SA04250194B1 - مشتقات من 2-ethoxy-3-phenylproionc acid لعلاج اضطرابات الدهون lipid disorders - Google Patents

Abstract

الملخص: يتعلق الاختراع الحالي بمركب له الصيغة العامة رقم(I) التالية:حيث تكون فيها T عبارة عن (O)، او (S)، أو (NR)، وتكون فيها R عبارة عن (H)، أو مجموعة C1-6) alkyl)، او مجموعة C1-6) alkyl) phenyl ، وكذلك فإنه يتعلق بأملاحه المقبولة صيدلانيا، وبعمليات تحضير مثل هذه المركبات، واستخدامها في علاج الحالات الأكلينيكية clinical التي نشتعل الاضطرابات الخاصة بنسبة الدهون lipid disorders (خلل نسبة الدهون في الدم dyslipidemias ) سواء كانت مرتبطة أو غير مرتبطة بمقاومة الإنسولين insulin ، كما يتعلق هذا الاختراع أيضا بطرق استخداماتها العلاجية وبالنزكيبات الصيدلانية المحتوية عليها.

Description

‎Y —_‏ _ مشتقات من ‎2-ethoxy-3-phenylpropionic acid‏ لعلاج اضطرابات الدهون ‎lipid disorders‏ الوصف الكامل خلفية الاختراع يتعلق الاختراع ‎Jal‏ بمشتقات جديدة ‎dime‏ لحمض ‎3-phenyl-2-arylalkylthiopropionic‏ « وبعمليات تحضير ‎Jia‏ هذه المركبات؛ واستخدامها في علاج الحالات الأكلينيكية ‎clinical‏ التي تشمل الاضطرابات الخاصة بنسبة الدهون ‎lipid disorders‏ (خلل نسبة الدهون في الدم ‎dyslipidemias ©‏ ) سواء كانت مرتبطة أو غير مرتيطة بمقاومة الإنسولين ‎insulin‏ والمظاهر الأخرى للمتلازمات الأيضية؛ كما يتعلق هذا الاختراع أيضاً بطرق استخداماتها العلاجية وبالتركيبات الصيدلانية المحتوية عليها. تشير المتلازمة الأيضية ‎metabolic syndrome‏ المشتملة على داء البول السكري ‎diabetes‏ من النوع فد إلى مجموعة من المظاهر المتضمنة مقاومة الإنسولين ‎insulin‏ المصحوب بفرط ‎٠‏ تكوأن الإنسولين ‎insulin‏ في الدم؛ ومن الممكن داء البول السكري ‎diabetes‏ من النوع "7و ارتفاع ضغط الدم الشرياني ‎arterial hypertension‏ ؛ و السمنة ‎obesity‏ المركزية (الناتجة عن تكون الدهون في الأحشاء) ‎ecentral (visceral) obesity‏ واختلال نسبة تكون الدهون في الدم والتي تتم ملاحظتها في صورة مستويات البروتين الدهني الخارج عن النطاق؛ وتتمبّز نمطيا بتركيزات عالية من كل من .711 (البروتينات الدهنية ذات الكثافة المنخفضة جداً)؛ وجسيمات ‎IDL ١‏ الصغيرة الكثيفة؛ وتركيزات منخفضة من ‎LDL‏ (بروتين دهني ذو كثافة عالية) وتحلل الفبرين بدرجة منخفضة ‎fibrinolysis‏ .

لقد تم توثيق بحث وبائي حديث أكد أن الأفراد الذين يعانون من مقاومة الإنسولين ‎insulin‏ ‏يتعرضون بصورة متزايدة لأمراض الأوعية القلبية وللحالات التي تؤدي إلى حدوث الوفاة؛ ومن الجدير بالذكر أنهم يعانون من الاحتشاء المتعلق بعضلة القلب و ‎Cul)‏ الدماغية ‎stroke‏ . وتؤدي الحالات المرتبطة بالتصلب العصيدي 2:1:6205016:05:5_الناتجة عن داء البول السكري ‎diabetes‏ ‎٠‏ من النوع ‎"٠"‏ إلى حدوث ما يصل إلى ‎(FAY)‏ من جميع حالات الوفاة. وفي ‎of all‏ الإكلينيكي ‎clinical medicine‏ ؛ هناك إدراك لمدى الحاجة إلى زيادة حساسية الإنسولين ‎insulin‏ في المرضى الذين يعانون من المتلازمة الأيضية ‎metabolic syndrome‏ وبالتالي العمل على تصحيح اختلال نسبة ‎(SS‏ الدهون في الدم التي تعتبر سبباً في إحداث التقدم المعجل للتصلب العصيدي ‎٠ atherosclerosis‏ وعلى أية حال؛ فإن هذا لا يعتبر الآن تشخيصاً ‎Va‏ مقبولاً عالمياً له دلائل صيدلانية محددة تحديداً جيداً . فيما يلي الصيغة العامة ‎(C)‏ للمتشاكل -8 للمركب : 2 0 ً رز ‎OH‏ 0 : ‎:g‏ ‏0 0 / ‎C‏ ‏لقد تم كشف النقاب عن حمض : ‎2-ethoxy-3-[4-(2-{4-methanesulfonyloxyphenyl }ethoxy)phenyl]propanoic‏ ‎٠‏ _وذلك في البراءة الدولية التي تم النشر عنها تحت رقم 44/17477. لقد تم وصف هذا المركب على أنه معدل للمستقبلات المُنشطة ‎soley‏ تكاثر الخلايا السيتوبلازمية المنتجة لفوق أكسيد الهيدروجين ‎peroxisome‏ [لأخذ فكرة ‎dale‏ عن هذه المعدلات ‎hail PPARs"‏ :

- og - ‎[T.M. Willson et al, J. Med. Chem. 2000, Vol. (43, 527)‏ وذو فعالية مشتركة مع المادة ‏المساعد ‎.[Structure, 2001, Vol. 9, 699, P.Cronet et al] "PPARY/PPARq"‏ يكون هذا ‏المركب فعالاً في علاج الحالات المرتبطة بمقاومة الإنسولين ‎insulin‏ . ‏وبصورة مدهشة؛ تم الآن إكتشاف سلسلة من مثل هذه المركبات؛ وهي المركبات التي تكون © عبارة عن معدلات ثنائية للمستقبلات ‎"PPARY/PPARa"‏ ‏يكشف طلب البراءة ‎(PCT)‏ رقم ‎(PCT/GB02/05743)‏ التي لم يتم البت ‎led‏ بعد النقاب عن ‏مركب له الصيغة العامة رقم (!) التالية: ‎R 1 0 LT ‏ض‎ ‏م‎ ‎0 COH

SO,CH,

I

‏حيث تكون فيها ‎RY‏ عبارة عن ‎chloro‏ « أو ‎fluoro‏ ¢ أو ‎hydroxy‏ وكذلك أيزوميراتها الضوئية ‎optical isomers.‏ و راسيماتها ‎racemates‏ الضوئية وكذلك أيضاً أملاحها المقبولة صيدلانياً؛ ‏وعقاقيرها الأولية؛ وذواباتها المقبولة صيدلانياً؛. و صورها البللورية ‎crystalline‏ ؛ وعمليات ‏تحضير مثل هذه المركبات؛ واستخدامها في علاج الحالات الأكلينيكية التي تشمل الاضطرابات ‏الخاصة بنسبة الدهون ‎lipid disorders‏ (خلل نسبة الدهون في الدم ‎dyslipidemias‏ ) سواء كانت ‏مرتبطة أو غير مرتبطة بمقاومة ال "إنسولين ‎Lady ¢ insulin‏ طرق استخداماتها العلاجية ‎vo‏ وبالتركيبات الصيدلانية المحتوية عليها.

ده وصف عام للاختراع يقوم الاختراع الحالي بتوفير مركب له الصيغة العامة رقم )1( التالية: ‎T‏ ‎CO,H‏ 0 ‎SO,CH, |‏

حيث تكون فيها 7 عبارة عن )0( أو (5)؛ ‎(NR)‏ وحيث تكون فيها ‎R‏ عبارة عن مجموعة

‎(Cig) alkyl‏ أو مجموعة ‎phenyl (Cig) alkyl‏ « كما يقوم أيضاً بتوفير أملاحه المقبولة ° صيدلانياً.

‏سيدرك المهرة وذوى الخبرة في مثل هذا الفن أن المركبات التي لها الصيغة العامة رقم )1(

‏تحتوي على ‎JS pe‏ ضوئي ‎(Jd‏ وبالتالي؛ فإنه يمكن تواجدها في صورة متشاكلات وهي

‏المتشاكلات التي يمكن أن يتم فصلها حسبما تم وصف ذلك فيما بعد. إنه لمن المتوقع أن تكون

‏معظم إن لم تكن كل فعالية المركبات التي لها الصيغة العامة رقم (1) تستقر وتكمن في متشاكل ‎easly ٠‏ سواء كان المتشاكل (58) أو المتشاكل. (8) أو المتشاكل )+( أو المتشاكل

‏(-). إن المتشاكلات التي تكون أكثر فعالية في تجارب الاختبار التي أجريت وتم وصفها مؤخرا

‏فيما بعد تكون هي الصور المفضلة للاختراع الحالي. سيُفهم أن الاختراع الحالي يتضمن جميع

‏خلائط هذا المتشاكل الفعال ‎active enantiomer‏ مع المتشاكل ‎JAY)‏ على سبيل المثال؛ الخليط

‏الراسيمي ‎racemic mixture‏ + الذي يكون عبارة عن خليط وسيط مفيد للمتشاكل الفعال ا ‎active enantiomer‏ .

‎YoY)

+ - قد يتم فصل أو عزل المتشاكلات الفعالة بواسطة فصل راسيمات؛ كأن يتم ذلك على سبيل المثال بواسطة التقطير التجزيئي؛ أو بإجراء الإنحلال؛ أو باستخدام طريقة التحليل الكروماتوجرافي لسائل عالية الأداء ‎(HPLC)‏ على عمود كيرالي [على سبيل المثال؛ العمود الذي يحمل العلامة التجارية ‎Chiralpak™‏ ومن النوع ‎[AD (250 X 50) column‏ وبطريقة ‎Alyy‏ يمكن أن يتم © تصنيع المتشاكلات الفعالة بواسطة تصنيع كيرالي ‎chiral‏ وذلك من مواد بدء تفاعل كيرالية في الظروف التي لا تؤدي إلى تكوين راسيمات أو إلى تكوين متشاكلات سكرية؛ أو بواسطة تكوين مشتقات بكاشف كيرالي ‎chiral reagent‏ . يشتمل مصطلح "عقار أولي" ‎(prodrug)‏ حسبما يتم استخدامه هنا في هذا الوصف على مشتقات مجموعة ‎carboxylic acid‏ التي تتحول في جسم الكائنات الثديية؛» وبصفة خاصة الإنسان؛ إلى ‎carboxylic acid de sana ٠‏ أو إلى ملحه أو إلى قرينه أو بديله. كما يشتمل أيضاً مصطلح "عقار أولي" على مشتقات مستبدل ‎hydroxy‏ (عند تكون ‎R'‏ عبارة عن مجموعة ‎o hydroxy‏ وهي المشتقات التي تتحول في جسم الكائنات ‎pal)‏ وبصفة خاصة الإنسان؛ إلى مجموعة ‎hydroxy‏ ؛ أو إلى ملحه أو إلى قرينه أو بديله. إنه يجب أن يُفهم؛ بالرغم من عدم التقيد بنظرية معينة؛ أنه يُعتقد أن معظم الفعالية المرتبطة بالعقاقير الأولية ‎Lim‏ عن فعالية المركب الذي له الصيغة العامة ‎٠١‏ رقم )1( والتي تتحول إليه العقاقير الأولية. يمكن أن يتم تحضير العقاقير الأولية بواسطة الطرق الروتينية العادية والمعروف أنها تقع في حدود قدرات العاديين من المهرة في مثل هذا الفن. لقد عرفت الكثير من العقاقير الأولية العديدة لل ‎carboxy”‏ " ولل ‎hydroxy"‏ " المعروفة جيداً في مثل هذا الفن. للإطلاع على أمثلة ‎Jia‏ هذه المشتقات من مشتقات العقار الأولي؛ أنظر: ‎YoY)‏ a) Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) and Methods in

Enzymology. 42: 309-396, edited by K. Widder, ef al. (Academic Press, 1985), b) A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krogsgaard-Larsen and

H. Bundgaard, Chapter 5 “Design and Application of Prodrugs”, by H. Bundgaard p.113-191 (1991), ° 0 11. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8:1-38 (1992); d) 11. Bundgaard, ef al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77:285 (1988); and 3 N. Kakeya, ef al., Chem Pharm Bull, 32:692 (1984). لقد تم هنا دمج ما جاء بالمستندات والوثائق السابق ذكرها بالإشارة إليها والاستعانة بها. ‎٠‏ في جسم الكائن ‎call‏ فإن ‎ALE esters‏ للانقسام تكون مجرد نوعاً واحداً من العقار الأول للجزئ ‎LAY)‏ المنتج. وفي تجارب الكائن الحي؛ فإن ‎ester‏ القابل للتحلل المائي (أو القابل للانقسام) للمركب الذي له الصيغة العامة رقم ‎(I)‏ والذي يحتوي على مجموعة ‎carboxy‏ أو ‎hydroxy de sans‏ ؛ يكون على سبيل ‎JB‏ عبارة عن ‎ester‏ مقبول صيدلانياً يتحلل ‎Lila‏ في جسم الإنسان أو في جسم الكائن لينتج الحمض الأصلي المنتج أو الكحول الأصلي : ‎carboxy ‏المقبولة صيدلانيا لمجموعة‎ dubia) esters ‏ع«هتهم_المنتج. وتشتمل‎ acid or alcohol ٠ ‏و‎ « methoxymethyl ‏على . سبيل المثال‎ +١ Cialkoxymethyl esters ‏على‎ ‏الإطاعصون:هانرمدةعللة.© » على سبيل المثال:‎ 5

‎A —_‏ __ ‎pivaloyloxymethyl; phthalidyl esters; Cs.scycloalkoxycarbonyloxyCi.salkyl esters‏ على سبيل المثال : ‎1-cyclohexyl-carbonyloxyethyl; 1,3-dioxolen-2-onylmethyl esters,‏ على سبيل المثال : ‎5-methyl-1,3-dioxolen-2-onlymethyl; and C,.salkoxycarbonyloxyethyl esters‏ على سبيل المثالء ‎1-methoxycarbonyloxyethyl‏ + وقد تتكون عند أي ‎sd carboxy de sane‏ مركبات هذا الاختراع. ويشتمل أي ‎JE ester‏ للتحلل المائي (أو قابل (للانقسام) للمركب الذي له الصيغة العامة رقم )1( الذي يحتوي على مجموعة ‎hydroxy‏ وذلك على استرات غير عضوية ‎inorganic esters‏ مثل ‎phosphate esters‏ (شاملة ‎cyclic esters‏ ال " ‎phosphoramidic‏ ') و ‎a-acyloxyalkyl ethers‏ ؛ والمركبات ذات العلاقة التي تكون نتيجة للتحلل المائي لتفكك ‎ester‏ ‎٠‏ في جسم الكائن ‎[fie sans’ had‏ مجموعات" ‎hydroxy‏ الأصلية المنتجة. وتشتمل أمثلة ‎a-acyloxyalkyl ethers‏ على ‎2,2-dimethylpropionyloxy-methoxy « acetoxymethoxy‏ . ويشتمل اختيار ‎LUD ester‏ للتحلل المائي في جسم الكائن الحي المكؤن لمجموعات ‎hydroxy‏ ‏وذلك على ‎benzoyl » phenylacetyl « benzoyl + alkanoyl‏ به استبدالء ‎phenylacetyl‏ ؛ ‎alkoxycarbonyl‏ (لتعطي ‎dialkylcarbamoyl! «( alkyl carbonate esters‏ « ‎N-(dialkylaminoethyl)-N-alkylcarbamoyl | ٠‏ (لتعطي ‎dialkylaminoacetyl «(carbamates‏ « ‎carboxyacetyl‏ . وتشتمل المستبدلات التي تتم على ‎benzoyl‏ وذلك على ‎morpholino‏ «¢ ‎piperazino‏ مرتبط من خلال ذرة نيتروجين الحلقة ‎ring nitrogen atom‏ عن طريق مجموعة ‎methylene‏ وذلك في الموضع - أو الموضع — £ لحلقة ال ‎benzoyl"‏ ". ويكون المركب ذى النوعية الخاصة للاختراع عبارة عن:

(2S)-2-ethoxy-3-[4-(2-{4-[(methylsulfonyl)oxy]phenoxy } ethyl)phenyl]propanoic acid

وأملاحه المقبولة صيدلانياً.

‎agian‏ أيضاً أن هناك مركبات معينة للاختراع ‎Jal‏ قد توجد في صورة ذوابة؛ كأن تكون على

‏سبيل ‎Ja)‏ متميأة؛ وقد توجد أيضاً في صورة غير ذوابة أي في صورة غير متميأة. إنه يجب ° أن يفهم أن الاختراع الحالي يتضمن جميع ‎Je‏ هذه الصور الذوابة. وقد توجد مركبات معينة

‏للاختراع الحالي في صورة مركبات صنوانية. كما يجب ‎of‏ يفهم أيضاً أن الاختراع الحالي

‏يتضمن جميع مثل هذه الصور الصنوائية.

‏طرق التحضير:

‏قد يثم تحضير مركبات الاختراع ‎Lass‏ هو موضح فيما بعد. وعلى أية حال؛ فليس الاختراع ‎٠١‏ قاصراً على هذه الطرق من طرق التحضير؛ فقد يتم أيضاً تحضير المركب حسبما ثم وصفه فيما

‏يتعلق بالمركبات ذات العلاقة البنائية في الفن السابق. ويمكن أن يتم تنفيذ التفاعلات ‎ly‏

‏للإجرا ءات القياسية أو حسبما ثم وصفه في القسم التجريبي كما يلي فيما بعد.

‏قد يتم تحضير المركبات إلى لها الصيغة العامة رقم ‎(I)‏ بواسطة تفاعل المركب الذي له الصيغة

‏العامة رقم ‎(IT)‏ التالية:

‎T ‎Ir TOL 5 0 CORP

‎SO,CH, Il Le

‏حيث تكون فيها 7 حسبما تم تعريفها من قبل فيما سبق؛ وتكون 8 عبارة عن مجموعة حماية

‏لمجموعة ‎carboxylic hydroxy‏ حسبما تم وصف ذلك في النص القياسي تحت عنوان

- ١و.‎

Greene and ) 44 yay ["Protective Groups in Organic Synthesis," 2" Edition (1991)] ‎(Wats‏ مع كاشف نزع "مجموعة/ مجموعات" الحماية. قد تكون أيضاً مجموعة الحماية عبارة ‏عن راتنج 0 + ‎fis‏ رائنج وانج ‎Wang resin‏ أو ‎2-chlorotrityl chloride resin‏ . وقد تتم ‏إزالة مجموعات الحماية وفقاً للتقنيات المعروفة معرفة جيدة لأولئك المهرة وذوى الخبرة في مثل © هذا الفن. وتكون واحدة من ‎Jia‏ هذه المجموعات من مجموعات الحماية هي تلك التي تكون ‎led‏ ‎RP‏ عبارة عن مجموعة ‎Crealkoxy‏ أو مجموعة ‎arylalkoxy‏ « على سبيل المثال ‎benzyloxy‏ ؛ ‏بحيث تمثل ‎ester (COR?)‏ . يمكن أن تتفاعل مثل هذه ‎esters‏ مع كاشف نزع ‎[ic sana’‏ ‎"Ole gana‏ الحماية؛ على سبيل المثال؛ مادة يقوم بإجراء التحلل المائي؛ على سبيل المثال؛ ‎lithium hydroxide‏ في صورة خليط من ‎(THF)‏ وماء؛ وفي درجة حرارة تتراوح من (صفر أم) ‎٠‏ إلى ‎Veo)‏ 5 ليعطي المركبات التي له الصيغة العامة رقم ‎(I)‏ ‏لقد أعتقد أن المركبات التي لها الصيغة العامة رقم )0 تكون عبارة عن مركبات وسيطة جديدة ‏وقد تمت حمايتها بعناصر حماية كسمة أخرى من سمات الاختراع الحالي. ‏يمكن أن يتم تحضير المركبات التي لها الصيغة العامة رقم ‎(IT)‏ والتي تكون فيها 7 عبارة عن ‏أكسيجين (0) وذلك بتفاعل المركب الذي له الصيغة العامة رقم ‎(IT)‏ التالية: ‎1 ‎? ‎SO,CH, ‎im \o ‏مع مركب له الصيغة العامة رقم )0 التالية:

‎yy -‏ - ‎HO OLE H,‏ ‎COR’‏ ‎Iv‏ ‏حيث تكون فيها 8 عبارة عن مجموعة ‎hydroxy‏ ؛ كأن تكون ‎RP‏ على سبيل المثال عبارة عن ‎benzyloxy‏ أو ج«مطاه» في وجود مادة إقتران» كأن يكون على سبيل المثال ‎cyanomethylenetri-‏ ‎-N-butylphosphorane‏ ‎٠‏ وقد يتم تحضير المركبات التي لها الصيغة العامة رقم ‎(IT)‏ والتي تكون فيها ‎T‏ عبارة عن كبريت

‏(5) أو عبارة عن ‎(NR)‏ وذلك بواسطة مسارات ‎Ales‏ أو بواسطة طرق أخرى معروفة لدى أولئك المهرة وذوى الخبرة في مثل هذا الفن. على سبيل ‎«JB‏ يكون ذلك عندما تكون ‎T‏ عبارة عن أمين أولي ‎NR‏ ويكون مشتملاً على جزء واحد من الصيغة العامة رقم (1) الذي قد يتكون؛ ثم تتم حينئذ ألكلة ‎alkylated‏ أو ‎alkylated ASH‏ بصورة اختزالية لإنتاج أمين ثانوي أو أمين ثلاثي

‎٠‏ للصيغة العامة رقم )1( حسبما يكون مطلوباً وذلك بإجراء خطوات حماية أو نزع حماية بصورة اختيارية حسبما يكون ذلك مناسباً. قد يتم تحضير المركبات التي لها الصيغة العامة رقم ‎(I)‏ أو الصيغة العامة رقم(17) وذلك بواسطة الطرق التي تم وصفها في الأمثلة أو بواسطة طرق مماثلة لها ومعروفة جيداً لدى أولئك المهرة وذوى الخبرة في مثل هذا الفن.

‎vo‏ سيدرك الأشخاص المهرة والممارسين ‎Jd‏ هذا ‎oil)‏ أنه لكي يتم الحصول على مركبات الاختراع بطريقة ‎dla‏ أو في بعض الأحيان في الحالات المناسبة؛ أو بالطريقة التي تكون أكثر ملاءمة؛ فقد يتم تنفيذ خطوات العملية الفردية ‎lal)‏ ذكرها هنا وذلك بدرجات مختلفة ومتفاوتة؛ و/أو قد يتم تنفيذ التفاعلات الفرادي المستقلة على مراحل عديدة مختلفة في المسار كله ككل (أي

قد يتم تنفيذ التحويلات الكيميائية وفقاً للمركبات الوسيطة المختل التي يتم الحصول عليها من

التفاعل والمرتبطة بتلك المركبات ‎Gilad)‏ ذكرها هنا مع تفاعل خاص بعينة).

يشير مصطلح "مذيب خامل" ‎(inert solvent)‏ إلى المذيب الذي لا يتفاعل مع مواد بدء التفاعل؛ أو

مع الكواشف؛ أو المركبات الوسيطة (المركبات التي تنتج في مراحل أو خطوات متوسطة أثناء

‎٠‏ سير العمليات)؛ أو النواتج ‎dled‏ وبالأسلوب الذي يؤثر بصورة عكسية على حصيلة المنتج

‏النهائي المطلوب والمرغوب فيه.

‎: Pharmaceutical preparations ‏المستحضرات الصيدلانية‎

‏يتم تناول مركبات الاختراع بصورة عادية عن طريق الفم؛ أو عن غير طريق القناة الهضمية؛

‏أو بالحقن في الوريد؛ أو بالحقن في العضلء أو بالحقن تحت الجلد؛أو بأية طريقة أخرى للحقنء ‎Ss ٠‏ عن طريق الشدقين؛ و/أو المستقيم؛ و/أو ‎died)‏ و/أو ‎lad‏ و/أو عن طريق الأنف؛ و/أو

‏عن طريق الاستتنشاق ‘ وذلك في صورة مستحضرات صيدلانية تكون في صورة جرعة مقبولة

‏صيدلانياً. ووفقاً لحالة الاضطراب القائمة والحالة المرضية للمريض المراد علاجه؛ وطريقة

‏مسار ‎oJ lll‏ فقد يتم ‎Jali‏ التركيبات في صورة جرعات متغيرة.

‏تكون الجرعات اليومية المناسبة من مركبات الاختراع المستخدمة في علاج مداواة ‎LB‏ ‎١‏ _ البشرية في حدود تتراوح من حوالي (0001) إلى حوالي ‎)٠٠١(‏ ملليجرام/ كجم من وزن

‏الجسم؛ ومن المفضل أن تكون في حدود تتراوح من ‎)٠,.00٠(‏ إلى ‎(Vo)‏ ملليجرام/كجم من وزن

‏الجسم.

‏تكون التركيبات التي تؤخذ عن طريق الفم بصورة مفضلة بصفة خاصة عبارة عن أقراص أو

‏كبسولات والتي قد يثم تركيبها بواسطة الطرق المعروفة لدى أولئك المهرة وذوى الخبرة في مثل

‎Yon)

دس - هذا الفن لتوفير جرعات من المركب الفعال تكون في حدود تتراوح من )4,0( ملليجرام إلى )01( ملليجرام؛ كأن يكون ذلك على سبيل المثال ‎)١(‏ ملليجرام؛ (©) ملليجرام؛ )0( ملليجرام؛ ‎)٠١(‏ ملليجرام؛ ‎(V0)‏ ملليجرام؛ )04( ملليجرام؛ ‎)٠٠١(‏ ملليجرام؛ ‎(Yoo)‏ ملليجرام. ووفقاً لسمة إضافية أخرى للاختراع, فإنه لذلك يتم توفير تركيبة صيدلانية تكون شاملة لمركبات م٠‏ الاختراع؛ أو مشتقات لها مقبولة صيدلانياً؛. في صورة خليط بمواد إضافة مساعدة ‎adjuvants‏ ‏و/أو مواد مخففة ‎«diluents‏ و/أو مواد حاملة ‎carriers‏ وتكون جميعها مقبولة صيدلانياً. الخواص الدوائية ‎Pharmacological properties‏ : تفيد مركبات الاختراع في الوقاية من و/أو في علاج الحالات الإكلينيكية المرتبطة بحساسية مخفضة متأصلة أو مستحثة تجاه ال "إنسولين ‎"insulin‏ (مقاومة للإنسولين) والمرتبطة ‎٠‏ بالاضطرابات ‎metabolic disorders Lad‏ (المعروفة أيضاً على أنها متلازمة أيضية) ستشتمل هذه الحالات الإكلينيكية على سبيل المثال لا على سبيل الحصر؛ على السمنة ‎obesity‏ العامة؛ والسمنة ‎obesity‏ البطنية؛ وارتفاع ضغط الدم الشرياني ‎arterial hypertension‏ ¢ وفرط تكون الإنسولين ‎insulin‏ في الدم؛ فرط تكن السكر في الدم؛ داء البول السكري ‎diabetes‏ من النوع ‎CY‏ وإختلال نسبة تكون الدهون في الدم؛ وهى الحالات التي تظهر بصورة متميزة مع مقاومة ‎٠‏ الإنسولين ‎«insulin‏ ويعرف أيضاً اختلال نسبة تكن الدهون في الدم هذا على أنه شكل البروتين الدهني المسبب للتصلب العصيدي ‎atherosclerosis‏ ؛ ويتميز بنسبة عالية بصورة معتدلة من أحماض دهنية غير مؤسترة؛ ونسبة عالية من حبيبات غنية بالجليسيريدات الثلاثية ‎triglyceride‏ ‏ذات كثافة بروتين دهني منخفضة جداً ‎(VLDL)‏ ومستويات ‎Alle‏ من ‎(ApoB)‏ ومستويات منخفضة من البروتين الدهني العالي الكثافة ‎(HDL)‏ المصحوبة بمستويات حبيبات ‎(apo Al)‏ ‎YoY)‏

- ع١‏ - منخفضة ومستويات ‎dali yo (ApoB)‏ وفي وجود حبيبات بروتينات دهنية منخفضة الكثافة ‎(LDL)‏ نمط ظاهري من النوع (8). من المتوقع؛ أن تكون مركبات الاختراع الحالي مفيدة في علاج المرضى الذين يعانون من فرط تكن البروتينات الدهنية في الدم المتحدة أو المخلوطة؛ أو الذين يعانون من حالات مرضية ‎٠‏ بدرجات عديدة مختلفة من فرط تكوّن الجلسريدات الثلاثية ‎ctriglyceride‏ ومن اختلال نسبة تكؤن الدهون في الدم بعد الأكل سواء كان ذلك مصاحب لظهور أو عدم ظهور مظاهر أخرى للمتلازمة الأيضية. ومن المتوقع؛ أن يؤدي العلاج الذي يتم إجراؤه بالمركبات الحالية إلى تخفيض الحالات المرضية لحالات أمراض الأوعية القلبية وللحالات التي تؤدي إلى حدوث الوفاة والمرتبطة ‎alia al‏ ‎٠‏ العصيدي ‎atherosclerosis‏ وذلك نظراً لأن هذه المركبات تكون مضادة لحدوث الاختلال في نسبة تكون الدهون في الدم؛ ولأنها ‎Lad‏ ذات خواص مضادة للالتهابات . وتشتمل الحالات المرضية المتعلقة بأمراض الأوعية القلبية وذلك على الاعتلالات الوعائية الدقيقة ‎micro-angiopathies‏ لمختلف الأعضاء الداخلية العديدة المسببة لاحتشاء (تنكرز) عضلة القلب؛ فشل القلب الاحتقاني؛ الأمراض الدماغية الوعائية؛ والقصور الشريانيّ المحيطي للأطراف البعيدة ‎١‏ الأكثر انخفاضاً. ونظراً لتأثيرها الحساس تجاه الإنسولين ‎insulin‏ ؛ فمن المتوقع أن تقوم المركبات التي لها الصيغة العامة رقم )1( أيضاً بمنع أو تأخير تطور ‎Ala‏ داء البول السكري ‎diabetes‏ ‏النوع "7" وذلك من المتلازمة الأيضية ‎syndrome‏ 6نا0ط768_ودواء البول السكري لحالات الحمل. ومن ثمّ؛ فمن المتوقع أن يتم تأخير تطور المضاعفات الطويلة المدى المرتبطة بفرط تكون السكر في الدم في حالات داء البول السكري ‎Jie diabetes‏ الاعتلالات الوعائية الدقيقة ‎micro-angiopathies ٠‏ المسببة للمرض الكلوي؛ وإتلاف الشبكية والمرض الوعائي المحيطي ‎YoY)‏

‎oo —‏ \ _ للأطراف الأكثر انخفاضاً. علاوة على ذلك؛ قد يكون المركب مفيداً في علاج الحالات العديدة خارج جهاز الأوعية القلبية سواء كانت مرتبطة أو غير مرتبطة بمقاومة الإنسولين ‎insulin‏ ؛ ‎Jie‏ ‏المتلازمة المبيضية العديدة الحويصلات ‎polycystic ovarian syndrome‏ » و السمنة ‎«obesity‏ و السرطان ‎cancer‏ ؛ و حالات أمراض الإلتهابات ‎inflammatory disease‏ شاملة اضطرابات ه ضمور الأعصاب ‎Jie neurodegenerative disorders‏ الاختلال البسيط في الإدراك والوعي ‎mild cognitive impairment‏ و مرض الزهايمر ‎Alzheimer's disease‏ ؛ و مرض باركينسون ‎Parkinson's disease‏ » و الشلل المتعدد ‎multiple sclerosis‏ . ومن المتوقع؛ أن تكون مركبات الاختراع الحالي مفيدة في السيطرة على مستويات الجلوكوز في المرضى الذين يعانون من مرض داء البول السكري ‎diabetes‏ من ‎."٠" sill‏ ‎٠‏ يوفر الاختراع الحالي طريقة للعلاج أو للوقاية من اختلال نسبة تكن الدهون في الدم؛ و/أو متلازمة مقاومة الإنسولين ‎«insulin‏ و/أو الاضطرابات الأيضية ‎metabolic disorders‏ (حسبما تم تعريف ذلك من قبل) وتكون مشتملة على أن يتم تتاول مركب له الصيغة العامة رقم )1( الاختراع الحالي وإعطائه إلى الكائن الثديي (وبصفة خاصة الإنسان) الذي يكون في حاجة ‎A)‏ ‏ويقوم الاختراع الحالي بتوفير طريقة للعلاج أو للوقاية من داء البول السكري ‎diabetes‏ من ‎١‏ _النوع "؟" تكون مشتملة على تنول كمية فعالة من مركب له الصيغة العامة رقم (1) وإعطائه إلى الكائن الثديي (وبصفة خاصة الإنسان) الذي يكون في حاجة إليه. وفي سمة إضافية أخرى؛ يقوم الاختراع الحالي بتوفير استخدام لمركب له الصيغة العامة رقم )0 في صورة دواء.

وفي سمة إضافية ‎(sal‏ يقوم الاختراع الحالي بتوفير استخدام لمركب له الصيغة العامة رقم ‎(I)‏ في تصنيع دواء لعلاج مقاومة الإنسولين ‎insulin‏ و/أو الاضطرابات الأيضية ‎metabolic‏ ‎disorders‏ . العلاج المشترك ‎:Combination Therapy‏ ‎٠‏ يمكن أن يتم إجراء إتحاد لمركبات الاختراع مع مادة علاجي آخر يكون مفيداً في علاج

الاضطرابات المرتبطة بتطور ونمو وتقدم حالة التصلب العصيدي ‎Jia atherosclerosis‏ ارتفاع ضغط الدم؛ وفرط تكن البروتينات الدهنية في الدم؛ واختلال نسبة تكن الدهون في الدم؛ وداء البول السكري ‎diabetes‏ « والسمنة ‎.obesity‏ قد يتم عمل اتحاد لمركب الاختراع مع ‎sale‏ علاجي آخر يقوم بتخفيض نسبة ال ‎(LDL)‏ إلى ال ‎(HDL)‏ أو مع مادة يؤدي إلى إجرا ء تخفيض في

‎٠‏ مستويات تدوير ‎LDL-cholesterol‏ في المرضى الذين يعانون من داء البول السكري ‎diabetes‏ ؛ قد يتم أيضا إجراء اتحاد لمركب الاختراع الحالي مع مواد علاجية تستخدم لعلاج المضاعفات المتعلقة بالاعتلالات الوعائية الدقيقة ‎.micro-angiopathies‏ ‏قد يتم استخدام مركب الاختراع جنباً إلى جنب مع إجراءات مداواة أخرى لعلاج المتلازمة الأيضية ‎metabolic syndrome‏ أو داى البول السكري من النوع "7" ومضاعفاتها؛ وهذه تشتمل

‎: ‏على سبيل المثال‎ ('biguanide’ ‏على عقاقير‎ ١٠ synthetic ‏(مماثلات الإنسولين التخليقية‎ insulin » buformin «phenformin ١ metformin ‏ومضادات فرط تكون السكر في الدم (وهذه تنقسم إلى منظمات‎ «(amylin ¢ insulin analogues ‏ومن‎ -(alpha-glucosidase inhibitors ‏الجلوكوز بعد الأكل و مثبطات إنزيم ألفا — جلوكوسيداز‎ ‏أو‎ « acarbose ‏كل من‎ alpha-glucosidase inhibitors ‏أمثلة مثبطات إنزيم ألفا — جلوكوسيداز‎

‎١١7 -‏ - ‎voglibose‏ » أو ‎٠ miglitol‏ ومن أمثلة منظمات الجلوكوز ‎glucosidase‏ بعد الأكل كل من ‎repaglinide‏ أو ‎٠ nateglinide‏

‏وفي سمة أخرى من سمات ‎cp) SAY)‏ قد يتم تناول المركب الذي له الصيغة العامة رقم )1( أو ملح من أملاحه المقبولة صيدلانياً مصحوباً بمادة تعديل من مواد تعديل ‎(PPAR)‏ تشتمل مواد ‎٠‏ تعديل ‎(PPAR)‏ على سبيل المثال لا على سبيل الحصر؛ وذلك على مادة مساعد ‎(PPAR) Lill‏ و/أو مادة مساعد جاما ‎(PPAR)‏ و/أو مادة مساعد دلتا ‎(PPAR)‏ أو أملاح؛ أو ذوابات؛ أو ذوابات لمثل هذه الأملاح أو للعقاقير الأولية لمثل هذه المركبات والمقبولة كلها صيدلانياً. لقد عرفت المواد المساعدة المناسبة لكل من ‎(PPAR) Wl‏ و/أو المواد المساعدة جاما ‎«(PPAR)‏ ‏وكذلك أيضا أملاح؛ وذوابات أو ذوابات مثل هذه الأملاح أو العقاقير الأولية لها والمقبولة كلها ‎٠‏ صيدلانياً وذلك معرفة جيدة في مثل هذا الفن. تتضمن هذه المواد المركبات التي تم وصفها في طلبات البراءات الدولية أرقام ‎OV AYIA‏ و 17117 و 14/1776 و 11/1777 و 13/17/87 و الك_لاداغة و ‎[EYE‏ و تكلار.]ء و # كلا و 64 و للتمنمر 5 اتنتكقا/ت 5 حتخام ا و لتخم 5 4077 وفي الدورية )665 ,36 ,1996 ‎(J.

Med.

Chem,‏ وبعخوان : ‎"Expert Opinion on Therapeutic Patents, 10 (5), (623-634)" ٠‏ (وبصفة خاصة المركبات التي ‎i‏ تم وصفها في طلبات البراءات الموجودة على ص (174))» وفي الدورية ‎(J.

Med Chem, 2000, 43, 527)‏ والتي تم دمجها كلها هنا بالإشارة إليها والاستعانة بها. وبصفة

‎: ‏إلى‎ PPAR ‏و/أو دلتا‎ PPAR Lila ‏و/أو‎ PPAR ‏خاصة؛ يشير المادة المساعد ألفا‎ muraglitazar (BMS 298585), rivoglitazone (CS-011), netoglitazone (MCC-555), balaglitazone (DRF-2593, NN-2344), clofibrate, fenofibrate, bezafibrate, gemfibrozil , ٠.

‎YoY)

ciprofibrate, pioglitazone, rosiglitazone, AVE-0847, AVE-8134, CLX-0921, DRF- 10945, DRF-4832, LY-518674, LY-818, LY-929, 641597, GW-590735, GW-677954,

GW-501516, MBX-102, ONO-5129, KRP-101, R-483 (BM131258), TAK-559 or

TAK-654. ‏و/أو جاما‎ (PPAR) ‏المساعد ألفا‎ sald) ‏وبصفة خاصة؛ يشير‎ © : ‏إلى‎ (PPAR) ‏و/أر دلتا‎ (PPAR) tesaglitazar ((S)-2-ethoxy-3-[4-(2-{4-methanesulphonyl-oxyphenyl }ethoxy)phenyl]- propanoic acid) ‏وأملاحه المقبولة صيدلانياً.‎ ‏؛ على سبيل‎ sulfonylurea ‏بالإضافة إلى ذلك؛ قد يتم استخدام اتحاد من الاختراع بالاقتران مع‎ ٠ : ‏المثال‎ ‎glimepiride, glibenclamide (glyburide), gliclazide, glipizide, gliquidone, chloropropamide, tolbutamide, acetohexamide, glycopyramide, carbutamide, glibonuride, glisoxepid, glybuthiazole, glibuzole, glyhexamide, glymidine, glypinamide, phenbutamide, tolcylamide and tolazamide. \o glibenclamide of ¢ glimepiride ‏عبارة عن‎ " sulfonylurea” ‏ومن المفضل أن يكون ال‎ ‏ومن‎ glimepiride ‏عبارة عن‎ " sulfonylurea” ‏وفي المفضل أكثر أن يكون ال‎ -(glyburide) ‏واحد‎ ade ‏يشتمل الاختراع الحالي على تناول مركب الاختراع الحالي بالاقتران مع مادة‎

- ١ —

موجود؛ أو ‎oid‏ أو أكثر من المواد العلاجية الموصوفة في الحالات العلاجية التي تم وصفها في هذه الفقرة. وستكون الجرعات العلاجية الأخرى الموجودة لعلاج داء البول السكري ‎diabetes‏ ‏من النوع ‎"٠"‏ والمضاعفات المصاحبة له معروفة لدى المتخصصين في مثل هذا الفن وتم التصديق على استخدامها بواسطة أجسام منظمة على سبيل المثال ال ‎"FDA"‏ وقد توجد في ال ‎"Orange Book® ©‏ الذي تم نشره بمعرفة ال "/0". وبطريقة بديلة؛ قد يتم استخدام جرعات أصغر نتيجة للفوائد التي تشتق من جراء الاتحاد "مع مواد أخرى". كما يشتمل الاختراع الحالي أيضاً على مركب الاختراع الحالي في حالة اتحاد مع مادة مخفض للكوليسترول. تشتمل المواد المخفضة للكوليسترول المشار إليها هنا في هذا الطلب على سبيل المثال وليس على سبيل الحصر

وذلك على مثبطات الإنزيم المشترك : ‎HMG-CoA reductase (3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase). ٠١‏ 9 وبصورة مناسبة يكون مثبط إنزيم ال 'ردكتاز" ‎(HMG-CoA)‏ المشترك عبارة عن ‎statin‏ يتم اختياره من

المجموعة المكونة من : ‎atorvastatin, bervastatin, cerivastatin, dalvastatin, fluvastatin, itavastatin, lovastatin,‏ ‎mevastatin, nicostatin, nivastatin, pravastatin and simvastatin‏ . أو أملاحها المقبولة صيدلانياً وبصفة خاصة أملاح ‎calcium sodium‏ ؛ أو ذواب من ذواباتهاء أو ذواب من ذوابات أملاحها المقبولة صيدلانياً؛ أو عقار أولي من عقاقيرها الأولية المقبولة صيدلانياً. ويكون ال ‎statin’‏ " المفضل بصفة خاصة عبارة عن ‎«atorvastatin‏ ملح من أملاحه المقبولة صيدلانياً؛ أو ذواب من ذواباته؛ أو ذواب من ذوابات أملاحه المقبولة صيدلانياً؛ أو عقار أولي من عقاقيره الأولية المقبولة صيدلانياً. وبصفة خاصة أكثر ‎daa‏ يكون ال ‎statin” ٠‏ " الأكثر تفضيلاً عبارة عن ملح ‎atorvastatin"‏ الس ل الملح ‎calcium‏ لل

‎YY. =‏ - ‎atorvastatin’‏ ". وعلى أية حال؛ فإن ملح ال ‎statin’‏ " المفضل بصفة خاصة يكون عبارة عن مركب بالاسم الكيميائي التالية: ‎(E)-7-[4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)-amino] -pyrimidin-5-‏ ‎yl](3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid‏ ‎LS] 0‏ يعرف أيضاً : ‎(E)-7-[4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-2-[N-methyl-N-(methylsulfonyl)-amino]pyrimidin-‏ ‎5-yl3R,5S)-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid ]‏ أو ملح من أملاحه المقبولة صيدلانياً؛ أو ذواب من ذواباته؛ أو ذواب من ذوابات مثل هذا الملح والمقبولة كلها صيدلانياً. لقد تم كشف التقاب عن مركب : ‎(E)-7-[4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-2-[methyl-(methylsulfonyl)-amino]-pyrimidin-5- ٠١‏ ‎ylJ(3R,58)-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid‏ وعن أملاح ‎sodium calcium‏ وذلك في طلب البراءة الأوروبية رقم 0-716 وفي ‎and Medicinal Chemistry, (1997), 5(2), (437-444)]‏ عنصمع:هه:8]. وهذا ال ‎statin”‏ " الأخير معروف الآن جيداً تحت مسمى إسمه العام الشامل ‎.rosuvastatin‏ ‎ve‏ في ‎alls‏ البراءة الحالي؛ فإن مصطلح 'مادة مخفض لل"كوليسترول" ( ‎cholesterol-lowering‏ ‎(agent‏ يشتمل أيضاً على المعدلات الكيميائية لمثبطات الإنزيم المشترك (ه1046-0)؛ ‎Jie‏ ‎esters‏ العقاقير الأولية والأيضات "النواتج الأيضية"؛ سواء كانت فعالة أو غير فعالة.

كما يشتمل الاختراع الحالي أيضاً على مركب للاختراع الحالي يكون متحداً مع مادة يقوم بحجز أو فصل حمض المرارة؛ على سبيل المثال ‎colestipol‏ « أو ‎cholestagel sl ¢« cholestyramine‏ . كما يشتمل الاختراع ‎Mall‏ أيضاً على مركب للاختراع الحالي يكون متحداً مع متبط لنظام نقل حمض المرارة اللفائفي (متبط ‎('IBAT"‏

‎٠‏ لقد تم وصف المركبات المناسبة التي تختص بالفعالية التثبيطية للمثبط ‎(TBAT)‏ أنظر على سبيل المثال؛ المركبات التي تم وصفها في البراءات الدولية والألمانية والبراءات الأوروبية أرقام : دام /حة 5 لأف 1/ركة 5 تخلخارئة و ‎AENVAVAY‏ و ممن حار و فل :14/5 و اداح /رخة و ةلالا اخة 5 النخغضالة و )31/1100 و تفتداحة و بلنتتاتة و أ 4/4 و 1/707 و ‎ARYAN EVA‏ و لادلا دارم و ‎٠‏ لاه ‎٠ ١/١‏ و ‎oY EYY‏ ف و

‎٠ ١‏ لال ‎٠‏ و ‎YAY‏ لل ٠و ‎YAY‏ لل ‎٠‏ و ‎VIA A و٠ of YRAY‏ ف و ‎٠ [TAY‏ و ‎[EYOTA 9 [1 oA‏ ٠و‏ ااا ‎٠‏ و ‎١ [YAVYAQ‏ و اا ‎١‏ و الام ‎٠ ١‏ و ‎uu [YAVYY‏ و ‎vo [FAVYO‏ 5 براءات الاختراع الاوروبية ارقام ‎١7/048711‏ و 481477 و د ألالااء و ٠٠١"١©؟‏ و براءة الاختراع الامريكية رقم ‎0٠ Y‏ و براءة الاختراع اليابانية رقم ‎٠٠١7771‏ و براءة الاختراع الالمانية رقم ‎١9487878504‏ وبراءات الاختراع الاوروبية ‎\o‏ رقم الم تمر لالككتم و 174590 14044 ر 246457 رو مكخالاه و الحتححئه و ‎NaVaeveY‏ ‏وقد ثم هنا دمج محتويات طلبات هذه البراءات وبصفة خاصة المركبات إلى ثم وصفها في عنصر الحماية رقم ‎)١(‏ والأمثلة التي تم طرحها وذلك بالإشارة إليها والاستعانة بها.

‎Y Y —‏ _ وتكون الفئات الخاصة بمثبطات ‎(BAT)‏ المناسبة للاستخدام في الاختراع الحالي عبارة عن مركبات ال ‎«(benzothiepines)‏ والمركبات التي ثم وصفها في عناصر الحماية؛ وبصفة خاصة في عنصر الحماية رقم ) ‎١‏ 1 والتي ورد ذكرها في طلبات البراءات الدولية أرقام ‎٠6 / +YTAY‏ و 4" أ 9 و الال 9 و التي ثم دمجها هنا بالإشارة إليها والاستعانة بها ‎٠‏ ومن ‎Glia‏ ‏© مثبطات ال ‎(BAT)‏ الأخرى المناسبة تكون مركبات كل من : ‎1,2-benzothiazepines, 1,4-benzothiazepines and 1,5-benzothiazepines‏ وهناك فئة مناسبة إضافية أخرى لمثبطات ‎(IBAT)‏ عبارة عن مركبات ‎.1,2,5-benzothiadiazepines‏ ‏ومن أحد المركبات المناسبة بصفة خاصة التي تختص بالفعالية التثبيطية للمثبط ‎(TBAT)‏ يكون عبارة عن ك ‎(3R,5R)-3-butyl-3-ethyl-1,1-dioxido-5-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1 ,4-benzothiazepin-8-yl | ٠‏ ‎0-D-glucopyranosiduronic acid‏ [البراءة الأوروبية رقم ‎JATEOAY‏ وتشتمل مثبطات ال ‎(IBAT)‏ المناسبة الأخرى على أحد المركبات التالية: ‎1,1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{(R)-1'-phenyl-1'-[N'-(carboxymethyl)‏ ‎carbamoyl]methyl }carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepine; \o‏ ‎1,1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{(R)-a-[N'-‏ ‎(carboxymethyl)carbamoyl]-4-hydroxybenzyl } carbamoylmethoxy)-2,3,4,5 -tetrahydro-‏ ‎1,5-benzothiazepine;‏

1,1-dioxo-3,3-dibutyl-S-phenyl-7-methylthio-8-(N-{(R)-1"-p henyl-1'-[NV'-(2- sulphoethyl)carbamoyl]methyl } carbamoyl methoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5- benzothiazepine;, 1,1-dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{(R)-1'- phenyl-1'-[N'-(2- sulphoethyl)carbamoyl]methyl} carb amoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5- ° benzothiazepine, 1,1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{(R)-a.- [N'-(2- sulphoethyl)carbamoyl]-4-hydroxybenzyl }carbamoylm ethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5- benzothiazepine, 1,1-dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{(R)-c.- [N'-(2-sulphoethyl) ٠١ carbamoyl]-4-hydroxybenzyl ( carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-t etrahydro-1,5- benzothiazepine; 1,1-dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{(R)-a-[N-(2- carboxyethyl)carbamoyl]benzyl} carbamoylmethoxy)-2,3,4,5 -tetrahydro-1,5- benzothiazepine; \o 1,1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N- { (R)-o-[NV'-(2- carboxyethyl)carbamoyl]-4-hydroxybenzyl } carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-t etrahydro-1,5- benzothiazepine;,

_- Y $ —

1,1-dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{(R)-a-[N'-(5-carboxypentyl) carbamoyl benzyl }carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepine; 1,1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{ (R)-a-[N'-(2-

carboxyethyl)carbamoyl] benzyl} carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-

benzothiazepine; ° 1,1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(V-{o.-[N'-(2-sulphoethyl)carbamoyl]-2- fluorobenzyl } carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepine; 1,1-dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{(R)-a-[N"-(R)-(2-hydroxy-1- carboxyethyl)carbamoyl]benzyl ( carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-

benzothiazepine, Vo 1,1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{ (R)-o.-[N'-(R)-(2-hydroxy-1- carboxyethyl)carbamoyl]benzyl} carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-

benzothiazepine;

1,1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-{ N-[(R)-o-(N"- { (R)-1-[N"-(R)-(2- hydroxy-1-carboxyethyl)carbamoyl]-2- \o hydroxyethyl} carbamoyl)benzyl]carbamoyimethoxy}-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-

benzothiazepine;

__ Y ‏دم‎ ‎1,1-dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{o-[N'- ‎(carboxymethyl)carbamoyl] benzyl} carb amoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5- benzothiazepine; 1,1-dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{o-[N'- ((ethoxy)(methyl)phosphoryl-methyl)carbamoyl]benzyl } carb amoylmethoxy)-2,3,4,5- ° tetrahydro-1,5-benzothiazepine; 1,1-dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-7-methylthio-8- { N-[(R)-o-(N"-{ 2- : [(hydroxy)(methyl)phosphoryl]ethyl} carbamoyl)benzyl] carbamoylmethoxy}-2,3,4,5- tetrahydro-1,5-benzothiazepine; 1,1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{ (R)-c.-[N'-(2-methylthio-1- \ carboxyethyl)carbamoyl]benzyl } carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-t etrahydro-1,5- benzothiazepine; 1,1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-{ N-[(R)-o.-(N"-{2-[ (methyl)(ethyl) phosphoryl]ethyl}carbamoyl)-4-hydroxybenzyl]carbamoylmethoxy }-2,3,4,5-tetrahydro- 1,5-benzothiazepine; \o 1,1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-{ N-[(R)-ct-(N"-{ 2-[ (methyl) (hydroxy) phosphoryl]ethyl }carbamoyl)-4-hydroxybenzyl]carbamoylmethoxy}-2,3,4,5-tetrahydro- 1,5-benzothiazepine;

1,1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{ (R)-o-[(R)-N'-(2-methylsulphinyl-1- carboxyethyl)carbamoyl benzyl } carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,5- benzothiazepine, 1,1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methoxy-8-[N-{ (R)-a-[N-(2-sulphoethyl)carbamoyl]- 4-hydroxybenzyl} carbamoylmethoxy]-2,3,4,5-tetrahydro-1,5-benzothiazepine; ° 1,1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N- { (R)-a-[N-((R)-1-carboxy-2- methylthio-ethyl)carbamoyl]-4-hydroxybenzyl } carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro- 1,2,5-benzothiadiazepine; 1,1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{ (R)-o-[N-((S)-1-carboxy-2-(R)- hydroxypropyl)carbamoyl]-4-hydroxybenzyl } carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro- ٠١ 1,2,5-benzothiadiazepine; 1,1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{ (R)-o-[N-((S)-1-carboxy-2- methylpropyl)carbamoyl]-4-hydroxybenzyl } carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,5- benzothiadiazepine; 1,1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{ (R)-a-[N-((S)-1-carboxybutyl) Vo carbamoyl]-4-hydroxybenzyl} carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,5- benzothiadiazepine, 1,1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{ (R)-a-[N-((S)-1-carboxypropyl) carbamoyl]benzyl }carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,5-benzothiadiazepine;

1,1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{ (R)-a-[N-((S)-1 -carboxyethyl) carbamoyl benzyl }carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,5 -benzothiadiazepine; 1,1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{ (R)-a-[N-((S)-1- carboxy-2-(R)- hydroxypropyl)carbamoyl]benzyl} carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,5- benzothiadiazepine; ° 1,1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{ (R)-o-[N-(2 -sulphoethyl)carbamoyl]- 4-hydroxybenzyl } carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,2, 5-benzothiadiazepine; 1,1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{ (R)-a-[N-((S)-1- carboxyethyl)carbamoyl]-4-hydroxybenzyl ( carbamoylmethoxy)-2,3,4,5 -tetrahydro-1,2,5- benzothiadiazepine, ٠١ 1,1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N- ) (R)-a.-[N-((R)-1-carboxy-2- methylthioethyl)carbamoyl]benzyl} carbamoylmethoxy)-2,3,4,5 -tetrahydro-1,2,5- benzothiadiazepine; 1,1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{ (R)-at-[N-{(S)-1-[N-((S)-2-hydroxy- 1-carboxyethyl)carbamoyl]propyl} carbamoyl]benzyl ( carbamoylmethoxy)-2,3,4,5- \o tetrahydro-1,2,5-benzothiadiazepine; 1,1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(V-{ (R)-a-[N-((S)-1-carboxy-2- methylpropyl)carbamoyl]benzyl} carbamoylmethoxy)-2,3,4,5-tetrahydro-1,2,5- benzothiadiazepine;

1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{(R)-o-[N-((S)-1 -carboxypropyl) carbamoyl]-4-hydroxybenzyl} carbamoylmethoxy)-2,3,4,5 -tetrahydro-1,2,5- benzothiadiazepine; 1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-[N-((R/S)-oi- 77-1 -(R)-2-(S)-1-hydroxy- 1-(3,4-dihydroxyphenyl)prop-2-yl]carbamoyl} -4-hydroxybenzyl)carbamoylmethoxy]- 0 2.3,4,5-tetrahydro-1,2,5-benzothiadiazepine; 1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(¥-{(R)-a-[N-(2-(5)-3 -(R)-4-(R)-5-(R)- 2,3.4,5,6-pentahydroxyhexyl)carbamoyl]-4-hydroxybenzyl } carbamoylmethoxy)-2,3,4,5- tetrahydro-1,2,5-benzothiadiazepine; and 1,1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{(R)-a-[N-(2-(S)-3 -(R)-4-(R)-5-(R)- \ 2.3.4,5,6-pentahydroxyhexyl)carbamoyl benzyl ( carbamoylmethoxy)-2,3,4,5 -tetrahydro- 1,2,5-benzothiadiazepine; ‏أو تشتمل هذه المثبطات على ملح من أملاح هذه المركبات المقبولة صيدلانياً؛ أو على ذوابة من‎ ‏هذه الأملاح أو عقار أولي من العقاقير الأولية لهذه المركبات‎ Jia ‏ذواباتهاء أو ذوابة من ذوابات‎ ‏_والتي تكون جميعها مقبولة صيدلانياً.‎ ٠ ‏ووفقاً لسمة إضافية أخرى من سمات الاختراع؛ يتم توفير علاج مشترك يشتمل على تناول كمية‎ ‏فعالة من مركب له الصيغة العامة رقم (1)؛ أو ملح من أملاحه؛ أو ذوابة من ذواباته أو ذوابة‎ ‏لمثل هذا الملح؛ أو عقار من عقاقيره الأولية والتي تكون جميعها مقبولة صيدلانياً» واختيارياً مع‎

مادة مخففة مقبولة صيدلانياً أو مادة حاملة مقبولة صيدلانياً. وفي نفس الوقت؛ أو بصورة متعاقبة أو منفصلة يتم تناول المواد التالية التي يتم اختيارها من: مثبط ‎"CETP"‏ (بروتين تحؤل ‎«(cholesteryl ester‏ على سبيل المثال تلك المثتبطات التي تمت الإشارة إليها ووصفها في طلب البراءة الدولية رقم 738778/< صفحة ‎(V)‏ سطر ‎(YY) ©‏ صفحة ‎)٠١(‏ سطر ‎(VY)‏ والتي تم دمجها هنا بالإشارة إليها والاستعانة بها؛ مادة مضاد لامتصاص ال " ‎cholesterol‏ " على سبيل المثال مركبات ال " ‎azetidinones‏ " متقل (501158235) وتلك التي تم وصفها في البراءة الأمريكية رقم 07767116)؛ والتي تم دمجها هنا بالإشارة إليها والاستعانة بهاء مثبط ‎"MTP"‏ (بروتين التحول الميكروسومي ‎microsomal transfer protein‏ ) على سبيل المثقال ‎Ve‏ تلك المثبطات التي ثم وصفها في الدورية ])1998( ,)1-754 75( ,282 ‎«[Science,‏ والتي ثم دمجها هنا بالإشارة إليها والاستعانة بها؛ مشتق حمض نيكوتيني ‎enicotinic acid‏ شاملاً ذلك إنطلاق المادة الفعالة بيبطء مع منتجات اتحاد مشتركة؛ على سبيل المثال» ‎niceritrol « acipimox © nicotinic acid (niacin)‏ ¢ مركب ‎phytosterol‏ الشحوم النباتية ‎Jie‏ مركبات ‎stanols”‏ "؟؛ ‎probucol‏ ¢ ‎omega-3 fatty acid Vo‏ ؛ على سبيل المثال الذي يحمل العلامة التجارية ‎¢Omacor™‏ ‏مركب مضاد للسمنة؛ على سبيل المثال ‎orlistat"‏ " (كما ورد في البراءة الأوروبية ",129 ‎EP‏ ‎WS)" sibutramine” «(748‏ ورد في براءة المملكة المتحدة رقم 7185177 ؛ والبراءة الأمريكية رقم ‎(AYN‏

دوس مركب مضاد لإرتفاع ضغط الدم على سبيل المثال متبط الإنزيم الذي يقوم بتحويل ‎angiotensin‏ ‎«(ACE)‏ المادة المضاد لمستقبل ]1 ‎angiotensin‏ ¢ مادة ساد ‎andrenergic‏ ؛ ومادة ساد " ‎alpha‏ ‎andrenergic‏ " ومادة ساد " ‎beta andrenergic‏ "ء على سبيل المثال ‎metoprolol‏ ؛ خليط من ‎sale‏ ‏السد ‎alpha/beta andrenergic‏ « مادة إستثارة ‎andrenergic‏ ¢ مادة ساد لقناة ‎calcium‏ ؛ مادة ساد 0 "87-1"؛ ومدر للملح في البول؛ أو مدر للبول؛ أو موسع للأوعية؛

مادة مضاد (631) أو مادة معاكس؛ على سبيل المثال؛ ما تم وصفه في طلب البراءة الدولية رقم را« 7/ اه ¢ وفي البرأ 3 الأوروبية رقم 0170 ¢ ‎aspirin‏ ‏مادة مضاد للهرمون الذي يقوم بتركيز ‎Melanin‏ "الصبغ الأسود" ‎¢(MCH)‏ ‏مثبط ‎¢(PDK)‏

1 معدلات المستقبلات النووية؛ على سبيل المقال ‎(RXR FXR (LXR‏ ألنا ‎(ROR‏ ‏أو ملح من أملاحها المقبولة صيدلانياً؛ أو ذوابة من ‎cil gd‏ أو ذوابة من ذوابات مثقل هذه الأملاح؛ أو عقار من عقاقيره الأولية؛ والمقبولة جميعها صيدلانياً؛ واختيارياً يتم اتحادها مع مادة مخففة أو مادة حاملة مقبولة صيدلانياً ليتم إعطائها لكائن من الكائنات ذات الدم ‎tall‏ على سبيل ‎(Ji‏ الإنسان الذي يكون في حاجة إلى مثل هذا العلاج.

‎Vo‏ تشتمل مثبطات ‎(ACE)‏ ذات النوعية الخاصة أو أملاحها أو ذواباتها أو ذوابات أملاحها أو عقاقيرها الأولية المقبولة جميعها صيدلانياً وذلك على النواتج الأيضية الفعالة؛ التي يمكن أن يتم استخدامها في حالة اتحاد مع مركب من مركبات الاختراع له الصيغة العامة رقم )1( ‎SLL‏ ذلك على سبيل المثال لا على سبيل الحصر ¢ المركبات التالية:

درسم alacepril, alatriopril, altiopril calcium, ancovenin, benazepril, benazepril hydrochloride, benazeprilat, benzoylcaptopril, captopril, captopril-cysteine, captopril-glutathione, ceranapril, ceranopril, ceronapril, cilazapril, cilazaprilat, delapril, delapril-diacid, enalapril, enalaprilat, enapril, epicaptopril, foroxymithine, fosfenopril, fosenopril, fosenopril sodium, fosinopril, fosinopril sodium, fosinoprilat, fosinoprilic acid, glycopril, hemorphin- © 4, idrapril, imidapril, indolapril, indolaprilat, libenzapril, lisinopril, lyciumin A, lyciumin B, mixanpril, moexipril, moexiprilat, moveltipril, muracein A, muracein B, muracein C, pentopril, perindopril, perindoprilat, pivalopril, pivopril, quinapril, quinapril hydrochloride, quinaprilat, ramipril, ramiprilat, spirapril, spirapril hydrochloride, spiraprilat, spiropril, spiropril hydrochloride, temocapril, temocapril hydrochloride, \ teprotide, trandolapril, trandolaprilat, utibapril, zabicipril, zabiciprilat, zofenopril and zofenoprilat ramipril, ‏من‎ JS ‏المفضلة للاستخدام في الاختراع الحالي مما سبق ذكره‎ (ACE) ‏ومن المثبطات‎ ‏السابق‎ (ACE) ‏والأكثر تفضيلاً من مثبطات‎ .ramiprilat, lisinopril, enalapril and enalaprilat

. ramipril and ramiprilat ‏ذكرها للاستخدام في الاختراع الحالي تكون‎ ١٠ ‏؛ أو أملاحهاء أو ذواباتهاء أو ذوابات‎ angiotensin IT ‏وتشتمل المواد المضادة المفضلة لل‎ ‏أملاحها أو عقاقيرها الأولية والمقبولة جميعها صيدلانياً لأغراض الاستخدام في صورة إتحاد مع‎ ‏مركب من مركبات الاختراع وذلك على سبيل المثال لا على سبيل الحصر على كل من المركبات‎ candesartan, candesartan cilexetil, losartan, valsartan, irbesartan, tasosartan, ‏التالية:‎ ‎telmisartan and eprosartan.

Y.

- vy —

.وتكون المواد المضادة لل ‎IT antagonists‏ أو لمشتقاته المقبولة صيدلانياً والأككر تفضيلاً بصفة خاصة للاستخدام في الاختراع الحالي عبارة عن ‎.candesartan and candesartan cilexetil‏ ومن 5 ففي إحدى السمات الإضافية للاختراع؛ يتم توفير طريقة لعلاج داء البول السكري 8 من النوع "7" ومضاعفاته المصاحبة له التي تكون في كائن من كائنات الدم ‎Jie lal‏ ‎٠‏ الإنسان؛ الذي يكون في حاجة إلى مثل هذا العلاج؛ الذي يشتمل على إعطاء الكائن المذكور جرعة فعالة من مركب له الصيغة العامة رقم ‎oT)‏ سواء كان ذلك في آن واحد مع كمية فعالة لأحد المركبات الأخرى السابق وصفها في قسم العلاج المشترك أو أن يتم ذلك بصورة متعاقبة أو بصورة منفصلة؛ أو أن يكون ذلك مع ملح من أملاحه.؛ أو لذوابة من ذواباته؛ أو لذوابة لمتل هذا

‎celal‏ أو لعقار ‎(If‏ من عقاقيره الأولية والمقبولة جميعها صيدلانياً.

‎٠‏ ومن ثمّ؛ ففي إحدى سمات الاختراع الإضافية؛ يتم توفير طريقة لعلاج حالات فرط تكن الدهون في دم الكائنات ذات ‎pall‏ الحارء كالإنسان؛ الذي يكؤن في حاجة إلى مثل هذا العلاج؛ الذي يشتمل على إعطاء الكائن المذكور جرعة فعالة من مركب له الصيغة العامة رقم )1( أو ملح من أملاحه؛ أو ذوابة من ذواباته؛ أو ذوابة لمثل هذا الملح؛ أو عقار أولي من عقاقيره الأولية والمقبولة جميعها صيدلانياً؛ سواء كان ذلك في آن واحد مع كمية فعالة من أحد المركبات الأخرى

‎١‏ السابق وصفها في قسم العلاج المشترك؛ أو أن يتم ذلك بصورة متعاقبة أو بصورة منفصلة؛ أو أن يكون ذلك مع ملح من أملاحه؛ أو لذوابة من ذواباته؛ أو لذوابة ‎Jud‏ هذا الملح؛ أو لعقار أولي من عقاقيره الأولية والمقبولة جميعها صيدلانياً. ‎iy‏ لسمة إضافية أخرى للاختراع؛ يتم توفير تركيبة صيدلانية تشتمل على مركب له الصيغة العامة رقم (1)؛ أو ملح من أملاحه؛ أو ذوابة من ذواباته؛ أو ذوابة لمثتل هذا الملح؛ أو عقار أولي

‏© من عقاقيره الأولية والمقبولة جميعها صيدلانياً؛ وأحد المركبات الأخرى التي تم وصفها في قسم

العلاج المشترك؛ أو ملح من أملاحه؛ أو ذوابة من ذواباته؛ أو ذوابة لمثل هذا الملح؛ أو عقار أولي من عقاقيره | لأولية وكلها مقبولة صيدلانياً؛ ويكون مصحوباً بمادة مخففة أو ‎ila sal»‏ ووفقاً لسمة إضافية أخرى للاختراع الحالي؛ يتم توفير مجموعة تشتمل على مركب له الصيغة ف العامة رقم (1)؛ أو ملح من أملاحه؛ أو ذوابة من ذواباته؛ أو ذوابة لمثل هذا الملح؛ أو عقار أولي من عقاقيره الأولية والمقبولة جميعها صيدلانياً؛ وأحد المركبات الأخرى التي تم وصفها في قسم العلاج المشترك؛ أو ملح من أملاحه؛ أو ذوابة من ذواباته؛ أو ذوابة ‎iad‏ هذا الملح؛ أو عقار أولي من عقاقيره الأولية؛ وكلها مقبولة صيدلانياً. ووفقا لسمة إضافية أخرى للاختراع الحالي؛ يتم توفير مجموعة تكون مشتملة على: ‎٠‏ () مركب .له الصيغة العامة رقم (1)؛ أو ملح من أملاحه؛ أو ذوابة من ذواباته؛ أو ذوابة لمثل هذا الملح؛ أو عقار أولي من عقاقيره الأولية والمقبولة جميعها صيدلانياًء في صورة جرعة وحدة أولى؛ (ب) أحد المركبات الأخرى الموصوفة في قسم العلاج المشترك الحالي؛ أو ملح من أملاحه؛ أو ذوابة من ذواباته؛ أو ذوابة لمتل هذا ‎pedal)‏ أو عقار أوليّ من عقاقيره الأولية؛ وكلها ‎\o‏ مقبولة صيد ‎Ly‏ في صورة جرعة وحدة ثانية؛ (ج) وعاء حاوي لاحتواء صورتى جرعة الوحدة الأولى وجرعة الوحدة الثانية. ووفقا لسمة إضافية أخرى للاختراع؛ يتم توفير مجموعة تكون مشتملة على : ‎YoY)‏

دسم

(أ) مركب له الصيغة العامة رقم (1)؛ أو ملح من أملاحه؛ أو ذوابة من ذواباته؛ أو ذوابة ‎iad‏ ‏هذا الملح» أو عقار أولي من عقاقيره الأولية والمقبولة جميعها صيدلانياًء ومعه مادة مخففة أو مادة حاملة مقبولة ‎(LY ama‏ في صورة جرعة وحدة أولى؛

(ب) أحد المركبات الأخرى الموصوفة في قسم العلاج المشترك الحالي؛ أو ملح من أملاحه؛ أو

° ذوابة من ذواباته؛ أو ذوابة لمثل هذا ‎ald)‏ أو عقار ‎(dl‏ من عقاقيره الأولية؛ وكلها

مقبولة ‎Lapa‏ في صورة جرعة ثانية؛

(ج) وعاء حاوي لاحتواء صورتى جرعة الوحدة الأولى وجرعة الوحدة الثانية.

ووفقاً لسمة أخرى للاختراع؛ يتم توفير استخدام مركب له الصيغة العامة رقم (1)؛ أو ملح من

أملاحه؛ أو ذوابة من ذواباته؛ أو ذوابة لمثل هذا الملح؛ أو عقار أولي من عقاقيره الأولية

‎٠‏ والمقبولة جميعها صيدلانياً؛ وأحد المركبات الأخرى التي تم وصفها في قسم العلاج المشترك؛ أو ملح من أملاحه؛ أو ذوابة من ذواباته؛ أو ذوابة لمثل هذا الملح؛ أو عقار أوليٌ من عقاقيره الأولية؛ وكلها مقبولة ‎Lapa‏ وذلك في تصنيع دواء للاستخدام في علاج متلازمة النواتج الأيضية أو داء البول السكري ‎diabetes‏ من النوع ‎"Y"‏ والمضاعفات المصاحبة لهما وذلك في أي كائن من كائنات الدم ‎Jie lal)‏ الإنسان.

‎١‏ ووفقاً لسمة أخرى للاختراع؛ يتم توفير استخدام مركب له الصيغة العامة رقم (1)؛ أو ملح من أملاحه؛ أو ذوابة من ذواباته؛ أو ذوابة لمثل هذا الملح» أو عقار أولي من عقاقيره الأولية والمقبولة جميعها صيدلانياًء وأحد المركبات الأخرى التي تم وصفها في قسم العلاج المشترك؛ أو ملح من أملاحه؛ أو ذوابة من ذواباته؛ أو ذوابة لمثل هذا الملح؛ أو عقار أوليّ من عقاقيره الأولية؛ ‎LIS‏ مقبولة صيدلانياًء وذلك في تصنيع دواء للاستخدام في علاج حالات فرط تكون البروتينات

‎©٠‏ _ الدهنية في الدم في كائنات الدم الحارء مثل الإنسان.

_ Y ‏م‎ —

ووفقاً لسمة إضافية أخرى للاختراع؛ يتم توفير علاج مشترك يشتمل على تناول كمية فعالة من

مركب الاختراع الحالي واختيارياً مع مادة مخففة مقبولة صيدلانياً أو مادة حاملة مقبولة صيدلانياً؛

وفي نفس الوقت؛ أو بصورة متعاقبة أو منتفصلة على حدة يتم تناول كمية فعالة من مركب واحد

من المركبات التي تم وصفها في قسم العلاج المشترك؛ أو ملح من أملاحه؛ أو ذوابة من ذواباته؛ ‎٠‏ أو ذوابة لمثل هذا الملح؛ أو ‎lie‏ أوليّ من عقاقيره الأولية؛ وكلها مقبولة صيدلانياً.؛ واختيارياً

يكون ذلك مع مادة مخففة مقبولة صيدلانياً؛ أو مادة ‎Alla‏ مقبولة صيدلانياً؛ ليتم إعطاؤها لكائن

من كائنات الدم ‎lal‏ مثل الإنسان؛ الذي يكون في ‎dala‏ إلى ‎ia‏ هذا العلاج.

الوصف التفصيلي

أمثلة:

‎٠‏ لقد تم تنفيذ قياسات الرنين النووي المغناطيسي للبروتون (11!) والكربون (ه") ‎PC)‏ ع تر ‎(NMR‏ على وحدات قياس من النوع )300 ‎(Varian Mercury‏ أو من النوع ‎(Varian UNITY)‏ + مطيافات 400؛ أو 500؛ أو 600؛ تعمل ويتم تشغيلها عند ترددات ‎TH‏ تبلغ ‎oY ve )‏ ) ف 1 ) ‎ve‏ م ) ‎Fal aa (١ ve‏ على الترتيب؛ وعند ترددات ‎Be‏ تبلغ ‎١٠ ) 1 ١" 5( 0 ‘va ) «(Ye)‏ ( ميجاهرتز, على الترتيب. لقد ثم إجراء القياسات على المقياس

‎(8) ula ١ ‏مع المذيب‎ (ppm) ‏وما لم يذكر خلاف ذلك؛ فقد تم إعطاء الإزاحات بوحدات "جزء في المليون"‎ ‏في صورة معيار داخلي.‎

اسم - اختصارات: اع سس ااا ‎H‏ ‎H., |‏ ‎AL‏ ‏ل ‎H‏ ‏اختصارات الرنين النووي المغناطيسي ‎(NMR)‏ ‏سس ‏سس ‎edn,‏ ‎ees,‏ ‎es]‏

مثال رقم ‎:)١(‏ ‏() : : ‎Ethyl (25)-2-ethoxy-3-(4-{[(trifluoromethyl)sulfonyl]oxy ( phenyl)propanoate‏ تمت ببطء وبالتدريج إضافة محلول مبرد من ‎triflic anhydride.‏ بمقدار ‎(V,YE)‏ جم؛ وبتركيز ‎٠‏ )8.79( مللي مول] ومذاب في ‎)١(‏ مل (:ا0611:0) وذلك إلى [( 251 جم؛ ( ‎).٠‏ مللي مول] من ‎triethylamine‏ « ])90,+( جم (5.0) مللي مول] من : ‎ethyl (2S)-2-ethoxy-3-(4-hydroxyphenyl)propanoate _‏ (تم تحضيره حسبما ثم وصفه في طلب البراءة الدولية رقم 99/774897 ) ومذاب في ‎)٠١(‏ مل ‎CHCl‏ وذلك في درجة حرارة ‎(aE -(‏ وفي جو من ‎argon‏ . ثم تم تقليب خليط التفاعل الناتج في درجة حرارة )= 46م) ‎١‏ لمدة ) ©, ‎١‏ ( ساعة ثم ثم إجراء الغسيل بمحلول مائي ) ‎v,0‏ ( مول من ‎«(KHSO,)‏ وبمحلول ماني مشبع من ‎¢(NaHCOs)‏ وبمحلول ملحي مشبع؛ ثم أجرى التجفيف فوق (,18:50)؛ ثم تم إجراء التبخير ليتم الحصول على المركب الذي يحمل العنوان السابق في صورة ‎Cy)‏ إبمقدار ) ا ( جم؛ وبحصيلة ناتج بنسبة ) 5 1 ‎'H NMR (CDCl, 400 MHz): § 1.09 ) 3H, 7-7 Hz), 1.18 (t, 3H, J=7 Hz), 2.99 1‏ ‎H,J=8Hz),300(d, 1H,J=5Hz),330(dq, 1 H,J=7and 9 Hz),3.60 (dq, 1 H,J= ٠‏ ‎and 9 Hz), 3.97 (dd, 1 H, J=5 and 8 Hz), 4.13 (q, 2H, J=7Hz), 7.15 (dm, 2 H, J=9‏ 7 ‎Hz), 7.30 (dm, 2 H, J = 9 Hz).‏ ‎(g, J = 320‏ 118.6 ,79.4 ,66.2 ,60.8 ,38.4 ,14.8 ,14.0 ة ‎3C NMR (CDCl, 100 MHz,):‏ ‎Hz), 120.9, 131.1, 137.9, 148.3, 171.9‏

‎YA -‏ — ‎Ethyl (2S)-2-ethoxy-3-(4-vinylphenyl)propanoate («)‏ تمت إضافة ‎)٠,948([‏ جم؛ ) )¥( مللي مول] من ‎Tributyl(vinyl)stannane‏ إلى خليط مكون من ])30( ملليجرام» (0.1) مللي مول] من ‎dichlorobis(triphenylphosphine)palladium(Il)‏ « [(*.) جم؛ ‎(V1.0)‏ مللي مول] ‎)٠٠٠١([ (LIC)‏ جم؛ ‎),٠١(‏ مللي مول] من : ‎ethyl (25)-2-ethoxy-3-(4-{[(trifluoromethyl)sulfonylJoxy} phenyl)propanoate °‏ ومذاب في ‎)٠٠١(‏ مل ‎(DMF)‏ وفي جو من ‎argon‏ بعدهاء تم تسخين خليط التفاعل إلى درجة حرارة التكثيف تحت مكثف راد طوال ‎dl‏ ثم تم إجراء التبريد إلى درجة حرارة الغرفة؛ ثم تم صب خليط التفاعل الناتج في الماء . بعدهاء تم استخلاص الطور المائي بال 60:68 ؛ ثم تم غسل المستخلصات العضوية المتحدة بالماء وبمحلول ملحي مشبع؛ ثم تم إجراء التجفيف فوق ‎٠‏ (50ع24)؛ ثم الترشيح؛ ثم أزيل المذيب تحت ضغط تفريغي منخفض متناقص. بعد ذلك؛ تم إجراء ‎AES‏ الناتج الخام باستخدام الكروماتوجرافية فوق ‎silica gel‏ باستخدام خليط من ‎)١ :70( dis heptane 5 ethyl acetate‏ في صورة الطور المتحرك ليتم الحصول على المركب الذي يحمل العنوان السابق إبمقدار )160+( جم؛ وبحصيلة ناتج بنسبة (757)]. ‎'H NMR (CDCl, 400 MHz): § 1.16 (t, 3 H, J=7 Hz), 1.22 (t, 3 H, 7-7 Hz), 3.00 (m,‏ ‎2H), 3.35 (dq, 1 H, J=7 and 9 Hz), 3.60 (dq, 1 H,J=7 and 9 Hz), 4.00 (dd, 1 H,J=6 ٠‏ ‎and 7 Hz), 4.17 (q, 2H, J=7 Hz), 520 (dd, 1H, J= 11 and 1 Hz), 5.71 (dd, 1 H, J= 18‏ ‎and 1 Hz), 6.69 (dd, 1 H, J = 18 and 11 Hz), 7.20 (dm, 2 H, J=8 Hz), 7.33 (dm, 2 H, J‏ ‎Hz).‏ 8 = ‎3C NMR (CDCl, 100 MHz,): § 14.2, 15.0, 39.0, 60.8, 66.2, 80.1, 113.3, 126.1, 129.5,‏ ‎Y.‏ .172.4 ,136.9 ,136.6 ,135.9

دوم - ‎Ethyl (25)-2-ethoxy-3-[4-(2-hydroxyethyl)phenyl]propanoate (—)‏ تمت إضافة ‎9-BBN‏ [(0,©) مللي مول؛ )1( مل من )4,0( مول لمحلول من ‎hexanes‏ ] إلى محلول تم تقليبه من ‎ethyl (28)-2-ethoxy-3-(4-vinylphenyl)propanoate‏ إبمقدار ‎)٠,77(‏ جم؛ وبتركيز ‎(V, 6A)‏ مللي مول] ومذاب في ‎THF‏ جاف وفي جو من ‎argon‏ . بعدهاء؛ تم تقليب خليط ‎٠‏ التفاعل لمدة ‎(YY)‏ ساعة في جو من ‎argon‏ . ثم تمت إضافة [(10) جم؛ )0,8( مللي مول] من ‎Trimethylamine N-oxide dihydrate‏ ء ثم تم تسخين الخليط إلى درجة حرارة التكثيف تحت مكثف راد طوال الليل؛ ثم تم التخفيف بمقدار )04( مل إيثير. بعد ذلك تم غسل الطبقة العضوية ثلاث مرات بمحلول ملحي مشبع؛ ثم تم التجفيف فوق (م+14850)؛ ثم أجرى الترشيح؛ ثم التبخير. بعدهاء تم إجراء تنقية الناتج الخام باستخدام كروماتوجرافية الوميض ‎ethyl / heptane’ 6 silica]‏ ‎acetate ٠‏ " بنسبة )¥: ‎])١‏ ليتم الحصول على المركب الذي يحمل العنوان السابق في صورة زيت ‎.])7767( ‏وبحصيلة ناتج‎ can (+, Y ‏عديم اللون [بمقدار (؟‎ 'H NMR (CDCl, 600 MHz): ‏ة‎ 1.17 (t, 3 H, /-7 ‏,هلا‎ 1.22 (t, 3 H, 1-7 Hz), 2.84 (1, 2

H, J=17 Hz), 2.99 (m, 2 H), 3.36 (dq, 1 H, 7-7 and 9 Hz), 3.60 (dq, 1 H, 7- 7 9

Hz), 3.84 (m, 1 H), 4.00 (t, 2 H, J=7 Hz), 4.17 )4 2 H, J= 7 Hz), 7.14 (dm, 2 H, J= 8

Hz), 7.19 (dm, 2 H, J = 8 Hz). \o 36 NMR (CDCl, 75 MHz): § 14.2, 15.1, 38.8, 38.9, 60.8, 63.6, 66.1, 80.1, 128.7, 129.4, 135.1, 136.6, 172.3.

سم (د) : ‎Ethyl (25)-2-ethoxy-3-[4-(2-{4-[(methylsulfonyl)oxy]phenoxy} ethyl)phenyl]-propanoate‏ تمت إضافة محلول مكون من ‎Pa ¥)l‏ ( جم؛ ) ‎Yo‏ , ¥( مللي مول] من : ‎cyanomethylenetri-N-butylphosphorane‏ ومذاب في ‎(V.0)‏ مل ‎(THF)‏ وذلك إلى محلول © مكون من ]) 0 )جم ) ‎,4Y‏ + ( مللي مول] من : ‎ethyl (28)-2-ethoxy-3-[4-(2-hydroxyethyl)phenyl]-propanoate‏ « [(177:) جم ‎(+.9Y)‏ ‏مللي مول] من £ — ‎(lise hydroxy phenyl‏ سلفونات ومذاب في )1,0( مل ‎(THF)‏ بعدهاء تم تقليب خليط التفاعل في فرن ميكروويف عند درجة حرارة )+510( لمدة ‎)٠١(‏ دقائق. ثم تمت إزالة المذيب تحت ضغط تفريغي منخفض متناقص ‎٠‏ بعد ذلك؛_ تم إجراء تتقية الناتج الخام ‎٠‏ باستخدام كروماتوجرافية الوميض ‎ethyl acetate / heptane’ ٠ silica]‏ " بنسبة ‎)١ :Y)‏ في صورة الطور المتحرك] ليتم الحصول على المركب الذي يحمل العنوان السابق [بمقدار ‎V)‏ يت جم؛ وبحصيلة ناتج بنسبة ) لل 7%( ‎MHz): 1.17 (t, 3 H, J = 7 Hz), 1.21 (t, 3 H, J = 7 Hz), 2.99 (m, 2‏ 400 رو020) ‎'H NMR‏ ‎H), 3.06 (t, 2 H, 7-7 Hz), 3.10 (s, 3 H), 3.36 (dq, 1 H,J=7 and 9 Hz), 3.61 (dq, 1 H, J‏ ‎and 9 Hz), 4.01 (m, 1 H), 4104.20 (m, 4 H), 6.89 (dm, 2 H), 7.18 (dm, 2 H), 7.19 \e‏ 7 - ‎(bs, 4 H).‏ ‎NMR (CDCl, 75 MHz): 14.2, 15.0, 35.2, 36.9, 38.8, 60.7, 66.1, 69.0, 80.0, 115.3,‏ 136 .172.2 ,157.5 ,142.4 ,136.0 ,135.2 ,129.3 ,128.6 ,122.8

_— \ ¢ _ (ه) : ‎(25)-2-Ethoxy-3-[4-(2-{4-[(methylsulfonyl)oxy]phenoxy ( ethyl)phenyl]propanoic acid‏ تمت إضافة ‎(YV)]‏ ملليجرام؛ )1,10( مللي مول] من ‎(LiOH) Lithium hydroxide‏ إلى محلول مكون من ‎)١"7([‏ ملليجرام؛ ‎(+A)‏ مللي ‎[Use‏ من مركب : ‎ethyl (25)-2-ethoxy-3-[4-(2-{4-[(methylsulfonyl)oxy]phenoxy} ethyl)phenyl]propanoate °‏ ومذاب في )°( مل لخليط من ‎THF"‏ / ماء" بنسبة (؛: ‎.)١‏ بعدهاء تم تقليب خليط التفاعل في درجة حرارة الغرفة طوال الليل؛ ثم أضيف ) ¥( مل من محلول ) ‎١‏ مول ‎(1M HCI)‏ ثم ثمث ‎lly Jl)‏ ثم أستخلص ثلاث مرات باستخدام ‎(CHCL)‏ في ‎lea‏ فصل للأطوار ‎(Phase Separator) ٠‏ بعدهاء تم تبخير الطبقات المتحدة. ثم أجريت تنقية الراسب المتبقي بواسطة استخدام كروماتوحرافية السائل عالية الأداء التحضيرية ‎(preparative "HPLC")‏ ليتم الحصول على الناتج في صورة زيث عديم اللون [بمقدار ) ‎YY4Q‏ ( ملليجرام؛ وبحصيلة ناتج بنسبة ‎AY)‏ 0 . ‎'H NMR (CD;0D, 500 MHz): 6 1.08 (t, 3 H, J=7 Hz), 2.86 (dd, 1 H, J=9 and 14 Hz),‏ ‎(m, 3 H), 3.12 (s, 3 H), 3.27 (dq, 1 H, J=7 and 9 Hz), 3.57 (dq, 1 H, 7-7‏ 2.96-3.02 ‎and 9 Hz), 3.93 (dd, 1 H,J=4 and 9 Hz), 4.12 ) 2H, J=7Hz), 6.90 (dm,2 H,/=9 ٠‏ ‎Hz), 7.16-7.22 (m, 6 H).‏ ‎3C NMR (CDsOD,100 MHz): § 15.3, 36.2, 37.1, 40.1, 66.7, 70.3, 82.5, 116.5, 124.2,‏ ,159.2 ,144.3 ,137.7 ,137.5 ,130.5 ,129.8

يعني مصطلح ‎alkyl (Cis) phenyl ic jana‏ حسيبما ثم استخدامه هنا في هذا الوصف أن هذه المجموعة تكون مرتبطة ببقية الجزيئي بواسطة مجموعة ال "الله © على ‎"JE Jaw‏ جد"

النشاط البيولوجي:

° لقد تم اختبار مركبات الاختراع في تجارب الاختبار المعملية التي ثم إجراؤها ووصفت في طلب البراءة الدولية رقم ‎L(+ ¥/0 0 VAY‏ للمركبات التي لها الصيغة العامة رقم )1( ألفة وانجذابا تجاه المستقبلات المنشطة لتكاثر الخلايا السيتوبلازمية المنتجة لفوق أكسيد الهيدروجين ‎peroxisome‏ ‏(لمتخطط) ‎.(PPARy)‏

Claims (1)

1. _ Y — ‏عناصر_الحماية‎ ‏مركب له الصيغة العامة رقم )1( التالية:‎ - ١ ١ 7 oy TOL 0 COH Y SO,CH, + حيث تكون فيها 7 عبارة عن )0(¢ أو (5)؛ أو ‎(NR)‏ وحيث تكون فيها ‎R‏ عبارة عن ؛ 0 + أو مجموعة ‎alkyl‏ (©)؛ أو مجموعة ‎alkyl (Crs) phenyl‏ ؛ وأملاحه المقبولة ‎o‏ صيد لانياً .

   : ‏مركب وفقا لعنصر الحماية رقم (١)؛ والذي يكون عبارة عن‎ - * ١

   (28)-2-ethoxy-3-[4-(2-{4-(methylsulfonyl)oxy]phenoxy} ethyl)phenyl]propanoic Y acid. 3 ‏تشتمل على المركب حسبما تم‎ pharmaceutical formulation ‏؟ - تركيبة صيدلانية‎ ١ ‏لعنصر الحماية رقم (7) وذلك في صورة‎ Wy ‏ذكره وفقا لعنصر الحماية رقم (١)؛ أو‎ y ‏و/أو مواد‎ «diluents ‏و/أو مواد مخففة‎ « adjuvants ‏خليط مع مواد إضافة مساعدة‎ + . ‏وكلها مقبولة صيدلانياً‎ carriers ‏حاملة‎ ¢

   ‎١‏ ؟ - استخدام للمركب وفقاً لعنصر الحماية رقم ‎)١(‏ أو لعنصر الحماية رقم (7) وذلك في تصنيع دواء لعلاج الاضطرابات الخاصة بنسبة الدهون ‎lipid disorders‏ (خلل نسبة الدهون في الدم ‎dyslipidemias‏ ) سواء كانت مرتبطة أو غير مرتبطة بمقاومة

   ‎٠ insulin ‏ع؛ الإنسولين‎

   PP ‏في صناعة دواء لعلاج أو للوقاية‎ )١( ‏استخدام مركب وفقاً لعنصر الحماية رقم‎ - © ١ ‏الذي يكون في‎ ll ‏النوع "؟" للكائن‎ Ge diabetes ‏أمراض داء البول السكري‎ ga ‏حاجة إليه.‎ ¥ ‏تشتمل على المركب حسبما ورد ض‎ pharmaceutical formulation ‏تركيبة صيدلانية‎ - ١ ١ ‏أو في عنصر الحماية رقم (7) متحداً مع عنصر‎ )١( ‏ذكره في عنصر الحماية رقم‎ " ‏يكون مفيداً في علاج الاضطرابات المرتبطة بتطور الحالات المرضية‎ AT ‏علاجيً‎ “ ‏وفرط‎ ¢ hypertension ‏ارتفاع ضغط الدم‎ Jie atherosclerosis ‏؛ للتصلب العصيدي‎ ‏؛ واختلال نسبة تكن الدهون في‎ hyperlipidaemias ‏تكون البروتينات الدهنية في الدم‎ .obesity ‏؛ والسمنة‎ diabetes ‏البول السكري‎ ela ‏وأمراض‎ + dyslipidaemias ‏الدم‎ ‎)١( ‏لعنصر الحماية رقم‎ Gy (I) ‏عملية لتحضير مركب له الصيغة العامة رقم‎ - 7 ١ ‏وتكون مشتملة على تفاعل المركب الذي له الصيغة العامة رقم )11( التالية:‎ " T

   0 COR" r

   $ O,CH, I dc sane ‏عبارة عن‎ RY ‏حسبما تم تعريفها من قبل فيما سبق؛ وتكون‎ T ‏حيث تكون فيها‎ ¢ ‏مع كاشف لنزع الحماية.‎ carboxylic hydroxy ‏حماية لمجموعة‎ 6

   ده - ‎١‏ + - مركب له الصيغة العامة رقم ‎(IT)‏ التالية: ‎T‏ ‎COR”‏ 0 ‎SO,CH, I‏ © حيث تكون فيها ‎T‏ حسبما تم وصفها في عنصر الحماية رقم (١)؛‏ وتكون 18 عبارة § عن مجموعة («ميالة :© أو مجموعة ‎arylalkoxy‏ على سبيل المثال ‎benzyloxy‏ . ‎١ ١‏ - عقار أوليّ للمركب الذي له الصيغة العامة رقم )1( وفقاً لعنصر الحماية رقم (١)؛‏ ‎y‏ حيث يكون فيها العقار ‎(AY)‏ عبارة عن ‎Cl—6alkoxymethyl ester, C1—6alkanoyloxymethyl ester, v‏ ‎C3-8cycloalkoxycarbonyloxy C1-6alkyl ester, 1,3-dioxolen-2-onylmethyl ester, ¢‏ هه ‎or aCl—6alkoxycarbonyloxyethyl ester‏ 3 لمجموعة ‎carboxylic acid carboxylic acid‏ الموجود في المركب له الصيغة العامة ‎CMA‏