胶胶囊)、丸剂和颗粒剂，可以任选地刻痕或制备有药物配制领域公知的包衣和外壳(例如肠溶衣和其他包衣)。它们也可以配制成以提供使其中的活性成分缓慢或受控释放，例如，使用不同比例的羟丙基甲基纤维素以提供期望的释放曲线、其它聚合物基质、脂质体和/或微球体。它们可以通过例如过滤通过截留细菌的过滤器，或通过掺入无菌固体组合物形式的灭菌剂来灭菌，所述灭菌剂可以在临用前溶解在无菌水或一些其他无菌注射介质中。这些组合物还可以任选地含有遮光剂，并且可以是仅在或优先在胃肠道的某一部分释放活性成分的组合物，任选以延迟的方式。可以使用的包埋组合物的实例包括聚合物质和蜡。活性成分也可以是微胶囊形式，如果合适，具有一种或多种上述赋形剂。
可用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、用于重构的冻干制剂、微乳液、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。除活性成分外，液体剂型可含有本领域常用的惰性稀释剂，例如水或其它溶剂、环糊精及其衍生物、增溶剂和乳化剂，如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢呋喃醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯，及其混合物。
除惰性稀释剂外，本发明的组合物还可包括佐剂，如润湿剂、润滑剂、乳化剂和悬浮剂，如十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁、或甜味剂、调味剂、着色剂、芳香剂、防腐剂或抗氧化剂。
除活性化合物外，悬浮液还可含有悬浮剂，例如乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨糖醇和脱水山梨糖醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂和黄蓍胶，以及它们的混合物。
用于直肠、阴道或尿道给药的药物组合物的制剂可以栓剂形式呈现，其可以通过将一种或多种活性化合物与一种或多种合适的无刺激性赋形剂或载体混合来制备，所述赋形剂或载体包括例如可可脂、聚乙二醇、栓剂蜡或水杨酸酯，并且其在室温下为固体，但在体温下为液体，因此在直肠或阴道腔内熔化并释放活性化合物。
用于口腔给药的药物组合物的制剂可以漱口剂、口腔喷雾剂或口用软膏的形式呈现。
或者或另外，可以配制组合物以通过导管、支架、线圈或其他腔内装置递送。经由这种装置递送对于递送至膀胱、尿道、输尿管、直肠或肠道尤其有用。
适用于阴道给药的制剂还包括阴道栓剂、棉塞、用于持续释放的阴道环(例如聚合阴道环)乳膏、凝胶、糊剂、泡沫或含有本领域已知适当的这样的载体的喷雾制剂。
用于局部或透皮给药的剂型包括散剂、喷雾剂、软膏、糊剂、乳膏、洗剂、凝胶、溶液剂、贴剂和吸入剂。活性化合物可以在无菌条件下与药学上可接受的载体混合，并与可能需要的任何防腐剂、缓冲剂或推进剂混合。
除活性化合物外，软膏、糊剂、乳膏和凝胶还可含有赋形剂，例如动物和植物脂肪、油、蜡、石蜡、淀粉、黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、聚硅氧烷、膨润土、硅酸、滑石和氧化锌，或其混合物。
除活性化合物外，散剂和喷雾剂还可含有赋形剂，例如乳糖、滑石、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末，或这些物质的混合物。喷雾剂可另外含有常规推进剂，例如氯氟烃和挥发性未取代的烃，例如丁烷和丙烷。
或者，本文所述的化合物可通过气溶胶给药。这通过制备水性气溶胶、脂质体制剂或含有该组合物的固体颗粒来实现。可以使用非水性(例如碳氟化合物推进剂)悬浮液。优选声波喷雾器，因为它们使试剂最小化地暴露于剪切，剪切可导致化合物的降解。
通常，通过将药剂的水性溶液或悬浮液与常规的药学上可接受的载体和稳定剂一起配制来制备水性气雾剂。载体和稳定剂随特定组合物的要求而变化，但通常包括非离子表面活性剂(吐温、Pluronics、脱水山梨糖醇酯、卵磷脂、Cremophors)、药学上可接受的共溶剂如聚乙二醇、无害蛋白如血清白蛋白、油酸、氨基酸如甘氨酸、缓冲剂、盐、糖或糖醇。气溶胶通常由等渗溶液制备。
透皮贴剂具有提供本发明化合物向身体的受控递送的附加优点。这样的剂型可以通过将活性化合物溶解或分散在适当的介质中来制备。还可使用吸收促进剂，以提高化合物通过皮肤的通量。这种通量的速率可以通过提供速率控制膜或将化合物分散在聚合物基质或凝胶中来控制。
眼用制剂、眼用软膏、散剂、溶液等也包括在本发明的范围内。示例性的眼用制剂描述于美国公开号2005/0080056、2005/0059744、2005/0031697和2005/004074以及美国专利号6,583,124，其内容在此引入作为参考。如果需要，液体眼用制剂具有与泪液、房水或玻璃体液相似的性质或与这些流体相容。优选的给药途径是局部给药(例如，局部给药，例如滴眼剂，或通过植入物给药)。
本文所用的短语“胃肠外给药”和“以胃肠外方式给药”是指除肠内和局部给药以外的给药方式，通常通过注射给药，包括但不限于静脉内、肌肉内、动脉内、鞘内、囊内、眼眶内、心内、皮内、腹膜内、经气管、皮下、角质层下、关节内、囊下、蛛网膜下、脊柱内、玻璃体内和胸骨内注射和输注。适于胃肠外给药的药物组合物包含一种或多种活性化合物与一种或多种药学上可接受的无菌等渗水性溶液或非水性溶液、分散液、悬浮液或乳液或无菌粉末，该无菌粉末可在临用前重构成无菌可注射溶液或分散液，其可含有抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂、溶质(使制剂与预期接受者的血液等渗)或悬浮剂或增稠剂。
如本文所用，短语“全身给药”、“以全身方式给药”、“外周给药”和“以外周方式给药”是指除直接进入中枢神经系统之外给予配体、药物或其他材料，使得其进入患者的系统并因此经历代谢和其他类似过程，例如，皮下给药。
可用于本发明药物组合物中的合适的水性和非水性载体的实例包括水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)及其合适的混合物，植物油如橄榄油和可注射的有机酯如油酸乙酯。例如，通过使用包衣材料如卵磷脂，通过在分散体的情况下保持所需的粒度，以及通过使用表面活性剂，可以保持适当的流动性。
这些组合物还可含有佐剂，如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。通过包含各种抗细菌剂和抗真菌剂，例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸、间甲酚、苯甲酸等，可以确保防止微生物的作用。还可能期望在组合物中包含等渗剂，如糖、氯化钠等。此外，通过包含延迟吸收的试剂如单硬脂酸铝和明胶，可导致可注射药物形式的延长吸收。
在某些情况下，为了延长药物的作用，期望减慢药物从皮下、玻璃体内或肌内注射的吸收。这可以通过使用水溶性差的结晶或无定形物质的液体悬浮液来实现。药物的吸收速率则取决于其溶解速率，溶解速率继而取决于晶体大小和晶形。或者，通过将药物溶解或悬浮在油溶媒中来实现以胃肠外方式施用的药物形式的延迟吸收。
通过在可生物降解的聚合物如聚丙交酯-聚乙交酯中形成本发明化合物的微囊化基质来制备可注射的储库形式。取决于药物与聚合物的比率，以及所用具体聚合物的性质，可以控制药物释放速率。其他可生物降解的聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。还通过将药物捕获在与身体组织相容的脂质体或微乳液中来制备储库式可注射制剂。
药物的制剂可以口服、胃肠外、局部或直肠方式给药。当然，它们被赋予适合每种给药途径的形式。例如，它们以片剂或胶囊形式给药，通过注射、吸入、眼用洗剂、软膏、栓剂、输注；通过洗剂或软膏局部给药；和通过栓剂直肠给药。优选口服给药。
为了用于本发明的方法，可以给予活性化合物本身或作为含有例如0.1-99.5%(更优选0.5-90%)的活性成分和药学上可接受的载体的药物组合物给予。
也可由可再填充的或生物可降解的装置提供导入的方法。近年来为了药物(包括蛋白质生物药物)的控制递送，已开发了各种缓慢释放聚合物装置并在体内进行了测试。各种生物相容性聚合物(包括水凝胶)，包括生物可降解和不可降解的聚合物二者，可用于形成在特定的靶位点持续释放化合物的植入物。
这些化合物可给予人和其它动物，以供经任何合适的给药途径的疗法，所述给药途径包括经口、鼻，如通过例如喷雾、直肠、阴道内、胃肠外、脑池内，以及局部，如通过散剂、软膏剂或滴剂，包括颊下和舌下。
不管选择何种给药途径，本发明的化合物(其可以合适的水合形式使用)和/或药物组合物通过本领域技术人员熟知的常规方法配制为药学上可接受的剂型。
药物组合物中活性成分的实际剂量水平可以变化，以获得有效达到对特定患者的所需治疗反应的一定量的活性成分、组合物，和给药方式，而对患者没有毒性。
选择的剂量水平将取决于多种因素，包括所用具体化合物或化合物组合或其酯、盐或酰胺的活性、给药途径、给药次数、所用具体化合物的代谢或排泄速率、治疗持续时间、与所用具体化合物组合使用的其它药物、化合物和/或物质、所治疗患者的年龄、性别、体重、状况、一般健康和先前病史等医学领域熟知的因素。通常，本发明的组合物可以供胃肠外给予的含有约0.1-10% w/v本文公开化合物以及其它物质的水性溶液提供。典型的剂量范围是约0.01至约50 mg/kg体重每天，以1个单剂量或2-4个分剂量给予。每个分剂量可含有相同的或不同的本发明的化合物。
具有本领域普通技能的医师或兽医可容易地确定和开具治疗有效量的所需药物组合物。例如，医师或兽医可以从低于达到所需治疗效果所需要的水平的药物组合物或化合物的剂量开始并逐渐增加剂量直至达到所需效果。涉及本治疗方法的化合物的“治疗有效量”，指化合物在制剂中的量，其当作为所需剂量方案的一部分给予(哺乳动物，优选人)时，根据为治疗疾病或病症或为化妆目的的临床可接受的标准(例如，以合理的利益/风险比应用于任何医学治疗)，可减轻症状，改善病情，或延缓疾病状态的发作。一般认为化合物的有效量将根据受试者的体重、性别，年龄及病史而变化。影响有效量的其它因素可包括，但不限于患者病症的严重性、所治疗的疾病、化合物的稳定性，以及如果需要，与本发明化合物一起给予的另一种类型的治疗剂。较大的总剂量可通过多次给予药物而递送。确定功效和剂量的方法是本领域技术人员已知的(Isselbacher等(1996)，Harrison’sPrinciples of Internal Medicine，第13版, 1814-1882，通过引用结合到本文中)。
一般来说，用于本发明的组合物和方法的活性化合物的合适日剂量将是有效产生治疗效果的最低剂量的化合物的量或最大耐受剂量。这样的有效剂量通常将取决于上述因素。
如果需要，活性化合物的有效日剂量可作为1、2、3、4、5、6或更多个子剂量给予，其在整天以合适间隔，任选地以单位剂型分开给予。在本发明的某些实施方案中，活性化合物可以每日给予2或3次。在优选的实施方案中，活性化合物将每日给予1次。
接受这种治疗的患者是有需要的任何动物，包括灵长类动物，特别是人，和其它哺乳动物如马、牛、猪和羊；以及一般家禽和宠物。
在某些实施方案中，本发明的化合物可以单独使用或与另一种类型的治疗剂联合使用。如本文所用的，短语“联合给药”指两种或更多种不同的治疗化合物的任何给药形式，以便在先前给予的治疗化合物在体内仍然有效时给予第二化合物(例如，这两种化合物在患者中同时有效，这可包括这两种化合物的协同作用)。例如，不同的治疗化合物可以在同一制剂中或者在分开的制剂中，同时地或者顺序地给予。在某些实施方案中，不同的治疗化合物可彼此在1小时、12小时、24小时、36小时、48小时、72小时或1周内给予。因此，接受这样治疗的个体可得益于不同的治疗化合物的联合作用。
本发明包括本发明化合物的药学上可接受的盐在本发明的组合物和方法中的用途。在某些实施方案中，本发明考虑的盐包括，但不限于烷基、二烷基、三烷基或四烷基铵盐。在某些实施方案中，本发明考虑的盐包括，但不限于L-精氨酸、苯乙苄胺(benenthamine)、苄星、甜菜碱、氢氧化钙、胆碱、地阿诺、二乙醇胺、二乙胺、2-(二乙基氨基)乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-甲基葡糖胺、海巴明(hydrabamine)、1H-咪唑、锂、L-赖氨酸、镁、4-(2-羟基乙基)吗啉、哌嗪、钾、1-(2-羟乙基)吡咯烷、钠、三乙醇胺、氨丁三醇和锌盐。在某些实施方案中，本发明考虑的盐包括，但不限于Na、Ca、K、Mg、Zn、Cu、Fe或其它金属盐。
药学上可接受的酸加成盐也可作为各种溶剂合物例如与水、甲醇、乙醇、二甲基甲酰胺、二氯甲烷、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、环戊基甲基醚等的溶剂合物存在。也可制备这样的溶剂合物的混合物。这样的溶剂合物的来源可来自结晶的溶剂，制剂或结晶的溶剂固有的，或对于这样的溶剂为外来的。
润湿剂、乳化剂和润滑剂，例如十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁，以及着色剂、离型剂、包衣剂、甜味剂、矫味剂和芳香剂、防腐剂和抗氧化剂也可存在于组合物中。
药学上可接受的抗氧化剂的实例包括：(1) 水溶性抗氧化剂，如抗坏血酸、半胱氨酸盐酸盐、硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钠等；(2) 油溶性抗氧化剂，如抗坏血酸棕榈酸酯、丁羟茴醚(BHA)、丁羟甲苯(BHT)、卵磷脂、没食子酸丙酯、α-生育酚等；和(3) 金属-螯合剂，如柠檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨醇、酒石酸、磷酸等。
现在一般性地描述本发明，通过参考以下实施例将更容易理解本发明，包括所述实施例仅仅是为了说明本发明的某些方面和实施方案的目的，并不打算限制本发明。
实施例
材料和方法
X射线衍射
如本文所用，XRPD数据可以使用PANalytical X'Pert Pro X射线衍射仪收集，该衍射仪在3和35°2θ之间扫描样品。将材料加载在用Kapton或Mylar聚合物膜作为基底的96孔板中。然后将样品加载在以传输模式运行的PANalytical X'Pert Pro X射线衍射仪的板支架中，并使用以下实验条件进行分析：
Figure 604026DEST_PATH_IMAGE002
偏振光显微镜(PLM)
使用配备有Motic相机和图像捕获软件(Motic Images Plus 2.0)的OlympusBX50偏振光显微镜测定双折射的存在。在图像捕获之前将材料分散在硅油中。除非另有说明，否则使用20×物镜记录所有图像。
热重/差热分析(TG/DTA)
在敞口铝盘中称取约5mg材料并加载在Seiko TGA6200同时热重/差热分析仪(TG/DTA)中并保持在室温下。然后将样品以10℃/分钟的速率从20℃加热至300℃，在此过程中记录样品重量的变化以及任何差热事件(DTA)。使用氮气作为吹扫气体，流速为300cm3/分钟。
差示扫描量热法(DSC)
在铝DSC盘中称取约5mg材料并用刺穿的铝盖非气密地密封。然后将样品盘加载在Seiko DSC6200(配备冷却器)中并保持在20℃。一旦获得稳定的热流响应，以10℃/分钟的扫描速率将样品和参比物加热至约190℃，监测所得的热流响应。使用氮气作为吹扫气体，流速为50cm3/分钟。
卡尔费休库仑滴定法(KF)
在玻璃称重皿中精确称量约10-15mg固体物质。然后将固体手动引入MettlerToledo C30 Compact Titrator的滴定池中。在加入固体并且添加的固体的重量进入到仪器上后，再次称重该称重皿。一旦样品完全溶解在滴定池中，就开始滴定。通过仪器自动计算水含量百分比并打印数据。
1H核磁共振光谱(1H NMR)
在Bruker AV500(频率：500MHz)上进行1 H-NMR光谱实验。实验在D2O中进行，并且将每个样品制备成约10 mM浓度。
动态蒸气吸附(DVS)
在网状蒸气吸附天平盘中放置约10mg样品，并加载到通过Surface MeasurementSystems的DVS-1动态蒸气吸附天平中。以10%增量使样品经受40-90%相对湿度(RH)的攀升曲线，在每个步骤保持样品直至已达到稳定的重量(步骤完成99.5%)。在吸附循环完成后，使用相同的程序将样品干燥至0%RH，然后第二次吸附循环回到40%RH。绘制吸附/解吸循环过程中的重量变化，从而确定样品的吸湿性质。然后对剩余的固体进行XRPD分析。
比重测定蒸气吸附(GVS)
在网状蒸气吸附平衡盘中放置约10-20mg样品，并装入通过Hiden Analytical的IGASorp Moisture Sorption Analyzer天平中。以10%增量使样品经受5%-90%相对湿度(RH)的攀升曲线，在每个步骤保持样品直至已达到稳定的重量(步骤完成98%)。在吸附循环完成后，使用相同的程序将样品干燥至0%RH，最后回到40%RH。绘制吸附/解吸循环过程中的重量变化，从而确定样品的吸湿性质。然后对剩余的固体进行XRPD分析。
高效液相色谱-紫外检测(HPLC-UV)
柱：Aeris Peptide C18 3.6 Pm 250×4.6 mm柱
流动相A：0.1%TFA在H2O中
流动相B：0.1%TFA在乙腈中
稀释剂：水:乙腈(90:10 v/v)
流速：1.0 mL/分钟
运行时间：36分钟
柱温：40℃
自动进样器温度：5℃
注射体积：30 μL
检测：220nm
样品浓度：0.4mg/mL
梯度程序：
Figure 478704DEST_PATH_IMAGE003
离子色谱(IC)
柱：Dionex IonPac AS 14A-5Pm，3 x 150 mm
保护柱：Dionex IonPac AG14A-5Pm，3 x 30 mm
流动相：8 mM Na2CO3/1 mM NaHCO3
稀释剂：纯净水
流速：0.5mL/分钟
运行时间：15分钟
检测器抑制：50 mA，根据需要水再生
柱温：30℃
注射体积：25 μL(样品体积可根据需要调节)
样品浓度：0.4 mg/mL水溶液
稳定性测试
在以下条件下使约30mg甲苯磺酸盐和富马酸盐经历7天稳定性试验：
•40℃/75%RH
•80℃
•环境温度和光照
在所述条件下7天后，对所得固体物质进行XRPD和HPLC分析。
盐歧化研究
使用以下程序对甲苯磺酸盐和富马酸盐进行盐歧化研究：
•将约30mg盐在300μL去离子水中浆化。
•将浆料在20℃下搅拌30分钟，然后测量pH，然后搅拌过夜。
•在20℃下搅拌浆料20小时后，重新测量pH。
•通过离心分离固体物质并通过XRPD分析。
稳定性测试
在以下条件下使约30mg甲苯磺酸盐和富马酸盐经历7天稳定性试验：
•40℃/75%RH
•80℃
•环境温度和光照
•在所述条件下7天后，对所得固体物质进行XRPD和HPLC分析。
水合研究
使用以下程序对甲苯磺酸盐和富马酸盐进行水合研究：
•将约15-40mg盐在200-500μL IPA/水中浆化，在100μL等分试样中加入溶剂直至获得流动浆料。
•使用3种不同的水活性(water activity，aw)(使用Wilson方程确定)：0.368(0.2%水)，0.608(7.3%水)和0.91(67.9%水)。在使用前将IPA经3A分子筛干燥。
•将浆料在20℃下搅拌25小时，然后通过离心分离固体物质并通过XRPD分析。
表A：水合研究的实验细节
Figure 608334DEST_PATH_IMAGE004
热力学溶解度研究
使用以下程序对甲苯磺酸盐和富马酸盐进行3种不同pH值的热力学溶解度研究：
•将约30mg盐在适当的缓冲溶液中浆化，在100μL等分试样中加入溶剂直至获得流动浆料。
•制备3种不同的缓冲液：pH 1.2，pH 4.5和pH 6.8。
•在20℃搅拌，然后检查pH值，必要时进行调整。
•在20℃下搅拌1.5小时，然后根据需要添加更多固体以制造浆料。再次检查pH并在必要时进行调整。
•在20℃下搅拌22小时，然后检查pH并重新调节至所需值并再放置2小时，以使反应在20℃下共搅拌24小时。
•通过离心分离固体物质并通过XRPD分析。
•通过HPLC分析溶液的浓度。
pH 1.2缓冲液制备：
使用去离子水将25mL的0.2M氯化钾溶液和42.50mL的0.2M盐酸溶液稀释至100mL。使用氯化钾或盐酸溶液按需调节pH。
pH 4.5缓冲液制备：
使用去离子水将25mL 0.2M邻苯二甲酸氢钾溶液和2.50mL 0.2M氢氧化钠溶液稀释至100mL。使用邻苯二甲酸氢钾或氢氧化钠溶液按需调节pH。
pH 6.8缓冲液制备：
使用去离子水将25mL的0.2M磷酸二氢钾溶液和11.20mL的0.2M氢氧化钠溶液稀释至100mL。使用磷酸二氢钾或氢氧化钠溶液按需调节pH。
实施例1. 初级盐筛选
选择六种溶剂体系用于初级盐筛选：甲醇、2-丙醇、丙酮:水(90:10v/v)、二氯甲烷、苯甲醚和乙腈:乙二醇(90:10v/v)。基于所接收材料的计算的(和测量的)pKa值，选择24种抗衡离子用于进行初级盐筛选(表B)，平行地使用所接收的乙酸盐进行6个空白实验。
表B：用于初级盐筛选的所选抗衡离子
Figure 891548DEST_PATH_IMAGE005
在氮气下使用> 3当量的抗衡离子在适当的溶剂中在手套袋中以35mg规模进行初级盐筛选。将小瓶的内容物从30至5℃温度循环。分离任何固体并通过XRPD分析。
•在氮气下，在手套袋中，在每个小瓶中称取约35mg接收的材料。如果分离出无定形物质或抗衡离子，则将材料返回到小瓶中，并通过加入适当的溶剂使固体再溶解。然后使用进一步的温度循环，接着加入反溶剂，并且如果需要，进行蒸发。通过离心分离固体(如果存在)并通过XRPD分析。通过PLM、TG/DTA进一步分析结晶材料，并在40℃/75%RH下用后稳定性XRPD和HPLC分析进行稳定性测试历时72小时。
表C：来自初级盐筛选的晶体得分的总结
Figure 573065DEST_PATH_IMAGE006
实施例2. 制备晶形的一般程序
在20℃、氮气下，在手套袋中，将MTP-131装入小瓶中，并在适当的溶剂中浆化。装入抗衡离子的溶液，滴加到含有该物质的小瓶中(均匀性依赖于溶剂)。在27±7℃下搅拌浆料，以实现溶解。在一些情况下，增量地加入共溶剂如水，以实现溶解。将溶液在40至0℃之间温度循环。使用布氏漏斗通过过滤分离该材料，用适当的溶剂冲洗，然后在环境温度下在真空下干燥58小时，然后进行表征。将一部分材料在40℃下进一步干燥约48小时，然后通过TG/DTA分析。
实施例3. 小规模的甲苯磺酸盐合成
•使用IPA和水(作为共溶剂以实现溶解)制备甲苯磺酸盐(500mg规模)。
•在图9和表3中分别显示由此制备的结晶甲苯磺酸盐形式的粉末X射线衍射谱图和具有相对强度的XRPD峰。
实施例4. 更小规模的富马酸盐合成
•以35mg规模制备富马酸盐。
•使用不同比率的富马酸，如表D所示。
•对于实验产出，通过离心分离固体物质并通过XRPD分析。
表D：更小规模的富马酸盐反应的实验细节
Figure 308940DEST_PATH_IMAGE007
在20℃下搅拌2.5小时后，通过加入水使浆料完全溶解，如果发生分离则加入另外的有机溶剂(反应5和7)。在温度循环过夜后，从反应4-6和8中分离出固体物质。从反应1-4和5中分离出模式3，从反应6和8中分离出新模式。向反应7中加入另外的IPA并在温度循环过夜后，分离出对应于另一种新模式的固体物质。
实施例5. 富马酸盐模式3的制备
•使用IPA和水(作为共溶剂以实现溶解)制备富马酸盐(500mg规模)。
•在环境温度下搅拌1小时后，混合不良，因为材料已沉淀，得到稠浆料。加入IPA的等分试样，直至溶剂组成为IPA-水(~4：1)。
•在环境温度(约23℃)下搅拌17小时，然后使用布氏漏斗通过过滤分离，用IPA冲洗，然后在环境温度下真空干燥22.5小时，然后进行表征。
实施例6. 甲苯磺酸盐
在甲苯磺酸盐的表征过程中得到了以下观察结果和结论：
•通过XRPD分析，甲苯磺酸盐模式1是结晶，在来自甲醇的样品的PLM分析中未观察到明确限定的形态。在来自乙腈:乙二醇(90:10v/v)的样品的PLM分析中观察到板和棒状二者，并且所有样品为双折射的。
•模式1潜在地是一种水合形式，很可能是由于失水，在TGA中从一开始到约90℃损失为约1.7%。随后在分解开始之前重量进一步损失0.3% (90-200℃)。
•模式1在DTA中在约70.5℃显示小吸热事件，这与初始重量损失有关。在开始于约203.8℃(峰值在约214.8℃)观察到进一步的吸热。
•通过XRPD分析，甲苯磺酸盐模式2是结晶，具有双折射，在来自IPA的样品的PLM分析中观察到针状形态。
•模式2也潜在地是一种水合形式，很可能是由于失水，在TGA中从一开始到约80℃损失为约1.2%。随后在分解开始之前重量进一步损失0.1% (80-190℃)。
•模式2在DTA中在约217.1℃(峰值在约226.8℃)显示出吸热事件。
•在40℃/75%RH下稳定性测试之后样品的XRPD分析表明，模式1(来自甲醇)在稳定性后结晶性得到改善，而模式2(来自IPA)转化为模式1。
•在40℃/75%RH下稳定性测试之后样品的HPLC分析表明，模式1(来自甲醇)的纯度为80.6%，而模式1(来自IPA)的纯度为98.9%。
实施例7. 甲磺酸盐
在甲磺酸盐的表征过程中得到了以下观察结果和结论：
•通过XRPD分析，甲磺酸盐模式1是结晶，并且通过PLM分析，是双折射的，在来自甲醇、IPA、DCM或苯甲醚的样品中未观察到明确限定的形态。观察到颗粒非常小。
•模式1潜在地是水合物或溶剂合物，在TGA中从一开始到约110℃损失为约3.8%。随后在分解开始之前重量进一步损失1.0% (110-220℃)。需要进一步确认该固体形式的性质。
•模式1在DTA中在约84.8℃显示小吸热事件，这与初始溶剂损失有关。在约186.4℃开始(峰值在约196.4℃)观察到进一步的吸热。
•对从IPA和DCM分离的样品进行模式1的进一步TG/DT分析。来自IPA的模式1潜在地是水合物或溶剂合物，在TGA中从一开始到约100℃损失为约1.3%。随后在分解开始之前重量进一步损失2.0% (100-220℃)。来自IPA的模式1在DTA中在约77.5℃和约164.9℃显示小吸热事件，这与这些溶剂/水的损失有关。在约191.1℃开始(峰值在约194.9℃)观察到进一步的吸热。
•来自DCM的模式1潜在地是水合物或溶剂合物，在TGA中从一开始到约160℃损失为约4.0%。随后在分解开始之前重量进一步损失1.0% (160-220℃)。来自DCM的模式1在DTA中在约178.0℃显示小吸热事件，这与溶剂损失有关。在约188.4℃开始(峰值在约196.1℃)观察到进一步的吸热。
•通过XRPD分析，甲磺酸盐模式2是结晶，并且通过PLM分析，是双折射的，在来自丙酮:水(90:10v/v)的样品中未观察到明确限定的形态。
•模式2潜在地是溶剂合物/水合物，在TGA中从一开始到约120℃损失为约5.3%。随后在分解开始之前重量进一步损失2.1% (120-175℃)。需要进一步确认该固体形式的性质。
•模式2在DTA中在62.1℃显示小吸热事件，并且在约129.2℃开始(峰值在约136.6℃)进一步的吸热事件。
•在40℃/75%RH下稳定性测试之后样品的XRPD分析表明，模式1(来自甲醇和IPA)和模式2(来自丙酮:水90:10 v/v)均失去结晶性，并且在稳定性之后转化为不同的模式。在每种情况下获得宽的结晶不良的模式。
•在40℃/75%RH下稳定性测试之后样品的HPLC分析表明，来自甲醇的样品的纯度为91.1%，来自IPA的样品的纯度为97.2%，而来自丙酮:水90:10 v/v的样品的纯度为99.2%。
实施例8. 草酸盐
在草酸盐的表征过程中得到了以下观察结果和结论：
•通过XRPD分析，草酸盐模式1是结晶，并且通过PLM分析，是双折射的。在从甲醇获得的样品中未观察到明确限定的形态，但是在从IPA获得的样品中观察到针状物。
•模式1潜在地是溶剂合物/水合物，在TGA中从一开始到约90℃损失为约7.7%，随后在分解开始之前重量进一步损失6.6% (90-160℃)。
•模式1在DTA中在约53.0℃(峰值在约69.5℃)、在约134.3℃(峰值在约137.6℃)和在约168.0℃开始(峰值在约178.5℃)显示吸热事件。
•通过XRPD分析，草酸盐模式2是结晶，并且通过PLM分析，是双折射的，在从丙酮:水(90:10v/v)获得的样品中未观察到明确限定的形态。
•模式2潜在地是溶剂合物/水合物，在TGA中从一开始到约140℃损失为约7.0%。进一步的重量损失很可能与分解有关。
•模式2在DTA中在约185.4℃开始(峰值在约203.5℃)显示宽吸热事件，这很可能与分解有关。
•在40℃/75%RH下稳定性测试之后样品的XRPD分析表明，模式1(来自IPA)和模式2(来自丙酮:水(90:10 v/v))均损失了所有结晶性，并且在稳定性之后转化为无定形物质。
•在40℃/75%RH下稳定性测试之后样品的HPLC分析表明，来自IPA的样品的纯度为99.0%，而来自丙酮:水(90:10v/v)的样品的纯度为97.1%。
实施例9. 乙磺酸盐
在乙磺酸盐的表征过程中得到了以下观察结果和结论：
•通过XRPD分析，乙磺酸盐模式1为结晶，并且通过PLM分析，为双折射的。在来自IPA的样品中未观察到明确限定的形态；颗粒小，并观察到一些团聚。
•模式1潜在地是水合物或无水形式，在TGA中从一开始到约90℃损失为约3.0%，然后在分解开始前重量进一步损失0.4% (90-200℃)。为了确认该形式的确切性质，需要进一步的分析。
•模式1在DTA中显示在约78.6℃(峰值在约80.5℃)和在约158.6℃开始(峰值在约169.7℃)显示吸热事件。
•通过XRPD分析，乙磺酸盐模式2为结晶，并且通过PLM分析，为双折射的，在从二氯甲烷或苯甲醚获得的样品中未观察到明确限定的形态。
•模式2潜在地是水合物或无水形式，在TGA中从一开始到约90℃损失为约3.4%，然后在分解开始前重量进一步损失0.2% (90-145℃)和0.6% (145-210℃)。为了确认该形式的确切性质，需要进一步的分析。
•模式2在DTA中在约43.0℃开始(峰值在约61.6℃)显示宽吸热事件，并在约154.3℃开始(峰值在约168.8℃和181.8℃)显示重叠的吸热事件。
•在40℃/75%RH下稳定性测试之后样品的XRPD分析表明，模式1(来自IPA)和模式2(来自苯甲醚)在稳定性之后转化为新模式。来自IPA的样品在该转化中失去结晶性，而来自苯甲醚的样品在结晶性方面改善。
•在40℃/75%RH下稳定性测试之后样品的HPLC分析表明，来自IPA的样品的纯度为95.8%，来自苯甲醚的样品的纯度为90.5%。
实施例10. 富马酸盐
在富马酸盐的表征过程中得到了以下观察结果和结论：
•通过XRPD分析，富马酸盐模式1是结晶，并且通过PLM分析，是双折射的。在来自IPA的样品中观察到棒状和针状形态二者。
•模式1潜在地是溶剂合物/水合物，在TGA中从一开始到约100℃损失为约4.5%。随后在分解开始之前重量进一步损失2.0% (100-160℃)。
•模式1在DTA中在约132.6℃开始(峰值在约140.8℃)并在约183.1℃开始(峰值在约198.5℃)显示吸热事件。
•通过XRPD分析，富马酸盐模式2是结晶，并且通过PLM分析，是双折射的，在从丙酮:水(90:10v/v)获得的样品中未观察到明确限定的形态。
•模式2潜在地是溶剂合物/水合物，在TGA中从一开始到约50℃损失为约2.6%。随后在分解开始之前重量进一步损失5.1% (50-150℃)。
•模式2在DTA中在约137.3℃开始(峰值在约147.1℃)并在约188.2℃开始(峰值在约207.8℃)显示吸热事件。
•在40℃/75%RH下稳定性测试之后样品的XRPD分析表明，模式1(来自IPA)失去一些结晶性，但在稳定性后保持相同的形式。模式2没有保留足够的材料以进行稳定性测试。
•在40℃/75%RH下稳定性测试之后样品的HPLC分析表明，来自IPA的样品的纯度为99.8%。
实施例11. 苯甲酸盐
在苯甲酸盐的表征过程中得到了以下观察结果和结论：
•通过XRPD分析，苯甲酸盐模式1是结晶，并且通过PLM分析，是双折射的，在来自IPA的样品中未观察到明确限定的形态。
•模式1潜在地是溶剂合物/水合物，在TGA中从一开始到约130℃损失为约5.8%。随后在分解开始之前重量进一步损失2.4% (130-180℃)和2.7% (180-240℃)。
•模式1在DTA中未显示事件，直到约245.5℃的吸热事件，这很可能与分解有关。
•模式1中没有保留足够的材料以进行稳定性测试。
实施例12. 琥珀酸盐
在琥珀酸盐的表征过程中得到了以下观察结果和结论：
•通过XRPD分析，琥珀酸盐模式1是结晶，并且通过PLM分析，是双折射的，在来自丙酮:水(90：1v/v)的样品中未观察到明确限定的形态。
•模式1潜在地是溶剂合物/水合物，在TGA中从一开始到约145℃损失为约8.3%。随后重量进一步损失7.9% (145-240℃)，这与分解开始有关。
•模式1在DTA中在约64.8℃开始(峰值在约75.0℃)显示吸热事件，在约140.3℃有一个小的放热事件。在约178.6℃开始(峰值在约199.7℃)的另一个吸热事件与分解开始有关。
•在40℃/75%RH下稳定性测试之后样品的XRPD分析表明，模式1(来自丙酮:水(90:10v/v))失去结晶性，并在稳定性后变得无定形。
•在40℃/75%RH下稳定性测试之后样品的HPLC分析表明，来自丙酮:水(90:10v/v)的样品的纯度为98.0%。
实施例13. 胆固醇硫酸盐
在胆固醇硫酸盐的表征过程中得到了以下观察结果和结论：
•通过XRPD分析，胆固醇硫酸盐模式1是结晶，并且通过PLM分析，是双折射的，在来自甲醇的样品中未观察到明确限定的形态。
•模式1潜在地是水合物或无水形式，在TGA中从一开始到约200℃损失为约2.9%。进一步的重量损失与分解开始有关。为了确认该形式的确切性质，需要进一步的分析。
•模式1在DTA中在105.1℃显示小吸热事件，并在约204.0℃开始(峰值在约215.3℃)进一步吸热事件。
•通过XRPD分析，胆固醇硫酸盐模式2是结晶，并且通过PLM分析，是双折射的，在从乙腈:乙二醇(90:10v/v)获得的样品中未观察到明确限定的形态。
•模式2潜在地是溶剂合物/水合物，在TGA中从一开始到约90℃损失为约1.5%。在分解开始之前，重量进一步损失8.1% (90-150℃)。
•模式2在DTA中在约104.5℃(峰值在约118.4℃)和在约205.1℃开始显示吸热事件。
•在40℃/75%RH下稳定性测试之后样品的XRPD分析表明，模式1(来自甲醇)在稳定性之后失去结晶性，在衍射图中仅痕量的输入的模式可见。模式2(来自乙腈:乙二醇(90:10v/v))在稳定性之后转化为不同的模式。
•由于样品的低溶解度，即使当使用DMSO作为稀释剂时，在40℃/75%RH下稳定性测试之后样品的HPLC分析也不成功。
实施例14. 甲苯磺酸盐模式1的制备
在二级盐筛选中制备和表征甲苯磺酸盐的过程中得到以下观察和结果：
•在二级盐筛选中，IPA用作反应溶剂，加入水以促进模式2转化为模式1。
•在用水溶解浆料后，在25℃下搅拌2小时后形成大量沉淀物。该固体样品的XRPD分析表明，它是所需的模式1物质。
•在用IPA稀释和再温度循环64小时后，固体样品的XRPD分析表明，它仍然是所需的模式1物质。
•在分离并在环境温度下干燥58小时后，得到0.64g物质(88%收率，基于3当量的甲苯磺酸盐)。
•通过XRPD分析观察到经干燥的物质保持模式1，并且通过PLM分析略微双折射，具有棒状形态。
•在环境温度下干燥24小时后的TG分析显示，从一开始到高达约90℃重量损失为约1.1%。在分解开始之前未观察到进一步的重量损失。
•在环境温度下干燥24小时后的DTA显示在约60.4℃和约230.7℃的吸热事件，很可能是由于材料的熔化。
•在环境温度下干燥42小时后的TG分析显示，从一开始到高达约90℃重量损失为约1.4%。在分解开始之前未观察到进一步的重量损失。(注意：1摩尔当量的水相当于约1.55重量%)。
•在环境温度下干燥42小时后的DTA显示，在约66.8℃和在约222.9℃开始(峰值在231.1℃)的吸热事件，很可能是由于材料的熔化。
•在环境温度下干燥58小时后的TG分析显示，从一开始到高达约90℃重量损失约1.3%。在分解开始之前未观察到进一步的重量损失。
•在环境温度下干燥58小时后的DTA显示，在约65.4℃和在约224.8℃开始(峰值在230.2℃)的吸热事件，很可能是由于材料的熔化。
•在环境温度下干燥58小时和在40℃下干燥48小时后的TG分析显示，从一开始到高达约90℃重量损失为约1.3%。在分解开始之前未观察到进一步的重量损失。
•在环境温度下干燥58小时和在40℃下干燥48小时后的DTA显示，在约64.7℃和在约223.7℃开始(峰值在230.5℃)的吸热事件，很可能是由于材料的熔化。
•DSC显示在约108.3℃开始(峰值在约138.6℃)的吸热事件，很可能是由于水损失，以及在约224.3℃开始(峰值在约232.6℃)的进一步吸热事件，很可能是由于材料的熔化。
•所接收材料的1H NMR光谱与甲苯磺酸盐一致，并且表明存在约3当量甲苯磺酸盐。
•甲苯磺酸盐的DVS分析显示它略微吸湿，在20-90%相对湿度之间质量变化为约1.3%。
•甲苯磺酸盐的后-DVS XRPD分析显示在DVS实验后它仍然是模式1。后-DVS材料的物理外观未变。
•甲苯磺酸盐的KF分析得到约2.1%的含水量(测试平均3个样品)。
•通过HPLC分析，甲苯磺酸盐的纯度为99.8%。
实施例15. 富马酸盐模式3的制备
•在二次盐筛选中富马酸盐模式3的制备和表征过程中得到以下观察结果和结论：
•使用程序2，在用水溶解浆料和温度循环14小时后形成大量沉淀物。该固体样品的XRPD分析表明，它主要是无定形的。
•在用水重结晶，用模式1物质当晶种并且温度循环另外19小时后，样品的XRPD分析表明，它是差的结晶模式3。
•在用水/IPA重结晶并在环境温度下搅拌约24小时后，样品的XRPD分析表明结晶模式3。
•在分离并在环境温度下干燥19小时后，得到0.37g物质(59%收率，基于3当量的富马酸盐)。
•通过XRPD分析观察到经干燥的物质具有与分离的物质不同的模式，很可能是由于干燥时溶剂/水的损失。该模式被指定为模式4。
•通过PLM分析，富马酸盐是双折射的，具有针状形态。
•干燥19小时后的TG分析显示从一开始到高达约100℃，重量损失为约5.2%，随后在分解开始之前，在100-140℃之间重量损失为约0.5%，在140-160℃之间重量损失为约2.6%。(注意：3摩尔当量的水相当于约5.78重量%)。
•DTA显示在约63.8℃和在约147.3℃开始(峰值在151.2℃)的吸热事件，很可能是由于失水。
•DSC显示在约64.7℃开始(峰值在约81.3℃、96.3℃和117.6℃)几个重叠的吸热峰。在约144.7℃开始(峰值在约153.4℃)观察到进一步的吸热。
•已分离的物质的1 H NMR光谱与富马酸盐一致，并且表明存在约2.2当量富马酸。在光谱中可见IPA。
•富马酸盐的DVS分析表明，其具有吸湿性，在20-90%相对湿度之间，质量变化为约11.5%。
•富马酸盐的DVS后XRPD分析表明，在DVS实验后它仍保持模式4，尽管观察到了失去结晶性。DVS后材料的物理外观未变。
•富马酸盐的KF分析得到约7.5%含水量(对3个样品进行试验)。由于在分解前TGA显示质量损失约8.3%，该损失很可能主要是水，也存在一些IPA。
•通过HPLC分析，富马酸盐的纯度为99.9%。
程序3：
•使用程序3，在用水溶解浆料并在环境温度(约23℃)下搅拌1小时后，形成大量沉淀物。该固体样品的XRPD分析表明，它是结晶性差的模式3。
•在用水/IPA重结晶并在环境温度(约23℃)下搅拌17小时后，样品的XRPD分析表明，它是结晶模式3。
•在分离并在环境温度下干燥22.5小时后，得到0.26g物质(42%收率，基于3当量的富马酸盐)。
•经干燥的物质的XRPD分析表明，它是模式4。该批次材料用于溶解度和水合研究。
实施例16. 稳定性测试
该按比例放大的甲苯磺酸盐和富马酸盐在40℃/75%RH、80℃以及环境温度和光照下进行7天稳定性测试。在这些稳定性测试过程中得到以下观察结果和结论：
•甲苯磺酸盐样品的后-稳定性XRPD分析表明，在稳定性测试后输入的模式1未改变。
•对甲苯磺酸盐样品的后-稳定性HPLC分析表明，在80℃和环境光/温度下稳定性测试后，纯度略有下降(<0.5%)。在40℃/75%RH下稳定性测试后，观察到纯度降低约1.3%。
•富马酸盐样品的后-稳定性XRPD分析表明，在较低温度下，输入的模式4未变，在40℃/75%RH或在环境条件下没有显著的结晶性损失。在80℃下，观察到结晶性损失。
•富马酸盐样品的后-稳定性HPLC分析表明，在环境光/温度下稳定性测试后，纯度略有下降(<0.5%)。在40℃/75%RH下稳定性测试后，纯度降低约2.4%。然而，在80℃下稳定性测试后，观察到纯度显著降低约17%。
表E：甲苯磺酸盐和富马酸盐的7天稳定性数据
Figure 101315DEST_PATH_IMAGE008
实施例17. 盐歧化研究
将按比例放大的甲苯磺酸盐和富马酸盐在环境温度下经历盐歧化研究。在这些歧化研究过程中得到以下观察结果和结论：
•将甲苯磺酸盐在20℃下在去离子水中搅拌30分钟后，pH=2.58。在20℃下搅拌20小时后，重新测量pH，测得为2.53。
•成浆后的甲苯磺酸盐物质的XRPD分析表明，输入的模式1物质未变。
•将富马酸盐在20℃下在去离子水中搅拌30分钟后，pH=3.50。在20℃下搅拌20小时后，重新测量pH，测得为3.48。
•成浆后的富马酸盐物质的XRPD分析表明，输入的模式4物质已经变为新的模式(指定为模式5)，表明进一步水合物形成。
实施例18. 水合研究
在环境温度下，使用按比例放大的甲苯磺酸盐和富马酸盐在3种不同水活性(aw=0.368、0.608和0.911)的IPA中进行水合研究。在这些水合研究过程中得到以下观察结果和结论：
•在制备的每种IPA/水混合物中将甲苯磺酸盐在20℃下搅拌25小时后，已分离的固体的XRPD分析表明，在水合研究后输入的模式1未变。
•在制备的每种IPA/水混合物中，将富马酸盐在20℃下搅拌24小时后，经分离的固体的XRPD分析表明，在水合研究后输入的模式4已经改变。在较低aw值(aw=0.368和0.608)下得到模式3。而在aw=0.911时得到模式5，表明发生了进一步的水合作用。对潮湿固体进行分析，干燥后模式3很可能变回模式4。
实施例19. 热力学溶解度研究
使用按比例放大的甲苯磺酸盐和富马酸盐在环境温度下在3种不同pH值(pH=1.2、4.5和6.8)的缓冲液中进行热力学溶解度研究。在这些热力学溶解度研究过程中得到以下观察结果和结论：
•在产生甲苯磺酸盐的浆料并在20℃下搅拌约15分钟后，检查pH值，测得分别为1.21、4.23和6.55。
•将甲苯磺酸盐浆料调节至pH 4.51和6.81，加入更多甲苯磺酸盐至pH=4.5反应使之饱和。
•将甲苯磺酸盐在每种缓冲溶液中在20℃下搅拌22小时后，再次检查pH值，测得为1.22、4.41和6.56，因此将最终浆料调节至pH 6.76。
•将甲苯磺酸盐在每种缓冲溶液中在20℃下搅拌24小时后，已分离的固体的XRPD分析表明，热力学溶解度研究后，输入的模式1未变化。溶液的HPLC分析表明，甲苯磺酸盐的溶解度不随pH改变，每个pH值的浓度为约25mg/mL(详见表10)。
•在产生富马酸盐的浆料并在20℃下搅拌约15分钟后，检查pH值，测得分别为3.36、3.63和3.73。
•调节富马酸盐浆料至pH 1.26、4.51和6.88，添加更多的富马酸盐至pH=4.5和6.8反应使之饱和。
•再次检查具有更多加入的固体的反应的pH值，测得为3.36和4.50，因此将pH调节至4.41和6,76。溶于pH 6.8缓冲溶液中的所有物质不能被饱和。
•将富马酸盐在每种缓冲溶液中在20℃下搅拌22小时后，再次检查pH值，测得为1.48、4.45和6.56，因此将第一浆料调节至pH 1.17。
•将富马酸盐在每种缓冲溶液中在20℃下搅拌24小时后，已分离的固体的XRPD分析表明，通过热力学溶解度研究，输入的模式4改变。pH 1.2缓冲溶液仅导致富马酸的分离，而pH 4.5缓冲溶液导致模式5的分离。从pH 6.8反应中未分离出固体。
•溶液的HPLC分析表明，富马酸盐的溶解度随pH增加而增加，在pH 6.8下溶解度>173mg/mL。
表F：甲苯磺酸盐和富马酸盐的热力学溶解度数据
Figure 504615DEST_PATH_IMAGE009
实施例20. 胆固醇硫酸盐模式1 (甲醇) - XRPD峰列表
表1.
实施例21. 胆固醇硫酸盐模式2 (乙腈:乙二醇(90:10v/v)) - XRPD峰列表
表2
Figure 966820DEST_PATH_IMAGE011
实施例22. 甲苯磺酸盐模式1 (乙腈:乙二醇(90:10v/v)) XRPD峰列表
表3
Figure 49045DEST_PATH_IMAGE012
实施例23. 甲苯磺酸盐模式2 (2-丙醇)：XRPD峰列表
表4
Figure 880997DEST_PATH_IMAGE013
实施例24. 甲磺酸盐模式1 (二氯甲烷)：XRPD峰列表
表5
Figure 138803DEST_PATH_IMAGE014
实施例25. 甲磺酸盐模式2 (丙酮:水(90:10v/v))：XRPD峰列表
表6
Figure 37489DEST_PATH_IMAGE015
实施例26. 草酸盐模式1 (2-丙醇)：XRPD峰列表
表7
Figure 138169DEST_PATH_IMAGE016
实施例27. 草酸盐模式2 (丙酮:水(90:10v/v))：XRPD峰列表
表8
Figure 147714DEST_PATH_IMAGE017
实施例28. 乙磺酸盐模式1 (2-丙醇)：XRPD峰列表
表9
Figure 260026DEST_PATH_IMAGE018
实施例29. 乙磺酸盐模式2 (苯甲醚)：XRPD峰列表
表10
Figure 454247DEST_PATH_IMAGE019
实施例30. 富马酸盐模式1 (2-丙醇)：XRPD峰列表
表11
Figure 652010DEST_PATH_IMAGE020
实施例31. 富马酸盐模式2 (丙酮:水(90:10v/v))：XRPD峰列表
表12
Figure 465245DEST_PATH_IMAGE021
实施例32. 富马酸盐模式3 (2-丙醇/水(再制备))：XRPD峰列表
表13
Figure 556698DEST_PATH_IMAGE022
实施例33. 富马酸盐模式4 (2-丙醇/水(按比例放大))：XRPD峰列表
表14
Figure 62766DEST_PATH_IMAGE023
实施例34. 富马酸盐模式5 (在水中浆化后的模式4)：XRPD峰列表
表15
Figure 108345DEST_PATH_IMAGE024
实施例35. 富马酸盐模式6 (乙腈，在再制备过程中)：XRPD峰列表
表16
Figure 459692DEST_PATH_IMAGE025
实施例36. 富马酸盐模式7 (1-丁醇，在再制备过程中)：XRPD峰列表
表17
Figure 546596DEST_PATH_IMAGE026
实施例37. 富马酸盐模式8 (1-丙醇，在再制备过程中)：XRPD峰列表
表18
Figure 348199DEST_PATH_IMAGE027
实施例38. 苯甲酸盐模式1 (2-丙醇)：XRPD峰列表
表19
Figure 254975DEST_PATH_IMAGE028
实施例39. 琥珀酸盐模式1 (丙酮:水(90:10v/v))：XRPD峰列表
表20
Figure 410013DEST_PATH_IMAGE029
实施例40. 甲苯磺酸盐模式2的制备
在20ml透明玻璃小瓶中，将MTP-131甲苯磺酸盐(35mg)溶解于最少量的甲醇中，加入tBME(约300μL)，直至注意到轻微混浊。将该小瓶加盖并在5至30℃之间温度循环。一周后，注意到板条状晶体已在溶液弯月面下方生长，这似乎适合于通过单晶X射线衍射分析。
实施例41. 甲苯磺酸盐模式2的单晶X射线分析(SXRD)
在单晶衍射研究过程中使用无色的板条片段(0.46×0.07×0.03mm)。用Paratone油涂覆晶体，并使用Oxford Cryosystems 700+低温设备和Atlas CCD板检测器(RigakuOxford Diffraction)在使用在120(1)K下镜面单色Cu Kα(λ=1.54184 Å，40kV/40mA)辐射的Rigaku Oxford Diffraction(Dual Source)SuperNova衍射仪上收集数据。使用由CrysAlisPro(Rigaku Oxford Diffraction 1.17 1.38. 43h，2015)计算的ω策略在θ为3.14-77.17°范围，1°步长和2秒/帧曝光下收集共2672帧用于反射半球。使用移动平均背景，使用CrysAlisPro(Rigaku Oxford Diffraction 1.17 1.38. 43h，2015)将各帧整合到单斜晶胞中，产生共52633次反射，其中17979是独立的(Ί>2σ(Ι))。将数据整合到2θmax=154.34°(95.3%完整性)，并固定为2θ完整=98.1°(98.1%完整性)。使用SADABS(Bruker2001。Bruker AXS Inc.，Madison，Wisconsin，USA)，使用多扫描模型(吸收系数=1.732mm-1)，施用吸收校正。
OLEX2图形软件包用作相位确定和结构修整的界面。使用直接方法(SHELXS97)解析数据，并通过在单斜晶系空间群P21(E2 -1=0.731)中的F2(SHELXL97)上的全最小二乘精修来开发数据。尝试使用PLATON的ADDSYMM路线研究更高度量对称性，但未能发现任何更高阶的对称性。所有非氢原子都位于傅里叶图中，并且在描述它们各向异性地所有非氢原子的热运动之前，它们的位置被修整。在不对称单元内，发现了一个完整的，结晶学上独立的MTP-131化学式单元，三个相关的对甲苯基-抗衡离子，一个完全占据的水分子和一个完全占据的甲醇分子。在最后的结构中没有模仿任何无序。使用骑乘模型将所有氢原子置于计算位置，对于所有CH和CH2基团，固定Uiso为1.2倍，对于所有CH3和OH基团为1.5倍。对于4760个选择商，Flack参数被修整为0.017(10)。注意：Flack参数用于确定所研究晶体的手性，该值应接近0，值1意味着立体化学错误且模型应反转。值为0.5意味着晶体由两种对映体的外消旋混合物组成。实测最高残余傅里叶峰为0.39 e.Å-3，距O(9)A约0.87 Å，实测最深的傅立叶孔为-0.45 e.Å-3，距S(3) 约0.71 Å。
晶体数据
测量的反射率为52633(6.28°≤2θ≤154.348°)，12237唯一(Rint=0.0753，Rsigma=0.0723)，用于所有计算。最终的R1为0.0512(I>2σ(I))，wR2为0.1325(所有数据)。
实施例42. 甲苯磺酸盐模式2的结构特征
样品特征包括：
•收集的结构的晶胞尺寸如下：
单斜晶系P21
a=7.98250(10) Å α=90 °
b=26.9673(4) Å β=104.770(2) °
c=14.5556(3) Å γ=90 °
体积= 3029.80(9) Å3
Z=2，Z`=1
•发现不对称单元含有一个完整的，结晶学上独立的MTP-131化学式单元，三个相关的对甲苯磺酸盐抗衡离子，一个完全占据的有利的水分子和一个完全占据的甲醇分子，如图中所示。
•最终的修整参数如下：
R1 [I > 2σ(I)]=5.12%
GooF(拟合优度)=1.029
wR2(所有数据)=13.25%
Rint=7.53%
•该模型适用于证实母体MTP-131分子的连接性和立体化学性，如下式所示：
Figure RE-DEST_PATH_IMAGE001
•由以上结构计算，并且使用图30或图34作为参考，存在于分析的MTP-131甲苯磺酸盐模式2晶体中的手性中心总结如下。注意：此结构中的编号不是根据IUPAC系统指南。
C5 – R
C7 – S
C18 – S
C24 – S
•通过检查胍键长度证实精氨酸侧链的质子化，其中发现两种盐模式几乎相同，测量C(1)-N(1)1.338(6) Å /C(1)-N( 3)1.336(6) Å，而C(1)-N(2)测量为1.322(6) Å。还发现氮原子N(4)和N(7)是季铵。
•MTP-131甲苯磺酸盐模式2的结构显示了该形式的化学计量水合和溶剂化性质，其中发现每个MTP-131化学式单元中，一个完全占据的水分子和一个完全占据的甲醇分子。
•在结构中观察到，没有显著的π...π相互作用暗示在结构内的填充主要通过MTP-131、甲苯磺酸盐-抗衡离子和溶剂分子之间的氢键以及许多弱的分子间力(即短的原子接触之间)来稳定。
•发现对甲苯基-抗衡阴离子在相邻的MTP-131母体分子之间提供复杂的氢键网络。还发现结晶的溶剂分子是具有中等强度的整体氢键供体和受体，并且存在于相同的袋中，如图35所示。
发现关键分离如下：
H(5A)…O(9) 1.963(4) Å
O(9)…H(16)i2.138(6) Å
O(16)i…H(7B)2.062(4) Å
H(7A)…O(15)1.836(3) Å
H(15)…O(2)I1.918(3) Å
对称代码：(i)+ x，+ y，-l + z。
•当沿晶胞轴a、b和c观察时，发现结构紧密充满，如图30-图32所示，并以计算的密度1.322g.cm-3证实。
•已计算模拟的XRPD衍射图(图35)，并与实验(室温)数据进行了比较(图36)。在模拟衍射图和先前制备的MTP-13甲苯磺酸盐模式2之间已观察到优良的重叠。
表21. MTP-131模式2的结晶学参数和细化指标
Figure 323928DEST_PATH_IMAGE031
表22. MTP-131甲苯磺酸盐模式2的分数原子坐标(×104)和等效各向同性位移参数(Å2×103)。Ueq定义为正交化UIJ张量的轨迹的1/3。
Figure 842634DEST_PATH_IMAGE032
Figure 801363DEST_PATH_IMAGE033
表23. MTP-131甲苯磺酸盐模式2的各向异性位移参数(Å2×103)。各向异性位移因子指数采用以下形式：-2π2 [h2 a*2U11+2hka*b*U12+ ]。
Figure 331701DEST_PATH_IMAGE034
表24. MIP-131甲苯磺酸盐模式2的键长。
Figure 976572DEST_PATH_IMAGE035
表25. MTP-131甲苯磺酸盐模式2的键角。
Figure 857940DEST_PATH_IMAGE036
Figure 620360DEST_PATH_IMAGE037
表26. MTP-131甲苯磺酸盐模式2的扭转角度。
Figure 395418DEST_PATH_IMAGE038
Figure 53932DEST_PATH_IMAGE039
表27. MTP-131甲苯磺酸盐模式2的氢原子坐标(Å×104)和各向同性位移参数(Å2×103)。
Figure 812810DEST_PATH_IMAGE040
Figure 113341DEST_PATH_IMAGE041
表28. MTP-131甲苯磺酸盐模式2模拟XRPD 2θ衍射图。
Figure 306687DEST_PATH_IMAGE042

Claims (47)

1.化合物I的盐的晶形，
Figure DEST_PATH_IMAGE001
其中所述晶形在其XRPD谱图中在如表1-20中任一个所述的2θ值处具有特征峰。
2.化合物I的盐的晶形，
Figure 988DEST_PATH_IMAGE002
其中所述晶形在其XRPD谱图中具有如图1-26中任一个所述的特征峰。
3.权利要求1的晶形，其中所述晶形在其XRPD谱图中在如表11-18中任一个所述的2θ值处具有特征峰。
4.权利要求1的晶形，其中所述晶形在其XRPD谱图中在如表5、6、9和10中任一个所述的2θ值处具有特征峰。
5.权利要求1的晶形，其中所述晶形在其XRPD谱图中在如表1-2、3-4、7-8、19和20中任一个所述的2θ值处具有特征峰。
6.化合物I的甲磺酸盐的晶形，
Figure DEST_PATH_IMAGE003
其中所述晶形在其XRPD谱图中在以下2θ(°2θ)值处具有特征峰：6.0、10.4、11.0、12.0、14.9、19.3、20.4和21.4。
7.权利要求6的晶形，其中所述晶形在其XRPD谱图中在以下2θ(°2θ)值处具有特征峰：6.0、10.4、11.0、12.0、14.9、15.7、18.8、19.3、20.4、20.8、21.2、21.4、21.6、22.0、22.5、22.9、25.9和26.4。
8.化合物I的甲磺酸盐的晶形，
Figure 918129DEST_PATH_IMAGE004
其中所述晶形在其XRPD谱图中在以下2θ(°2θ)值处具有特征峰：3.2、4.3、6.0、12.8、17.5、18.9、20.6、21.4和22.7。
9.权利要求9的晶形，其中所述晶形在其XRPD谱图中在以下2θ(°2θ)值处具有特征峰：3.2、4.3、6.0、12.0、12.4、12.8、14.6、15.8、15.9、17.5、18.4、18.9、19.4、19.8、20.1、20.6、21.4、22.7、23.2、23.8、24.8、25.4和26.1。
10.化合物I的甲苯磺酸盐的晶形，
Figure DEST_PATH_IMAGE005
其中所述晶形在其XRPD谱图中在以下2θ(°2θ)值处具有特征峰：11.6、12.2、13.4、15.4、17.0、20.2、22.4、22.7和23.1。
11.权利要求10的晶形，其中所述晶形在其XRPD谱图中在以下2θ(°2θ)值处具有特征峰：6.3、11.6、12.2、13.4、14.7、15.4、16.1、17.0、18.9、20.2、22.4、22.7和23.1。
12.化合物I的甲苯磺酸盐的晶形，
Figure 884816DEST_PATH_IMAGE006
其中所述晶形在其XRPD谱图中在以下2θ(°2θ)值处具有特征峰：6.5、12.0、13.0、13.3、15.7、17.3、19.4、20.5和23.1。
13.权利要求12的晶形，其中所述晶形在其XRPD谱图中在以下2θ(°2θ)值处具有特征峰：6.5、11.6、11.8、12.0、13.0、13.3、15.0、15.7、15.9、17.3、19.4、19.6、20.5、22.4、22.8、23.1和23.7。
14.化合物I的富马酸盐的晶形，
Figure DEST_PATH_IMAGE007
其中所述晶形在其XRPD谱图中在以下2θ(°2θ)值处具有特征峰：3.6、12.0、16.0、21.2、23.0、23.3、24.7、24.9和25.7。
15.权利要求14的晶形，其中所述晶形在其XRPD谱图中在以下2θ(°2θ)值处具有特征峰：3.6、7.2、11.1、12.0、13.2、16.0、17.9、18.3、19.0、19.4、21.2、23.0、23.3、24.7、24.9、25.7、26.1和28.6。
16.化合物I的富马酸盐的晶形，
Figure 280026DEST_PATH_IMAGE008
其中所述晶形在其XRPD谱图中在以下2θ(°2θ)值处具有特征峰：4.2、11.3、11.7、12.4、14.8、17.0、17.2、20.7、22.6、23.6、23.3、24.1、24.5和25.0。
17.权利要求16的晶形，其中所述晶形在其XRPD谱图中在以下2θ(°2θ)值处具有特征峰：4.2、5.3、10.3、11.3、11.7、12.0、12.4、12.7、13.0、13.3、14.8、15.5、15.8、16.1、17.0、17.2、18.1、20.7、21.2、22.0、22.3、22.6、23.6、23.3、24.1、24.5、25.0、25.6、26.0和28.6。
18.化合物I的富马酸盐的晶形，
Figure DEST_PATH_IMAGE009
其中所述晶形在其XRPD谱图中在以下2θ(°2θ)值处具有特征峰：4.6、11.2、14.6、19.9、20.5、24.2、24.6和25.2。
19.权利要求18的晶形，其中所述晶形在其XRPD谱图中在以下2θ(°2θ)值处具有特征峰：4.6、11.2、14.6、19.3、19.9、20.3、20.5、22.8、23.1、23.3、23.6、24.2、24.3、24.6、25.2、25.6、26.5和27.3。
20.化合物I的富马酸盐的晶形，
Figure 297660DEST_PATH_IMAGE010
其中所述晶形在其XRPD谱图中在以下2θ(°2θ)值处具有特征峰：11.4、14.0、19.6、19.8、22.9、23.2、24.3和24.5。
21.权利要求20的晶形，其中所述晶形在其XRPD谱图中在以下2θ(°2θ)值处具有特征峰：11.4、13.3、14.0、16.0、16.2、19.6、19.8、21.6、22.4、22.9、23.2、23.6、24.3、24.5、25.6和26.6。
22.化合物I的富马酸盐的晶形，
Figure DEST_PATH_IMAGE011
其中所述晶形在其XRPD谱图中在以下2θ(°2θ)值处具有特征峰：12.3、21.0、23.2、24.0、24.7、25.0、25.4、26.0、26.4和27.5。
23.权利要求22的晶形，其中所述晶形在其XRPD谱图中在以下2θ(°2θ)值处具有特征峰：6.6、12.0、12.3、13.1、13.6、16.1、19.6、20.5、21.0、21.5、23.2、24.0、24.7、25.0、25.4、26.0、26.4、27.5、28.0和28.7。
24.化合物I的富马酸盐的晶形，
Figure 120123DEST_PATH_IMAGE012
其中所述晶形Fum6在其XRPD谱图中在以下2θ(°2θ)值处具有特征峰：21.5、22.2、23.1、23.9、24.1、24.6、25.2和26.0。
25.权利要求24的晶形，其中所述晶形在其XRPD谱图中在以下2θ(°2θ)值处具有特征峰：13.4、16.3、18.5、21.5、22.2、23.1、23.6、23.9、24.1、24.6、25.2、26.0、26.9和28.9。
26.化合物I的富马酸盐的晶形，
Figure DEST_PATH_IMAGE013
其中所述晶形在其XRPD谱图中在以下2θ(°2θ)值处具有特征峰：6.6、12.3、13.6、16.0、19.2、19.6、20.4、21.0、21.1、22.3、23.2、24.0、25.3和26.0。
27.权利要求26的晶形，其中所述晶形在其XRPD谱图中在以下2θ(°2θ)值处具有特征峰：6.6、12.3、13.6、16.0、17.7、18.1、19.2、19.6、20.4、21.0、21.1、22.3、23.2、24.0、24.6、25.0、25.3、26.0、26.3和27.4。
28.化合物I的富马酸盐的晶形，
Figure 387156DEST_PATH_IMAGE014
其中所述晶形在其XRPD谱图中在以下2θ(°2θ)值处具有特征峰：13.2、20.3、22.7、21.4、21.9、23.6、24.0、24.4和25.6。
29.权利要求28的晶形，其中所述晶形在其XRPD谱图中在以下2θ(°2θ)值处具有特征峰：9.4、11.2、13.2、18.6、20.3、21.4、21.7、21.9、22.7、23.2、23.6、24.0、24.4、25.6、26.8和28.5。
30.化合物I的胆固醇硫酸盐的晶形，
Figure DEST_PATH_IMAGE015
其中所述晶形在其XRPD谱图中在以下2θ(°2θ)值处具有特征峰：5.0、5.8、11.9、12.3、12.6、16.1、16.8和17.0。
31.权利要求30的晶形，其中所述晶形在其XRPD谱图中在以下2θ(°2θ)值处具有特征峰：5.0、5.8、10.5、11.9、12.3、12.6、13.2、16.1、16.8、17.0和19.1。
32.化合物I的胆固醇硫酸盐的晶形，
Figure 507428DEST_PATH_IMAGE016
其中所述晶形在其XRPD谱图中在以下2θ(°2θ)值处具有特征峰：7.4、12.4、13.1、15.6、16.3、17.7和19.8。
33.权利要求32的晶形，其中所述晶形在其XRPD谱图中在以下2θ(°2θ)值处具有特征峰：7.4、12.4、13.1、13.4、14.4、15.6、16.3、17.7、19.5和19.8。
34.化合物I的草酸盐的晶形，
Figure DEST_PATH_IMAGE017
其中所述晶形在其XRPD谱图中在以下2θ(°2θ)值处具有特征峰：5.0、7.3、13.4、17.3、21.3、22.5、22.9和24.7。
35.权利要求34的晶形，其中所述晶形在其XRPD谱图中在以下2θ(°2θ)值处具有特征峰：5.0、7.3、12.2、13.2、13.4、15.0、16.2、17.3、18.6、20.1、21.3、22.5、22.9、23.3、24.4和24.7。
36.化合物I的草酸盐的晶形，
Figure 176306DEST_PATH_IMAGE018
其中所述晶形在其XRPD谱图中在以下2θ(°2θ)值处具有特征峰：3.8、4.3、8.1、19.8、20.7、22.3、24.9和25.6。
37.权利要求36的草酸盐的晶形，其中所述晶形在其XRPD谱图中在以下2θ(°2θ)值处具有特征峰：3.8、4.3、7.0、8.1、18.2、18.3、19.1、19.8、20.3、20.7、21.1、22.3、22.8、23.2、23.5、24.0、24.6、24.9和25.6。
38.化合物I的乙磺酸盐的晶形，
Figure DEST_PATH_IMAGE019
其中所述晶形在其XRPD谱图中在以下2θ(°2θ)值处具有特征峰：5.4、9.8、10.8、18.8、19.7、21.1、21.8和22.3。
39.权利要求38的晶形，其中所述晶形在其XRPD谱图中在以下2θ(°2θ)值处具有特征峰：5.4、9.8、10.8、11.8、14.4、15.1、15.6、17.2、17.7、18.8、19.0、19.7、21.1、21.5、21.8和22.3。
40.化合物I的乙磺酸盐的晶形，
Figure 372933DEST_PATH_IMAGE020
其中所述晶形在其XRPD谱图中在以下2θ(°2θ)值处具有特征峰：5.4、10.8、11.0、14.5、17.3、18.7、19.6、21.0、21.4和22.1。
41.权利要求40的晶形，其中所述晶形在其XRPD谱图中在以下2θ(°2θ)值处具有特征峰：5.4、9.7、10.8、11.0、14.5、15.0、16.0、17.3、17.7、18.7、19.6、21.0、21.4、22.1和24.0。
42.化合物I的苯甲酸盐的晶形，
Figure DEST_PATH_IMAGE021
其中所述晶形在其XRPD谱图中在以下2θ(°2θ)值处具有特征峰：5.1、10.2、13.2、14.0、20.4、21.9和25.3。
43.权利要求42的晶形，其中所述晶形在其XRPD谱图中在以下2θ(°2θ)值处具有特征峰：5.1、10.2、11.9、13.2、13.8、14.0、16.0、16.7、20.4、21.9、23.1、23.5、24.5和25.3。
44.化合物I的琥珀酸盐的晶形，
Figure 127262DEST_PATH_IMAGE022
其中所述晶形在其XRPD谱图中在以下2θ(°2θ)值处具有特征峰：4.2、5.1、6.6、9.9、14.1、18.0和24.1。
45.权利要求44的晶形，其中所述晶形在其XRPD谱图中在以下2θ(°2θ)值处具有特征峰：4.2、5.1、6.6、8.0、9.9、10.3、13.1、14.1、14.6、17.6、18.0、18.5、19.0、19.9、20.8、22.2、22.4、23.4和24.1。
46.一种组合物，所述组合物包含权利要求1-45中任一项的晶形。
47.一种制备包含化合物I的药物组合物的方法，
Figure DEST_PATH_IMAGE023
所述方法包括溶解权利要求1-45中任一项的晶形。
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