KR20060023994A - 치료제 - Google Patents

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KR20060023994A
KR20060023994A KR1020057024377A KR20057024377A KR20060023994A KR 20060023994 A KR20060023994 A KR 20060023994A KR 1020057024377 A KR1020057024377 A KR 1020057024377A KR 20057024377 A KR20057024377 A KR 20057024377A KR 20060023994 A KR20060023994 A KR 20060023994A
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에바-로테 린트슈테트-알-스테르마르크
애나 마리아 페르스도테르 볼제
패트리크 홀름
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아스트라제네카 아베
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Abstract

치환된 3-페닐프로피온산 유도체, 이러한 화합물의 제조 방법, 그들의 인슐린 내성과 관련되거나 관련되지 않은 지질 장애 (이상지혈증)를 비롯한 임상적 상태 치료 용도, 그들의 치료적 사용 방법 및 이들을 함유하는 약학 조성물.
3-페닐프로피온산 유도체, 인슐린 내성, 지질 장애, PPAR알파, PPAR감마

Description

치료제{THERAPEUTIC AGENTS}
본 발명은 특정한 신규한 치환된 3-페닐프로피온산 유도체, 이러한 화합물의 제조 방법, 그들의 인슐린 내성과 관련되거나 또는 관련되지 않은 지질 장애(이상지혈증)를 비롯한 임상적 상태 및 대사 증후군의 다른 징후들의 치료 용도, 그들의 치료적 사용 방법 및 이들을 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다.
타입 2 당뇨병을 비롯한 대사 증후군은 고인슐린혈증, 가능하게는 타입 2 당뇨병을 동반하는 인슐린 내성, 동맥성 고혈압, 중추 (내장) 비만, 전형적으로 상승된 VLDL (매우 낮은 밀도의 지질단백질), 작고 치밀한 LDL 입자 및 감소된 HDL (고 밀도 지질단백질) 농도 및 감소된 섬유소 용해에 의해 특성화된 혼란된 지질단백질 수치로 관찰되는 이상지혈증을 비롯한 징후들의 집합을 지칭한다.
최근 역학적 연구는 인슐린 내성을 갖는 개인들의 심혈관 이환 및 사망률이 상당히 높으며, 특히 심근 경색 및 뇌졸중을 앓는 경우가 많다고 밝혔다. 전체 사망 중 80 % 이하는 타입 2 당뇨병 죽상동맥경화 관련 상태에 의해 발생한다.
임상 의학에서는, 대사 증후군을 갖는 환자의 인슐린 민감도를 증가시켜 죽상동맥경화의 가속화된 진행을 유발하는 것으로 생각되는 이상지혈증 교정이 필요한 것으로 인식되고 있다. 그러나, 현재 이는 우수하게 규명된 약물치료적 적응증 을 갖는 보편적으로 인정되는 진단은 아니다.
산 사슬 중에서 비치환된 2-페닐프로피온산 및 신남산 유도체는 W095/15752 및 EP 544 488에 류코트리엔(leukotriene) 길항제로 개시되어 있고, EP 947 500은 술폰아미드 또는 카르복사미드기도 갖고 프로스타글란딘 E2 조절 활성을 갖는 유사한 화합물을 개시하고 있다.
하기 화학식 C의 화합물의 S-거울상 이성체인 2-에톡시-3-[4-(2-{4-메탄술포닐옥시페닐}에톡시)페닐]프로판산은 PCT 공보 W099/62872에 개시되어 있다.
Figure 112005074233558-PCT00001
이 화합물은 퍼옥시좀 증식제-활성 수용체의 조절제로 보고되어 있고(PPAR, PPAR의 검토를 위해 문헌[T. M. Willson et al, J Med Chem 2000, Vol 43,527] 참조), 조합된 PPARα/PPARγ 작동제 활성을 갖는다(문헌[Structure, 2001, Vol 9, 699, P. Cronet et al] 참조). 이 화합물은 인슐린 내성과 관련된 상태를 치료하는 데 유효하다. 다른 2-페닐프로피온산 유도체들은 W099/62870, W099/62871 및 W001/40172에 개시되어 있다. PPAR 활성을 갖는 2-페닐프로판올 유도체는 W001/40170 및 W002/96863에 개시되어 있다.
2-클로로-2-((4-페녹시알킬)페닐)프로피온산 유도체는 GB 1,496,156에 지질 강하 및 혈당 강하 성질을 갖는 것으로 개시되어 있다.
WO03/048116에는 (S)-2-에톡시-3-[4-(4-메틸술포닐옥시펜에틸아미노)페닐]프로피온산이 개시되어 있으며, 여기서 이는 우세적인 PPAR 알파 작동제 화합물인 것으로 기재되어 있다.
WO01/66098에서 2-알콕시-3-[(4-(2-퀴놀리닐메톡시)페녹시알킬페닐]프로피온산 유도체는 PPAR 활성을 갖는 것으로 기재되어 있다.
WO00/64888은 디아릴 산 유도체를 PPAR 수용체 리간드로서 개시하고 있다.
W002/100813은 PPAR 활성을 갖는 2-알콕시-3-{4-[(4-치환된페닐페녹시)알킬]페닐}프로피온산 화합물을 개시하고 있다.
EP1216 980은 PPAR 활성을 갖는 2-알콕시-3-{3-[(4-치환된페녹시)알킬]페닐}프로피온산 화합물을 개시하고 있다.
함께 계류 중인 PCT 출원 PCT/GB02/05743은 하기 화학식 1의 화합물, 뿐만 아니라 그들의 광학 이성체 및 라세미체, 뿐만 아니라 그들의 약학적 허용 염, 전구약, 용매화물 및 결정성 형태, 이러한 화합물의 제조 방법, 그들의 인슐린 내성과 관련되거나 또는 관련되지 않은 지질 장애(이상지혈증)를 비롯한 임상적 상태 및 대사 증후군의 다른 징후들의 치료 용도, 그들의 치료적 사용 방법 및 이들을 함유하는 약학 조성물을 개시하고 있다.
Figure 112005074233558-PCT00002
상기 식 중, R1은 클로로, 플루오로 또는 히드록시를 나타낸다.
놀랍게도, 지금 본 발명자들은 PPARα 및/또는 PPARγ 조절제인 일련의 화합물을 발견하였다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적 허용 염을 제공한다.
Figure 112005074233558-PCT00003
상기 식 중,
A는 파라 위치에 위치하고, 하기 A1 또는 A2를 나타내고,
Figure 112005074233558-PCT00004
A1 A2
여기서,
R은 수소,
-ORa(여기서, Ra는 수소, 알킬, 아릴 또는 알킬아릴을 나타냄),
-NRaRb(여기서, Ra 및 Rb는 동일하거나 또는 상이하고, Ra는 앞서 정의한 바와 같고, Rb는 수소, 알킬, 아릴, 알킬아릴, 시아노, -OH, -O알킬, -O아릴, -O알킬아릴, -CORc 또는 -SO2Rd(여기서, Rc는 수소, 알킬, 아릴 또는 알킬아릴을 나타내고, Rd 는 알킬, 아릴 또는 알킬아릴을 나타냄)를 나타냄)이고,
R1은 알킬, 아릴, 알케닐, 알키닐, 시아노,
-ORe(여기서, Re는 알킬, 아실, 아릴 또는 알킬아릴임),
-O-[CH2]m-ORf(여기서, Rf는 수소, 알킬, 아실, 아릴 또는 알킬아릴을 나타내고, m은 1-8의 정수를 나타냄),
-OCONRaRc(여기서, Ra 및 Rc는 앞서 정의한 바와 같음),
-SRd(여기서, Rd는 앞서 정의한 바와 같음),
-SORd(여기서, Rd는 앞서 정의한 바와 같음),
-SO2Rd(여기서, Rd는 앞서 정의한 바와 같음),
-SO2NRaRf(여기서, Rf 및 Ra는 앞서 정의한 바와 같음),
-SO2ORa(여기서, Ra는 앞서 정의한 바와 같음),
-COORd(여기서, Rd는 앞서 정의한 바와 같음)이고,
R2는 수소, 알킬, 아릴 또는 알킬아릴이고,
R3 및 R4는 동일하거나 또는 상이하고, 각각 수소, 알킬, 아릴 또는 알킬아릴을 나타냄)
n은 1-6의 정수이고,
m은 0 또는 1의 정수이고,
D는 오르토, 메타 또는 파라 위치에 위치하고, 알킬, 아릴 또는 알킬아릴기가 Rb에 의해 임의적으로 치환된, 알킬, 아실, 아릴, 알킬아릴, 할로겐, -CN 및 NO2,
-NRcCOORa(여기서, Rc 및 Ra는 앞서 정의한 바와 같음),
-NRcCORa(여기서, Rc 및 Ra는 앞서 정의한 바와 같음),
-NRcRa(여기서, Rc 및 Ra는 앞서 정의한 바와 같음),
-NRcSO2Rd(여기서, Rc 및 Rd는 앞서 정의한 바와 같음),
-NRcCONRkRc(여기서, Ra, Rc 및 Rk는 앞서 정의한 바와 같음),
-NRcCSNRaRk(여기서, Ra, Rc 및 Rk는 앞서 정의한 바와 같음),
-ORa(여기서, Ra는 앞서 정의한 바와 같음),
-OSO2Rd(여기서, Rd는 앞서 정의한 바와 같음),
-SO2Rd(여기서, Rd는 앞서 정의한 바와 같음),
-SORd(여기서, Rd는 앞서 정의한 바와 같음),
-SRc(여기서, Rc는 앞서 정의한 바와 같음),
-SO2NRaRf(여기서, Rf 및 Ra는 앞서 정의한 바와 같음),
-SO2ORa(여기서, Ra는 앞서 정의한 바와 같음),
-CONRcRa(여기서, Rc 및 Ra는 앞서 정의한 바와 같음),
-OCONRfRa(여기서, Rf 및 Ra는 앞서 정의한 바와 같음)를 나타내고,
D'는 오르토, 메타 또는 파라 위치에 위치하고, 수소, 알킬, 아실, 아릴, 알킬아릴, 할로겐, -CN, -NO2,
-NRfRb(여기서, Rf 및 Rb는 앞서 정의한 바와 같음),
-ORf(여기서, Rf는 앞서 정의한 바와 같음),
-OSO2Rd(여기서, Rd는 앞서 정의한 바와 같음)를 나타내고,
D"는 오르토, 메타 또는 파라 위치에 위치하고, 수소, 알킬, 아실, 아릴, 알킬아릴, 할로겐, -CN, -NO2,
-NRfRb(여기서, Rf 및 Rb는 앞서 정의한 바와 같음),
-ORf(여기서, Rf는 앞서 정의한 바와 같음),
-OSO2Rd(여기서, Rd는 앞서 정의한 바와 같음)를 나타내고,
T는 O, S 또는 NRt(여기서, Rt는 알킬 또는 알킬아릴을 나타내며, 단, A가 A1이고, R2 , R3 및 R4가 각각 수소를 나타내고, R1이 ORe(여기서, Re은 앞서 정의한 바와 같음)이면, T는 O가 아니고,
여기서, 용어 "아릴"은 치환된 또는 비치환된 페닐, 푸릴, 티에닐 또는 피리딜기, 또는 이들 기의 임의의 것들로 된 융합된 고리계를 나타내고,
여기서, 용어 "알킬"은 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 또는 분지형, 치환된 또는 비치환된 알킬기 또는 3 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 치환된 또는 비치환된 시클로알킬을 나타내고, 여기서, 용어 "치환된"은 하나 이상의 알킬, 알콕시, 할로겐, 티올, 니트로, 히드록시, 아실, 아릴, 또는 1 개 또는 2 개의 알 킬기에 의해 임의적으로 치환된 시아노기 또는 아미노기에 의한 치환을 나타내며,
단, 첫번째로 D가 CH3S(O)2O이고, m이 1이고, D'가 H이고, T가 O이고, n=2이고, A가 기 CH2CH(SCH2CH2Ph)CORx(여기서, 페닐은 OH, Cl 또는 F에 의해 4 위치에서 치환되고, Rx는 OH, 또는 에톡시 또는 벤질옥시를 비롯한 카르복실산 히드록시기에 대한 보호기를 나타냄)이면, D"는 H가 아니고,
단, 두번째로 m이 1이고, D가 CH3S(O)2O이고, D'가 H이고, T가 O, S 또는 NR(여기서, R은 H, C1 - 6알킬기 또는 페닐 C1 - 6알킬기임)이고, n=2이고, A가 기CH2CH(OC2H5)CORx(여기서, Rx는 OH, 또는 C1 - 6알콕시기 또는 벤질옥시를 비롯한 카르복실산 히드록시기에 대한 보호기를 나타냄)이면, D"는 H가 아니다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적 허용 염을 제공한다.
화학식 I
Figure 112005074233558-PCT00005
상기 식 중, A는 오르토, 메타 또는 파라 위치에 위치하고, 하기를 나타내고,
Figure 112005074233558-PCT00006
(여기서,
R은 수소,
-ORa(여기서, Ra는 수소, 알킬, 아릴 또는 알킬아릴을 나타냄),
-NRaRb(여기서, Ra 및 Rb는 동일하거나 또는 상이하고, Ra는 앞서 정의한 바와 같고, Rb는 수소, 알킬, 아릴, 알킬아릴, 시아노, -OH, -O알킬, -O아릴, -O알킬아릴, -CORc 또는 -SO2Rd(여기서, Rc는 수소, 알킬, 아릴 또는 알킬아릴을 나타내고, Rd 는 알킬, 아릴 또는 알킬아릴을 나타냄)를 나타냄)이고,
R1은 알킬, 아릴, 알케닐, 알키닐, 시아노,
-ORe(여기서, Re는 알킬, 아실, 아릴 또는 알킬아릴임),
-O-[CH2]m-ORf(여기서, Rf는 수소, 알킬, 아실, 아릴 또는 알킬아릴을 나타내고, m은 1-8의 정수를 나타냄),
-OCONRaRc(여기서, Ra 및 Rc는 앞서 정의한 바와 같음),
-SRd(여기서, Rd는 앞서 정의한 바와 같음),
-SO2NRaRf(여기서, Rf 및 Ra는 앞서 정의한 바와 같음),
-SO2ORa(여기서, Ra는 앞서 정의한 바와 같음),
-COORd(여기서, Rd는 앞서 정의한 바와 같음)이고,
R2는 수소, 할로겐, 알킬, 아릴 또는 알킬아릴이고,
R3 및 R4는 동일하거나 또는 상이하고, 각각 수소, 알킬, 아릴 또는 알킬아릴을 나타냄)
n은 1-6의 정수이고,
m은 0 또는 1의 정수이고(바람직하게는, m은 1임),
D는 오르토, 메타 또는 파라 위치에 위치하고(바람직하게는, D는 파라 위치에 위치함), 알킬, 아릴 또는 알킬아릴기가 Rb에 의해 임의적으로 치환된 알킬, 아실, 아릴, 알킬아릴, 할로겐, -CN 및 NO2,
-NRcCOORa(여기서, Rc 및 Ra는 앞서 정의한 바와 같음),
-NRcCORa(여기서, Rc 및 Ra는 앞서 정의한 바와 같음),
-NRcRa(여기서, Rc 및 Ra는 앞서 정의한 바와 같음),
-NRcSO2Rd(여기서, Rc 및 Rd는 앞서 정의한 바와 같음),
-NRcCONRkRc(여기서, Ra, Rc 및 Rk는 앞서 정의한 바와 같음),
-NRcCSNRaRk(여기서, Ra, Rc 및 Rk는 앞서 정의한 바와 같음),
-ORa(여기서, Ra는 앞서 정의한 바와 같음),
-OSO2Rd(여기서, Rd는 앞서 정의한 바와 같음),
-SO2Rd(여기서, Rd는 앞서 정의한 바와 같음),
-SORd(여기서, Rd는 앞서 정의한 바와 같음),
-SRc(여기서, Rc는 앞서 정의한 바와 같음),
-SO2NRaRf(여기서, Rf 및 Ra는 앞서 정의한 바와 같음),
-SO2ORa(여기서, Ra는 앞서 정의한 바와 같음),
-CONRcRa(여기서, Rc 및 Ra는 앞서 정의한 바와 같음),
-OCONRfRa(여기서, Rf 및 Ra는 앞서 정의한 바와 같음)를 나타내고,
D'는 오르토, 메타 또는 파라 위치에 위치하고(바람직하게는, D는 오르토 또는 메타 위치에 위치함), 수소, 알킬, 아실, 아릴, 알킬아릴, 할로겐, -CN, -NO2,
-NRfRb(여기서, Rf 및 Rb는 앞서 정의한 바와 같음),
-ORf(여기서, Rf는 앞서 정의한 바와 같음),
-OSO2Rd(여기서, Rd는 앞서 정의한 바와 같음)를 나타내고,
D"는 오르토, 메타 또는 파라 위치에 위치하고, 수소, 알킬, 아실, 아릴, 알킬아릴, 할로겐, -CN, -NO2,
-NRfRb(여기서, Rf 및 Rb는 앞서 정의한 바와 같음),
-ORf(여기서, Rf는 앞서 정의한 바와 같음),
-OSO2Rd(여기서, Rd는 앞서 정의한 바와 같음)를 나타내고,
T는 O, S 또는 NRt(여기서, Rt는 알킬 또는 알킬아릴을 나타냄)를 나타내고,
여기서, 용어 "아릴"은 치환된 또는 비치환된 페닐, 푸릴, 티에닐 또는 피리딜기, 또는 이들 기의 임의의 것들로 된 융합된 고리계를 나타내고,
여기서, 용어 "알킬"은 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 또는 분지형, 치환된 또는 비치환된 알킬기 또는 3 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 치환된 또는 비치환된 시클로알킬을 나타내고, 여기서, 용어 "치환된"은 하나 이상의 알킬, 알콕시, 할로겐, 티올, 니트로, 히드록시, 아실, 아릴, 또는 1 개 또는 2 개의 알킬기에 의해 임의적으로 치환된 시아노기 또는 아미노기에 의한 치환을 나타내며,
단, 첫번째로 D가 CH3S(O)2O이고, D'가 H이고, T가 O이고, n=2이고, A가 기 CH2CH(SCH2CH2Ph)CORx(여기서, 페닐은 OH, Cl 또는 F에 의해 4 위치에서 치환되고, Rx는 OH, 또는 에톡시 또는 벤질옥시를 비롯한 카르복실산 히드록시기에 대한 보호기를 나타냄)이면, D"는 H가 아니고,
단, 두번째로 m이 1이고, D가 CH3S(O)2O이고, D'가 H이고, T가 O, S 또는 NR(여기서, R은 H, C1 - 6알킬기 또는 페닐 C1 - 6알킬기임)이고, n=2이고, A가 기CH2CH(OC2H5)CORx(여기서, Rx는 OH, 또는 C1 - 6알콕시기 또는 벤질옥시를 비롯한 카르복실산 히드록시기에 대한 보호기를 나타냄)이면, D"는 H가 아니다.
바람직하게는, m은 1이다.
바람직하게는, D는 파라 위치에 위치한다.
바람직하게는, D'는 오르토 또는 메타 위치에 위치한다.
화학식 I의 화합물에서 T, D 및 A의 추가의 값들은 하기와 같다. 이러한 값들이 본 명세서 이전 또는 이후에 정의된 정의, 청구 범위 또는 실시양태 중 임의의 것에 적합하게 사용될 수 있다는 점이 이해될 것이다.
화학식 I의 화합물의 제 1 군에서, T는 O이다.
화학식 I의 화합물의 제 2 군에서, T는 S이다.
화학식 I의 화합물의 제 3 군에서, T는 NH이다.
화학식 I의 화합물의 제 4 군에서, A는 기 CH2CH(Ry)CO2H(여기서, Ry는 아릴 에틸티오를 나타내며, 여기서 아릴은 1 개 또는 2 개의 알킬기에 의해 임의적으로 치환된 C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 할로, 시아노 또는 아미노기 중 하나 이상에 의해 임의적으로 치환됨)이다.
화학식 I의 화합물의 제 5 군에서, m은 1이고, D는 메탄술포닐옥시이다.
화학식 I의 화합물의 제 6 군에서, A는 화학식 CH2-CH(CO2H)-S(O)p-(CH2)q-Ar(여기서, p는 0, 1 또는 2이고, q는 1, 2, 3 또는 4이고, Ar은 페닐 또는 티에닐이고, 이들 각각은 1 개 또는 2 개의 알킬기에 의해 임의적으로 치환된 아미노, 시아노, 할로겐, C1 - 6알콕시, C1 - 6알킬 또는 히드록시기에 의해 하나 이상 임의적으로 치환됨)의 기를 나타낸다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 IA의 화합물 또는 그의 약학적 허용 염을 제공한다.
Figure 112005074233558-PCT00007
상기 식 중,
D는 C1 - 6알킬술포닐옥시, 아로일, 벤질 또는 C1 - 6알킬기를 나타내고,
T는 O, S 또는 NRt(여기서, Rt는 알킬 또는 알킬아릴을 나타냄)를 나타내고,
n은 1, 2 또는 3이고,
p는 0, 1 또는 2이고,
q는 1 또는 2이고,
Ar은 페닐 또는 티에닐이며, 이들 각각은 1 개 또는 2 개의 알킬기에 의해 임의적으로 치환된 히드록시, C1 - 6알킬, C1 - 6알콕시, 할로, 시아노 또는 아미노기에 의해 임의적으로 치환되며, 카르복실산기를 함유하는 기는 기 (CH2)n-T-에 메타 또는 파라로 페닐 고리에 부착된다.
화학식 IA의 화합물의 특정 군에서, n은 2이다.
화학식 IA의 화합물의 특정 군에서, T는 O이다.
화학식 IA의 화합물의 특정 군에서, D는 특히, T에 대한 파라 위치에서 CH3SO2O이다.
당업자는 화학식 I의 화합물이 광학적 활성 중심을 함유하여 하기하는 바와 같이 분리될 수 있는 거울상 이성체로 존재할 수 있다는 것을 이해할 것이다. 전부는 아니더라도 가장 많은 화학식 I의 화합물의 활성이 한 거울상 이성체: S 또는 R 거울상 이성체 또는 (+) 또는 (-) 거울상 이성체에 존재할 것으로 예상된다. 하기하는 분석시험에서 더 큰 활성을 갖는 거울상 이성체가 본 발명의 바람직한 형태이다. 본 발명이 이러한 활성 거울상 이성체와 활성 거울상 이성체에 유용한 중간체인 예를 들면, 라세미 혼합물의 다른 거울상 이성체로 된 모든 혼합물을 포함한다는 점이 이해될 것이다.
활성 거울상 이성체는 예를 들면, 분별 결정, 분해 또는 키랄 칼럼 (예를 들 면, 키랄팍(Chiralpak)TM AD 250 × 50 칼럼) 상의 HPLC에 의한 라세미체의 분리에 의해 단리될 수 있다. 별법으로, 활성 거울상 이성체는 라세미화 또는 에피머화를 일으키지 않는 조건 하에서 키랄 출발 물질로부터 키랄 합성에 의해, 또는 키랄 시약을 사용한 유도체화에 의해 제조될 수 있다.
하기 정의는 기 A에 대해 본 명세서 및 첨부된 청구 범위 전체에 적용된다.
달리 언급하거나 또는 달리 표시하지 않으면, 용어 "알킬"은 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 또는 분지형, 치환된 또는 비치환된 알킬기 또는 3 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 시클릭 알킬을 나타낸다. 용어 "저급 알킬"은 1 내지 3 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 또는 분지형, 치환된 또는 비치환된 알킬기 또는 3 개의 탄소 원자를 갖는 시클릭 알킬을 나타낸다. 상기 알킬 및 저급 알킬의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, t-부틸 및 직쇄형 및 분지형 펜틸 및 헥실, 뿐만 아니라 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실을 포함한다.
달리 언급하거나 또는 달리 표시하지 않으면, 용어 "알콕시"는 기 0-알킬(여기서, 알킬은 앞서 정의한 바와 같음)을 나타낸다.
달리 언급하거나 또는 달리 표시하지 않으면, 용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다.
달리 언급하거나 또는 달리 표시하지 않으면, 용어 "아릴"은 치환된 또는 비치환된 페닐, 푸릴, 티에닐 또는 피리딜기, 또는 이들 기의 임의의 것들로 된 융합된 고리계, 예를 들면 나프틸을 나타낸다. 바람직하게는, 아릴은 치환된 또는 비치 환된 페닐이다.
달리 언급하거나 또는 달리 표시하지 않으면, 용어 "치환된"은 하나 이상의 알킬, 알콕시, 할로겐, 아미노, 티올, 니트로, 히드록시, 아실, 아릴 또는 시아노기에 의해 치환된 앞서 정의한 바와 같은 알킬 또는 아릴기를 나타낸다.
달리 언급하거나 또는 달리 표시하지 않으면, 용어 "알킬아릴"은 하기를 나타낸다.
Figure 112005074233558-PCT00008
상기 식 중, n은 1 내지 6의 정수이고, Rr 및 Ri는 동일하거나 또는 상이하고, 각각 앞서 정의한 바와 같은 수소 또는 알킬 또는 아릴기를 나타낸다.
달리 언급하거나 또는 달리 표시하지 않으면, 용어 "아실"은 하기의 기를 나타낸다.
Figure 112005074233558-PCT00009
상기 식 중, Rj는 앞서 정의한 바와 같은 수소, 알킬, 아릴 및 알킬아릴을 나타낸다.
달리 언급하거나 또는 달리 표시하지 않으면, 용어 "알케닐" 및 "알키닐"은 하나 이상의 이중 결합 또는 삼중 결합 및 최대 6 개의 탄소 원자, 바람직하게는, 3 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지된, 치환된 또는 비치환된 탄화수소 기를 나타낸다.
달리 언급하거나 또는 달리 표시하지 않으면, 용어 "보호기" (RP)는 표준 교재["Protecting groups in Organic Synthesis", 2nd Edition (1991) by Greene and Wuts]에 기재된 보호기를 나타낸다. 또한, 보호기는 중합체 수지, 예를 들면 왕(Wang) 수지 또는 2-클로로트리틸 클로라이드 수지일 수 있다.
"아로일"은 페닐-(CO)-를 의미한다.
본 명세서에 사용된 용어 "전구약"은 포유류, 특히 인간에서 카르복실산기 또는 그의 염 또는 공액으로 전환되는 카르복실산기의 유도체를 포함한다. 또한, 용어 "전구약"은 포유류, 특히 인간에서 히드록시기 또는 그의 염 또는 공액으로 전환되는 히드록시 치환체 (R1이 히드록시를 나타내는 경우)의 유도체를 포함한다. 이론에 의해 한정되고자 하는 것은 아니지만, 전구약과 관련된 활성의 대부분은 전구약이 전환되는 화학식 I의 화합물의 활성으로부터 비롯되는 것으로 생각되고 있음을 이해해야 한다. 전구약은 당업자의 능력 내의 통상의 방법에 의해 제조될 수 있다. 카르복시 및 히드록시의 다양한 전구약이 당업계에 공지되어 있다. 예를 들면, 이러한 전구약 유도체의 경우, 하기 문헌을 참고할 수 있다:
a) Design of Prodrugs, edited by H. Bundgaard, (Elsevier, 1985) and Methods in Enzymology. 42: 309-396, edited by K. Widder, et al. (Academic Press, 1985);
b) A Textbook of Drug Design and Development, edited by Krogsgaard-Larsen and H. Bundgaard, Chapter 5 "Design and Application of Prodrugs", by H. Bundgaard p. 113-191 (1991);
c) H. Bundgaard, Advanced Drug Delivery Reviews, 8: 1-38 (1992);
d) H. Bundgaard, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 77: 285 (1988); 및
e) N. Kakeya, et al., Chem Pharm Bull, 32: 692 (1984).
상기 a 내지 e의 문헌은 본 명세서에 참고문헌으로 인용된다.
모 분자의 전구약 중 생체내 분절가능한 에스테르는 오직 한 타입 뿐이다. 카르복시 또는 히드록시기를 함유하는 화학식 I의 화합물의 생체내 가수분해가능한 (또는 분절가능한) 에스테르는 예를 들면, 인간 또는 동물 신체에서 가수분해하여 모 산 또는 알코올을 생성하는 약학적 허용 에스테르이다. 카르복시에 대한 적합한 약학적 허용 에스테르는 C1 - 6알콕시메틸 에스테르, 예를 들면 메톡시메틸, C1-6알카노일옥시메틸 에스테르, 예를 들면 피발로일옥시메틸, 프탈리딜 에스테르, C3-8시클로알콕시카르보닐옥시C1-6알킬 에스테르, 예를 들면 1-시클로헥실-카르보닐옥시에틸, 1,3-디옥솔렌-2-온일메틸 에스테르, 예를 들면 5-메틸-1,3-디옥솔렌-2-온일메틸, 및 C1 - 6알콕시카르보닐옥시에틸 에스테르, 예를 들면 1-메톡시카르보닐옥시에틸을 포함하고, 본 발명의 화합물 중의 임의의 카르복시기에서 형성될 수 있다. 히드록시기를 함유하는 화학식 I의 화합물의 생체내 가수분해가능한 (또는 분절가능한) 에스테르는 무기 에스테르 예를 들면 포스페이트 에스테르 (포스포라미딕 시클릭 에스테르 포함), 및 에스테르 분해의 생체내 가수분해 결과로 모 히드록시기를 제공하는 α-아실옥시알킬 에테르 및 관련 화합물을 포함한다. α-아실옥시알킬 에테르의 예는 아세톡시메톡시 및 2,2-디메틸프로피오닐옥시-메톡시를 포함한다. 히드록시에 대한 생체내 가수분해가능한 에스테르 형성기의 선택은 알카노일, 벤조일, 페닐아세틸 및 치환된 벤조일 및 페닐아세틸, 알콕시카르보닐 (알킬 카르보네이트 에스테르 제공), 디알킬카르바모일 및 N-(디알킬아미노에틸)-N-알킬카르바모일 (카르바메이트 제공), 디알킬아미노아세틸 및 카르복시아세틸을 포함한다. 벤조일 상의 치환체의 예는 고리 질소 원자로무터 메틸렌기를 통해 벤조일 고리 3-위치 또는 4-위치에 연결된 모르폴리노 및 피페라지노를 포함한다.
화학식 I의 화합물은 약제로서의 활성을 가지며, 특히 PPARα 및 PPARγ의 작동제이다.
본 발명의 구체적인 화합물은 하기 중 하나 이상이다:
2-[(4-시아노벤질)티오]-3-[4-(2-{4-[(메틸술포닐)옥시]페녹시}에틸)-페닐]프로판산,
2-({2-[4-(디메틸아미노)페닐]에틸}티오)-3-[4-(2-{4-[(메틸술포닐)옥시]페녹시}에틸)페닐]프로판산,
3-[4-(2-{4-[(메틸술포닐)옥시]페녹시}에틸)페닐]-2-{[2-(2-티에닐)에틸]티오}프로판산,
2-{[2-(2-플루오로페닐)에틸]티오}-3-[4-(2-{4-[(메틸술포닐)옥시]페녹시}에 틸)페닐]프로판산,
2-{[2-(3-메톡시페닐)에틸]티오}-3-[4-(2-{4-[(메틸술포닐)옥시]페녹시}에틸)페닐]프로판산,
2-{[2-(4-히드록시페닐)에틸]술피닐}-3-[4-(2-{4-[(메틸술포닐)옥시]페녹시}에틸)페닐]프로판산,
3-{4-[2-(4-벤조일페녹시)에틸]페닐}-2-{[2-(4-히드록시페닐)에틸]티오}프로판산,
메틸 2-({2-[4-(벤질옥시)페닐]에틸}티오)-3-{4-[2-(2-프로필페녹시)에틸]페닐}프로파노에이트,
2-{[2-(4-히드록시페닐)에틸]티오}-3-{4-[2-(2-프로필페녹시)에틸]페닐}프로판산,
2-{[2-(4-히드록시페닐)에틸]티오}-3-[3-(2-{4-[(메틸술포닐)옥시]페녹시}에틸)페닐]프로판산,
3-{4-[2-(2-벤질-4-메탄술포닐옥시페녹시)에틸]페닐}-2-[2-(4-히드록시페닐)에틸술파닐]프로피온산, 및
2-[2-(4-tert-부톡시-페닐)에틸술파닐]-3-{4-[2-(4-메탄술포닐옥시페녹시)에틸]-페닐}프로피온산 및 그들의 약학적 허용 염.
또한, 본 발명의 특정한 화합물이 용매화된 형태, 예를 들면 가수분해된 형태, 뿐만 아니라 비용매화된 형태로 존재할 수 있다는 것이 이해될 것이다. 본 발명이 이러한 모든 용매화된 형태를 포함한다는 점이 이해되어야 한다. 본 발명의 특정한 화합물은 호변이성체로 존재할 수 있다. 본 발명이 이러한 모든 호변이성체를 포함한다는 점이 이해되어야 한다.
제조 방법
본 발명의 화합물은 본 실시예에 기재된 것과 같이 및 당업자에게 공지된 것과 유사한 방법으로 제조될 수 있다. 특히, WO 99/62871에 개시된 방법 및 이와 유사한 방법을 사용할 수 있다. 그러나, 본 발명은 이러한 방법들에 한정되지 않으며, 화합물은 또한 당 분야에서 구조적으로 관련된 화합물로 기재된 것과 같이 제조될 수 있다. 반응은 표준 절차에 따라 또는 본 실험 섹션에 기재된 바와 같이 수행될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 0-150 ℃ 범위의 온도에서 임의적으로, 불활성 용매의 존재 하에서 하기 화학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
Figure 112005074233558-PCT00010
상기 식 중, D, m, D' 및 T는 앞서 정의한 바와 같다.
Figure 112005074233558-PCT00011
상기 식 중, n, A 및 D"는 앞서 정의한 바와 같고, X는 이탈기, 예를 들면 할로 또는 메탄술포닐옥시이다. 임의적으로, 당업자에게 공지된 보호 및 탈보호 단계를 필요에 따라 사용할 수 있다.
T가 O인 화학식 I의 화합물은 당업자에게 공지된 미쯔노부(Mitsonobu) 조건을 사용하여 예를 들면, 커플링제, 예를 들면 시아노메틸렌트리-N-부틸포스포란의 존재 하에서 하기 화학식 IV의 화합물을 하기 화학식 V의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
Figure 112005074233558-PCT00012
상기 식 중, D, m 및 D'는 앞서 정의한 바와 같다.
Figure 112005074233558-PCT00013
상기 식 중, n, A 및 D"는 앞서 정의한 바와 같다.
화학식 IA의 화합물은 하기 화학식 IB의 화합물을 탈보호제와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
Figure 112005074233558-PCT00014
상기 식 중, D, T, n, p, q 및 Ar은 앞서 정의한 바와 같고, Rp는 표준 교재["Protective Groups in Organic Synthesis", 3rd Edition (1999) by Greene and Wuts]에 기재된 바와 같이 카르복실산 히드록시기에 대한 보호기를 나타낸다. 또한, 보호기는 수지, 예를 들면 왕 수지 또는 2-클로로트리틸 클로라이드 수지일 수 있다. 보호기는 당업자에게 공지된 기술에 따라 제거될 수 있다. 한 이러한 보호기는 COR4가 에스테르를 나타내도록 RP가 C1 - 6알콕시기, 예를 들면 메톡시 또는 에톡시 또는 아릴알콕시기, 예를 들면 벤질옥시를 나타내는 경우이다. 이러한 에스테르는 THF 및 물의 혼합물 중에서 0-100 ℃ 범위의 온도에서 탈보호제, 예를 들면 가수분해제, 예를 들면 수산화리튬과 반응하여 화학식 I의 화합물을 제공할 수 있다.
화학식 II, III, IV 및 V의 화합물은 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있고, 예를 들면, WO 99/62871을 참고할 수 있으며, 이 문헌은 본 명세서에 참고문헌으로 인용된다.
본 발명의 화합물은 통상적인 기술을 사용하여 그들의 반응 혼합물로부터 단리될 수 있다.
당업자는 대안적인 경우 및 일부 경우에서, 더욱 편리한 방식으로 본 발명의 화합물을 얻기 위해서는, 앞서 언급한 개개의 방법 단계를 상이한 순서로 수행할 수 있고(있거나) 전체적인 경로에서의 상이한 단계에서 개개의 반응을 수행할 수 있다(즉, 상기 특정 반응과 관련된 것들과 상이한 중간체에 대해 화학적 변환을 수행할 수 있음).
표현 "불활성 용매"는 원하는 생성물의 수율에 악영향을 미치는 출발 물질, 시약, 중간체 또는 생성물과 반응하지 않는 용매를 지칭한다.
약학 제제
본 발명의 화합물은 통상 경구, 비경구, 정맥내, 근육내, 피하를 통해 또는 다른 주사가능한 방식, 볼, 직장, 질, 경피 및/또는 비강 경로를 통해 및/또는 흡입을 통해 유리산, 또는 약학적 허용 유기 또는 무기 염기 첨가염으로서의 활성 성분을 포함하는 약학 제제의 형태로 약학적 허용 투여 형태로 투여되게 된다. 치료될 장애 및 환자 및 투여 경로에 따라, 조성물을 다양한 용량으로 투여할 수 있다.
인간의 치료시 본 발명의 화합물의 적합한 일일 용량은 1 kg 체중 당 약 0.0001-100 mg, 바람직하게는 0.001-10 mg이다.
경구 제제로서, 당업자에게 공지된 방법에 의해 제제화되어 0.5 mg 내지 500 mg 범위, 예를 들면 1 mg, 3 mg, 5 mg, 10 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg 및 250 mg의 활성 화합물의 용량을 제공할 수 있는 정제 또는 캡슐이 특히 바람직하다.
본 발명의 추가의 측면에 따르면, 임의의 본 발명의 화합물, 또는 그의 약학적 허용 유도체를 약학적 허용 에주반트, 희석제 및/또는 담체와 혼합하여 포함하는 약학 제제가 제공된다.
약리학적 성질
본 발명의 화학식 I의 화합물은 인슐린에 대한 본래의 또는 유발된 민감도 감소 (인슐린 내성)와 관련되고, 대사 장애와 관련된 (또한, 대사 증후군으로도 공지됨) 임상적 상태의 예방 및/또는 치료에 유용하다. 이러한 임상적 상태는 전체 비만, 복부 비만, 동맥성 고혈압, 고인슐린혈증, 과혈당증, 타입 2 당뇨병, 및 특징적으로 인슐린 내성과 함께 나타나는 이상지혈증을 포함하며 이에 한정되지 않는다. 아테롬 발생성 지질단백질 프로파일로도 알려진 이러한 이상지혈증은 온건하게 상승된 비에스테르화된 지방산, 상승된 매우 낮은 밀도 지질단백질 (VLDL) 트리글리세리드 풍부 입자, 높은 Apo B 수치, 작은 치밀한, 저 밀도 지질단백질 (LDL) 입자, 표현형 B의 존재 하에서 낮은 apoAI 입자 수치 및 높은 Apo B 수치와 관련된 낮은 고 밀도 지질단백질 (HDL) 수치에 의해 특성화된다.
본 발명의 화합물은 조합된 또는 혼합된 고지혈증 또는 대사 증후군의 다른 징후들을 갖거나 또는 갖지 않는 다양한 수준의 고트리글리세리드증 및 식후 이상지혈증을 갖는 환자를 치료하는 데 유용할 것으로 예상된다.
본 발명의 화합물을 사용한 치료는 그들의 항이상지혈, 뿐만 아니라 항염증 성질로 인해 죽상동맥경화와 관련된 심혈관 이환 및 사망률을 낮출 것으로 예상된다. 심혈관 질환 상태는 심근 경색, 울혈성 심부전, 뇌혈관 질환 및 하지 근골격의 말초 동맥 부족을 유발하는 다양한 내부 기관의 미세혈관병증을 포함한다. 또한, 화학식 I의 화합물은 그들의 인슐린 민감성 증가 효과로 인해 임신의 대사 증후군 및 당뇨병으로부터 타입 2 당뇨병의 발현을 방지하거나 또는 지연시킬 것으로 예상 된다. 따라서, 당뇨병, 예를 들면 신장 질환, 망막 손상 및 하지의 말초 혈관 질환을 유발하는 미세혈관병증에서 만성 과혈당증과 관련된 장기 합병증의 발현이 지연될 것으로 예상된다. 또한, 본 화합물은 다낭성 난소 증후군, 비만, 암, 및 퇴행성 장애, 예를 들면 경도 인지 장애, 알츠하이머병, 파킨슨병 및 다발 경화증을 비롯한 염증성 질환 상태와 같은 인슐린 내성과 관련되거나 관련되지 않은 심혈관계 밖의 다양한 상태의 치료에 유용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 타입 2 당뇨병을 앓고 있는 환자의 포도당 수치를 통제하는 데 유용할 것으로 예상된다.
본 발명은 화학식 I의 화합물을 이를 필요로 하는 포유류(특히, 인간)에게 투여하는 것을 포함하는 이상지혈증, 인슐린 내성 증후군 및/또는 대사 장애 (앞서 정의한 바와 같음)의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
본 발명은 유효량의 화학식 I의 화합물을 이를 필요로 하는 포유류(특히, 인간)에게 투여하는 것을 포함하는 타입 2 당뇨병의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.
추가의 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 약제로서의 용도를 제공한다.
추가의 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 인슐린 내성 및/또는 대사 장애 치료용 약제 제조 용도를 제공한다.
병용 요법
본 발명의 화합물은 죽상동맥경화의 발현 및 진행과 관련된 장애, 예를 들면 고혈압, 고지혈증, 이상지혈증, 당뇨병 및 비만의 치료에 유용한 다른 치료제와 병용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 LDL:HDL 비를 감소시키는 또 다른 치료제 또는 LDL-콜레스테롤의 순환 수치의 감소를 유발하는 약제와 병용될 수 있다. 또한, 당뇨병을 갖는 환자에서, 본 발명의 화합물은 미세혈관병증과 관련된 합병증을 치료하는 데 사용되는 치료제와 병용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 대사 증후군 또는 타입 2 당뇨병 및 그의 관련 합병증을 치료하는 다른 치료제와 병용될 수 있으며, 이들은 바이구아니드 약물, 예를 들면메트포르민(metformin), 펜포르민(phenformin) 및 부포르민(buformin), 인슐린 (합성 인슐린 유사체, 아밀린(amylin)) 및 경구 항고혈당제 (이들은 식사 포도당 조절제 및 알파-글루코시다아제 억제제로 나뉨)를 포함한다. 알파-글루코시다아제 억제제의 예로는 아카보오스(acarbose) 또는 보글리보오스(voglibose) 또는 미글리톨(miglitol)이 있다. 식사 포도당 조절제의 예로는 레파글리니드(repaglinide) 또는 나테글리니드(nateglinide)가 있다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적 허용 염은 PPAR 조절제화 회합하여 투여될 수 있다. PPAR 조절제는 PPAR 알파 및/또는 PPAR 감마 및/또는 PPAR 델타 작동제, 또는 약학적 허용 염, 용매화물, 이러한 염 또는 전구약의 용매화물을 포함하며 이에 한정되지 않는다. 적합한 PPAR 알파 및/또는 PPAR 감마 작동제, 약학적 허용 염, 용매화물, 이러한 염 또는 전구약의 용매화물은 당업계에 공지되어 있다. 이들은 WO 01/12187, WO 01/12612, WO 99/62870, WO 99/62872, WO 99/62871, WO 98/57941, WO 01/40170, WO 04/000790, WO 04/000295, WO 04/000294, WO 03/051822, WO 03/051821, WO 02/096863, WO 03/051826, WO 02/085844, WO 01/040172, 문헌[J Med Chem, 1996, 39, 665, Expert Opinion on Therapeutic Patents, 10 (5), 623-634] (특히, 제 634면에 나열된 특허 출원에 기재된 화합물) 및 문헌[J Med Chem, 2000, 43, 527]에 기재된 화합물을 포함하며, 상기 모든 문헌은 본 명세서에 참고문헌으로 인용된다. 특히, PPAR 알파 및/또는 PPAR 감마 및/또는 PPAR 델타 작동제는 무라글리타자르(muraglitazar) (BMS 298585), 리보글리타존(rivoglitazone) (CS-011), 네토글리타존(netoglitazone) (MCC-555), 바라글리타존(balaglitazone) (DRF-2593, NN-2344), 클로피브레이트(clofibrate), 페노피브레이트(fenofibrate), 베자피브레이트(bezafibrate), 젬피브로질(gemfibrozil), 시프로피브레이트(ciprofibrate), 피오글리타존(pioglitazone), 로시글리타존(rosiglitazone), AVE-0847, AVE-8134, CLX-0921, DRF-10945, DRF-4832, LY-518674, LY-818, LY-929, 641597, GW-590735, GW-677954, GW-501516, MBX-102, ONO-5129, KRP-101, R-483 (BM131258), TAK-559 또는 TAK-654를 지칭한다. 특히 PPAR 알파 및/또는 PPAR 감마 및/또는 PPAR 델타 작동제는 테사글리타자르(tesaglitazar) ((S)-2-에톡시-3-[4-(2-{4-메탄술포닐-옥시페닐}에톡시)페닐]프로판산) 및 그의 약학적 허용 염을 지칭한다.
또한, 본 발명의 조합물을 술포닐우레아, 예를 들면 글림피리드(glimepiride), 글리벤클라미드(glibenclamide) (글리부리드(glybride)), 글리클라지드(gliclazide), 글리피지드(glipizide), 글리퀴돈(gliquidone), 클로로프로파미 드, 톨루부미드, 아세토헥사미드, 글리코피라미드, 카르부타미드, 글리보누리드(glibonuride), 글리속세피드(glisoxepid), 글리부티아졸, 글리부졸(glibuzole), 글리헥사미드, 글리미딘(glymidine), 글리핀아미드(glypinamide), 펜부타미드, 톨실아미드 및 톨라자미드(tolazamide)와 함께 사용할 수 있다. 바람직하게는, 술포닐우레아는 글림피리드 또는 글리벤클라미드 (글리부리드)이다. 더욱 바람직하게는, 술포닐우레아는 글림피리드이다. 따라서, 본 발명은 상기 단락에 기재된 하나의, 2 개 이상의 현행 요법과 함께 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 타입 2 당뇨병 및 그의 관련 합병증 치료를 위한 다른 현행 요법의 용량은 당업계에 공지되어 있고, 예를 들면, FDA에서 인체에 사용되는 것으로 승인된 것들이고, FDA에 의해 출간된 오렌지 북(Orange Book)에서 찾을 수 있다. 별법으로, 조합으로부터 유도된 이익의 결과로, 보다 적은 용량이 사용될 수 있다.
또한, 본 발명은 본 발명의 화합물과 콜레스테롤 강하제의 병용을 포함한다. 본 출원에서 지칭되는 콜레스테롤 강하제는 HMG-CoA 리덕타아제 (3-히드록시-3-메틸글루타릴 조효소 A 리덕타아제)의 억제제를 포함하며 이에 한정되지 않는다. 적합하게는, HMG-CoA 리덕타아제 억제제는 아토르바스타틴(atorvastatin), 베르바스타틴(bervastatin), 세리바스타틴(cerivastatin), 달바스타틴(dalvastatin), 플루바스타틴(fluvastatin), 이타바스타틴(itavastatin), 로바스타틴(lovastatin), 메바스타틴(mevastatin), 니코스타틴(nicostatin), 니바스타틴(nivastatin), 프라바스타틴(pravastatin) 및 심바스타틴(simvastatin), 또는 약학적 허용 염, 특히 나트륨 또는 칼슘염, 또는 그의 용매화물, 또는 이러한 염의 용매화물로 이루어진 군 으로부터 선택된 스타틴(statin)이다. 특히, 스타틴은 아토르바스타틴, 또는 약학적 허용 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 그의 전구약이다. 더욱 특히, 스타틴은 아토르바스타틴 칼슘염이다. 그러나, 특히 바람직한 스타틴은 화학적 명칭 (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸술포닐)-아미노]-피리미딘-5-일](3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산, [(E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[N-메틸-N-(메틸술포닐)-아미노]피리미딘-5-일](3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산으로도 알려짐]을 갖는 화합물 또는 그의 약학적 허용 염 또는 용매화물, 또는 이러한 염의 용매화물이다. 화합물 (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸-(메틸술포닐)-아미노]-피리미딘-5-일](3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산, 및 그의 칼슘 및 나트륨염은 유럽 특허 출원 공보 EP-A-0521471, 및 문헌[Bioorganic and Medicinal Chemistry, (1997), 5(2), 437-444]에 개시되어 있다. 현재, 상기 후자의 스타틴이 그의 일반명 로수바스타틴(rosuvastatin) 하에 공지되어 있다.
또한, 본 출원에서, 용어 "콜레스테롤 강하제"는 활성 또는 비활성 HMG-CoA 리덕타아제 억제제, 예를 들면 에스테르, 전구약 및 대사물질의 화학적 변형물을 포함한다.
또한, 본 발명은 본 발명의 화합물과 회장 담즙산 수송 시스템의 억제제 (IBAT 억제제)의 병용을 포함한다.
IBAT 억제 활성을 갖는 적합한 화합물들이 기재되었고, 예를 들면, WO 93/16055, WO 94/18183, WO 94/18184, WO 96/05188, WO 96/08484, WO 96/16051, WO 97/33882, WO 98/07449, WO 98/03818, WO 98/38182, WO 99/32478, WO 99/35135, WO 98/40375, WO 99/35153, WO 99/64409, WO 99/64410, WO 00/01687, WO 00/47568, WO 00/61568, WO 00/62810, WO 01/68906, DE 19825804, WO 00/38725, WO 00/38726, WO 00/38727, WO 00/38728, WO 00/38729, WO 01/68906, WO 01/66533, WO 02/32428, WO 02/50051, EP 864 582, EP489423, EP549967, EP573848, EP624593, EP624594, EP624595 및 EP624596에 기재된 화합물을 참고할 수 있으며, 상기 특허 출원의 내용은 본 명세서에 참고문헌으로 인용된다.
본 발명에 사용하기 적합한 IBAT 억제제의 특정 부류는 벤조티에핀, 및 WO 00/01687, WO 96/08484 및 WO 97/33882의 청구 범위, 특히 청구항 1에 기재된 화합물이며, 상기 문헌들은 본 명세서에 참고문헌으로 인용된다. IBATAT 억제제의 다른 적합한 부류로는 1,2-벤조티아제핀, 1,4-벤조티아제핀 및 1,5-벤조티아제핀이 있다. IBAT 억제제의 추가의 적합한 부류로는 1,2,5-벤조티아디아제핀이 있다.
IBAT 억제 활성을 갖는 한 특정 적합한 화합물은 (3R,5R)-3-부틸-3-에틸-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라히드로-1,4-벤조티아제핀-8-일 β-D-글루코피라노시두론산 (EP864 582)이다. 다른 적합한 IBAT 억제제는 하기 중 하나를 포함한다.
본 발명의 부가적인 추가의 측면에 따르면, 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 약학적 허용 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 그의 전구약(임의적으로, 약학적 허용 희석제 또는 담체와 함께)과,
- CETP (콜레스테릴 에스테르 전달 단백질) 억제제, 예를 들면 본 명세서에 참고문헌으로 인용된 문헌[WO 00/38725 page 7 line 22-page 10, line 17]에 인용되고 기재된 것들,
- 콜레스테롤 흡수 길항제, 예를 들면 아제티디논(azetidinone), 예를 들면 SCH 58235 및 본 명세서에 참고문헌으로 인용된 US 5,767,115에 기재된 것들,
- MTP(마이크로소말(microsomal) 전달 단백질) 억제제, 예를 들면 본 명세서에 참고문헌으로 인용된 문헌[Science, 282, 751-54, 1998]에 기재된 것들,
- 서방형 생성물 및 조합 생성물을 포함하는 니코틴산 유도체, 예를 들면 니코틴산 (니아신(niacin)), 아시피목스(acipimox) 및 니세리트롤(niceritrol),
- 피토스테롤(phytosterol) 화합물, 예를 들면 스타놀스(stanols),
- 프로부콜(probucol),
- 항비만 화합물, 예를 들면 올리스타트(orlistat) (EP 129,748) 및 시부트라민(sibutramine) (GB 2,184,122 및 US 4,929,629), 항고혈압 화합물, 예를 들면 안지오텐신(angiotensin) 전환 효소 (ACE) 억제제, 안지오텐신 II 수용체 길항제, 안드레날린성 차단제, 알파 안드레날린성 차단제, 베타 안드레날린성 차단제, 혼합된 알파/베타 안드레날린성 차단제, 안드레날린성 자극제, 칼슘 채널 차단제, AT-1 차단제, 염분 배설제, 이뇨제 또는 혈관확장제,
- CB 1 길항제 또는 역 작동제, 예를 들면 WO01/70700 및 EP65635에 기재된 것들,
- 멜라닌 농축 호르몬 (MCH) 길항제,
- PDK 억제제, 또는
- 핵 수용체, 예를 들면 LXR, FXR, RXR 및 ROR알파의 조절제
로부터 선택된 약제들 중 하나 이상 또는 약학적 허용 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 그의 전구약(임의적으로, 약학적 허용 희석제 또는 담체와 함께)을 이러한 치료를 필요로 하는 정온 동물, 예를 들면 사람에게 동시, 순차 또는 분리 투여하는 것을 포함하는 병용 치료가 제공된다.
화학식 I의 화합물과 병용될 수 있는 활성 대사물질을 비롯한, 특정 ACE 억제제 또는 약학적 허용 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 그의 전구약은 알라세프릴(alacepril), 알라트리오프릴(alatriopril), 알티오프릴(altiopril) 칼슘, 안코베닌(ancovenin), 베나제프릴(benazepril), 베나제프릴 히드로클로라이드, 베나제프릴라트(benazeprilat), 벤조일캅토프릴(benzoylcaptopril), 캅토프릴, 캅토프릴-시스테인, 캅토프릴-글루타티온, 세라나프릴(ceranapril), 세라노프릴(ceranopril), 세로나프릴(ceronapril), 실라자프릴(cilazapril), 실라자프릴라트(cilazaprilat), 델라프릴(delapril), 델라프릴-이산, 에날라프릴(enalapril), 에날라프릴라트(enalaprilat), 에나프릴(enapril), 에피캅토프릴, 포록시미틴(foroxymithine), 포스페노프릴(fosfenopril), 포세노프릴(fosenopril), 포세노프릴 나트륨, 포시노프릴(fosinopril), 포시노프릴 나트륨, 포시노프릴라트(fosinoprilat), 포시노프릴산, 글리코프릴(glycopril), 헤모핀(hemorphin)-4, 이드라프릴(idrapril), 이미다프릴(imidapril), 인돌라프릴(indolapril), 인돌라프릴라트(indolaprilat), 리벤자프릴(libenzapril), 리시노프릴(lisinopril), 리시우민(lyciumin) A, 리시우민 B, 믹산프릴(mixanpril), 모엑시프릴(moexipril), 모엑시 프릴라트(moexiprilat), 모벨티프릴(moveltipril), 뮤라세인(muracein) A, 뮤라세인 B, 뮤라세인 C, 펜토프릴(pentopril), 페린도프릴(perindopril), 페린도프릴라트(perindoprilat), 피발로프릴(pivalopril), 피보프릴(pivopril), 퀴나프릴(quinapril), 퀴나프릴 히드로클로라이드, 퀴나프릴라트(quinaprilat), 라미프릴(ramipril), 라미프릴라트(ramiprilat), 스피라프릴(spirapril), 스피라프릴 히드로클로라이드, 스피라프릴라트(spiraprilat), 스피로프릴(spiropril), 스피로프릴 히드로클로라이드, 테모카프릴(temocapril), 테모카프릴 히드로클로라이드, 테프로타이드(teprotide), 트란돌라프릴(trandolapril), 트란돌라프릴라트(trandolaprilat), 유티바프릴(utibapril), 자비시프릴(zabicipril), 자비시프릴라트(zabiciprilat), 조페노프릴(zofenopril) 및 조페노프릴라트(zofenoprilat)의 화합물을 포함하며 이에 한정되지 않는다. 본 발명에 사용하기 바람직한 ACE 억제제로는 라미프릴, 라미프릴라트, 리시노프릴, 에날라프릴 및 에날라프릴라트가 있다. 본 발명에 사용하기 더욱 바람직한 ACE 억제제로는 라미프릴 및 라미프릴라트가 있다.
화학식 I의 화합물과 병용되는 바람직한 안지오텐신 II 길항제, 약학적 허용 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 그의 전구약은 칸데사르탄(candesartan), 칸데사르탄 실렉세틸(candesartan cilexetil), 로사르탄(losartan), 발사르탄(valsartan), 이르베사르탄(irbesartan), 타소사르탄(tasosartan), 텔미사르탄(telmisartan) 및 에프로사르탄(eprosartan)의 화합물을 포함하며 이에 한정되지 않는다. 본 발명에 사용하기 특히 바람직한 안지오텐신 II 길항제 또는 그의 약학적 허용 유도체는 칸데사르탄 및 칸데사르탄 실렉세틸이다.
따라서, 본 발명의 추가적인 특징에서, 화학식 I의 화합물, 또는 약학적 허용 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 그의 전구약을 유효량의, 이 병용 섹션에 기재된 다른 화합물 중 하나, 또는 약학적 허용 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 그의 전구약과 함께 동시, 순차 또는 분리 투여 방식으로 정온 동물, 예를 들면 사람에게 투여하는 것을 포함하는 이러한 치료를 필요로 하는 상기 동물의 타입 2 당뇨병 및 그의 관련 합병증 치료 방법이 제공된다.
따라서, 본 발명의 추가적인 특징에서, 화학식 I의 화합물, 또는 약학적 허용 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 그의 전구약을 유효량의, 이 병용 섹션에 기재된 다른 화합물 중 하나, 또는 약학적 허용 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 그의 전구약과 함께 동시, 순차 또는 분리 투여 방식으로 정온 동물, 예를 들면 사람에게 투여하는 것을 포함하는 이러한 치료를 필요로 하는 상기 동물의 고지혈 상태의 치료 방법이 제공된다.
본 발명의 추가의 측면에 따르면, 화학식 I의 화합물, 또는 약학적 허용 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 그의 전구약, 및 이 병용 섹션에 기재된 다른 화합물 중 하나 또는 약학적 허용 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 그의 전구약과 회합하여 약학적 허용 희석제 또는 담체를 포함하는 약학 조성물이 제공된다.
본 발명의 추가의 측면에 따르면, 화학식 I의 화합물, 또는 약학적 허용 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 그의 전구약, 및 이 병용 섹션에 기재된 다 른 화합물 중 하나 또는 약학적 허용 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 그의 전구약을 포함하는 키트가 제공된다.
본 발명의 추가의 측면에 따르면,
a) 제 1 단위 제형 중의 화학식 I의 화합물, 또는 약학적 허용 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 그의 전구약,
b) 제 2 단위 제형 중의 이 병용 섹션에 기재된 다른 화합물 중 하나 또는 약학적 허용 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 단위 제형, 및
c) 상기 제 1 제형 및 제 2 제형 함유용 용기 수단
을 포함하는 키트가 제공된다.
본 발명의 추가의 측면에 따르면,
a) 제 1 단위 제형 중의 화학식 I의 화합물, 또는 약학적 허용 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 그의 전구약과 함께 약학적 허용 희석제 또는 담체,
b) 제 2 단위 제형 중의 이 병용 섹션에 기재된 다른 화합물 중 하나 또는 약학적 허용 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 그의 전구약, 및
c) 상기 제 1 제형 및 제 2 제형 함유용 용기 수단
을 포함하는 키트가 제공된다.
본 발명의 또 다른 특징에 따르면, 화학식 I의 화합물, 또는 약학적 허용 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 그의 전구약, 및 이 병용 섹션에 기재된 다른 화합물 중 하나, 또는 약학적 허용 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 그의 전구약의 정온 동물, 예를 들면 사람의 대사 증후군 또는 타입 2 당뇨병 및 그의 관련 합병증의 치료에 사용되는 약제 제조 용도가 제공된다.
본 발명의 또 다른 특징에 따르면, 화학식 I의 화합물, 또는 약학적 허용 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 그의 전구약, 및 이 병용 섹션에 기재된 다른 화합물 중 하나, 또는 약학적 허용 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 그의 전구약의 정온 동물, 예를 들면 사람의 고지혈 상태의 치료에 사용되는 약제 제조 용도가 제공된다.
본 발명의 추가의 측면에 따르면, 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 약학적 허용 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 그의 전구약을, 임의적으로 약학적 허용 희석제 또는 담체와 함께 이러한 치료를 필요로 하는 정온 동물, 예를 들면 사람에게 유효량의 이 병용 섹션에 기재된 다른 화합물 중 하나, 또는 약학적 허용 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 그의 전구약, 임의적으로 약학적 허용 희석제 또는 담체와 함께 동시, 순차 또는 분리 투여를 사용하여 투여하는 것을 포함하는 병용 치료가 제공된다.
각각 300, 400, 500 및 600 MHz의 1H 주파수, 및 각각 75, 100, 125 및 150 MHz의 13C 주파수에서 작동하는 바리안 머큐리(Varian Mercury) 300 또는 바리안 유니티 플러스(Varian UNITY plus) 400, 500 또는 600 분광계에서 1H NMR 및 13C NMR 측정을 수행하였다. 측정을 델타 척도 (δ)로 수행하였다.
달리 언급이 없으면, 화학적 이동은 내부 표준으로서 용매를 사용하여 ppm 단위로 제공된다.
약어
DMSO 디메틸 술폭시드
EtOAc 에틸 아세테이트
DMF N,N-디메틸포름아미드
THF 테트라히드로푸란
MeCN 아세토니트릴
MeOH 메탄올
TFA 트리플루오로아세트산
NH4OAc 아세트산암모늄
t 삼중선
s 단일선
d 이중선
q 사중선
m 다중선
bs 광역 단일선
출발 물질 및 중간체
화합물 A. S-(4-시아노벤질) 에탄티오에이트
MeOH (8 mL) 중의 4-(브로모메틸)벤조니트릴 (4.00 mmol, 784 mg) 및 티오아 세트산 (4.20 mmol, 320 mg)의 교반된 용액에 트리에틸아민 (4.20 mmol, 425 mg)을 적가하였다. 냉각 후, 생성되는 용액을 다음 반응 단계에 사용하였다.
화합물 B. S-{2-[4-(디메틸아미노)페닐]에틸} 에탄티오에이트
2-[4-(디메틸아미노)페닐]에탄올 (4.00 mmol, 661 mg) 및 트리에틸아민 (4.80 mmol, 486 mg)을 DCM (15 mL) 중에 용해시키고, 얼음 중탕에서 냉각시켰다. 메탄술포닐 클로라이드 (4.40 mmol, 504 mg)를 조금씩 첨가하고, 얼음 중탕을 제거하였다. 1.5 시간 후, 물을 첨가하였다. 상을 분리시켰다. 유기상을 MgSO4를 통해 여과하고, 건조되도록 증발시켰다. 조 메실레이트를 MeOH (8 mL) 중에 용해시켰다. 이 용액에 트리에틸아민 (4.20 mmol, 425 mg) 및 티오아세트산 (4.20 mmol, 320 mg)을 첨가하였다. 냉각 후, 생성되는 용액을 다음 반응 단계에 사용하였다.
화합물 C. S-[2-(2-티에닐)에틸] 에탄티오에이트
화합물 A에 대해 기재된 절차를 사용하여 표제의 화합물의 용액을 2-(2-티에닐)에틸 메탄술포네이트로부터 제조하였다.
화합물 D. S-[2-(2-플루오로페닐)에틸] 에탄티오에이트
화합물 B에 대해 기재된 절차를 사용하여 표제의 화합물의 용액을 2-(2-플루오로페닐)에탄올로부터 제조하였다.
화합물 E. S-[2-(3-메톡시페닐)에틸] 에탄티오에이트
화합물 B에 대해 기재된 절차를 사용하여 표제의 화합물의 용액을 2-(3-메톡시페닐)에탄올로부터 제조하였다.
화합물 F.
메틸 2-클로로-3-[4-(2-{4-[(메틸술포닐)옥시]페녹시}에틸)페닐]프로파노에이트
(i) 메틸 2-클로로-3-[4-(2-히드록시에틸)페닐]프로파노에이트
2-(4-아미노페닐)에탄올 (11 g, 81 mmol) 및 32 ml의 진한 HCl을 아세톤 중에 용해시키고, 0 ℃로 냉각시켰다. 20 ml의 수중 질산나트륨 (5.6 g, 81 mmol)을 적가하였다. 온도를 0 ℃ 아래로 유지시켰다. 1 시간 후, 메틸 아크릴레이트 (70 g, 808 mmol) 및 CuI (1.6 g, 8 mmol)를 첨가하였다(< 0 ℃). 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 물을 첨가하였다. 수상을 EtOAc로 3 회 추출하고, 유기상을 풀링(pooling) 하고, 물로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 감압 하에서 증발시켰다. 조 생성물을 용리제로서 EtOAc 및 헵탄의 65:35 혼합물을 사용하여 플래시 크로마토그래피에 의해 여과하였다. 제조용 HPLC(용리제로서 0.1 M NH40Ac를 함유하는 CH3CN/5 % CH3CN-수상의 구배 사용)에 의해 추가 정제하여 9.7 g의 생성물 (수율 49 %)을 오일로 얻었다.
Figure 112005074233558-PCT00015
(ii) 메틸 3-(4-{2-[4-(벤질옥시)페녹시]에틸}페닐)-2-클로로프로파노에이트
트리페닐포스핀 (2.4 g, 9 mmol)을 질소 분위기 하에서 20 ml의 톨루엔 중의 메틸 2-클로로-3-[4-(2-히드록시에틸)페닐]프로파노에이트 (2.1 g, 8.5 mmol) 및 4-(벤질옥시)페놀 (1.7 g, 8 mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 55 ℃로 가온하고, 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (1.8 g, 9 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합 물을 55 ℃에서 밤새 교반하였다. 상기 혼합물을 냉각시키고, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 조 생성물을 용리제로서 헵탄 및 EtOAc의 80:20 혼합물을 사용하여 플래시 크로마토그래피에 의해 여과하여 2.28 g의 원하는 생성물 (수율 61 %)을 무색 결정으로 얻었다.
Figure 112005074233558-PCT00016
(iii) 메틸 2-클로로-3-{4-[2-(4-히드록시페녹시)에틸]페닐}프로파노에이트
메틸 3-(4-{2-[4-(벤질옥시)페녹시]에틸}페닐)-2-클로로프로파노에이트 (1.0 g, 2.4 mmol) 및 디메틸 술피드 (0.9 g, 14 mmol)를 60 ml의 CH2Cl2 중에 용해시켰다. 삼불화붕소 에테레이트 (2.0 g, 14 mmol)를 교반된 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 2 일 동안 실온에서 교반하였다. 또 다른 등가의 (0.4 g, 2.87 mmol) 삼불화붕소 에테레이트를 첨가하고, 밤새 계속 교반하였다. 물을 첨가하였다. 상을 분리시키고, 수성 상을 H2Cl2로 2 회 추출하였다. 유기상을 풀링하고, 세척(물, 염수)하고, 건조시키고(Na2SO4), 감압 하에서 증발시켰다. 0.1 M NH40Ac를 함유하는 CH3CN/5 % CH3CN-수상의 구배를 사용하여 제조용 HPLC에 의해 추가 정제하여 0.55 g의 원하는 생성물 (수율 52 %)을 오일로 얻었다.
Figure 112005074233558-PCT00017
(iv) 메틸 2-클로로-3-[4-(2-{4-[(메틸술포닐)옥시]페녹시}에틸)페닐]프로파 노에이트
메틸 2-클로로-3-{4-[2-(4-히드록시페녹시)에틸]페닐}프로파노에이트 (334 mg, 1.0 mmol) 및 트리에틸아민(303 mg, 3.0 mmol)을 20 ml의 디클로로메탄 중에 용해시키고, 질소 분위기 하에서 -20 ℃로 냉각시켰다. 메탄술포닐 클로라이드(114 mg, 1.0 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 실온에 도달하게 하였다. 2 시간 후, 디클로로메탄을 첨가하고, 혼합물을 세척(물, 염수)하고, 건조시키고(Na2SO4), 감압 하에서 건조시켜 394 mg의 순수한 생성물을 얻었다 (수율 96 %).
Figure 112005074233558-PCT00018
실시예
실시예 1
2-[(4-시아노벤질)티오]-3-[4-(2-{4-[(메틸술포닐)옥시]페녹시}에틸)-페닐]프로판산
반응을 아르곤 분위기 하에서 수행하였다. MeOH 중의 화합물 A (0.40 mmol)의 교반된 용액 0.80 mL에 MeOH (0.20 mL) 중의 소듐 메탄티올레이트 (0.80 mmol, 56 mg)를 첨가하였다. 1 시간 동안 교반한 후, MeCN 중의 화합물 F (0.48 mmol, 200 mg)를 첨가하였다. 16 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 진공 원심분리를 사용하여 건조되도록 증발시켰다. 잔여 조 생성물을 0.5 M LiOH 용액 (THF/물 7:1, 0.50 mL) 중에 용해시키고, 20 시간 동안 교반하였다. 12 M HCl(100 ㎕)을 사용하여 산 성화시킨 후, 1 시간 동안 계속 교반하였다. 조 생성물을 테플론(Teflon)TM 필터를 통해 여과하고, 제조용 HPLC(C8-칼럼, 0.2 % TFA/MeCN의 구배)를 사용하여 정제하여 24 mg의 표제의 화합물을 얻었다.
Figure 112005074233558-PCT00019
실시예 2
2-({2-[4-(디메틸아미노)페닐]에틸}티오)-3-[4-(2-{4-[(메틸술포닐)옥시]-페녹시}에틸)페닐]프로판산
실시예 1에 기재된 절차를 사용하여 표제의 화합물 (수득량 6 mg)을 화합물 B 및 F로부터 제조하였다.
Figure 112005074233558-PCT00020
실시예 3
3-[4-(2-{4-[(메틸술포닐)옥시]페녹시}에틸)페닐]-2-{[2-(2-티에닐)에틸]티오}프로판산
실시예 1에 기재된 절차를 사용하여 표제의 화합물 (수득량 3 mg)을 화합물 C 및 F로부터 제조하였다.
Figure 112005074233558-PCT00021
실시예 4
2-{[2-(2-플루오로페닐)에틸]티오}-3-[4-(2-{4-[(메틸술포닐)옥시]페녹시}에틸)페닐]프로판산
실시예 1에 기재된 절차를 사용하여 표제의 화합물 (수득량 2 mg)을 화합물 D 및 F로부터 제조하였다.
Figure 112005074233558-PCT00022
실시예 5
2-{[2-(3-메톡시페닐)에틸]티오}-3-[4-(2-{4-[(메틸술포닐)옥시]페녹시}에틸)페닐]프로판산
실시예 1에 기재된 절차를 사용하여 표제의 화합물 (수득량 16 mg)을 화합물 E 및 F로부터 제조하였다.
Figure 112005074233558-PCT00023
실시예 6
2-{[2-(4-히드록시페닐)에틸]술피닐}-3-[4-(2-{4-[(메틸술포닐)옥시]페녹시}에틸)페닐]프로판산
a) 2-[4-(벤질옥시)페닐]에탄올
2-(4-히드록시페닐)에틸 알코올 (30.5 g, 0.22 mol), 벤질 브로미드 (39.6 g, 0.23 mol) 및 탄산칼륨 (33.5 g, 0.24 mol)을 혼합하고, 환류 하에서 4 시간 동 안 비등시켰다. 반응물을 실온에서 12 시간 동안 두었다. 용매를 증발시키고, 잔여물을 물 및 클로로포름 중에 용해시켰다. 상을 분리시키고, 수상을 한번 더 추출하였다. 유기상을 풀링하고, 건조시키고(MgSO4), 증발시켜 47 g의 원하는 생성물 (93 % 수율)을 얻었다.
b) 2-[4-(벤질옥시)페닐]에틸 메탄술포네이트
2-[4-(벤질옥시)페닐]에탄올 (22 g, 96 mmol), 트리에틸아민 (29 g, 289 mmol) 및 200 ml의 디클로로메탄을 혼합하고, 질소 분위기 하에서 -20 ℃로 냉각시켰다. 메실 클로라이드(11 g, 96 mmol)를 적가하였다. 반응물을 실온에 도달할 때까지 교반하였다. 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시키고, 물로 2 회 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 증발시켜 31 g의 원하는 생성물을 갈색 결정으로서 정량적 수율로 얻었다.
Figure 112005074233558-PCT00024
c) S-{2-[4-(벤질옥시)페닐]에틸} 에탄티오에이트
탄산세슘 (33 g, 101 mmol)을 60 ml의 메탄올 중의 티오아세트산 (8.47 g, 111 mmol)의 용액에 첨가하였다. 30 분 후, 용매를 증발시키고, 160 ml의 DMF를 첨가하였다. 2-[4-(벤질옥시)페닐]에틸 메탄술포네이트 (31 g, 101 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 디에틸 에테르를 첨가하였다(~ 리터). 유기상을 물로 5회 및 염수로 1 회 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 증발시켰다. 조 생성물을 용리제로서 톨루엔을 사용하여 플래시 크로마토그래피에 의해 추가 정제하 여 19 g의 원하는 생성물 (65 % 수율)을 얻었다.
Figure 112005074233558-PCT00025
d) 메틸 2-클로로-3-[4-(2-히드록시에틸)페닐]프로파노에이트
4-아미노펜에틸 알코올 (15 g, 109 mmol), 200 ml의 아세톤 및 43 ml의 염산을 혼합하고, 얼음 중탕에서 냉각시켰다. 22 ml의 수중에 용해된 질산나트륨 (7.5 g, 109 mmol)를 첨가하고, 온도를 ~ 0 ℃에서 유지시켰다. 1 시간 후, 메틸 아크릴레이트 (94.1 g, 1093 mmol)를 첨가한 다음, Cu(I)I (2.08 g, 10.9 mmol)를 조금씩 첨가하였다(여전히 0 ℃). 반응물을 0 ℃에서 ~ 1.5 시간 동안 교반한 다음, 밤새 실온에서 교반하였다. 아세톤을 증발시키고, 물을 첨가하였다. 수상을 에틸 아세테이트를 3 회 추출하였다. 유기상을 물로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 증발시켰다. 조 생성물을 실시카 칼럼 (디클로로메탄/메탄올 (99:1))을 통해 여과하였다. 이 조 생성물을 용리제로서 톨루엔/에틸 아세테이트(50:50)를 사용하는 또 다른 실리카 칼럼에 두어, 19 g의 원하는 생성물과 부산물을 얻었다. 0.1 M 아세트산암모늄을 함유하는 CH3CN/10 % CH3CN-수상의 구배(50 분 내, 20 % CH3CN으로부터 100 % CH3CN)를 사용하는 제조용 HPLC 상에서 추가 정제하여 12.7 g의 순순 생성물(46 % 수율)을 연한 황색 오일로 얻었다.
Figure 112005074233558-PCT00026
e) 메틸 3-(4-{2-[4-(벤질옥시)페녹시]에틸}페닐)-2-클로로프로파노에이트
메틸 2-클로로-3-[4-(2-히드록시에틸)페닐]프로파노에이트 (12.2 g, 50.6 mmol) 및 4-(벤질옥시)페놀 (10.1 g, 50.6 mmol)을 350 ml의 건조 톨루엔에 용해시켰다. 트리페닐포스핀 (14.6 g, 55.6 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 55 ℃로 가열하고, 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (11.2 mg, 55.6 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 55 ℃에서 밤새 교반하였다. 그 후, 박층 크로마토그래피(헵탄/에틸 아세테이트(80:20) 상에서 반응을 수행하였다. 용매를 증발시키고, 디에틸 에테르를 첨가하였다. 트리페닐포스핀 옥시드를 여과하고, 용매를 증발시키고, 잔여물을 용리제로서 톨루엔을 사용하여 플래시 크로마토그래피에 의해 여과하여 1.23 g의 원하는 생성물 (57 % 수율)을 백색 결정으로 얻었다.
Figure 112005074233558-PCT00027
f) 메틸 2-클로로-3-{4-[2-히드록시페녹시)에틸]페닐}프로파노에이트
메틸 3-(4-{2-[4-(벤질옥시)페녹시]에틸}페닐)-2-클로로프로파노에이트 (12.3 g, 28.9 mmol) 및 디메틸 술피드 (8.99 g, 144.7 mmol)을 450 ml의 디클로로메탄에 용해시켰다. 삼불화붕소 에테레이트 (20.5 g, 144.7 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 2 일 동안 실온에서 교반하였다. 물을 첨가하고, 상을 분리시켰다. 수상을 디클로로메탄으로 2 회 추출하였다. 유기상을 풀링하고, 세척(물, 염수)하고, 건조시키고, 증발시켰다. 조 생성물을 용리제로서 톨루엔/에틸 아세테이트의 80:20 혼합물을 사용하여 플래시 크로마토그래피에 의해 추가 정제하여 동결-건조 후 8.9 g(91 % 수율)의 원하는 생성물을 얻었다.
Figure 112005074233558-PCT00028
g) 메틸 2-클로로-3-[4-(2-{4-[(메틸술포닐)옥시]페녹시}에틸)페닐]프로파노에이트
질소 분위기 하에서, -20 ℃로 냉각된 250 ml의 디클로로메탄 중의 메틸 2-클로로-3-{4-[2-(4-히드록시페녹시)에틸]페닐}프로파노에이트 (8.9 g, 26.6 mmol) 및 트리에틸아민 (8.07 g, 79.7 mmol)의 용액에 메탄술포닐 클로라이드 (3.05 g, 26.6 mmol)를 적가하였다. 반응물을 실온에 도달할 때까지 교반하였다. 디클로로메탄를 첨가하고, 유기상을 물로 2 회 및 염수로 1 회 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 증발시켰다. 조 생성물을 용리제로서 디클로로메탄/메탄올의 99.5:0.5 혼합물을 사용하여 플래시 크로마토그래피에 의해 추가 정제하여 10.6 g (97 % 수율)의 원하는 생성물을 얻었다.
Figure 112005074233558-PCT00029
h) 메틸 2-({2-[4-(벤질옥시)페닐]에틸}티오)-3-[4-(2-{4-[(메틸술포닐)옥시]-페녹시}에틸)페닐]프로파노에이트
S-{2-[4-(벤질옥시)페닐]에틸} 에탄티오에이트 (6.70 g, 23.4 mmol)를 아르곤 분위기 하에서 43 ml의 메탄올 중에 용해시켰다. 이 슬러리에 22 ml의 메탄올 중에 용해된 소듐 티오메톡시드 (1.64 g, 23.4 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 30 분 동안 아르곤 분위기 하에서 교반하였다. 용매 부피의 반을 증발시켰다. 18 ml의 건조 DMF 중에 용해된 메틸 2-클로로-3-[4-(2-{4-[(메틸술포닐)옥시]페녹시} 에틸)페닐]프로파노에이트 (9.65 g, 23.4 mmol)를 농축된 반응 혼합물에 첨가하고, 30 분 동안 아르곤 분위기 하에서 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔여물을 에틸 아세테이트 중에 용해시켰다. 유기상을 물로 5 회 및 염수로 1 회 추출하고, 건조시키고(MgSO4), 증발시켰다. 조 생성물을 용리제로서 톨루엔/에틸 아세테이트의 90:10 혼합물을 사용하여 플래시 크로마토그래피에 의해 추가 정제하여 13.7 g의 원하는 생성물 (95 % 수율)을 얻었다.
Figure 112005074233558-PCT00030
i) 메틸 2-{[2-(4-히드록시페닐)에틸]티오}-3-[4-(2-{4-[(메틸술포닐)옥시]페녹시}에틸)페닐]프로파노에이트
메틸 2-({2-[4-(벤질옥시)페닐]에틸}티오)-3-[4-(2-{4-[(메틸술포닐)옥시]페녹시}에틸)페닐]프로파노에이트 (13.79 g, 22.2 mmol) 및 디메틸 술피드 (6.90 g, 111 mmol)를 320 ml의 디클로로메탄 중에 용해시켰다. 삼불화붕소 에테레이트 (15.76 g, 111 mmol)를 적가하였다. 반응물을 실온에서 2 일 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 상을 분리시켰다. 수상을 디클로로메탄으로 2 회 세척하였다. 유기상을 풀링하고, 세척(물, 염수)하고, 건조시키고(MgSO4), 증발시켰다. 조 생성물을 용리제로서 에틸 아세테이트/톨루엔의 30:70 혼합물을 사용하여 플래시 크로마토그래피에 의해 여과하여 10.35 g의 원하는 생성물(87 % 수율)을 얻었다.
Figure 112005074233558-PCT00031
j) (+)-메틸 2-{[2-(4-히드록시페닐)에틸]티오}-3-[4-(2-{4-[(메틸술포닐)옥시]-페녹시}에틸)페닐]프로파노에이트 및 (-)-메틸 2-{[2-(4-히드록시페닐)에틸]티오}-3-[4-(2-{4-[(메틸술포닐)옥시]페녹시}에틸)페닐]프로파노에이트
메틸 2-{[2-(4-히드록시페닐)에틸]티오}-3-[4-(2-{4-[(메틸술포닐)옥시]페녹시}에틸)페닐]프로파노에이트의 제조용 키랄 크로마토그래피(키랄팍 AD (250 x 50 mm i.d.), 이동상으로서 100 % 에탄올, 유량 80 ml/min, 225 nm에서 UV-검출, ALP 670 nm). 메틸 2-{[2-(4-히드록시페닐)에틸]티오}-3-[4-(2-{4-[(메틸술포닐)옥시]페녹시}에틸)페닐]프로파노에이트 (1.01 g)를 순수한 에탄올 (10 mg/ ml) 중에 용해시키고, 50-100 mg을 칼럼에 충전시켰다. 두 거울상 이성체의 분리가 부분적으로 일어났기 때문에, 피크들 간의 중간 분획을 수집하였다. 중간 분획을 재주사하여 적합한 부피가 되도록 연속적으로 증발시켰으며, 샘플 농도는 미지의 상태였다. 제 2 거울상 이성체의 최대 피크를 통과한 때, 매 25 분 마다 주사하였다. 광학 회전을 ALP-검출기를 사용하여 온라인 상에서 모니터링하였다: E1 반시계 방향 회전 (-), 및 E2 시계 방향 회전 (+).
Figure 112005074233558-PCT00032
분석 조건: 키랄팍 AD (4.6 x 250 mm), 100 % 에탄올, 0.5 ml/min, 225 nm. k'1: 2.35, k'2: 3.27, α: 1.39.
Figure 112005074233558-PCT00033
k) 메틸 (2R)-2-{[2-(4-히드록시페닐)에틸]술피닐}-3-[4-(2-{4-[(메틸술포닐)옥시]-페녹시}에틸)페닐]프로파노에이트 또는 메틸 (2S)-2-{[2-(4-히드록시페닐)에틸]술피닐}-3-[4-(2-{4-[(메틸술포닐)옥시]페녹시}에틸)페닐]프로파노에이트
메틸 (2S)-2-{[2-(4-히드록시페닐)에틸]티오}-3-[4-(2-{4-[(메틸술포닐)옥시]-페녹시}에틸)페닐]프로파노에이트 또는 메틸 (2R)-2-{[2-(4-히드록시페닐)에틸]티오}-3-[4-(2-{4-[(메틸술포닐)옥시]페녹시}에틸)페닐]프로파노에이트 (188 mg, 0.35 mmol)를 5 ml의 디클로로메탄 중에 용해시키고, 얼음 중탕에서 냉각시켰다. 3-클로로퍼벤조산(87 mg, 0.35 mmol)을 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 1 M Na2CO3를 첨가하였다. 상을 분리시키고, 수상을 디클로로메탄으로 2 회 추출하였다. 유기상을 풀링하고, 1 M Na2CO3 용액으로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 증발시켰다. 조 생성물을 0.1 M 아세트산암모늄을 함유하는 CH3CN/5 % CH3CN-수상(20 % CH3CN으로부터 100 % CH3CN, 45 분 내)의 구배를 사용하여 제조용 HPLC에 의해 추가 정제하여 149 mg의 생성물 (77 % 수율)을 부분입체이성체/에피머의 혼합물로 얻었다.
Figure 112005074233558-PCT00034
l) 2-{[2-(4-히드록시페닐)에틸]술피닐}-3-[4-(2-{4-[(메틸술포닐)옥시]페녹 시}에틸)페닐]프로판산
메틸 (2R)-2-{[2-(4-히드록시페닐)에틸]술피닐}-3-[4-(2-{4-[(메틸술포닐)옥시]-페녹시}에틸)페닐]프로파노에이트 또는 메틸 (2S)-2-{[2-(4-히드록시페닐)에틸]술피닐}-3-[4-(2-{4-[(메틸술포닐)옥시]페녹시}에틸)페닐]프로파노에이트 (149 mg, 0.27 mmol)를 THF (4 ml) 중에 용해시키고, 얼음 중탕에서 냉각시켰다. 수산화리튬 (0.7 M, 1.36 mmol) (aq)을 적가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 물을 첨가하고, 용매(THF)를 증발에 의해 제거하였다. 잔여 수상을 1 M HCl을 사용하여 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 유기상을 풀링하고, 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 증발시켰다. 조 생성물을 0.1 M 아세트산암모늄을 함유하는 CH3CN/5 % CH3CN-수상(20 % CH3CN으로부터 100 % CH3CN, 30 분 내)의 구배를 사용하여 제조용 HPLC에 의해 추가 정제하여 89 mg의 생성물(61 % 수율)을 라세미체로 얻었다.
Figure 112005074233558-PCT00035
실시예 7
3-{4-[2-(4-벤조일페녹시)에틸]페닐}-2-{[2-(4-히드록시페닐)에틸]티오}프로판산
a) 2-[4-(벤질옥시)페닐]에탄티올
소듐 티오메톡시드(0.86 g, 12.2 mmol)를 60 ml의 메탄올 중 S-{2-[4-(벤질옥시)페닐]에틸} 에탄티오에이트 (실시예 6c 참조) (3.5 g, 12.2 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 1 M HCl을 첨가하고, 수상을 디클로로메탄으로 3 회 추출하였다. 유기상을 세척하고(염수), 건조시키고, 증발시켜 2.4 g의 원하는 생성물 (80 % 수율)을 얻었다.
Figure 112005074233558-PCT00036
b) 메틸 2-클로로-3-[4-(2-히드록시에틸)페닐]프로파노에이트. 실시예 6 단계 d 참조.
c) 메틸 2-({2-[4-(벤질옥시)페닐]에틸}티오)-3-[4-(2-히드록시에틸)페닐]프로파노에이트
메틸 2-클로로-3-[4-(2-히드록시에틸)페닐]프로파노에이트 (2 g, 8.24 mmol), 2-[4-(벤질옥시)페닐]에탄티올 (2.4 g, 9.89 mmol), 탄산칼륨 (1.4 g, 9. 89 mmol) 및 100 ml의 DMF를 밤새 실온에서 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔여물을 톨루엔 중에 용해시켰다. 유기상을 세척(물, 염수)하고, 건조시키고(MgSO4), 증발시켰다. 조 생성물을 제조용 HPLC에 의해 추가 정제하여 1.55 g의 원하는 생성물 (40 % 수율)을 황색 오일로 얻었다.
Figure 112005074233558-PCT00037
d) 메틸 3-{4-[2-(4-벤조일페녹시)에틸]페닐}-2-({2-[4-(벤질옥시)페닐]에틸}티오)프로파노에이트
트리페닐포스핀 (120 mg, 0.46 mmol)을 4 ml의 톨루엔 중의 4-벤조일페놀 (82 mg, 0.42 mmol) 및 메틸 2-({2-[4-(벤질옥시)페닐]에틸}티오)-3-[4-(2-히드록시에틸)-페닐]프로파노에이트 (187 mg, 0.42 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 55 ℃로 가열하고, 디이소프로필 아조디카르복실레이트 (92 mg, 0.46 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 55 ℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 조 잔여물을 제조용 HPLC에 의해 정제하여 225 mg의 원하는 생성물(83 % 수율)을 얻었다.
Figure 112005074233558-PCT00038
e) 메틸 3-{4-[2-(4-벤조일페녹시)에틸]페닐}-2-{[2-(4-히드록시페닐)에틸]티오}프로파노에이트
삼불화붕소 에테에이트(128.3 mg, 0.90 mmol)를 4 ml의 디클로로메탄 중의 메틸 3-{4-[2-(4-벤조일페녹시)에틸]페닐}-2-({2-[4-(벤질옥시)페닐]에틸}티오)프로파노에이트 (114 mg, 0.18 mmol) 및 디메틸 술피드 (56.2 mg, 0.90 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응물을 밤새 실온에서 교반하였다. 물을 첨가하고, 상을 분리시켰다. 유기상을 세척(물, 염수)하고, 건조시키고(MgSO4), 증발시켜 78 mg의 원하는 생성물 (78 % 수율)을 얻었다.
Figure 112005074233558-PCT00039
f) 3-{4-[2-(4-벤조일페녹시)에틸]페닐}-2-{[2-(4-히드록시페닐)에틸]티오} 프로판산
0.5 ml의 수중에 용해된 수산화리튬 (6.9 mg, 0.29 mmol)을 4 ml의 THF 중의 메틸 3-{4-[2-(4-벤조일페녹시)에틸]페닐}-2-{[2-(4-히드록시페닐)에틸]티오}프로파노에이트 (78 mg, 0.14 mmol)의 얼음 냉각된 용액에 적가하였다. 24 시간 후, 물을 첨가하고, 용매를 증발시켰다. 잔여 수상을 1 M HCl을 사용하여 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다. 유기상을 풀링하고, 세척(물, 염수)하고, 건조시키고(Na2SO4), 증발시켰다. 조 생성물을 제조용 HPLC에 의해 추가 정제하여 40 mg의 원하는 생성물 (49 % 수율)을 얻었다.
Figure 112005074233558-PCT00040
실시예 8
2-{[2-(4-히드록시페닐)에틸]티오}-3-{4-[2-(2-프로필페녹시)에틸]페닐}프로판산
a) 메틸 2-({2-[4-(벤질옥시)페닐]에틸}티오)-3-{4-[2-(2-프로필페녹시)에틸]-페닐}프로파노에이트
트리페닐포스핀 (157 mg, 0.60 mmol)을 6 ml의 톨루엔 중의 2-n-프로필페놀 (74 mg, 0.54 mmol) 및 메틸 2-({2-[4-(벤질옥시)페닐]에틸}티오)-3-[4-(2-히드록시에틸)페닐]프로파노에이트 (실시예 7 c 참조) (245 mg, 0.54 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 55 ℃로 가열하고, 디이소프로필아조디카르복실레이트 (121 mg, 0.60 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 55 ℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 조 잔여물을 제조용 HPLC에 의해 정제하여 241 mg의 원하는 생성물 (77 % 수율)을 얻었다.
Figure 112005074233558-PCT00041
b) 메틸 2-{[2-(4-히드록시페닐)에틸]티오}-3-{4-[2-(2-프로필페녹시)에틸]페닐}프로파노에이트
삼불화붕소 에테레이트 (146 mg, 1.03 mmol)를 4 ml의 디클로로메탄 중의 메틸 2-({2-[4-(벤질옥시)페닐]에틸}티오)-3-{4-[2-(2-프로필페녹시)에틸]페닐}프로파노에이트 (117 mg, 0.21 mmol) 및 디메틸 술피드 (63.9 mg, 1.03 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응물을 밤새 실온에서 교반하였다. 물을 첨가하고, 상을 분리시켰다. 유기상을 세척(물, 염수)하고, 건조시키고(MgSO4), 증발시켰다. 조 생성물을 제조용 HPLC에 의해 추가 정제하여 54 mg의 원하는 생성물 (54 % 수율)을 얻었다.
Figure 112005074233558-PCT00042
c) 2-{[2-(4-히드록시페닐)에틸]티오}-3-{4-[2-(2-프로필페녹시)에틸]페닐}프로판산
0.3 ml의 수중에 용해된 수산화리튬 (5 mg, 0.20 mmol)을 3 ml의 TBF 중의 메틸 2-{[2-(4-히드록시페닐)에틸]티오}-3-{4-[2-(2-프로필페녹시)에틸]페닐}프로 파노에이트 (50 mg, 0.10 mmol)의 얼음 냉각된 용액에 적가하였다. 24 시간 후, 물을 첨가하고, 용매를 증발시켰다. 잔여 수상을 1 M HCl을 사용하여 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다. 유기상을 풀링하고, 세척(물, 염수)하고, 건조시켰다(Na2SO4). 조 생성물을 제조용 HPLC에 의해 추가 정제하여 44 mg의 원하는 생성물 (87 % 수율)을 얻었다.
Figure 112005074233558-PCT00043
실시예 9
2-{[2-(4-히드록시페닐)에틸]술포닐}-3-[4-(2-{4-[(메틸술포닐)옥시]페녹시}에틸)페닐]프로판산
a) 메틸 2-({2-[4-(벤질옥시)페닐]에틸}술포닐)-3-[4-(2-{4-[(메틸술포닐)옥시]페녹시}에틸)페닐]프로파노에이트
3-클로로퍼벤조산 (198.6 mg, 0.81 mmol)을 24 ml의 디클로로메탄 중의 메틸 2-({2-[4-(벤질옥시)페닐]에틸}티오)-3-[4-(2-{4-[(메틸술포닐)옥시]페녹시}에틸)-페닐]프로파노에이트 (실시예 6) (200 mg, 0.32 mmol)의 얼음 냉각된 용액에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1 M NaHCO3 및 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 감압 하에서 증발시켜 233 mg의 원하는 생성물을 황색 오일 (99 %)로 얻었다.
Figure 112005074233558-PCT00044
b) 메틸 2-{[2-(4-히드록시페닐)에틸]술포닐}-3-[4-(2-{4-[(메틸술포닐)옥시]페녹시}에틸)페닐]프로파노에이트
5 ml의 디클로로메탄 중의 메틸 2-({2-[4-(벤질옥시)페닐]에틸}술포닐)-3-[4-(2-{4-[(메틸술포닐)옥시]페녹시}에틸)페닐]프로파노에이트 (120 mg, 0.18 mmol) 및 디메틸 술피드 (57.1 mg, 0.92 mmol)의 용액에 삼불화붕소 에테레이트 (130.5 mg, 0.92 mmol)를 5 분 동안 적가하였다. 반응물을 밤새 실온에서 교반하였다. 물을 첨가하고, 상을 분리시켰다. 유기상을 세척(물, 염수)하고, 건조시키고(MgSO4), 증발시켰다. 조 생성물을 제조용 HPLC에 의해 추가 정제하여 82 mg의 원하는 생성물 (71 % 수율)을 얻었다.
Figure 112005074233558-PCT00045
c) 2-{[2-(4-히드록시페닐)에틸]술포닐}-3-[4-(2-{4-[(메틸술포닐)옥시]페녹시}에틸)페닐]프로판산
0.5 ml의 수중에 용해된 수산화리튬 (6.98 mg, 0.29 mmol)을 5 ml의 THF 중의 메틸 2-{[2-(4-히드록시페닐)에틸]술포닐}-3-[4-(2-{4-[(메틸술포닐)옥시]페녹시}에틸)페닐]프로파노에이트 (82 mg, 0.145 mmol)의 얼음 냉각된 용액에 적가하였다. 48 시간 후, 물을 첨가하고, 용매를 증발시켰다. 잔여 수상을 1 M HCl을 사용하여 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다. 유기상을 풀링하고, 세척 (물, 염수)하고, 건조시켰다(Na2SO4). 조 생성물을 제조용 HPLC에 의해 추가 정제하여 47 mg의 원하는 생성물 (54 % 수율)을 얻었다.
Figure 112005074233558-PCT00046
실시예 10
2-{[2-(4-히드록시페닐)에틸]티오}-3-[3-(2-[4-[(메틸술포닐)옥시]페녹시}에틸)페닐]프로판산
a) 2-(3-아미노페닐)에탄올
3-니트로펜에틸 알코올 (4.8 g, 28.7 mmol)을 117 ml의 에틸 아세테이트 중에 용해시켰다. 활성 탄소 상의 소량의 5 % 팔라듐을 첨가하였다. 반응물을 밤새 실온에서 수소 분위기 하에서 교반하였다. 박층 크로마토그래피에 의해, 모든 출발 물질이 소비되었음을 알 수 있었다. 혼합물을 셀라이트(Celite)를 통해 여과하고, 용매를 증발시켜 3.7 g (93 % 수율)의 원하는 생성물을 얻었다.
Figure 112005074233558-PCT00047
b) 메틸 2-클로로-3-[3-(2-히드록시에틸)페닐]프로파노에이트
2-(3-아미노페닐)에탄올 (3.01 g, 21.9 mmol), 아세톤 (53 ml) 및 진한 HCl (9 ml)을 혼합하고, 0 ℃로 냉각시켰다. 4 ml의 수중에 용해된 질산나트륨 (1.86 g, 21.9 mmol)을 첨가하였다. 온도를 0 ℃ 아래로 유지시켰다. 1 시간 후, 메틸 아크릴레이트 (18.9 g, 219.4 mmol)를 첨가한 다음, Cu(I)I (0.42 g, 2.19 mmol)를 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 아세톤을 증발시키고, 물을 첨가하였다. 수상을 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다. 유기상을 풀링하고, 세척(물, 염수)하고, 건조시키고(MgSO4), 증발시켰다. 조 생성물을 용리제로서 에틸 아세테이트/톨루엔의 60:40 혼합물을 사용하여 플래시 크로마토그래피에 의해 여과하여 2.95 g의 원하는 생성물 (수율 55 %)을 얻었다.
Figure 112005074233558-PCT00048
c) 메틸 3-(3-{2-[4-(벤질옥시)페녹시]에틸}페닐)-2-클로로프로파노에이트
건조 톨루엔(50 ml) 중의 메틸 2-클로로-3-[3-(2-히드록시에틸)페닐]프로파노에이트 (2.95 g, 12.2 mmol) 및 4-(벤질옥시)페놀 (2.44 g, 12.2 mmol)의 용액에 트리페닐포스핀 (3.51 g, 13.4 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 55 ℃로 가열하고, 디이소프로필아조디카르복실레이트 (2.70 g, 13.4 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 밤새 55 ℃에서 질소 분위기 하에서 교반하였다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔여 오일을 용리제로서 톨루엔을 사용하여 플래시 크로마토그래피에 의해 여과하여 2.66 g의 원하는 생성물(51 % 수율)을 얻었다.
Figure 112005074233558-PCT00049
d) 메틸 2-클로로-3-{3-[2-(4-히드록시페녹시)에틸]페닐}프로파노에이트
메틸 3-(3-{2-[4-(벤질옥시)페녹시]에틸}페닐)-2-클로로프로파노에이트 (2.6 6 g, 6.26 mmol) 및 디메틸 술피드 (1.94 g, 31.3 mmol)를 디클로로메탄(80 ml) 중 에 용해시켰다. 삼불화붕소 디에틸 에테레이트 (4.44 g, 31.3 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 36 시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 상을 분리시키고, 수상을 디클로로메탄으로 2 회 추출하였다. 유기상을 풀링하고, 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 감압 하에서 증발시켜 2.03 g (96 % 수율)의 원하는 생성물을 얻었다.
Figure 112005074233558-PCT00050
e) 메틸 2-클로로-3-[3-(2-{4-[(메틸술포닐)옥시]페녹시}에틸)페닐]프로파노에이트
디클로로메탄 중의 메틸 2-클로로-3-{3-[2-(4-히드록시페녹시)에틸]페닐}프로파노에이트 (2.03 g, 6.06 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (1.84 g, 18.2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 질소 분위기 하에서 -20 ℃로 냉각시켰다. 메탄술포닐 클로라이드 (0.69 g, 6.06 mmol)를 적가하였다. 혼합물을 실온에 도달할 때까지 교반하였다. 디클로로메탄을 첨가하였다. 유기상을 물로 2 회 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 증발시켰다. 조 생성물을 용리제로서 디클로로메탄/메탄올의 99.5:0.5 혼합물을 사용하여 플래시 크로마토그래피에 의해 여과하여 2.02 g의 원하는 생성물 (80 % 수율)을 얻었다.
Figure 112005074233558-PCT00051
f) 메틸 2-({2-[4-(벤질옥시)페닐]에틸}티오)-3-[3-(2-{4-[(메틸술포닐)옥 시]페녹시}에틸)페닐]프로파노에이트
S-{2-[4-(벤질옥시)페닐]에틸} 에탄티오에이트 (1.40 g, 4.89 mmol) 및 메탄올 (9 ml)을 아르곤으로 플러싱된 2구 원형 바닥 플라스크에 첨가하였다. 이 슬러리에 5 ml의 메탄올 중에 용해된 소듐 티오메톡시드 (0.34 g, 4.89 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 ~ 30 분 동안 교반하였다. 용매 부피의 반을 감압 하에서 증발시켰다. 농축된 반응 혼합물에 4.5 ml의 건조 DMF 중에 용해된 메틸 2-클로로-3-[3-(2-{4-[(메틸술포닐)옥시]페녹시}에틸)페닐]프로파노에이트 (2.02 g, 4.89 mmol )를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 ~ 30 분 동안 아르곤 분위기 하에서 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔여물을 에틸 아세테이트 중에 용해시켰다. 유기상을 물로 5 회, 및 염수로 1 회 추출하고, 건조시키고(MgSO4), 증발시켰다. 조 생성물 (3 g)을 0.1 M NH4OAc를 함유하는 CH3CN/5 % CH3CN-수상의 구배(40 % CH3CN => 100 % CH3CN, 50 분 내)를 사용하여 제조용 HPLC에 의해 추가 정제하여 2.56 g (84 % 수율)의 원하는 생성물을 얻었다.
Figure 112005074233558-PCT00052
g) 메틸 2-{[2-(4-히드록시페닐)에틸]티오}-3-[3-(2-{4-[(메틸술포닐)옥시]페녹시}에틸)페닐]프로파노에이트
메틸 2-({2-[4-(벤질옥시)페닐]에틸}티오)-3-[3-(2-{4-[(메틸술포닐)옥시]페녹시}에틸)페닐]프로파노에이트 (2.56 g, 4. 12 mmol) 및 디메틸 술피드 (1.28 g, 20.6 mmol)를 디클로로메탄(80 ml) 중에 용해시켰다. 삼불화붕소 디에틸 에테레이트 (2.92 g, 20.6 mmol)를 적가하였다. 반응물을 2 일 동안 실온에서 질소 분위기 하에서 교반하였다. 물을 첨가하고, 상을 분리시켰다. 수상을 디클로로메탄으로 2 회 추출하였다. 유기상을 풀링하고, 물로 1 회 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 증발시켜 1.99 g (91 % 수율)의 원하는 생성물을 얻었다.
Figure 112005074233558-PCT00053
h) 2-{[2-(4-히드록시페닐)에틸]티오}-3-[3-(2-{4-[(메틸술포닐)옥시]페녹시}에틸)-페닐]프로판산
메틸 2-{[2-(4-히드록시페닐)에틸]티오}-3-[3-(2-{4-[(메틸술포닐)옥시]페녹시}에틸)페닐]프로파노에이트 (1.99 g, 3.75 mmol)를 THF (13.1 m1) 중에 용해시키고, 얼음 중탕에서 냉각시켰다. 1.9 ml의 수중에 용해된 수산화리튬 (0.45 g, 18.75 mmol)을 적가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물을 첨가하고, THF를 증발시켰다. 잔여 수상을 1 M HCl을 사용하여 산성화하고, 에틸 아세테이트로 3 회 추출하였다. 유기상을 풀링하고, 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 증발시켰다. 조 생성물을 0.1 M NH4OAc를 함유하는 CH3CN/5 % CH3CN-수상(20 % CH3CN => 100 % CH3CN, 40 분)의 구배를 사용하여 제조용 HPLC에 의해 추가 정제하여 1.4 g의 원하는 생성물 (76 % 수율)을 얻었다.
Figure 112005074233558-PCT00054
실시예 11
3-{4-[2-(2-벤질-4-메탄술포닐옥시페녹시)에틸]페닐}-2-[2-(4-히드록시페닐)에틸술파닐]-프로피온산
실온에서, 물 (7.5 ml) 중의 수산화리튬 (62 mg, 2.58 mmol)을 THF (15 ml) 중의 3-{4-[2-(2-벤질-4-메탄술포닐옥시페녹시)에틸]페닐}-2-[2-(4-히드록시-페닐)-에틸술파닐]-프로피온산 메틸 에스테르 (234 mg, 0.377 mmol, 상기 실시예와 유사한 방법을 사용하여 제조됨)의 교반된 용액에 첨가하였다. 16 시간 후, 2 M 황산수소칼륨 용액 (5 ml, 10 mmol)을 첨가하고, THF를 감압 하에서 제거하였다. 물로 희석하고, 메틸렌 클로라이드로 추출하고, 유기상을 건조(황산마그네슘)시키고, 용매를 증발시켜 잔여물을 제공하고, 이를 제조용 HPLC에 의해 정제(아세토니트릴/아세트산암모늄 완충제)하여 3-{4-[2-(2-벤질-4-메탄술포닐옥시페녹시)에틸]페닐}-2-[2-(4-히드록시페닐)에틸술파닐]-프로피온산을 얻었다. 수율 66 mg (29 %).
Figure 112005074233558-PCT00055
실시예 12
2-[2-(4-tert-부톡시-페닐)-에틸술파닐]-3-{4-[2-(4-메탄술포닐옥시페녹시)에틸]-페닐}프로피온산
2-[2-(4-tert-부톡시-페닐)-에틸술파닐]-3-{4-[2-(4-메탄술포닐옥시페녹시) 에틸]-페닐}프로피온산 메틸 에스테르 (51 mg, 0.087 mmol, 상기 실시예와 유사한 방법을 사용하여 제조됨)를 THF (0.5 ml) 및 물 (0.1 ml) 중의 수산화리튬 (3 mg, 0.13 mmol)과 밤새 교반하였다. 물을 첨가하고, THF를 진공 중에서 제거하였다. 혼합물을 디에틸 에테르로 세척하고, 수성 상을 황산수소칼륨으로 산성화한 다음, 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 제조용 HPLC(아세토니트릴/아세트산암모늄 완충제)로 2-[2-(4-tert-부톡시-페닐)-에틸술파닐]-3-{4-[2-(4-메탄술포닐옥시페녹시)에틸]-페닐}프로피온산 (16 mg, 32 %)을 얻었다.
Figure 112005074233558-PCT00056
생물학적 활성
본 발명의 화합물을 본 명세서에 참고문헌으로 인용된 W003/051821에 기재된 분석시험으로 시험하였다. 예를 들면, 인간 PPAR 알파에 대한 실시예 7의 EC50은 0.78 μmol/l였다.
화학식 I의 화합물은 PPARα 및/또는 PPARγ에 친화성을 가졌다. 화학식 I의 화합물이 그들의 우수한 시험관내 능력 및/또는 높은 친화성 및/또는 높은 생체내 효능으로 인해 선택되었다. 또한, 본 화합물은 우수한 선택성 프로파일을 가졌으며, 생체내 안전성을 개선시킬 것으로 예상된다.
또한, 본 발명의 화합물은 DMPK (약물 대사 및 약동학적) 성질, 예를 들면 시험관내 대사 안정성 또는 생체이용율을 개선시킬 수 있었다. 또한, 본 화합물은 개선된 용해도 및/또는 전도유망한 독물학상 프로파일을 가졌다.

Claims (12)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적 허용 염.
    화학식 I
    Figure 112005074233558-PCT00057
    상기 식 중,
    A는 파라 위치에 위치하고, 하기 A1 또는 A2를 나타내고,
    Figure 112005074233558-PCT00058
    A1 A2
    (여기서,
    R은 수소,
    -ORa(여기서, Ra는 수소, 알킬, 아릴 또는 알킬아릴을 나타냄),
    -NRaRb(여기서, Ra 및 Rb는 동일하거나 또는 상이하고, Ra는 앞서 정의한 바와 같고, Rb는 수소, 알킬, 아릴, 알킬아릴, 시아노, -OH, -O알킬, -O아릴, -O알킬아 릴, -CORc 또는 -SO2Rd(여기서, Rc는 수소, 알킬, 아릴 또는 알킬아릴을 나타내고, Rd 는 알킬, 아릴 또는 알킬아릴을 나타냄)를 나타냄)이고,
    R1은 알킬, 아릴, 알케닐, 알키닐, 시아노,
    -ORe(여기서, Re는 알킬, 아실, 아릴 또는 알킬아릴임),
    -O-[CH2]m-ORf(여기서, Rf는 수소, 알킬, 아실, 아릴 또는 알킬아릴을 나타내고, m은 1-8의 정수를 나타냄),
    -OCONRaRc(여기서, Ra 및 Rc는 앞서 정의한 바와 같음),
    -SRd(여기서, Rd는 앞서 정의한 바와 같음),
    -SORd(여기서, Rd는 앞서 정의한 바와 같음),
    -SO2Rd(여기서, Rd는 앞서 정의한 바와 같음),
    -SO2NRaRf(여기서, Rf 및 Ra는 앞서 정의한 바와 같음),
    -SO2ORa(여기서, Ra는 앞서 정의한 바와 같음),
    -COORd(여기서, Rd는 앞서 정의한 바와 같음)이고,
    R2는 수소, 알킬, 아릴 또는 알킬아릴이고,
    R3 및 R4는 동일하거나 또는 상이하고, 각각 수소, 알킬, 아릴 또는 알킬아릴을 나타냄)
    n은 1-6의 정수이고,
    m은 0 또는 1의 정수이고,
    D는 오르토, 메타 또는 파라 위치에 위치하고, 알킬, 아릴 또는 알킬아릴기가 Rb에 의해 임의적으로 치환된, 알킬, 아실, 아릴, 알킬아릴, 할로겐, -CN 및 NO2,
    -NRcCOORa(여기서, Rc 및 Ra는 앞서 정의한 바와 같음),
    -NRcCORa(여기서, Rc 및 Ra는 앞서 정의한 바와 같음),
    -NRcRa(여기서, Rc 및 Ra는 앞서 정의한 바와 같음),
    -NRcSO2Rd(여기서, Rc 및 Rd는 앞서 정의한 바와 같음),
    -NRcCONRkRc(여기서, Ra, Rc 및 Rk는 앞서 정의한 바와 같음),
    -NRcCSNRaRk(여기서, Ra, Rc 및 Rk는 앞서 정의한 바와 같음),
    -ORa(여기서, Ra는 앞서 정의한 바와 같음),
    -OSO2Rd(여기서, Rd는 앞서 정의한 바와 같음),
    -SO2Rd(여기서, Rd는 앞서 정의한 바와 같음),
    -SORd(여기서, Rd는 앞서 정의한 바와 같음),
    -SRc(여기서, Rc는 앞서 정의한 바와 같음),
    -SO2NRaRf(여기서, Rf 및 Ra는 앞서 정의한 바와 같음),
    -SO2ORa(여기서, Ra는 앞서 정의한 바와 같음),
    -CONRcRa(여기서, Rc 및 Ra는 앞서 정의한 바와 같음),
    -OCONRfRa(여기서, Rf 및 Ra는 앞서 정의한 바와 같음)를 나타내고,
    D'는 오르토, 메타 또는 파라 위치에 위치하고, 수소, 알킬, 아실, 아릴, 알킬아릴, 할로겐, -CN, -NO2,
    -NRfRb(여기서, Rf 및 Rb는 앞서 정의한 바와 같음),
    -ORf(여기서, Rf는 앞서 정의한 바와 같음),
    -OSO2Rd(여기서, Rd는 앞서 정의한 바와 같음)를 나타내고,
    D"는 오르토, 메타 또는 파라 위치에 위치하고, 수소, 알킬, 아실, 아릴, 알킬아릴, 할로겐, -CN, -NO2,
    -NRfRb(여기서, Rf 및 Rb는 앞서 정의한 바와 같음),
    -ORf(여기서, Rf는 앞서 정의한 바와 같음),
    -OSO2Rd(여기서, Rd는 앞서 정의한 바와 같음)를 나타내고,
    T는 O, S 또는 NRt(여기서, Rt는 알킬 또는 알킬아릴을 나타내며, 단, A가 A1이고, R2 , R3 및 R4가 각각 수소를 나타내고, R1이 ORe(여기서, Re은 앞서 정의한 바와 같음)이면, T는 O가 아니고,
    여기서, 용어 "아릴"은 치환된 또는 비치환된 페닐, 푸릴, 티에닐 또는 피리딜기, 또는 이들 기의 임의의 것들로 된 융합된 고리계를 나타내고,
    여기서, 용어 "알킬"은 1 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄형 또는 분지형, 치환된 또는 비치환된 알킬기 또는 3 내지 6 개의 탄소 원자를 갖는 치환된 또는 비치환된 시클로알킬을 나타내고, 여기서, 용어 "치환된"은 하나 이상의 알킬, 알콕시, 할로겐, 티올, 니트로, 히드록시, 아실, 아릴, 또는 1 개 또는 2 개의 알킬기에 의해 임의적으로 치환된 시아노기 또는 아미노기에 의한 치환을 나타내며,
    단, 첫번째로 D가 CH3S(O)2O이고, m이 1이고, D'가 H이고, T가 O이고, n=2이고, A가 기 CH2CH(SCH2CH2Ph)CORx(여기서, 페닐은 OH, Cl 또는 F에 의해 4 위치에서 치환되고, Rx는 OH, 또는 에톡시 또는 벤질옥시를 비롯한 카르복실산 히드록시기에 대한 보호기를 나타냄)이면, D"는 H가 아니고,
    단, 두번째로 m이 1이고, D가 CH3S(O)2O이고, D'가 H이고, T가 O, S 또는 NR(여기서, R은 H, C1 - 6알킬기 또는 페닐 C1 - 6알킬기임)이고, n=2이고, A가 기CH2CH(OC2H5)CORx(여기서, Rx는 OH, 또는 C1 - 6알콕시기 또는 벤질옥시를 비롯한 카르복실산 히드록시기에 대한 보호기를 나타냄)이면, D"는 H가 아니다.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 A가 화학식 -CH2-CH(CO2H)-S(O)p-(CH2)q-Ar(여기서, p는 0, 1 또는 2이고, q는 1, 2, 3 또는 4이고, Ar은 페닐 또는 티에닐이고, 이들 각각은 1 개 또는 2 개의 알킬기에 의해 임의적으로 치환된 하나 이상의 히드록시, C1-6알킬, C1 - 6알콕시, 할로겐, 시아노 또는 아미노기에 의해 임의적으로 치환됨)의 기를 나타내는 것인 화학식 I의 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서, 하기 화학식 IA의 화합물 또는 그의 약학적 허용 염에 의해 표현되는 화학식 I의 화합물.
    화학식 IA
    Figure 112005074233558-PCT00059
    상기 식 중,
    D는 C1 - 6알킬술포닐옥시, 아로일 또는 C1 - 6알킬기를 나타내고,
    T는 O, S 또는 NRt(여기서, Rt는 알킬 또는 알킬아릴을 나타냄)를 나타내고,
    n은 1, 2 또는 3이고,
    p는 0, 1 또는 2이고,
    q는 1 또는 2이고,
    Ar은 페닐 또는 티에닐이며, 이들 각각은 1 개 또는 2 개의 알킬기에 의해 임의적으로 치환된 아미노, 시아노, 할로겐, C1 - 6알콕시, C1 - 6알킬 또는 히드록시기에 의해 임의적으로 치환되며, 카르복실산기를 함유하는 기는 기 (CH2)n-T-에 메타 또는 파라로 페닐 고리에 부착된다.
  4. 2-[(4-시아노벤질)티오]-3-[4-(2-{4-[(메틸술포닐)옥시]페녹시}에틸)-페닐]프로판산,
    2-({2-[4-(디메틸아미노)페닐]에틸}티오)-3-[4-(2-{4-[(메틸술포닐)옥시]페녹시}-에틸)페닐]프로판산,
    3-[4-(2-{4-[(메틸술포닐)옥시]페녹시}에틸)페닐]-2-{[2-(2-티에닐)에틸]티오}프로판산,
    2-{[2-(2-플루오로페닐)에틸]티오}-3-[4-(2-{4-[(메틸술포닐)옥시]페녹시}에틸)페닐]프로판산,
    2-{[2-(3-메톡시페닐)에틸]티오}-3-[4-(2-{4-[(메틸술포닐)옥시]페녹시}에틸)페닐]프로판산,
    2-{[2-(4-히드록시페닐)에틸]술피닐}-3-[4-(2-{4-[(메틸술포닐)옥시]페녹시}-에틸)페닐]프로판산,
    3-{4-[2-(4-벤조일페녹시)에틸]페닐}-2-{[2-(4-히드록시페닐)에틸]티오}프로판산,
    메틸 2-({2-[4-(벤질옥시)페닐]에틸}티오)-3-{4-[2-(2-프로필페녹시)에틸]페닐}프로파노에이트,
    2-{[2-(4-히드록시페닐)에틸]티오}-3-{4-[2-(2-프로필페녹시)에틸]페닐}프로판산,
    2-{[2-(4-히드록시페닐)에틸]티오}-3-[3-(2-{4-[(메틸술포닐)옥시]페녹시}에틸)페닐]프로판산,
    3-{4-[2-(2-벤질-4-메탄술포닐옥시페녹시)에틸]페닐}-2-[2-(4-히드록시페닐)-에틸술파닐]프로피온산, 및
    2-[2-(4-tert-부톡시-페닐)에틸술파닐]-3-{4-[2-(4-메탄술포닐옥시페녹시)에틸]-페닐}프로피온산
    중 하나 이상으로부터 선택된 화합물 및 그의 약학적 허용 염.
  5. 약학적 허용 에주반트, 희석제 및/또는 담체와 혼합된 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항 기재의 화합물을 포함하는 약학 제제.
  6. 약학적 허용 에주반트, 희석제 및/또는 담체와 혼합된 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항 기재의 화합물을 포함하는 약학 제제.
  7. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항 기재의 화합물을 이를 필요로 하는 포유류에게 투여하는 것을 포함하는 인슐린 내성과 관련되거나 관련되지 않은 지질 장애 (이상지혈증) 치료 또는 예방 방법.
  8. 인슐린 내성과 관련되거나 관련되지 않은 지질 장애 (이상지혈증) 치료용 약제 제조에서의 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항 기재의 화합물의 용도.
  9. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항 기재의 유효량의 화학식 I의 화합물을 이를 필요로 하는 포유류에게 투여하는 것을 포함하는 타입 2 당뇨병 치료 또는 예방 방법.
  10. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항 기재의 화합물을 죽상동맥경화, 예를 들면 고혈압, 고지혈증, 이상지혈증, 당뇨병 및 비만의 발생 및 진행과 관련된 장애의 치료에 유용한 또 다른 치료제와 병용하여 포함하는 약학 조성물.
  11. 0-150 ℃ 범위의 온도에서 임의적으로, 불활성 용매의 존재 하에서 하기 화 학식 II의 화합물을 하기 화학식 III의 화합물과 반응시키는 것을 포함하는 제 1 항 기재의 화학식 I의 화합물 제조 방법.
    화학식 II
    Figure 112005074233558-PCT00060
    화학식 III
    Figure 112005074233558-PCT00061
    상기 식 중, D, m, D', T, n, A 및 D"는 앞서 정의한 바와 같고, X는 이탈기, 예를 들면 할로 또는 메탄술포닐옥시이다.
  12. 하기 화학식 IB의 화합물을 탈보호제와 반응시키는 것을 포함하는 제 3 항 기재의 화학식 IA의 화합물 제조 방법.
    화학식 IB
    Figure 112005074233558-PCT00062
    상기 식 중, D, T, n, p, q 및 Ar은 앞서 정의한 바와 같고, Rp는 카르복실산 히드록시기에 대한 보호기를 나타낸다.
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