KR20060030043A - 지질 장애 치료용 2-에톡시-3-페닐프로피온산 유도체 - Google Patents

지질 장애 치료용 2-에톡시-3-페닐프로피온산 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적 허용 염, 그러한 화합물들을 제조하는 방법, 인슐린 저항성과 연관이 있는가 여부를 불문하고 지질 장애(이상지혈증)를 비롯한 임상적 증상을 치료하는데 있어서의 그들의 용도, 그들의 치료적 사용을 위한 방법 및 그들을 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure 112005073365733-PCT00012
상기 식에서,
T는 O, S 또는 NR을 나타내고,
R은 H, C1 - 6알킬기 또는 페닐 C1 - 6알킬기를 나타낸다.

Description

지질 장애 치료용 2-에톡시-3-페닐프로피온산 유도체{2-ETHOXY-3-PHENYLPROPIONIC ACID DERIVATIVES FOR THE TREATMENT OF LIPID DISORDERS}
발명의 분야
본 발명은 특정의 신규한 3-페닐-2-아릴알킬티오프로피온산 유도체, 그러한 화합물을 제조하는 방법, 인슐린 저항성(insulin resistance) 및 대사 증후군의 기타 소견과 연관이 있는가 여부를 불문하고 지질 장애(이상지혈증)를 비롯한 임상적 증상을 치료하는데 있어서의 그 화합물의 용도, 그 치료적 사용을 위한 방법 및 상기 화합물을 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다.
발명의 배경
2형 당뇨병을 비롯한 대사 증후군은 고인슐린혈증, 가능성 2형 당뇨병(possibly type 2 diabetes mellitus), 동맥성 고혈압, 중심성(내장) 비만, 통상 증가된 VLDL(매우 낮은 밀도의 지단백질), 낮은 밀도의 LDL 입자 및 감소된 HDL(고 밀도 지단백질) 농도 및 감소된 섬유소용해를 특징으로 하는 지단백질 레벨 장애로 관찰되는 이상지혈증을 수반하는 인슐린 저항성을 비롯한 소견의 군을 지칭한다.
최근의 역학 조사에서 인슐린 저항성을 갖는 개체는 특히 심근경색 및 발작으로 고통받는 심혈관 이환 및 사망의 위험이 크게 증가된다는 점이 입증되었다. 2형 당뇨병에 있어서, 죽상경화증 관련 증상은 전체 사망의 80%까지의 원인이 된다.
임상 의약에 있어서, 대사 증후군이 있는 환자의 인슐린 감수성(insulin sensitivity)을 증대시킴으로써 죽상경화증의 진행 촉진의 원인으로 고려되는 이상지혈증을 교정할 필요성의 인식이 있다. 그러나, 이는 현재 명확한 질병치료 약물 지시가 있는 보편적으로 수용되는 진단이 아니다.
하기 화학식 A의 화합물 2-에톡시-3-[4-(2-{4-메탄설포닐옥시페닐}에톡시)페닐]프로판산의 S-거울상 이성체가 PCT 공개 번호 WO 99/62872에 공개되어 있다:
[화학식 A]
Figure 112005073365733-PCT00001
이 화합물은 퍼옥시좀 증식자-활성 수용체(peroxisome proliferator-activated receptors; PPAR)[PPAR의 검토를 위하여 문헌(T. M. Willson et al, J Med Chem 2000, Vol43, 527)을 참고하라]의 조절자로 보고되어 있고, 또 복합(combined) PPARα/PPARγ 아고니스트 활성을 갖는 것으로 보고되어 있다(Structure, 2001, Vol9, 699, P. Cronet et al.). 이 화합물은 인슐린 저항성과 연관된 증상의 치료에 유효하다.
공계류중인 PCT 출원 번호 PCT/GB02/05743에서는 하기 화학식 B의 화합물, 그의 광학 이성체 및 라세미체, 및 그의 약학적 허용 염, 프로드러그, 용매화물 및 결정형, 그러한 화합물들을 제조하는 방법, 인슐린 저항성과 연관이 있는가 여부를 불문하고 지질 장애(이상지혈증)를 비롯한 임상적 증상을 치료하는데 있어서의 그들의 용도, 그들의 치료적 사용을 위한 방법 및 그들을 함유하는 약학 조성물을 공개한다:
[화학식 B]
Figure 112005073365733-PCT00002
상기 식에서, R1은 클로로, 플루오로 또는 하이드록시를 나타낸다.
WO 02/100813은 하기 화학식 C의 화합물이 PPAR 수용체 조절자임을 공개한다:
[화학식 C]
Figure 112005073365733-PCT00003
상기 식에서, Ar은 치환 또는 비치환된 방향족기이고; Q는 공유 결합, -CH2- 또는 CH2-CH2-이며; W는 2 내지 10 개의 원자 길이의 치환 또는 비치환된 알킬렌 또는 치환 또는 비치환된 헤테로알킬렌 연결기(linking group)이고; 페닐 고리는 R1 및 W에 더하여 4 개까지의 치환체로 임의로 치환되며; R1은 특히 -(CH2)n-CH(OR2)-(CH2)mE 또는 -(CH)=C(OR2)-(CH2)mE이고; 여기에서, E는 특히 COOR3이며; R2는 H, 지방족기 등이고; R3는 H, 지방족기 등이며; n 및 m은 독립적으로 0, 1 또는 2이다.
이제, 놀랍게도 선택된 일련의 화합물들이 이중(dual) PPARα/PPARγ 조절자임이 밝혀졌다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적 허용 염을 제공한다:
[화학식 I]
Figure 112005073365733-PCT00004
상기 식에서, T는 O, S 또는 NR을 나타내고, 여기에서 R은 H, C1 - 6알킬기 또는 페닐C1-6알킬기를 나타낸다.
화학식 I의 화합물이 광학 활성 중심을 가지며 따라서 후술하는 바와 같이 분리될 수 있는 거울상 이성체로서 존재할 수 있다는 점은 당업자에게 이해될 것이다. 화학식 I의 화합물의 활성의 대부분(비록 전부는 아니지만)은 하나의 거울상 이성체, 즉, S 또는 R 거울상 이성체 또는 (+) 또는 (-) 거울상 이성체 중 어느 것에 존재할 것으로 예측된다. 후술하는 분석에서 더욱 활성인 거울상 이성체가 본 발명의 바람직한 형태이다. 본 발명은 기타 거울상 이성체와 상기 활성 거울상 이성체의 모든 혼합물, 예를 들어, 라세미 혼합물(이는 활성 거울상 이성체를 위한 유용한 중간체임)을 포함하는 것으로 이해될 것이다.
라세미체를 분리함으로써, 예를 들어, 분별 결정, 분할(resolution) 또는 키랄 컬럼(예, ChiralpakTM AD 250 x 50 컬럼) 상의 HPLC에 의하여 라세미체를 분리함으로써 활성 거울상 이성체를 분리할 수 있다. 대안적으로, 라세미화 또는 에피머화를 유발하지 않을 것인 조건 하에서 키랄 출발 물질로부터의 키랄 합성에 의하여 또는 키랄 시약을 사용한 유도체화에 의하여 활성 거울상 이성체를 제조할 수도 있다.
본 명세서에서 사용한 바와 같은 용어 "프로드러그"는 포유동물, 특히, 인간에서 카르복실산기 또는 그의 염 또는 컨쥬게이트로 전환되는 카르복실산기의 유도체를 포함한다. 용어 "프로드러그"는 또한 포유동물, 특히, 인간에서 하이드록실기 또는 그의 염 또는 컨쥬게이트로 전환되는 하이드록시 치환체(이 때, R1은 하이드록시를 나타냄)의 유도체도 포함한다. 이론에 의하여 국한되지 않으면서, 프로드러그와 연관된 활성의 대부분은 그 프로드러그가 전환되는 화학식 I 화합물의 활성으로부터 생기는 것으로 믿어진다는 사실이 이해되어야 한다. 당업자의 능력의 범위 안에 있는 잘 알려진 통상적인 방법에 의하여 프로드러그를 제조할 수 있다. 당업계에는 카르복시 및 하이드록시의 다양한 프로드러그가 공지되어 있다. 그러한 프로드러그 유도체의 예로서 하기 문헌을 참고하라:
a) Design of Prodrugs, H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) 및 Methods in Enzymology. 42: 309-396, K. Widder, et al. (Academic Press, 1985);
b) A Textbook of Drug Design and Development, Krogsgaard-Larsen 및 H. Bundgaard, Chapter 5 "Design and Application of Prodrugs", H. Bundgaard p.113-191 (1991);
c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8:1-38 (1992);
d) H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77:285 (1988); 및
e) N. Kakeya, et al., Chem Pharm Bull, 32:692 (1984).
상기 문헌 a) 내지 e)는 본 명세서에 참고 인용된다.
생체내 분해성(cleavable) 에스테르는 모분자의 프로드러그의 단지 하나의 유형이다. 카르복시 또는 하이드록시기를 포함하는 화학식 I 화합물의 생체내 가수분해성(또는 분해성) 에스테르는 예를 들어 인간 또는 동물의 체내에서 가수분해되어 모(parent) 산 또는 알콜을 생성하는 약학적 허용 에스테르이다. 카르복시에 대한 적당한 약학적 허용 에스테르는 C1-6알콕시메틸 에스테르, 예를 들어, 메톡시메틸; C1-6알카노일옥시메틸 에스테르, 예를 들어, 피발로일옥시메틸; 프탈리딜 에스테르; C3-8사이클로알콕시카르보닐옥시C1-6알킬 에스테르, 예를 들어, 1-사이클로헥실-카르보닐옥시에틸; 1,3-디옥솔렌-2-오닐메틸 에스테르, 예를 들어, 5-메틸-1,3-디옥솔렌-2-오닐메틸; 및 C1-6알콕시카르보닐옥시에틸 에스테르, 예를 들어, 1-메톡시카르보닐옥시에틸를 포함하며; 본 발명의 화합물에 임의의 카르복시기에서 형성될 수 있다. 하이드록시기를 포함하는 화학식 I 화합물의 생체내 가수분해성(또는 분해성) 에스테르는 무기 에스테르, 예컨대, (포스포아미드산 고리형 에스테르를 비롯한) 포스페이트 에스테르 및 α-아실옥시알킬 에테르 및 그 에스테르의 생체내 가수분해의 결과 모 하이드록시기(들)를 제공하는 관련 화합물을 포함한다. α-아실옥시알킬 에테르의 예로는 아세톡시메톡시 및 2,2-디메틸프로피오닐옥시-메톡시가 포함된다. 하이드록시에 대한 생체내 가수분해성 에스테르 형성 기의 선택은 알카노일, 벤조일, 페닐아세틸 및 치환된 벤조일 및 페닐아세틸, 알콕시카르보닐(알킬 카르보네이트 에스테르를 제공함), 디알킬카르바모일 및 N-(디알킬아미노에틸)-N-알킬카르바모닐(카르바메이트를 제공함), 디알킬아미노아세틸 및 카르복시아세틸이 포함된다. 벤조일에 대한 치환체의 예에는 메틸렌기를 경유하여 고리 질소 원자에서 벤조일 고리의 3- 또는 4- 위치에 연결된 모르폴리노 및 피페라지노가 포함된다.
본 발명의 특정 화합물로는:
(2S)-2-에톡시-3-[4-(2-{4-[(메틸설포닐)옥시]페녹시}에틸)페닐]프로판산 및 그의 약학적 허용 염이 있다.
본 발명의 특정 화합물은 용매화 형태, 예를 들어, 수화 형태, 및 비용매화 형태로 존재할 수도 있다. 본 발명은 그러한 모든 용매화 형태를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 본 발명의 특정 화합물은 토오토머로 존재할 수 있다. 본 발명은 그러한 모든 토오토머를 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
제조 방법
본 발명의 화합물은 하기한 바와 같이 제조할 수 있다. 그러나, 본 발명은 이들 방법으로 한정되는 것이 아니고, 그 화합물들은 종래 기술에서 구조적으로 관련된 화합물에 대하여 기술된 바와 같이 제조할 수도 있다. 반응은 표준 과정에 따라 또는 실험 부분에 기재한 바와 같이 수행할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 하기 화학식 II의 화합물을 탈보호 시약과 반응시켜 제조할 수 있다:
[화학식 II]
Figure 112005073365733-PCT00005
상기 식에서, T는 앞에서 정의한 바와 같고, Rp는 표준 교재["Protective Groups in Organic Synthesis", 2판(1991), Greene and Wuts]에 기재되어 있는 바와 같은 카르복실산 하이드록시기에 대한 보호기를 나타낸다. 상기 보호기는 또한 왕 레진(Wang resin) 또는 2-클로로트리틸 클로라이드 수지와 같은 수지일 수도 있다. 당업자에게 주지된 기술에 따라 보호기들을 제거할 수 있다. 그러한 보호기의 하나는 Rp가 C1-6알콕시기 또는 아릴알콕시기, 예컨대, 벤질옥시를 나타내어, COR2가 에스테르를 나타내는 것이다. 그러한 에스테르를 0∼100 ℃ 범위의 온도에서 탈보호 시약, 예를 들어, 가수분해제, 예컨대, THF 및 물의 혼합물 중의 수산화리튬과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 제공할 수 있다.
화학식 II의 화합물은 신규한 중간체로 생각되며, 본 발명의 다른 양태로서 청구된다.
T가 O인 화학식 II의 화합물은 커플링제, 예컨대, 시아노메틸렌트리-N-부틸포스포란의 존재하에 하기 화학식 III의 화합물을 하기 화학식 IV의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다:
[화학식 III]
Figure 112005073365733-PCT00006
[화학식 IV]
Figure 112005073365733-PCT00007
상기 식에서, Rp는 보호된 하이드록시기이다. 예를 들어, Rp는 벤질옥시 또는 에톡시이다.
T가 S 또는 NR인 화학식 II의 화합물은 유사한 방법으로 또는 당업자에게 공지된 기타 방법으로 제조할 수 있다. 예를 들어, T가 NR일 때 화학식 I의 한 부분을 포함하는 1차 아민을 형성시킨 후 알킬화 또는 환원적 알킬화시켜 화학식 I의 2차 또는 3차 아민을 생성시킬 수 있는데, 이 때, 필요에 따라 적절한 임의의 보호 및 탈보호 단계를 거칠 수 있다.
화학식 III 및 IV의 화합물은 실시예에 기재된 방법으로 또는 당업자에게 공지된 유사한 방법으로 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물은 통상의 기술을 사용하여 그 반응 혼합물로부터 분리할 수 있다.
당업자는, 대안적으로 또한 특정의 경우 좀 더 편리한 방식으로 본 발명의 화합물을 수득하기 위하여, 본 명세서에서 언급한 개개의 과정 단계들을 다른 순서로 수행하고/수행하거나, 개개의 반응들을 전체 경로의 다른 단계에서 수행할 수 있다는 것[즉, 전술한 특정 반응과 연관된 것과 다른 중간체들로 화학적 변환(chemical transformation)을 수행할 수 있음]을 이해할 것이다.
표현 "불활성 용매"는 목적 생성물의 수율에 불리한 영향을 주는 방식으로 출발 물질, 시약, 중간체 또는 생성물과 반응하지 않는 용매를 지칭한다.
약학 제제
본 발명의 화합물은 통상 약학적 허용 제형 중에 본 발명의 화합물 또는 약학적 허용 염을 포함하는 약학 제제의 형태로서, 경구, 비경구, 정맥내, 근육내, 피하 또는 기타 주사적 방법, 구강, 직장, 질, 경피 및/또는 코의 경로 및/또는 흡입을 통하여 투여될 것이다. 치료될 질병 및 환자 그리고 투여 경로에 따라 상기 조성물은 다양한 투여량으로 투여할 수 있다.
인간의 치료적 처치에서 본 발명의 화합물의 적당한 일일 투여량은 약 0.0001∼100 mg/kg(체중), 바람직하게는 0.001∼10 mg/kg(체중)이다.
특히, 당업자에게 공지된 방법으로 제제화할 수 있는, 활성 화합물의 투여량이 0.5 mg 내지 500 mg 범위, 예를 들어, 1 mg, 3 mg, 5 mg, 10 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg 및 250 mg인 정제 또는 캡슐 등의 경구용 제제가 바람직하다.
그래서, 본 발명의 추가의 양태에 따라, 약학적 허용 아쥬반트, 희석제 및/또는 담체와 혼합된 본 발명의 임의 화합물 또는 그의 약학적 허용 유도체를 포함하는 약학 제제가 제공된다.
약리학적 성질
본 발명의 화학식 I의 화합물은 고유적 또는 유도적 인슐린에 대한 감수성의 감소(인슐린 저항성)와 연관된 그리고 대사 장애(또한 대사 증후군으로도 공지되어 있음)와 연관된 임상적 증상의 예방 및/또는 치료에 유용하다. 이들 임상적 증상은 인슐린 저항성을 특징적으로 나타내는 이상지혈증, 일반적 비만, 복부 비만, 동맥성 고혈압, 고인슐린혈증, 고혈당증 및 2형 당뇨병을 포함할 것이나, 이에 한정되는 것은 아니다. 죽종형성 지단백질 프로파일(atherogenic lipoprotein profile)로도 알려진 상기 이상지혈증은 적당히 증가된 비-에스테르화 지방산, 증가된 매우 낮은 밀도의 지단백질(VLDL) 트리글리세라이드 풍부 입자, 고 Apo B 레벨, 작고 조밀한 저 밀도 지단백질(LDL) 입자 표현형 B의 존재하의 높은 Apo B 레벨 및 낮은 apoAI 입자 레벨과 연관된 낮은 고 밀도 지단백질(HDL) 레벨을 특징으로 한다.
본 발명의 화합물은 대사 증후군의 기타 소견이 있거나 없는 식후 이상지혈증 및 다양한 정도의 고트리글리세라이드혈증 또는 복합 또는 혼합 고지혈증이 있는 환자의 치료에 유용할 것으로 기대된다.
본 발명의 화합물을 사용한 치료는, 그들의 항이상지혈증성 및 항염증성으로 인하여, 죽상경화증과 연관된 심혈관 이환 및 사망률을 낮출 것으로 기대된다. 심혈관 질병 증상에는 다리의 말초동맥 기능부전, 뇌혈관 질병, 울혈성심부전 및 심근경색을 유발하는 다양한 내부 기관의 거대혈관병증이 포함된다. 그들의 인슐린 감수성화 효과 때문에, 화학식 I의 화합물은 또한 임신 당뇨병 및 대사 증후군에 기인한 2형 당뇨병의 발전을 지연시키거나 예방할 것으로 기대된다. 따라서, 다리의 말초혈관 질병, 망막 손상 및 신장 질병을 일으키는 미세혈관병증과 같은 당뇨병에 있어서의 만성 고혈당증과 연관된 장기 합병증의 발전을 지연시킬 것으로 기대된다. 또한, 상기 화합물들은 다발성경화증, 파킨슨병, 알츠하이머병 및 가벼운 인지 장애와 같은 신경변성 장애를 비롯한 염증성 질병 상태, 암, 비만 및 다낭성 난소 증후군과 같은, 인슐린 저항성과 연관이 있는가 여부를 불문하는, 심혈관계 밖의 다양한 증상의 치료에 유용할 수 있다.
본 발명의 화합물들은 2형 당뇨병으로 고통 받는 환자들의 포도당 레벨을 조절하는데 유용할 것으로 기대된다.
본 발명은 이상지혈증, 인슐린 저항성 증후군 및/또는 대사 장애(앞에서 정의한 바와 같음)의 치료 또는 예방 방법으로서, 그 필요가 있는 포유동물(특히, 인간)에게 화학식 I의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
본 발명은 2형 당뇨병의 치료 또는 예방 방법으로서, 그 필요가 있는 포유동물(특히, 인간)에게 화학식 I의 화합물 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
추가의 양태에서, 본 발명은 의약으로서의 화학식 I 화합물의 용도를 제공한다.
추가의 양태에서, 본 발명은 인슐린 저항성 및/또는 대사 장애의 치료용 의약의 제조에 있어서의 화학식 I 화합물의 용도를 제공한다.
병용 치료
본 발명의 화합물들은 고혈압, 고지혈증, 이상지혈증, 당뇨병 및 비만과 같은 죽상경화증의 발전 및 진행과 연관된 장애의 치료에 유용한 다른 치료제와 병용할 수 있다. 본 발명의 화합물들은 LDL:HDL의 비를 감소시키는 다른 치료제 또는 LDL-콜레스테롤의 순환 레벨의 감소를 유발하는 약제와 병용할 수 있다. 당뇨병이 있는 환자에 있어서, 본 발명의 화합물들은 또한 미세혈관병증과 관련된 합병증을 치료하는데 사용하는 치료제와 병용할 수 있다.
본 발명의 화합물들은 대사 증후군 또는 2형 당뇨병 및 그와 연관된 합병증의 치료를 위한 다른 치료법과 병행하여 사용할 수 있다. 상기 다른 치료법에는 비구아니드 약물, 예를 들어, 메트포르민, 펜포르민 및 부포르민, 인슐린(합성 인슐린 유사체, 아밀린) 및 경구용 항고혈당제[이들은 식사 포도당 조절자(prandial glucose regulator) 및 알파-글루코시다아제 저해자(alpha-glucosidase inhibitor)로 분류됨]가 포함된다. 알파-글루코시다아제 저해자의 예로는 아카르보스 또는 보글리보스 또는 미글리톨이 있다. 식사 포도당 조절자의 예로는 레파글리니드 또는 나테글리니드가 있다.
본 발명의 다른 양태에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적 허용 염은 PPAR 조절제와 병용 투여할 수 있다. PPAR 조절제에는 PPAR 알파 및/또는 감마 및/또는 델타 아고니스트, 또는 그들의 약학적 허용 염, 용매화물, 그러한 염의 용매화물 또는 프로드러그가 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다. 적당한 PPAR 알파 및/또는 감마 아고니스트, 또는 그들의 약학적 허용 염, 용매화물, 그러한 염의 용매화물 또는 프로드러그는 당업계에 주지되어 있다. 이들은 WO 01/12187, WO 01/12612, WO 99/62870, WO 99/62872, WO 99/62871, WO 98/57941, WO 01/40170, WO 04/000790, WO 04/000295, WO 04/000294, WO 03/051822, WO 03/051821, WO 02/096863, WO 03/051826, WO 02/085844, WO 01/040172, 및 문헌[J Med Chem, 1996, 39, 665, Expert Opinion on Therapeutic Patents, 10 (5), 623-634(특히, 제634면에 열거된 특허 출원에 기재된 화합물들) 및 J Med Chem, 2000, 43, 527]에 기재된 화합물들을 포함한다. 상기 문헌들은 모두 본 명세서에 참고 인용된다. 특히, PPAR 알파 및/또는 감마 및/또는 델타 아고니스트는 무라글리타자(BMS 298585), 리보글리타존(rivoglitazone; CS-011), 네토글리타존(netoglitazone; MCC-555), 발라글리타존(balaglitazone; DRF-2593, NN-2344), 클로피브레이트, 페노피브레이트, 벤자피브레이트(bezafibrate), 겜피브로질, 시프로피브레이트, 피오글리타존, 로지글리타존, AVE-0847, AVE-8134, CLX-0921, DRF-10945, DRF-4832, LY-518674, LY-818, LY-929, 641597, GW-590735, GW-677954, GW-501516, MBX-102, ONO-5129, KRP-101, R-483 (BM131258), TAK-559 또는 TAK-654를 지칭한다. 특히, PPAR 알파 및/또는 감마 및/또는 델타 아고니스트는 테사글리타자((S)-2-에톡시-3-[4-(2-{4-메탄설포닐-옥시페닐}에톡시)페닐]프로판산) 및 그의 약학적 허용 염을 지칭한다.
또한, 본 발명의 병용은 설포닐우레아, 예를 들어, 글리메피리드, 글리벤클라미드(글리부리드), 글리클라지드, 글리피지드, 글리퀴돈, 클로로프로파미드, 톨부타미드, 아세토헥사미드, 글리코피라미드, 카르부타미드, 글리보누리드, 글리속세피드(glisoxepid), 글리부티아졸(glybuthiazole), 글리부졸, 글리헥사미드(glyhexamide), 글리미딘, 글리핀아미드(glypinamide), 펜부타미드(phenbutamide), 톨실라미드(tolcylamide) 및 톨라자미드와 관련하여 사용될 수 있다. 바람직한 설포닐우레아는 글리메피리드 또는 글리벤클라미드(글리부리드)이다. 더욱 바람직한 설포닐우레아는 글리메피리드이다. 따라서, 본 발명은 본 단락에 기술된 하나, 둘 또는 그 이상의 현존 치료법과 병용하는 본 발명의 화합물의 투여를 포함한다. 2형 당뇨병 및 그와 연관된 합병증의 치료를 위한 현존하는 다른 치료법의 투여량은 당업계에 공지되고, 규제 기구, 예컨대, FDA가 사용 승인한 투여량이며, FDA가 발간한 오렌지북(Orange Book)에서 찾을 수 있다. 대안적으로, 병용으로부터 유도되는 이익의 결과로서 좀 더 소량의 투여량이 사용될 수 있다. 본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 콜레스테롤 저하제와 병용하는 것을 포함한다. 본 출원에서 지칭하는 상기 콜레스테롤 저하제는 HMG-CoA 리덕타아제(3-하이드록시-3-메틸글루타릴 코엔자임 A 리덕타아제)의 저해자를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 적절한 HMG-CoA 리덕타아제 저해자는 아토르바스타틴, 베르바스타틴(bervastatin), 세리바스타틴, 달바스타틴(dalvastatin), 플루바스타틴, 이타바스타틴, 로바스타틴, 메바스타틴, 니코스타틴(nicostatin), 니바스타틴(nivastatin), 프라바스타틴 및 심바스타틴으로 구성된 군으로부터 선택되는 스타틴, 또는 그들의 약학적 허용 염, 특히, 나트륨 또는 칼슘 염, 또는 용매화물, 또는 상기 염의 용매화물이다. 특정 스타틴은 아토르바스타틴 또는 그의 약학적 허용 염, 용매화물, 그러한 염의 용매화물 또는 프로드러그이다. 더욱 특정한 스타틴은 아토르바스타틴 칼슘 염이다. 그러나, 특히 바람직한 스타틴은 화학명 (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸설포닐)-아미노]-피리미딘-5-일](3R,5S)-3,5-디하이드록시헵트-6-엔산, [또한, (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[N-메틸-N-(메틸설포닐)-아미노]피리미딘-5-일](3R,5S)-3,5-디하이드록시헵트-6-엔산으로도 공지되어 있음]의 화합물 또는 그의 약학적 허용염 또는 용매화물, 또는 그러한 염의 용매화물이다. 상기 화합물 (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸설포닐)-아미노]-피리미딘-5-일](3R,5S)-3,5-디하이드록시헵트-6-엔산, 및 그의 칼슘 및 나트륨 염은 유럽 특허 출원 공개 번호 EP-A-0521471 및 문헌[Bioorganic and Medicinal Chemistry, (1997), 5(2), 437-444]에 공개되어 있다. 이 후자의 스타틴은 현재 로수바스타틴이라는 일반명으로 공지되어 있다.
본 출원에서, 용어 "콜레스테롤 저하제"는 또한 활성 또는 비활성을 불문하고 에스테르, 프로드러그 및 대사산물과 같은 HMG-CoA 리덕타아제 저해자의 화학적 변형물을 포함한다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 콜레스타겔 또는 콜레스티라민 또는 콜레스티폴과 같은 담즙 산 격리제(bile acid sequestering agent)와 병용하는 것을 포함한다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 회장 담즙 산 수송계(ileal bile acid transport system)의 저해자(IBAT 저해자)와 병용하는 것을 포함한다.
IBAT 저해 활성을 보유하는 적당한 화합물은 특허 (출원) 문헌에 기재되어 있다. 예를 들어, WO 93/16055, WO 94/18183, WO 94/18184, WO 94/24087, WO 96/05188, WO 96/08484, WO 96/16051, WO 97/33882, WO98/07749, WO 98/38182, WO 98/40375, WO 98/56757, WO 99/32478, WO 99/35135, WO 99/64409, WO 99/64410, WO 00/01687, WO 00/20392, WO 00/20393, WO 00/20410, WO 00/20437, WO 01/34570, WO 00/35889, WO 00/47568, WO 00/61568, WO 01/68637, WO 01/68096, WO 02/08211, WO 00/38725, WO 00/38726, WO 00/38727, WO 00/38728, WO 00/38729, DE 19825804, JP 10072371, US 5070103, EP 251 315, EP 417 725, EP 489 423, EP 549 967, EP 573 848, EP 624 593, EP 624 594, EP 624 595, EP 869 121, EP 864 582 및 EP 1 070 703에 기재된 화합물을 참고하라. 상기 특허 출원들의 내용, 특히, 청구범위 제1항 및 실시예들에 기재된 화합물들은 본 명세서에 참고 인용된다.
본 발명에서 사용하기에 적당한 IBAT 저해자의 특정 부류는 벤조티에핀(benzothiepines), 및 WO 00/01687, WO 96/08484 및 WO 97/33882의 청구범위, 특히, 제1항에 기재된 화합물들이다. 상기 특허 출원 문헌들은 본 명세서에 참고 인용된다. IBAT 저해자의 다른 적당한 부류는 1,2-벤조티아제핀, 1,4-벤조티아제핀 및 1,5-벤조티아제핀이다. IBAT 저해자의 추가의 적당한 부류는 1,2,5-벤조티아디아제핀이다.
IBAT 저해 활성을 보유하는 적당한 하나의 특정 화합물은 (3R,5R)-3-부틸-3-에틸-1,1-디옥사이도-5-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀-8-일 β-D-글루코피라노시듀론산(EP 864 582)이다. 다른 적당한 IBAT 저해자는 하기 화합물 중 하나, 또는 그들의 약학적 허용 염, 용매화물, 그러한 염의 용매화물 또는 프로드러그를 포함한다:
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-1'-페닐-1'-[N'-(카르복시메틸)카르바모일]메틸}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,5-벤조티아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-(카르복시메틸)카르바모일]-4-하이드록시벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,5-벤조티아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-1'-페닐-1'-[N'-(2-설포에틸)카르바모일]메틸}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,5-벤조티아제핀;
1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-1'-페닐-1'-[N'-(2-설포에틸)카르바모일]메틸}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,5-벤조티아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-(2-설포에틸)카르바모일]-4-하이드록시벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,5-벤조티아제핀;
1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-(2-설포에틸) 카르바모일]-4-하이드록시벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,5-벤조티아제핀;
1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-(2-카르복시에틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,5-벤조티아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-(2-카르복시에틸)카르바모일]-4-하이드록시벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,5-벤조티아제핀;
1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-(5-카르복시펜틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,5-벤조티아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-(2-카르복시에틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,5-벤조티아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{α-[N'-(2-설포에틸)카르바모일]-2-플루오로벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,5-벤조티아제핀;
1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-(R)-(2-하이드록시-1-카르복시에틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,5-벤조티아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-(R)-(2-하이드록시-1-카르복시에틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,5-벤조티아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-{N-[(R)-α-(N'-{(R)-1-[N"-(R)-(2-하이드록시-1-카르복시에틸)카르바모일]-2-하이드록시에틸}카르바모일)벤질]카르바모일메톡시}-2,3,4,5-테트라하이드로-1,5-벤조티아제핀;
1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{α-[N'-(카르복시메틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,5-벤조티아제핀;
1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{α-[N'-((에톡시)(메틸)포스포릴-메틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,5-벤조티아제핀;
1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메틸티오-8-{N-[(R)-α-(N'-{2-[(하이드록시)(메틸)포스포릴]에틸}카르바모일)벤질]카르바모일메톡시}-2,3,4,5-테트라하이드로-1,5-벤조티아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-(2-메틸티오-1-카르복시에틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,5-벤조티아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-{N-[(R)-α-(N'-{2-[(메틸)(에틸)포스포릴]에틸}카르바모일)-4-하이드록시벤질]카르바모일메톡시}-2,3,4,5-테트라하이드로-1,5-벤조티아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-{N-[(R)-α-(N'-{2-[(메틸)(하이드록시) 포스포릴]에틸}카르바모일)-4-하이드록시벤질]카르바모일메톡시}-2,3,4,5-테트라하이드로-1,5-벤조티아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[(R)-N'-(2-메틸설피닐-1-카르복시에틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,5-벤조티아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메톡시-8-[N-{(R)-α-[N'-(2-설포에틸)카르바모일]-4-하이드록시벤질}카르바모일메톡시]-2,3,4,5-테트라하이드로-1,5-벤조티아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-((R)-1-카르복시-2-메틸티오-에틸)카르바모일]-4-하이드록시벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,5-벤조티아디아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-카르복시-2-(R)-하이드록시프로필)카르바모일]-4-하이드록시벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,5-벤조티아디아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-카르복시-2-메틸프로필)카르바모일]-4-하이드록시벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,5-벤조티아디아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-카르복시부틸)카르바모일]-4-하이드록시벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,5-벤조티아디아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-카르복시프로필)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,5-벤조티아디아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-카르복시에틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,5-벤조티아디아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-카르복시-2-(R)-하이드록시프로필)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,5-벤조티아디아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-(2-설포에틸)카르바모일]-4-하이드록시벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,5-벤조티아디아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-카르복시에틸)카르바모일]-4-하이드록시벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,5-벤조티아디아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-((R)-1-카르복시-2-메틸티오에틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,5-벤조티아디아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-{(S)-1-[N-((S)-2-하이드록시-1-카르복시에틸)카르바모일]프로필}카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,5-벤조티아디아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-카르복시-2-메틸프로필)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,5-벤조티아디아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-카르복시프로필)카르바모일]-4-하이드록시벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,5-벤조티아디아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-[N-((R/S)-α-{N-[1-(R)-2-(S)-1-하이드록시-1-(3,4-디하이드록시페닐)프로프-2-일]카르바모일}-4-하이드록시벤질)카르바모일메톡시]-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,5-벤조티아디아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2,3,4,5,6-펜타하이드록시헥실)카르바모일]-4-하이드록시벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,5-벤조티아디아제핀; 및
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2,3,4,5,6-펜타하이드록시헥실)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,5-벤조티아디아제핀.
본 발명의 추가의 양태에 따라, 그러한 치료적 처치가 필요한 인간과 같은 항온 동물에게, 임의로 약학적 허용 희석제 또는 담체와 함께, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적 허용 염, 용매화물, 그러한 염의 용매화물 또는 프로드러그 유효량을, 임의로 약학적 허용 희석제 또는 담체와 함께, 하기 약제로부터 선택된 1 종 이상의 약제, 또는 그들의 약학적 허용 염, 용매화물, 그러한 염의 용매화물 또는 프로드러그를 동시, 순차 또는 분리 투여하면서, 투여하는 것을 포함하는 병용 치료가 제공된다:
CETP(콜레스테릴 에스테르 전이 단밸질) 저해자, 예를 들어, WO 00/38725 제7면 제22행 내지 제10면 제17행에 언급되고 기술된 것들(이들은 본 명세서에 참고 인용됨);
콜레스테롤 흡수 안타고니스트, 예를 들어, SCH 58235와 같은 아제티디논 및 US 5,767,115에 기재된 것들(이들은 본 명세서에 참고 인용됨);
MTP(미세소체 전이 단백질) 저해자, 예를 들어, 문헌[Science, 282, 751-54, 1998]에 기재된 것들(이들은 본 명세서에 참고 인용됨);
서방형 및 배합 생성물을 비롯한 니코틴산 유도체, 예를 들어, 니코틴산(니아신), 아시피목스 및 니세리트롤;
피토스테롤 화합물, 예를 들어, 스타놀;
프로부콜;
오메가-3 지방산, 예를 들어, OmacorTM;
항-비만 화합물, 예를 들어, 오르리스타트(EP 129,748) 및 시부트라민(GB 2,184,122 및 US 4,929,629);
항고혈압 화합물, 예를 들어, 안지오텐신 전환 효소(ACE) 저해자, 안지오텐신 II 수용체 안타고니스트, 아드레날린 차단제, 알파 아드레날린 차단제, 베타 아드레날린 차단제, 예컨대, 메토프롤롤, 혼합 알파/베타 아드레날린 차단제, 아드레날린 자극제, 칼슘 채널 차단제, AT-1 차단제, 염분배설제(saluretic), 이뇨제 또는 혈관확장제;
CB1 안타고니스트 또는 반대의 아고니스트, 예를 들어, WO 01/70700 및 EP 65635에 기재된 바와 같은 것들;
아스피린;
멜라닌 농축 호르몬(MCH) 안타고니스트;
PDK 저해자; 또는
핵 수용체의 조절자, 예를 들어, LXR, FXR, RXR, 및 ROR알파.
본 발명의 화학식 I 화합물과 병용하여 사용할 수 있는 특정 ACE 저해자, 또는 그의 약학적 허용 염, 용매화물, 그러한 염의 용매화물 또는 프로드러그, 예를 들어, 활성 대사 산물은 하기 화합물들을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다: 알라세프릴, 알라트리오프릴(alatriopril), 알티오프릴 칼슘(altiopril calcium), 안코베닌, 벤아제프릴(benazepril), 벤아제프릴 염산염, 벤아제프릴라트(benazeprilat), 벤조일카프토프릴(benzoylcaptopril), 카프토프릴, 카프토프릴-시스테인, 카프토프릴-글루타티온, 세라나프릴(ceranapril), 세라노프릴(ceranopril), 세로나프릴(ceronapril), 실라자프릴, 실라자프릴라트, 델라프릴, 델라프릴-이산, 에날라프릴, 에날라프릴라트, 에나프릴, 에피카프토프릴(epicaptopril), 포록시미틴(foroxymithine), 포스페노프릴(fosfenopril), 포세노프릴(fosenopril), 포세노프릴 나트륨, 포시노프릴, 포시노프릴 나트륨, 포시노프릴라트, 포시노프릴산, 글리코프릴(glycopril), 헤모르핀(hemorphin)-4, 이드라프릴(idrapril), 이미다프릴, 인돌라프릴(indolapril), 인돌라프릴라트, 리벤자프릴(libenzapril), 리시노프릴, 리시우민(lyciumin) A, 리시우민 B, 믹산프릴(mixanpril), 모엑시프릴, 모엑시프릴라트, 모벨티프릴(moveltipril), 뮤라세인(muracein) A, 뮤라세인 B, 뮤라세인 C, 펜토프릴(pentopril), 페린도프릴, 페린도프릴라트, 피발로프릴(pivalopril), 피보프릴(pivopril), 퀴나프릴, 퀴나프릴 염산염, 퀴나프릴라트, 라미프릴, 라미프릴라트, 스피라프릴, 스피라프릴 염산염, 스피라프릴라트, 스피로프릴(spiropril), 스피로프릴 염산염, 테모카프릴, 테모카프릴 염산염, 테프로티드(teprotide), 트란돌라프릴, 트란돌라프릴라트, 우티바프릴(utibapril), 자비시프릴(zabicipril), 자비시프릴라트, 조페노프릴 및 조페노프릴라트. 본 발명에서 사용하기 위한 바람직한 ACE 저해자는 라미프릴, 라미프릴라트, 리시노프릴, 에날라프릴 및 에날라프릴라트이다. 본 발명에서 사용하기 위한 더욱 바람직한 ACE 저해자는 라미프릴 및 라미프릴라트이다.
화학식 I의 화합물과 병용하여 사용하기 위한 바람직한 안지오텐신 II 안타고니스트, 그의 약학적 허용 염, 용매화물, 그러한 염의 용매화물 또는 프로드러그는 하기 화합물을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다: 칸데사르탄, 칸데사르탄 실렉세틸, 로사르탄, 발사르탄, 이르베사르탄, 타소사르탄(tasosartan), 텔미사르탄 및 에프로사르탄. 본 발명에서 사용하기 위하여 특히 바람직한 안지오텐신 II 안타고니스트 또는 그의 약학적 허용 유도체는 칸데사르탄 및 칸데사르탄 실렉세틸이다.
따라서, 본 발명의 추가의 특징에서, 2형 당뇨병 및 그와 연관된 합병증의 치료가 필요한 인간과 같은 온혈 동물의 상기 2형 당뇨병 및 그와 연관된 합병증의 치료 방법으로서, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적 허용 염, 용매화물, 그러한 염의 용매화물 또는 프로드러그 유효량을 본 병용 치료 섹션에서 기술한 기타 하나의 화합물, 그의 약학적 허용 염, 용매화물, 그러한 염의 용매화물 또는 프로드러그 유효량과 동시에, 순차적으로 또는 분리하여 상기 동물에게 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다.
따라서, 본 발명의 추가의 특징에서, 고지혈증 증상의 치료가 필요한 인간과 같은 온혈 동물의 상기 고지혈증 증상의 치료 방법으로서, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적 허용 염, 용매화물, 그러한 염의 용매화물 또는 프로드러그 유효량을 본 병용 치료 섹션에서 기술한 기타 하나의 화합물, 그의 약학적 허용 염, 용매화물, 그러한 염의 용매화물 또는 프로드러그 유효량과 동시에, 순차적으로 또는 분리하여 상기 동물에게 투여하는 단계를 포함하는 방법이 제공된다.
본 발명의 추가의 양태에 따르면, 약학적 허용 희석제 또는 담체와 함께, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적 허용 염, 용매화물, 그러한 염의 용매화물 또는 프로드러그, 및 본 병용 치료 섹션에서 기술한 기타 하나의 화합물, 그의 약학적 허용 염, 용매화물, 그러한 염의 용매화물 또는 프로드러그를 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
본 발명의 추가의 양태에 따르면, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적 허용 염, 용매화물, 그러한 염의 용매화물 또는 프로드러그, 및 본 병용 치료 섹션에서 기술한 기타 하나의 화합물, 그의 약학적 허용 염, 용매화물, 그러한 염의 용매화물 또는 프로드러그를 포함하는 키트가 제공된다.
본 발명의 추가의 양태에 따르면, 키트로서:
a) 제1 단위 제형에, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적 허용 염, 용매화물, 그러한 염의 용매화물 또는 프로드러그;
b) 제2 단위 제형에, 본 병용 치료 섹션에서 기술한 기타 하나의 화합물, 또는 그의 약학적 허용 염, 용매화물, 그러한 염의 용매화물 또는 프로드러그; 및
c) 상기 제1 및 제2 단위 제형을 함유하기 위한 용기 수단
을 포함하는 키트가 제공된다.
본 발명의 추가의 양태에 따르면, 키트로서:
a) 제1 단위 제형에, 약학적 허용 희석제 또는 담체와 함께, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적 허용 염, 용매화물, 그러한 염의 용매화물 또는 프로드러그;
b) 제2 단위 제형에, 본 병용 치료 섹션에서 기술한 기타 하나의 화합물, 그의 약학적 허용 염, 용매화물, 그러한 염의 용매화물 또는 프로드러그; 및
c) 상기 제1 및 제2 단위 제형을 함유하기 위한 용기 수단
을 포함하는 키트가 제공된다.
본 발명의 다른 특징에 따르면, 인간과 같은 온혈 동물의 대사 증후군 또는 2형 당뇨병 및 그와 연관된 합병증의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에 있어서의, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적 허용 염, 용매화물, 그러한 염의 용매화물 또는 프로드러그, 및 본 병용 치료 섹션에서 기술한 기타 하나의 화합물, 그의 약학적 허용 염, 용매화물, 그러한 염의 용매화물 또는 프로드러그의 용도가 제공된다.
본 발명의 다른 특징에 따르면, 인간과 같은 온혈 동물의 고지혈증 증상의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에 있어서의, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적 허용 염, 용매화물, 그러한 염의 용매화물 또는 프로드러그, 및 본 병용 치료 섹션에서 기술한 기타 하나의 화합물, 그의 약학적 허용 염, 용매화물, 그러한 염의 용매화물 또는 프로드러그의 용도가 제공된다.
본 발명의 추가의 양태에 따르면, 그러한 치료적 처치가 필요한 인간과 같은 항온 동물에게, 임의로 약학적 허용 희석제 또는 담체와 함께, 화학식 I의 화합물, 또는 그의 약학적 허용 염, 용매화물, 그러한 염의 용매화물 또는 프로드러그 유효량을, 임의로 약학적 허용 희석제 또는 담체와 함께, 본 병용 치료 섹션에서 기술한 기타 하나의 화합물, 그의 약학적 허용 염, 용매화물, 그러한 염의 용매화물 또는 프로드러그 유효량을 동시, 순차 또는 분리 투여하면서, 투여하는 것을 포함하는 병용 치료가 제공된다.
실시예
각각 300, 400, 500 및 600 MHz의 1H 주파수에서 그리고 각각 75, 100, 125 and 150 MHz의 13C 주파수에서 작동하는 바리안 머규리 300(Varian Mercury 300) 또 는 바리안 유니티 플러스 400, 500 또는 600(Varian UNITY plus 400, 500 또는 600) 상에서 1H NMR 및 13C NMR 측정을 수행하였다. 델타 스케일(δ)로 측정을 수행하였다.
달리 언급하지 않는 한, 화학적 이동은 내부 표준으로서 용매를 사용하여 ppm으로 주어진다.
약어
DMSO 디메틸 설폭사이드
EtOAc 에틸 아세테이트
DMF N,N-디메틸포름아미드
THF 테트라하이드로퓨란
MeCN 아세토니트릴
MeOH 메탄올
TFA 트리플루오로아세트산
triflic 트리플루오로아세틱
NH4OAc 암모늄 아세테이트
9-BBN 는
Figure 112005073365733-PCT00008
임
t 삼중항
s 단일항
d 이중항
q 사중항
m 다중항
bs 넓은 단일항(broad singlet)
실시예 1
a) 에틸 (2 S )-2-에톡시-3-(4-{[(트리플루오로메틸)설포닐]옥시}페닐)프로파노에이트
아르곤 하, 40 ℃에서, CH2Cl2 (13 mL) 중의 트리플루오로아세트산 무수물(1.24 g, 4.39 mmol)의 냉각 용액을 CH2Cl2 (20 mL) 중의 트리에틸아민(0.61 g, 6.0 mmol) 및 에틸 (2S)-2-에톡시-3-(4-하이드록시페닐)프로파노에이트(WO99/62872에 기재된 바와 같이 제조)(0.95 g, 4.0 mmol)의 용액에 서서히 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 -40 ℃에서 1.5 시간 동안 교반하고, 냉각된 0.5 M 수성 KHSO4, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시킨 후 증발시켜 표제 화합물(1.42 g, 96 %)을 오일로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ1.09 (t, 3 H, J = 7 Hz), 1.18 (t, 3 H, J = 7 Hz), 2.99 (d, 1 H, J = 8 Hz), 3.00 (d, 1 H, J = 5 Hz), 3.30 (dq, 1 H, J = 7 및 9 Hz), 3.60 (dq, 1 H, J = 7 및 9 Hz), 3.97 (dd, 1 H, J = 5 및 8 Hz), 4.13 (q, 2 H, J = 7 Hz), 7.15 (dm, 2 H, J = 9 Hz), 7.30 (dm, 2 H, J = 9 Hz).
13C NMR (CDCl3, 100 MHz,): δ14.0, 14.8, 38.4, 60.8, 66.2, 79.4, 118.6 (q, J = 320 Hz), 120.9, 131.1, 137.9, 148.3, 171.9
b) 에틸 (2 S )-2-에톡시-3-(4-비닐페닐)프로파노에이트
아르곤 하에서, 트리부틸(비닐)스탄난(0.98 g, 3.1 mmol)을 무수 DMF(20 mL) 중의 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(95 mg, 0.13 mmol), LiCl (0.57 g, 13.5 mmol) 및 에틸 (2S)-2-에톡시-3-(4-{[(트리플루오로메틸)설포닐]옥시}페닐)프로파노에이트(1.00 g, 2.70 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 밤새도록 환류 가열하고, 실온으로 냉각시킨 후 물에 부었다. 수성 상을 에테르로 추출하고, 배합된 유기 추출물을 물과 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 여과시킨 후, 감압 하에서 용매를 제거하였다. 이동상으로서 에틸 아세테이트 및 헵탄(20:1)의 혼합물을 사용하는 실리카겔 상에서 조생성물을 크로마토그래피하여 표제 화합물(0.45 g, 67 %)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ1.16 (t, 3 H, J = 7 Hz), 1.22 (t, 3 H, J = 7 Hz), 3.00 (m, 2 H), 3.35 (dq, 1 H, J = 7 및 9 Hz), 3.60 (dq, 1 H, J = 7 및 9 Hz), 4.00 (dd, 1 H, J = 6 및 7 Hz), 4.17 (q, 2 H, J = 7 Hz), 5.20 (dd, 1 H, J = 11 및 1 Hz), 5.71 (dd, 1 H, J = 18 및 1 Hz), 6.69 (dd, 1 H, J = 18 및 11 Hz), 7.20 (dm, 2 H, J = 8 Hz), 7.33 (dm, 2 H, J = 8 Hz).
13C NMR (CDCl3, 100 MHz,): δ14.2, 15.0, 39.0, 60.8, 66.2, 80.1, 113.3, 126.1, 129.5, 135.9, 136.6, 136.9, 172.4.
c) 에틸 (2 S )-2-에톡시-3-[4-(2-하이드록시에틸)페닐]프로파노에이트
아르곤 하에서, 9-BBN(3.0 mmol, 헥산 중의 0.5 M 용액 6 mL)을 건조 THF 중의 에틸 (2S)-2-에톡시-3-(4-비닐페닐)프로파노에이트(0.37 g, 1.48 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 아르곤 하에서 22 시간 동안 교반하였다. 트리메틸아민 N-옥사이드 디하이드레이트(0.60 g, 5.4 mmol)를 첨가하고, 그 혼합물을 밤새도록 환류 가열 한 후, 에테르(50 mL)로 희석시켰다. 유기 층을 염수(x 3)로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 여과시킨 후, 증발시켰다. 조생성물을 플래시 크로마토그래피(실리카, 헵탄/에틸 아세테이트 3:1)로 정제하여 표제 화합물(0.24 g, 62 %)을 무색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 600 MHz): δ1.17 (t, 3 H, J = 7 Hz), 1.22 (t, 3 H, J = 7 Hz), 2.84 (t, 2 H, J = 7 Hz), 2.99 (m, 2 H), 3.36 (dq, 1 H, J = 7 및 9 Hz), 3.60 (dq, 1 H, J = 7 및 9 Hz), 3.84 (m, 1 H), 4.00 (t, 2 H, J = 7 Hz), 4.17 (q, 2 H, J = 7 Hz), 7.14 (dm, 2 H, J = 8 Hz), 7.19 (dm, 2 H, J = 8 Hz).
13C NMR (CDCl3, 75 MHz): δ14.2, 15.1, 38.8, 38.9, 60.8, 63.6, 66.1, 80.1, 128.7, 129.4, 135.1, 136.6, 172.3.
d) 에틸 (2 S )-2-에톡시-3-[4-(2-{4-[(메틸설포닐)옥시]페녹시}에틸)페닐]-프로파노에이트
THF (1.5 mL) 중의 시아노메틸렌트리-N-부틸포스포란(0.663 g, 2.75 mmol)의 용액을 THF (1.5 mL) 중의 에틸 (2S)-2-에톡시-3-[4-(2-하이드록시에틸)페닐]-프로파노에이트(0.244 g, 0.92 mmol) 및 4-하이드록시페닐 메탄설포네이트(0.172 g, 0.92 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 150 ℃의 마이크로파 오븐에서 10 분 동안 가열하였다. 감압 하에서 용매를 제거하였다. 조생성물을 플래시 크로마토그래피(실리카, 이동상으로서 헵탄/에틸 아세테이트 3:1)로 정제하여 표제 화합물 0.167 g (42 %)을 수득하였다.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 1.17 (t, 3 H, J = 7 Hz), 1.21 (t, 3 H, J = 7 Hz), 2.99 (m, 2 H), 3.06 (t, 2 H, J = 7 Hz), 3.10 (s, 3 H), 3.36 (dq, 1 H, J = 7 및 9 Hz), 3.61 (dq, 1 H, J = 7 및 9 Hz), 4.01 (m, 1 H), 4.10-4.20 (m, 4 H), 6.89 (dm, 2 H), 7.18 (dm, 2 H), 7.19 (bs, 4 H).
13C NMR (CDCl3, 75 MHz): 14.2, 15.0, 35.2, 36.9, 38.8, 60.7, 66.1, 69.0, 80.0, 115.3, 122.8, 128.6, 129.3, 135.2, 136.0, 142.4, 157.5, 172.2.
e) (2 S )-2-에톡시-3-[4-(2-{4-[(메틸설포닐)옥시]페녹시}에틸)페닐]프로판산
수산화리튬(27 mg, 1.15 mmol)을 THF/물 4:1(5 mL) 중의 에틸 (2S)-2-에톡시-3-[4-(2-{4-[(메틸설포닐)옥시]페녹시}에틸)페닐]프로파노에이트(167 mg, 0.38 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반하고, 1 M HCl(2 mL)를 첨가하였다. 감압 하에서 상기 THF를 제거하였다. 수성 상을 물로 희석시키고, 상분리기에서 CH2Cl2로 3 회 추출하였다. 배합된 유기 층을 증발시켰다. 잔류물을 제조용 HPLC로 정제하여 생성물(129 mg, 83 %)을 무색 오일로서 수득하였다.
1H NMR (CD3OD, 500 MHz): δ1.08 (t, 3 H, J = 7 Hz), 2.86 (dd, 1 H, J = 9 및 14 Hz), 2.96-3.02 (m, 3 H), 3.12 (s, 3 H), 3.27 (dq, 1 H, J = 7 및 9 Hz), 3.57 (dq, 1 H, J = 7 및 9 Hz), 3.93 (dd, 1 H, J = 4 및 9 Hz), 4.12 (t, 2 H, J = 7 Hz), 6.90 (dm, 2 H, J = 9 Hz), 7.16-7.22 (m, 6 H).
13C NMR (CD3OD,100 MHz): δ15.3, 36.2, 37.1, 40.1, 66.7, 70.3, 82.5, 116.5, 124.2, 129.8, 130.5, 137.5, 137.7, 144.3, 159.2, 178.2.
본 명세서에서 사용한 바와 같은 용어 페닐 C1-6알킬기란 이 기가 벤질과 같은 알킬기에 의해 분자의 나머지 부분에 부착되어 있는 것을 의미한다.
생물학적 활성
본 발명의 화합물들을 WO 03/051821에 기재된 분석법으로 시험하였다. 화학식 I의 화합물들은 PPARα 및 PPARγ 친화력을 갖는다. 그들의 시험관내에서의 탁월한 PPAR 알파/감마 프로파일 및/또는 더욱 우수한 생체내 효능 및/또는 높은 친 화력 때문에 화학식 I의 화합물들이 선택된다. 상기 화합물들은 또한 더욱 우수한 선택성 프로파일을 갖는데, 이는 생체내 안전성을 개선시키는 것으로 기대된다.
또한, 본 발명의 화합물들은 개선된 DMPK(Drug Metabolism and Pharmacokinetic: 약물 대사 및 약물 동력학) 성질, 예를 들어, 개선된 생체내 대사 안정성 또는 생체 이용률을 가질 수 있다. 상기 화합물들은 또한 개선된 용해도 및/또는 유망한 독물학상 프로파일을 갖는다.

Claims (10)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적 허용 염:
    [화학식 I]
    Figure 112005073365733-PCT00009
    상기 식에서,
    T는 O, S 또는 NR을 나타내고,
    R은 H, C1-6알킬기 또는 페닐 C1-6알킬기를 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, (2S)-2-에톡시-3-[4-(2-{4-[(메틸설포닐)옥시]페녹시}에틸)페닐]프로판산인 것인 화합물.
  3. 약학적 허용 아쥬반트, 희석제 및/또는 담체와 혼합된 제1항 또는 제2항의 화합물을 포함하는 약학 제제.
  4. 인슐린 저항성과 연관이 있는가 여부를 불문하고 지질 장애(이상지혈증)를 치료 또는 예방하는 방법으로서, 그 필요가 있는 포유동물에게 제1항 또는 제2항의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  5. 인슐린 저항성과 연관이 있는가 여부를 불문하고 지질 장애(이상지혈증)를 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서의 제1항 또는 제2항의 화합물의 용도.
  6. 2형 당뇨병의 치료 또는 예방 방법으로서, 그 필요가 있는 포유동물에게 제1항 또는 제2항의 화학식 I 화합물 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  7. 고혈압, 고지혈증, 이상지혈증, 당뇨병 및 비만과 같은 죽상경화증의 발전 및 진행과 연관된 장애의 치료에 유용한 다른 치료제와 배합된 제1항 또는 제2항의 화합물을 포함하는 약학 조성물.
  8. 제1항의 화학식 I 화합물을 제조하는 방법으로서, 하기 화학식 II의 화합물을 탈보호 시약과 반응시키는 단계를 포함하는 방법:
    [화학식 II]
    Figure 112005073365733-PCT00010
    상기 식에서,
    T는 앞에서 정의한 바와 같고,
    Rp는 카르복실산 하이드록시기에 대한 보호기를 나타낸다.
  9. 하기 화학식 II의 화합물:
    [화학식 II]
    Figure 112005073365733-PCT00011
    상기 식에서,
    T는 제1항에서 정의한 바와 같고,
    Rp는 카르복실산 하이드록시기에 대한 보호기를 나타낸다.
  10. 제1항의 화학식 I 화합물의 프로드러그로서, 화학식 I 화합물의 카르복실산기의 생체내 가수분해성(또는 분해성) 에스테르인 것인 프로드러그.
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