SA04250170B1 - املاح مفيدة صيدلانيا من مشتقات carboxylic acid - Google Patents

املاح مفيدة صيدلانيا من مشتقات carboxylic acid Download PDF

Info

Publication number
SA04250170B1
SA04250170B1 SA04250170A SA04250170A SA04250170B1 SA 04250170 B1 SA04250170 B1 SA 04250170B1 SA 04250170 A SA04250170 A SA 04250170A SA 04250170 A SA04250170 A SA 04250170A SA 04250170 B1 SA04250170 B1 SA 04250170B1
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
phenyl
salt
compounds
ethoxy
phenylethyl
Prior art date
Application number
SA04250170A
Other languages
English (en)
Inventor
رالف راجنار
إريكا ستالي
Original Assignee
استرازينيكا ايه بي
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by استرازينيكا ايه بي filed Critical استرازينيكا ايه بي
Publication of SA04250170B1 publication Critical patent/SA04250170B1/ar

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C235/18—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having at least one of the singly-bound oxygen atoms further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. phenoxyacetamides
    • C07C235/20—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having at least one of the singly-bound oxygen atoms further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring, e.g. phenoxyacetamides having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/07—Optical isomers

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

الملخص: ملح calcium أو :-4)-3-magnesium(2S)-2-ethoxy -2-[amino(2-phenylethyl)hexyl]2} oxoethoxy } phenyl)propanoic acid

Description

‎Y _‏ _ أملاح ‎dda‏ صيدلانياً من مشتقات ‎carboxylic acid‏ الوصف الكامل خلفية الاختراع يتعلق الاختراع الحالي بأملاح جديدة معينة من : ‎(28)-3-(4-{2-[amino]-2-oxoethoxy} phenyl)-2-ethoxypropanoic acid derivatives‏ ؛ ويتعلق بعمليات لتحضير تلك المركبات ؛» وباستخدامها فى علاج حالات مرضية تتضمن الاضطرابات ‎٠‏ الدهنية (اختلال نسبة الدهون الدم ‎dyslipidemias‏ ) سواءً كانت مصحوبة بمقاومة ‎insulin‏ أ لاء والظواهر الأخرى للمتلازمة الأيضية ‎metabolic syndrome‏ وبطرق استخدامها الطبية وبمركبات دوائية تحتوى عليها المتلازمة الأيضية ‎A) metabolic syndrome‏ تتضمن الداء السكري من النوع 31 تشير إلى مجموعة من الظواهر التى تشتمل مقاومة ‎insulin‏ المصحوبة بارتفاع نسبة ‎insulin‏ فى الدم؛ وإمكانية ظهور النوع الثاني من ‎ela‏ البول السكري ‎diabetes‏ ‎diabetes ٠‏ وارتفاع ضغط الدم الشرياني ‎arterial hypertension‏ 7900©( والسمنة المركزية (الحشوية) ‎central (visceral) obesity‏ ؛ واختلال نسبة الدهون فى الدم ‎dyslipidaemias‏ التى تلادحظ فى شكل اختلال مستويات البروتين الدهني التى تتميز بشكل نمطي ب ‎VL DL‏ مرتفع (بروتينات دهنية ذات كثافة منخفضة جداً) ¢ وجسيمات ‎LDL‏ صغيرة الكثافة؛. وانخفاض تركيزات ‎HDL‏ (بروتين دهني ذو كثافة عالية)؛ وانحلال ليفين منخفض. وحديثاً بينت الأبحاث الوبائية أن الأفراد ذوى مقاومة ‎insulin‏ يتعرضون لخطورة زائدة بشكل كبير للإصابة بالأمراض الوعائية القلبية أو الوفاة بسبب هذه الأمراض؛ ويعانون بشكل ملحوظ من جلطة القلب ‎myocardial infarction‏ و السكة الدماغية ‎stroke‏ . التصلب العصيدي
دس - ‎gull atherosclerosis‏ عن النوع ‎١‏ من داء البول السكري ‎diabetes‏ يسبب 77860 من مجموع الوفيات لهذه الحالات. وفى الطب العلاجي هناك إدراك للحاجة إلى زيادة الاستجابة لل ‎insulin‏ لدى المرضى ذوى المتلازمة الأيضية ‎metabolic syndrome‏ وبالتالي لتصحيح فرط نسبة الدهون فى الدم ‎hyperlipidaemias ©‏ 53 يعتبر أنه السبب للتقدم المعجل فى التصلب العصيدي ‎atherosclerosis‏ ‏. إلا أنه؛ حالياً هذا لا يعتبر تشخيص مقبول بشكل عام مع الدلائل العلاجية الدوائية المحددة ‎Jam‏ ‏ويكشف طلب ‎PCT‏ الذى لم يبت فيه بعد رقم 743 05 /02 013 ‎PCT/‏ عن مركبات لها الصيغة أ: 0 ‎Ore "OL‏ ‎OH‏ وبي ‎mm‏ ‏0 ‏حيث فيها: « هى ‎١‏ أو ؟ وأملاح وذوابات وأشكال متبلرة وعقاقير أولية منها مقبولة صيدلانياً هى موائمات ل ‎PPAR‏ ذات فعالية عالية. ‎ppar‏ هى مستقبلات منشطة لمكثرات الجسيمات فوق الأكسيدية القصيرة (لمراجعة ال ‎PPARs‏ راجع ,43 ‎(T.
M.
Willson et al, J- Med Chem 2000, vol‏ ‎vo‏ (527 وهذه المركبات تكون مؤثرة فى علاج الحالات المصحوبة بمقاومة ‎insulin‏ . ولم يتم الكشف عن أملاح معينة مقبولة صيدلانياً من مركبات الصيغة أ وذلك فى الطلب رقم ‎PCT/ GB‏ 53 /02. كذلك؛ لم يتم تقديم معلومات تتعلق بكيفية تحضير صورة بللورية ‎crystalline‏ من المركبات ‎All‏ بالصيغة ‎of‏ وبصفة خاصة أملاحها. المركب الذى فيه 8 هى ‎١‏ تم تحضيره فى حا
د شكل حامض حر فى هذا الطلب. إلا ‎oof‏ هذا المركب يكون شراباً ولا يكون صالحاً للاستخدام فى التركيبات الدوائية. ولهذا توجد حاجة لوجود ‎Fide‏ من هذا المركب ذو خواص كيميائية وطبيعية تصلح للاستخدام فى التركيبات الدوائية. تم عمل محاولات لإنتاج أملاح ذات أيونات مضادة مختلفة إلا أن ؛ معظمها لم تكن مقنعة بسبب أحد الأسباب الآتية: أى ملح لا يمكن تكوينه ‎٠‏ فى الحالة الصلبة أو إذا تم تكوينه كان الملح غير متبلور وذو درجة حرارة تحوّل إلى زجاج وفى تكوين التركيبات الدوائية؛ من المهم أن تكون مادة العقار فى صيغة يسمح بتداولها وتحضيرها بسهولة. وهذا الأمر من الأهمية؛ ليس فقط من ناحية وجود عملية تصنيع حيوية تجارية قابلة للتطبيق؛ ولكن أيضاً من ناحية عمليات التصنيع اللاحقة لمكونات دوائية تشتمل على ‎٠‏ المركب الفعال. كذلك؛ ففى تصنيع التركيبات الدوائية؛ يكون من المهم أن يكون العقار فى صورة يعّول عليها ويمكن إعادة إنتاجها وذات تركيز ثابت فى البلازما وهذا كله مرتبط بإتباع المريض لتعليمات تناول الدواء. ‏ ‎La‏ فالثبات الكيميائي ‎chemical stability‏ وثبات الحالة الصلبة؛ و'والعمر التخزيني" ‎vo‏ للمقومات الفعالة هى أيضاً عوامل مهمة. مادة العقار؛ والمركبات التى تحتوي عليها؛ من الممكن تخزينها بصورة فعالة على مدى فترات زمنية محددة؛ دون أن تظهر تغييرات كبيرة فى الخواص الفيزيائية والكيميائية للمكوّن ‎Jail)‏ بها ‎Sta)‏ تركيبته الكيميائية ‎chemical‏ ‎composition‏ ؛ و كثافته ‎density‏ ؛ واسترطابه ‎chygroscopicity‏ وسيولته ‎(solubility‏ ‏علاوة على ذلك؛ من المهم أن تكون هناك قدرة على إنتاج عقار فى صورة نقية من الناحية ‎٠‏ الكيميائية بقدر الإمكان.
‎oO —‏ — وسوف يدرك الشخص الخبير أنه بشكل نمطي؛ إذا كان يمكن الحصول على العقار بسهولة فى صورة ثابتة؛ مثل شكل بللوري ‎cults crystalline‏ قد يكون لهذا مزايا تتمثل فى سهولة التداول وسهولة تحضير مكونات دوائية مناسبة وصورة سائلة له يمكن التعويل عليها أكثر. وصف عام للاختر اع ّ ‎٠‏ يقدم الاختراع ملح ‎calcium‏ أو ‎magnesium‏ من : ‎(2S)-2-ethoxy-3-(4- {2- [hexyl (2-phenylethyl)amino]-2-oxoethoxy} phenyl) propanoic‏ ‎acid.‏ ‏ولقد اكتشفنا أن هناك مركبات معينة فى الاختراع لها ميزة وهى أنه يمكن تحضيرها فى شكل بللوري ‎crystalline‏ . ‎٠١‏ طبقاً لجانب ‎DAT‏ فى الاختراع تم تقديم مركب فى شكل بللوري ‎crystalline‏ تماماً. وعلى الرغم أننا وجدنا أنه من الممكن إنتاج مركبات الاختراع فى أشكال بللورية ‎crystalline‏ ‏بنسبة أكبر من ‎JAY‏ فإننا نعني بمصلح ‎Laks crystalline sll)‏ أن المركب ذو شكل بللوري ‎crystalline‏ بنسبة أكبر ‎JY‏ ويفضل أن تكون النسبة أكبر من ‎779٠‏ والأفشضل من ذلك أن تكون النسبة أكبر من ‎Sia) Tee‏ أكبر من ‎٠‏ أو ‎٠١‏ أو ‎٠١‏ أو ‎ATE EY‏ ‎١‏ ووفقا لجانب ‎AT‏ من الاختراع يتم ‎Lad‏ تقديم مركب فى الاختراع فى شكل بللوري جزئي ‎partially crystalline‏ . ونعني بمصطلح "بللوري جزئي ‎"partially crystalline‏ أن يحتوى على بللورات بنسبة 75 أو يحتوى على نسبة مئوية من البللورات قد يتم تحديدها بواسطة الشخص الخبير باستخدام طريقة حيود أشعة إكس فى المسحوق ‎(XRPD)‏ وقد يتم استخدام تقنيات أخرى لح
‎NMR «die‏ الحالة الصلبة؛ 5 ‎FT-IR‏ والتحليل الطيفي بطريقة ‎Raman‏ وقياس كمية الحرارة
‏عن طريق المسح التشتتي ‎(DSC)‏ وقياس كميات الحرارة الضئيلة.
‏ويمكن أن يكون لمركبات الاختراع؛ وبصفة خاصة مركبات الاختراع البللورية ‎crystalline‏ ؛ قد
‏يكون لها درجة ثبات ‎stability‏ مطورة عند مقارنتها بالمركبات التى تم وصفها فى الطلب
‎PCT/ GB 02/ 05743 ‏هه‎
‏ومصطلح "درجة ثبات ‎stability‏ كما تم تعريفه فى هذا الطلب يشمل الثبات الكيميائي
‎.solid state stability ‏والثبات فى الحالة الصلبة‎ chemical stability
‏ونعني بمصطلح "ثبات كيميائي ‎chemical stability‏ " أنه قد يكون ‎Lan‏ تخزين مركبات
‏الاختراع فى شكلها المستقل؛ أو فى شكل تركيبة حيث يتم تقديمها مخلوطة مع مواد حاملة ‎carriers ٠‏ ¢ أو مخففة أو مواد مساعدة مقبولة صيدلانياً (مثلاً فى شكل جرعة يتم تتاولها ‎oily‏
‎Jie‏ حبوب ‎tablet‏ أو كبسولات ‎capsule‏ ... الخ)؛ تحت ظروف تخزين عادية؛ وبدون حدوث
‏أى تأثر واضح لخواصها الكيميائية أو تحللها كيميائياً
‏نعني بمصطلح "ثبات فى الحالة الصلبة " أنه قد بكون ممكناً تخزين المركبات التى فى الاختراع
‏فى شكلها ‎(Jill‏ أو فى شكل تركيبة صلبة حيث يتم تقديمها مخلوطة مع مواد حاملة ‎carriers‏ ‎Vo‏ ‘ 0 مواد مخففة ‎diluentsand‏ أو مواد مساعدة مقبولة صيدلانياً ‎Sie)‏ فى صورة جرعة يتم
‏تناولها بالفم؛ متل حبوب أو كبسولات أو ... الخ)؛ تحت ظروف تخزين عادية؛ بدون تحول
‎(Sa‏ تمييزه لحالتها الصلبة ‎٠ Jie)‏ التبلور ‎crystallisation‏ أو إعادة التبلور ‎recrystallisation‏ أو
‏التحوّل إلى طور ‎AY‏ الصلبة ‎solid state phase transition‏ أو الهدرجة ‎hydration‏ نزع
‏الهدرجة ‎dehydration‏ أو الذوبان ‎solvatisation‏ أو تكلس المادة المذابة ‎desolvatisation‏ ).
‏محا
EV
‏م (ويفضل‎ #٠ ‏و+‎ Arm ‏وأمثلة ل "ظروف التخزين العادية" تشمل درجات حرارة تتراوح بين‎ ‏م)؛ والضغط‎ To ‏إلى‎ ٠١ ‏بين صفر £05 م ويفضل أكثر درجات حرارة الغرفة؛ مثلاً من‎ 78050 ‏(يفضل عند الضغط الجوى) والرطوبة النسبية بين‎ SLY ‏إلى‎ 0.١ ‏تتراوح بين‎ ‏إلى 770)؛ و/أو التعرض إلى £00 لوكس من الأشعة فوق البنفسجية/ الضوء‎ ٠١ ‏(يفضل من‎ ‏أكبر من أو تساوى ستة أشهر). وفى ظل هذه الظروف؛ فإن‎ Se) ‏المرئي؛ لفترات طويلة‎ ٠ ‏ويفضل أكثر‎ JNO ‏المركبات التى فى الاختراع قد نجدها تأثرت/ تحللت كيميائياً بنسبة أقل من‎ ‏من 75؛ أو حدث تحوؤّل ملائم لحالتها الصلبة. وسوف يدرك‎ J ‏وتحديداً‎ J) ‏أقل من‎ ‏الشخص الخبير أن الحدود العليا والسفلي المذكورة عاليه لكل من درجة الحرارة والضغط‎ ‏والرطوبة النسبية تمثل حدود قصوى لظروف التخزين العادية؛ وأن مجموعة الحدود القصوى‎ ٠,١ ‏م وضغط‎ #٠ ‏التى تم تحديدها لن يتم تجريبها أثناء التخزين العادي (مثل؛ درجة حرارة‎ ٠ ‏بار).‎ ‏وقد يكون من الممكن بلورة أملاح المركبات التى فى الاختراع الحالي فى وجود أو عدم وجود‎ ‏عملية البلورة قد تكون من؛ عملية صهر أو تحت ظروف غاية فى الدقة أو‎ Ste) ‏نظام إذابة‎ ‏تتحقق بالتسامي). إلا أنناء تفضل أن تحدث البلورة من نظام إذابة مناسب.‎ ‏ووفقاً لجانب لآخر من الاختراع؛ تم تقديم عملية لتحضير مركب متبلر فى الاختراع تتضمن‎ ve ‏تحويل مركب فى الاختراع إلى بللورات من نظام إذابة مناسب.‎ ‏على طبيعة الملح‎ crystallisation ‏تعتمد درجات الحرارة المتعلقة بعملية البلورة وأزمنة التبلور‎ ‏المراد بلورته؛ وتركيز هذا الملح فى المحلول؛ ونظام المذيب المستخدم.‎ ‏عملية البلورة و/أو تتأثر بواسطة تقنيات قياسية؛ كمثال عن طريق ذرع نواة تبلور أو‎ fas ‏قد‎ ‏المناسب الذى فى الاختراع.‎ crystalline ‏عدم زرع نواة تبلور للمركب البللوري‎ ٠
_ A —_
ويمكن تمييز أشكال بللورية ‎crystalline‏ مختلفة من مركبات الاختراع بسهولة باستخدام طرق
حيود أشعة إكس فى المسحوق ‎((XRPD)‏ على سبيل المثال كما تم وصفه لاحقاً.
ولضمان تحضير شكل بللوري ‎crystalline‏ محدد مع عدم وجود أى أشكال بللورية ‎crystalline‏
أخرى؛ يفضل أن تتم عملية عن طريق زرع نواة تبلور باستخدام أنوية و/أو زرع بللورات ذات ° أشكال بللورية ‎crystalline‏ أخرى. بلورات الزرع لمركب مناسب قد يتم تحضيرهاء مثلاء عن
طريق تبخير بطئ للمذيب فى جزء من محلول الملح المناسب.
قد يتم الحصول على المركبات التى فى الاختراع باستخدام تقنيات معروفة جيداً لأولئك ذوى
الخبرة فى هذا المجال؛ وعلى سبيل المثال بالترويق التدريجي أو الترشيح أو بالطرد المركزي.
ويمكن تجفيف المركبات باستخدام التقنيات القياسية.
‎٠‏ عمليات تنقية إضافية للمركبات التى فى الاختراع قد تصبح مؤثرة باستخدام تقنيات معروفة جيداً لأولئك ذوى الخبرة فى هذا المجال. وعلى سبيل المثال؛ يمكن إزالة الشوائب عن طريق إعادة البلورة من نظام إذابة مناسب. وتعتمد درجات الحرارة والأزمنة المناسبة لإعادة البلورة على تركيز الملح فى المحلول؛ وعلى نظام الإذابة المستخدم. وعندما يتم بلورة المركبات ‎all‏ فى الاختراع أو إعادة بلورتهاء كما هو موصوف هناء فإن
‎vo‏ الملح الناتج قد يكون فى شكل ذو ثبات كيميائي ‎chemical stability‏ و/أو ثبات فى الحالة الصلبة مطورء؛ كما سبق ذكر ذلك من قبل. المركبات التى فى الاختراع لها ميزة أنها قد تكون أكثر تأثيراء وتكون أقل ‎Adds‏ وتعمل لفترة أطول؛ ولها مدى أوسع من النشاط؛ وتكون أكثر فعالية؛ وتسبب آثار جانبية أقل؛ وتمتص بسهولة أكبر؛ و/أو ذات صورة دوائية حركية أفضل ‎Se)‏ ذات تركيز عالى فى الدم مع
‎a —‏ — تناولها عن طريق الفم ‎ff oral‏ ذات تصفية أقل)؛ ومن ثم؛ و/أو لها خواص فيزيائية أو كيميائية أخرى مفيدة من الناحية الدوائية أكثر من المركبات الأخرى المعروفة فى الفن السابق. ويمكن أن يكون لمركبات الاختراع ميزة إضافية ألا وهى أنه قد يتم تناولها على فترات متباعدة إذا ما قورنت بالمركبات التى فى الفن السابق.
‎٠‏ ويمكن أن يكون لمركبات الاختراع أيضا ميزة أنها تكون فى صورة تعطي سهولة مطّرة فى التداول. أكثر من ذلك؛ يكون لمركبات الاختراع ميزة أنها يمكن إنتاجها فى أشكال قد يكون لها ثبات كيميائي ‎chemical stability‏ مطوّر و/أو ثبات فى الحالة الصلبة مطوّر أيضاً (ذلك يتضمن مثلا؛ تأثرها الضعيف بالرطوبة). وهكذاء فإن تلك المركبات التى الاختراع قد تكون مستقرة عند تخزينها لفترات طويلة.
‎٠‏ وفى جانب آخر من الاختراع تم تقديم الأملاح التى فى الاختراع الحالي حيث تكون نسبة قياس الاتحاد العنصري المناسبة لقاعدة الحمض الحر تتراوح بين ‎٠,8 Yo‏ إلى ‎Je) Ye‏ كونها 0,45: ‎٠,75‏ إلى ,: ‎١‏ بما فى ذلك ‎١ eo‏ إلى ‎Ay‏ ‏قد تتميز المركبات التى فى الاختراع ‎La‏ بأنها قد تتبلور بنسبة صافية جيدة ودرجة نقاء عالية وبسرعة وبطريقة ميسرة وبتكلفة منخفضة.
‎١‏ المركبات ‎A)‏ فى الاختراع الحالي لها فعالية كأدوية؛ وبصفة خاصة فإن المركبات ‎a‏ قابضات عضلية ذات فعالية ل 188م/00. بالإضافة إلى ذلك فإن المركبات التى فى الاختراع الحالي هى قابضات عضلية أيضاً ل ‎PPARy‏ مصطلح ‎add‏ عضلي' المستخدم فى هذا الطلب يتضمن القابضات العضلية الجزيئية. قد تكون المركبات التى فى الاختراع ‎Lind‏ فى شكل ملح مختلط مثل؛ كمثال :
‎14+ A
- Ve = calcium chloride (28)-2-ethoxy-3- (4- {2- [hexyl (2-phenylethyl)amino]-2-oxoethoxy} phenyl) propanoate dihydrate ‏معينة فى الاختراع الحالي قد‎ crystalline compounds ‏سيكون مفهوماً أيضاً أن مركبات متبلورة‎ ‏وكذلك فى شكل غير ذوابات . ومفهوم أن الاختراع‎ ‘ hydrated Jia ‏تتواجد فى شكل ذوابات‎ ‏تلك.‎ solvated ‏م الحالي يتضمن كل أشكال الذوابات‎ ‏مركبات محددة فى الاختراع هى:-‎ (2S)-2-ethoxy-3- (4- {2- [hexyl (2-phenylethyl)amino]-2-oxoethoxy} phenyl) propanoic acid magnesium salt ‏و‎ ‎calcium chloride(2S)-2-ethoxy-3-(4- {2-[hexyl (2-phenylethyl) amino]-2-oxoethoxy} ٠١ phenyl) propanoate dihydrate ‏يقدم الاختراع الحالي المضامين التالية:‎ Loaf calcium salt of (2S)-2-ethoxy-3- (4- )2- [hexyl (2-phenylethyl) amino]-2-oxoethoxy} phenyl) propanoic acid
VV 9) 0 1,١ ‏عند‎ de ‏يتميز بنموذج حيود أشعة 16 فى المسحوق يتصف بقمم ذات قيم‎ ١
A ‏ورك‎ ‎calcium salt of (2S)-2-ethoxy-3- (4- )2- [hexyl (2-phenylethyl) amino]-2-oxoethoxy} phenyl) propanoic acid
— \ \ — ذو نموذج ‎XRPD‏ مماثل تماماً لما تم الكشف عنه فى شكل أ. ‎magnesium salt of(2S)-2-ethoxy-3-(4-{2-[hexyl (2-phenylethyl) amino]-2-‏ ‎oxoethoxy}phenyl)propanoic acid‏ يتميز بنموذج حيود أشعة ‎X‏ فى المسحوق يتصف بقمم ذات قيم ‎de‏ عند 5,0 ‎ANY‏ ‎magnesium salt of(2S)-2-ethoxy-3-(4-{2-[hexyl (2-phenylethyl) amino] -2-oxoethoxy} °‏ ‎phenyl) propanoic acid‏ ذو نموذج ‎XRPD‏ ممائل تماماً لما تم الكشف عنه فى شكل ب. طرق التحضير قد يتم تحضير المركبات التى فى الاختراع عن طريق تفاعل ‎(28)-2-ethoxy-3-(4-{2- [hexyl (2-phenylethyl)amino]-2-oxoethoxy} phenyl) propanoic \‏ ‎acid‏ ‏مع ‎sodium hydroxide‏ فى مذيب خامل ‎inert solvent‏ عند درجة حرارة تتراوح بين الصفر ‎Yous‏ مم ثم إضافة ماء يتبعه ‎calcium‏ مذاب فى ماء ‎٠ magnesium salt of‏ مكلا ‎calcium‏ ‎chloride‏ أو ‎magnesium chloride‏ أو ‎magnesium acetate‏ وعزل الملح الصلب. قد يتم عزل ‎ve‏ _الملح عن طريق 258 محلول التفاعل واختيارياً زرع المنتج المطلوب فى المحلول و/أو تركيز المحلول. اختيارياً قد يتم عزل المنتج بإضافة مادة مضادة للذوبان إلى محلول المنتج فى مذيب ‎inert solvent Jali‏ . المذيبات المناسبة تشمل ‎isopropanol‏ أو ‎ethanol‏ أى ‎isopropyl acetate‏
‎٠.‏ المواد المضادة للذوبان المناسبة تشمل ‎isooctan‏ و ‎diisopropyl ether‏ . قد يتم تجميع المادة
‏الصلبة بطرق معروفة لدى من له خبره فى الفن مثل الترشيح أو الطرد المركزي.
‏جانب آخر من الاختراع الحالي يقدم المركب الذى يمكن الحصول عليه عن طريق تفاعل :
‎(2S)-2-ethoxy-3- (4- {2- [hexyl (2-phenylethyl)amino]-2-oxoethoxy} phenyl) propanoic
‎acid °
‏مع ‎sodium hydroxide‏ لتكوين محلول فى مذيب خامل ‎inert solvent‏ وإضافة ‎calcium‏
‎(es chloride‏ ثم عزل المنتج.
‏المستحضرات الدوائية:
‏عادة ما سيتم تناول المركبات ‎A‏ فى الاختراع عن طريق الفم ‎oral‏ أو عن غير طريق القناة
‎intramuscular ‏أو الحقن فى العضل‎ intravenous ‏أو الحقن فى الوريد‎ parenteral ‏الهضمية‎ ٠ ‏أو‎ oral ‏أو بأى طرق حقن أخرى أو عن طريق الفم‎ subcutaneous ‏أو الحقن تحت الجلد‎ ‏و/أو عن طريق‎ transdermaland ‏أو عن طريق الجلد‎ vaginal ‏أو المهبل‎ rectal ‏المستقيم‎ ‏فى شكل مستحضرات دوائية فى‎ ¢ via inhalation ‏و/أو بالاستنشاق‎ nasal routeand ay! ‏جرعة مقبولة صيدلانياً. قد يتم تعاطي التركيبات بجرعات مختلفة.‎
‎١٠‏ الجرعات اليومية المناسبة للمركب الذى فى الاختراع عند المعالجة الطبية للبشر هى حوالي ‎٠٠١ 06‏ مللى جرام/ كيلو جرام من وزن الجسم؛ يفضل أن تكون 01 0,0- ‎٠١‏ مللى جرام/ كيلو جرام من وزن الجسم.
داس - التركيبات التى يتم تعاطيها عن طريق ‎oral alll‏ تكون مفضلة وخصوصاً الحبوب أو الكبسولات ويمكن تكوينها بطرق معروفة لدى من لهم خبرة فى الفن لتوفير جرعات من المركب الفعال فى حدود من 0,5 مللي جم إلى ‎٠٠٠‏ مللي جرام كمثال؛ ‎١‏ مللي جم ‎Ty‏ مللي جم ‎os‏ مللي جم و١٠‏ مللي جم ‎datos‏ جرام و١9‏ مللي جرام و١٠٠‏ مللي ‎You gaa‏ مللي جرام. ‎٠‏ طبقاً لجانب آخر من الاختراع تم تقديم تركيبة دوائية تحتوى على المركب الذى فى الاختراع مخلوطاً مع مواد مساعدة و/أو مواد مخففة ‎diluentsand‏ و/أو مواد حاملة ‎carriers‏ . الخواص الدوائية: المركبات التى فى الاختراع مفيدة فى الوقاية ‎ff‏ علاج الحالات المرضية المصحوبة بنقص الاستجابة لل ‎insulin‏ الوراثي أو المستحث (مقاومة ‎resistance‏ صتلدف0) والاضطرابات ‎٠‏ الأيضية ‎metabolic disorders metabolic disorders‏ المصاحبة ‎associated metabolic‏ (تعرف أيضاً بالمتلازمة الأيضية ‎metabolic syndrome‏ ). وهذه الحالات المرضية سوق تشمل؛ لكن سوف لا تقتصر على؛ السمنة العامة ‎general obesity‏ ؛ و سمنة البطن ‎abdominal obesity‏ ¢ و ارتفاع ضغط الدم الشرياني ‎arterial hypertension‏ ¢ و فرط إنسولين الدم ‎hyperinsulinaemia‏ ء و فرط سكر الدم ‎hyperglycaemia‏ ؛ و الداء السكري 4:80869‏ من ‎١‏ _ النوع ؟؛ وفرط دهون الدم ‎(A‏ تظهر على نحو مميز مع مقاومة ‎insulin‏ . وفرط نسبة الدهون الدم؛ المعروف أيضاً بشكل البروتين الدهني مسبب التعصدية ؛ يتميز بأحماض دهنية تحتوى على الأستر مرتفعة بدرجة معقولة؛ وارتفاع مستويات البروتين الدهني ذو الكثافة المنخفضة جداً ‎«(VLDL)‏ والجزئيات الغنية بال ‎triglyceride‏ وارتفاع مستويات ‎APOB‏ وانخفاض مستويات البروتين الدهني ذو الكثافة العالية ‎(HDL)‏ المصحوبة بانخفاض مستويات جزئ ‎apoAl‏ وارتفاع حا
- ١ ¢(LDL) ‏فى وجود جزئيات بروتين دهني صغيرة؛ كثيفة أو منخفضة الكثافة‎ APOB ‏مستويات‎ ‎B ‏والنمط الظاهري‎ ‏ويتوقع أن تكون المركبات التى فى الاختراع الحالي مفيدة فى علاج المرضي الذين يعانون من‎ ‏اختلال مركب أو مخلتط فى نسبة الدهون فى الدم أو درجات مختلفة من زيادة السكر فى الدم‎ ‏عقب الطعام مع أو بدون مظاهر أخرى‎ hyperlipidaemias ‏الثلاثي وفرط نسبة الدهون فى الدم‎ 0 . metabolic syndrome ‏للمتلازمة الأيضية‎ ‏يتوقع أن يؤدي العلاج بالمربكات الحالية إلى تخفيض نسبة الإصابة بالأمراض القلبية والوعائية‎ ‏نتيجة لخواصها‎ atherosclerosis ‏أو نسبة الوفيات بسببها المصحوبة بالتصلب العصيدي‎ antiinflammatory ‏والمضادة للالتهاب‎ hyperlipidaemias ‏المضادة لفرط نسبة الدهون فى الدم‎ ‏تشمل‎ cardiovascular disease conditions ‏القلبية‎ Ale gl ‏وحالات الأمراض‎ properties - ‏الاعتلالات الوعائية الدموية الكبيرة فى مختلف الأعضاء الداخلية مما يسبب جلطة فى القلب‎ ‏وفشل فى عضلة القلب ومرض فى المخ والأوعية الدموية والقصور فى الدم الشرياني عند‎ ‏فإنه من المتوقع أن يعمل المركب‎ insulin ‏الأطراف السفلي. بسبب تأثيره على الاستجابة لل‎ metabolic ‏على منع أو تأخير تطور الداء السكري من النوع ؟ من المتلازمة الأيضية‎ ‏والداء السكري بسبب الحمل . لذلك فإن نمو المضاعفات على المدى الطويل‎ syndrome ٠٠ ‏المصحوبة بارتفاع مزمن فى نسبة السكر فى الدم فى الحالات التى تعاني من داء البول السكري‎ ‏الذى يسبب مرض الكلي‎ macro- angiopathies ‏مرض الأوعية الدموية الصغيرة‎ Ju diabetes peripheral ‏ومرض الأوعية الدموية الطرفية‎ retinal damage ‏وتلف الشبكية‎ ¢ renal disease ‏فى الأعضاء السفلي؛ يكون من المتوقع أن تتأخر . علاوة على ذلك فقد يكون‎ vascular disease ‏_المركب مفيداً فى علاج حالات مختلفة خارج النظام الوعائي القلبي سواء كانت مصحوبة‎ ٠
— م ‎١‏ ب_ بمقاومة ‎ol insulin‏ لا ‎Jie‏ متلازمة المبيض متعدد ‎(SY)‏ والسمنة ‎obesity‏ ؛ والسرطان ‎ccancer‏ وحالات الأمراض الالتهابية ‎states of inflammatory disease‏ بما يشمل الاضطرابات المسببة لضمور العصب مثل نقص الإدراك المتوسط ‎mild cognitive impairment‏ ؛ و مرض الزهايمر ‎Alzheimer's disease‏ ¢ و مرض باركنسون ‎Parkinson's disease‏ و تصلب الأوعية هه المتعدد ‎multiple sclerosis‏ . ويتوقع أن يكون مركب الاختراع الحالي مفيدا فى التحكم فى مستويات ‎glucose‏ لدى المرضي الذين يعانون من داء البول السكري ‎diabetes‏ من النوع 7. ويقدم الاختراع الحالي طريقة لعلاج أو الوقاية من فرط نسبة الدهون فى الدم ‎hyperlipidaemias‏ ‎٠‏ ومتلازمة مقاومة ‎insulin‏ و/أو الاضطرابات الأيضية ‎metabolic metabolic disorders‏ ‎٠‏ 0180:2068 (كما تم تعريفها من ‎(JB‏ تتضمن إعطاء مركب الاختراع الحالي لتديّي (وبصفة خاصة الإنسان) فى حاجة لهذا العلاج. ويقدم الاختراع الحالي طريقة لعلاج أو الوقاية من داء البول السكري ‎diabetes‏ من النوع ‎Y‏ ‏تشتمل على إعطاء كمية مؤثرة من مركب الاختراع ‎Jal‏ لثديّي (وبصفة خاصة الإنسان) يكون فى حاجة إليه. ‎١‏ وفى جانب آخر يقدم الاختراع ‎Jal‏ استخدام مركب الاختراع ‎Jal‏ كدواء. وفى جانب آخر يقدم الاختراع الحالي استخدام مركب الاختراع الحالي فى تصنيع دواء لعلاج مقاومة ‎insulin‏ و/أو الاضطرابات الأيضية ‎metabolic disorders‏ . محا
= - التركيبات العلاجية: قد بتم عمل تركيبة من المركبات التى فى الاختراع من عنصر علاجي أخر مفيد فى علاج الاضطرابات التى تصاحب نمو وتقدم التصلب العصيدي ‎atherosclerosis‏ مثل فرط ضغط الدم ‎hypertension‏ ¢ و فرط نسبة الدهون فى الدم ‎hyperlipidaemias‏ ؛ و اختلال نسبة الدهون فى © الدم ‎dyslipidaemias‏ ¢ والداء السكري ‎diabetes‏ والسمنة (. ويمكن دمج مركب الاختراع مع عامل علاجي آخر يقلل النسبة ‎HDL: LDL‏ أو عامل يسبب خفض المستويات الدورية للكولستيرول ‎LDL‏ وفى المرضى بداء البول السكري ‎diabetes‏ يمكن أيضاً دمج مركب الاختراع مع عناصر علاجية أخرى تستخدم فى علاج المضاعفات المتعلقة باعتلال الأوعية الدموية الصغيرة ‎.micro- angiopathies‏ ‎٠‏ ويمكن استخدام مركب الاختراع إلى جانب علاجات أخرى لعلاج متلازمة أيضية أو داء البول السكري ‎diabetes‏ من النوع ‎١‏ والمضاعفات المصاحبة ‎cal‏ وهذه تشمل عقاقير ‎cbiguanide‏ مثل ‎phenformin « metformin‏ و ‎buformin‏ ء ‎insulin‏ (نظائر إنسولين تخليقية ‎synthetic‏ ‎s ((amylin » insulin analogues‏ ومضادات فرط نسبة الدهون فى الدم ‎hyperlipidaemias‏ التى تؤخذ بالفم ‎oral‏ (هذه تنقسم إلى منظمات جلوكوز الوجبات ومثبطات لإتزيم ‎alpha-glucosidase‏ ‎(inhibitors Ye‏ . مثال لمشبط ‎alpha-glucosidase inhibitor‏ هو ‎acarbose‏ أو ‎voglibose‏ أو ‎.miglitol‏ مثال لمنظم ‎glucose‏ الوجبات ‎nateglinide § repaglinide s‏ . وفى جانب آخر من الاختراع؛ يمكن إعطاء مركب الاختراع مع عنصر مواءعمة ل ‎PPAR‏ آخر. عناصر مواءمة ل ‎PPAR‏ تشمل؛ لكن لا تقتصر على؛ القابض العضلي ‎alpha PPAR‏ و/أو ‎Ss gamma‏ أو أملاح أو ذوابات أو ذوابات من تلك الأملاح أو حا
عقاقير منها مقبولة صيدلانياً . القابضات العضلية ‎Wl PPAR‏ و/أو جاما المناسبة؛ أو أملاح؛ أو ذوابات أو ذوابات من تلك الأملاح أو عقاقير أولية منها مقبولة صيدلانياً معروفة جيداً فى الفن. وهى تشمل المركبات التى تم وصفها فى الطلبات الدولية أرقام : 17 ى ‎YAY‏ 5 77/6/ححى ‎YTAVY‏ 34 5 الات 1/حة و لاما و ‎«J.
Med.
Chem 5 + \ [¢ ٠ 8‏ رأى الخبير فى براءات الاختراع العلاجية.(5) 0 6345 623 (وبصفة خاصة المركبات الموصوفة فى طلبات براءات الاختراع المدونة فى صفحة 634)؛ و .1 ‎Med.
Chem 200, 43 527‏ التى تم تضمينها جميعاً هنا كمرجع بالإشارة إليها. وعلى وجه التخصيص؛ فإن القابض العضلي ‎gamma alpha PPAR‏ يشير إلى 298585 ‎BMS‏ و ‎rivoglitazone(CS-011), netoglitazone (MCC-555), balaglitazone (DRF-2593, NN-2344),‏ ‎clofibrate, fenofibrate, bezafibrate,gemfibrozil, ciprofibrate, pioglitazone, rosiglitazone, yo‏ ‎AVE-0847, AVE-8134, CLX-0921, DRF-10945, DRF-4832, LY-518674, LY- 818, LY-‏ ‎GW-590735, GW-677954, GW-501516, MBX-102, ONO-5129,KRP-101,‏ ,929,641597 ‎R-483 (BM131258), TAK-559 or TAK-654‏ وعلى وجه التخصيص فإن القابض العضلي ‎alpha PPAR‏ و/أو ‎gamma‏ يشير إلى : ‎(S)-2-ethoxy-3- [4- (2- {4-methanesulphonyl- oxyphenyl} ethoxy) phenyl] propanoic Vo‏ ‎acid‏ ‏وأملاح المقبولة صيدلانياً منه. بالإضافة إلى ذلك يمكن استخدام مركب الاختراع بالاشتراك مع ‎sulfonylurea‏ مثل: ‎Ya.
A‏
- ١8م‎ ‏ض‎ glimepiride, glibenclamide (glyburide), gliclazide, glipizide, gliquidone, chloropropamide, tolbutamide, acetohexamide,glycopyramide, carbutamide, glibonuride, glisoxepid, glybuthiazole, glibuzole, glyhexamide, glymidine, glypinamide, phenbutamide,tolcylamide and tolazamide. Preferably the sulfonylurea is glimepiride or glibenclamide (glyburide). ° ‏على إعطاء‎ Jal ‏ويتضمن الاختراع‎ . glimepiride ‏هو‎ sulfonylurea ‏والأفضل أن يكون‎ ‏مركب الاختراع الحالي بالاشتراك مع واحد أو اثنين أو أكثر من الأدوية الموجودة التى تم‎ ‏وصفها فى فصل التركيبات. جرعات الأدوية الأخرى الموجودة لعلاج داء البول السكري‎
Jad) ‏من النوع ¥ والمضاعفات المصاحبة له ستكون هى الجرعات المعروفة فى هذا‎ 85 ‏ويمكن إيجادها فى‎ FDA ‏ومصدق على استخدامها بواسطة الهيئات التنظيمية على سبيل المثال‎ ٠ ‏وبدلاً من ذلك قد يتم استخدام جرعات صغيرة كنتيجة‎ FDA ‏الكتاب البرتقالي المنشور بواسطة‎ ‏مركب الاختراع الحالي فى تركيبة مع عنصر‎ Lad ‏للفوائد التى تعود للتركيبة. يتضمن الاختراع‎ ‏مخفض للكولسيترول. العناصر المخفضة للكوليسيترول المشار إليها فى هذا الطلب؛ لكنها لا‎ 3-hydroxy-3- ‏(مخفض لإنزيم‎ HMG-CoA reductase ‏تقتصر علىء مثبطات لإنزيم‎ ‏يتم اختياره‎ stating» ‏المناسب‎ HMG- COA ‏المخفضات‎ bia .(methylglutaryl coenzyme ‏ذم‎ من المجموعة التى تتكون من : ‎atorvastatin, bervastatin, cerivastatin, dalvastatin, fluvastatin, itavastatin, lovastatin,‏ ‎mevastatin, nicostatin, nivastatin, pravastatin and simvastatin‏ أو ملح مقبول صيدلانياً ‎(Ala‏ وبصفة خاصة ‎sodium‏ أو ‎calcium‏ ¢ أو ذوابة منه؛ أو ذوابة من ذلك الملح. ‎statin‏ خاص هو ‎atorvastatin‏ ¢ أو ملح أو ذوابة أو ذوابة من ذلك الملح أو
عقار أولي منه مقبول صيدلانياً. ‎statin‏ أكثر تخصيصاً هو منح ‎statin .atorvastatin calcium‏ المفضل بشكل ‎gn pala‏ مركب بالاسم الكيميائي : ‎(E)-7- ]4- (4- fluorophenyl)-6-isopropyl-2-[methyl (methylsulfonyl) -amino]-pyrimidin-‏ ‎5-y1] (3R, 58) -3, 5- dihydroxyhept-6-enoic acid‏ ‎(E)-7- [4= (4-fluorophenyl)-6-isopropyl-2- [N methyl-N (methylsulfonyl)-amino] °‏ ‎pyrimidin-5-y1} (3R,5S)-3 ,5-dihydroxyhept-6-enoic acid]‏ أو ملح أو ذوابه منه مقبولان صيدلانياًء أو ذوابة من ذلك الملح. تم الكشف عن المركب : ‎(E)-7- [4- (4-fluorophenyl)-6-isopropyl-2- [methyl- (methylsulfonyl)-amino]- pyrimidin-‏ ‎5-yl] (3R,5S)-3, 5-dihydroxyhept-6-enoic acid‏ ‎٠‏ و ‎calcium and sodium salts‏ منه فى طلب براءة الاختراع الأوربية؛ المنشور برقم حم ‎EP-‏ ‏1 لكيمياء العضوية الحيوية والطبية»(1997)؛ )2( 5 ‎١/444‏ وهذا ‎statin‏ الأخير معروف الآن بالاسم العام له وهو ‎rosuvastatin‏ . فى الطلب الحالي فإن مصطلح "عنصر مخفض للكوليسترول ‎cholesterol-lowering agent‏ " يشتمل أيضاً تعديلات كيمائية مثبطان إنزيم ‎theHMG-CoA reductase inhibitors‏ مقثل ‎esters‏ ‎١‏ وعقاقير اولية والمتلازمة الأيضية ‎metabolic syndrome‏ « سواء كانت فعالة أو غير فعالة. ويتضمن الاختراع الحالي أيضا مركب الاختراع فى تركيبة مع عنصر ‎Jie‏ الحمض المراري؛ مثل ‎.colestipol or cholestyramine or cholestagel‏
ويتضمن الاختراع الحالي أيضاً مركب الاختراع الحالي فى تركيبة مع مثبط لنظام نقل الحمض المراري اللفائفي ‎ileal bile acid‏ (مثبط ‎.(IBAT‏ ‏وقد تم وصف المركبات المناسبة التى لها نشاط مثبط لنظام ‎BAT‏ أنظر على سبيل المثال المركبات الموصوفة فى الطلبات الدولية أرقام : م 9/13050 و ‎HAENMVAY‏ لخاذاركة و لخاد ائة و لمتخض/تة و ‎5AT1T00)‏ ‎AV/YYFAAY‏ و ‎AA VEE]‏ و ذام ".ام و ‎AA[FAVYAY‏ و ‎EVA‏ 14/77 و 19/785175 و دن اح ى ‎ee [EVETA [OVA 5 44/168). 44/188.0 45 A4/Forer‏ و ‎i [T10A‏ و ‎+N [IATL 5 [AYAYL‏ و لمعاف ‎Lo JYAVYS SDE‏ و ‎LL [FAVYA 5 JFAVYY FAV‏ ر الات و ‎VARS‏ و ‎١1/138770 ٠‏ و ‎١7 SYYEYA‏ و ‎١7/١‏ وبراءات الاختراع الأوربية أرقام : 474887 و 7 5 47ح و الات و 17484و 174844 و 445 27 و 1748956 ولقد تم تضمين محتويات طلبات هذه البراءات فى هذا الطلب بالمرجع . والأنواع الخاصة لمثبطات ‎BAT‏ المناسبة للاستخدام فى الاختراع الحالي هى ‎benzothiepines‏ ‏والمركبات التى تم وصفها فى عناصر الحماية؛ وخصوصاً عنصر الحماية ٠؛‏ فى الطلب ‎١‏ الدولي رقم ‎‘oe / YAY‏ والطلب الدولي 7 إلا 4 وقد ثم دمجها هنا كمرجع بالإشارة إليها . والفئات المناسبة الأخرى لمثبطات 1387 هى ال : ‎1,2-benzothiazepines, 1,4-benzothiazepines and 1,5-benzothiazepines‏ والفئة المناسبة الأخرى من مثبطات ‎IBAT‏ هى ‎Sbenzothiadiazepines‏ ,1,2 .
—_ Y \ _ : ‏هو‎ BAT ‏وأحد المركبات المناسبة المميزة التى لها نشاط مثبط لنظام‎ (3R, 5R)-3-butyl-3- ethyl-1,1-dioxido-5-phenyl-2, 3,4,5-tetrahydro-1, 4-benzothiazepin- 8-yl CI-D- glucopyranosiduronic acid ‏المناسبة الأخرى تشمل واحد من:‎ IBAT ‏ومثبطات‎ ((ATEOAY ‏(البراءة الأوربية رقم‎ 1,1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8- (N { (R)-1'-phenyl-1'- [N'- ° (carboxymethyl) carbamoyl] methyl} carbamoylmethoxy)-2, 3,4, 5-tetrahydro-1, 5- benzothiazepine; 1, 1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8- (N { (R)-oc- [N'- (carboxymethyl) carbamoyl]-4- hydroxybenzyl} carbamoylmethoxy) -2, 3,4,5-tetrahydro-1, 5- benzothiazepine; ٠١ 1, l-dioxo-3, 3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{ (R)-1'-phenyl-I'-[N'-(2- sulphoethyl) carbamoyl] methyl} carbamoylmethoxy)-2, 3,4, 5-tetrahydro-1,5- benzothiazepine ; 1,1-dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N- { (R)-1'-phenyl-1'-[N'-(2- sulphoethyl) carbamoyl] methyl} carbamoylmethoxy)-2, 3,4,5-tetrahydro-1, 5- Vo benzothiazepine; 1, 1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N- {(R)-a-[N'-(2-sulphoethyl) carbamoyl] -4- hydroxybenzyl} carbamoylmethoxy) -2, 3,4,5-tetrahydro-1, 5- benzothiazepine;
— Y Y -_
1,1-dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N- {(R)-a-[N'-(2- sulphoethyl)carbamoyl]-4-hydroxybenzyl} carbamoylmethoxy) -2, 3,4,5-tetrahydro-1, 5- benzothiazepine;
1,1-dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-7-methylthio-8- (N { (R)-a- [N'- (2- carboxyethyl) carbamoyl] benzyl} carbamoylmethoxy) -2, 3,4,5-tetrahydro-1, 5-benzothiazepine ; °
1, 1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8- (N { (R)-oc- [N'- (2-carboxyethyl) carbamoyl] -4- hydroxybenzyl} carbamoylmethoxy) -2, 3,4,5-tetrahydro-1, 5- benzothiazepine;
1,1-dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-7-methylthio-8- (N { (R)-oc- [N'- (5-carboxypentyl) carbamoyl] benzyl} carbamoylmethoxy) -2, 3,4,5-tetrahydro-1, S-benzothiazepine; ٠١ 1, 1-dioxo-3, 3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(R)-a-[N'-(2-carboxyethyl) carbamoyl] benzyl} carbamoylmethoxy) -2, 3,4,5-tetrahydro-1, 5-benzothiazepine;
1, 1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{a-[N'-(2-sulphoethyl) carbamoyl] - 2-fluorobenzyl} carbamoylmethoxy) -2, 3,4,5-tetrahydro-1, 5-benzothiazepine;
1, 1-dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{(R)-a-[N'-(R)-(2-hydroxy-1- Vo carboxyethyl) carbamoyl] benzyl} carbamoylmethoxy) -2, 3,4,5-tetrahydro-1, 5- benzothiazepine ;
1,1-dioxo-3, 3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8- (N { (R)-a- [N'- (R)- (2-hydroxy-1- carboxyethyl) carbamoyl] benzyl} carbamoylmethoxy) -2, 3,4,5-tetrahydro-1, 5- benzothiazepine;
1, 1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8- {N-[(R)-a-(N'- { (R)-1 -[IN"-(R)-(2- hydroxy-1- carboxyethyl)carbamoyl]-2-hydroxyethyl} carbamoyl) benzyl] ° carbamoylmethoxy}-2, 3,4, 5-tetrahydro-1, 5-benzothiazepine;
1,1-dioXo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{oc- [N'-(carboxymethyl)
carbamoyl] benzyl }carbamoylmethoxy)-2, 3,4,5-tetrahydro-1, 5-benzothiazepine ; 1,1-dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N- {a- [N'-((ethoxy) (methyl) phosphoryl- methyl) carbamoyl] benzyl} carbamoylmethoxy)-2, 3,4,5-tetrahydro-1, 5- ٠١ benzothiazepine;
1,1-dioxo-3-butyl-3-ethyl-5-phenyl-7-methylthio-8- {N-[(R)-oc-(N'- {2- [ (hydroxy)
(methyl) phosphoryl] ethyl} carbamoyl) benzyl] carbamoylmethoxy}-2, 3,4, 5- tetrahydro-1, 5-benzothiazepine;
1,1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8- (N { (R)-a- [N'- (2-methylthio-1- Vo carboxyethyl) carbamoyl] benzyl} carbamoylmethoxy)-2, 3,4,5-tetrahydro-1, 5-
benzothiazepine;
1,l-dioxo-3, 3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-{N-[(R)-a-(N'- {2-[(methy])
_ Y $ — (ethyl)phosphoryl] ethyl} carbamoyl) -4-hydroxybenzyl] carbamoylmethoxy}-2, 3,4,5- tetrahydro-1, 5- benzothiazepine ; 1,l-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8- {N-[(R)-a-(N'-{2-[ (methyl) (hydroxy) phosphoryl] ethyl} carbamoyl) -4-hydroxybenzyl] carbamoylmethoxy}-2, 3,4,5- tetrahydro-1, 5-benzothiazepine ; ° 1, 1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{(R)-a[(R)-N'-(2-methylsulphinyl-1- carboxyethyj) carbamoyl] benzyl} carbamoylmethoxy)-2, 3,4,5-tetrahydro-1, 5- benzothiazepine; 1,1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methoxy-8- [N { (R)-a- [N'- (2-sulphoethyl) carbamoyl] -4-hydroxybenzyl} carbamoylmethoxy]-2, 3,4, 5-tetrahydro-1, 5- \ benzothiazepine; 1, 1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N- { (R)-a-[N-((R)-1-carboxy-2- methylthio- ethyl)carbamoyl]-4-hydroxybenzyl} carbamoylmethoxy)-2, 3,4, 5- tetrahydro-1,2, Sbenzothiadiazepine; 1,1-dioxo-3, 3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N- {(R)-a-[N-((S)-1-carboxy-2-(R)- \o hydroxypropyl)carbamoyl]-4-hydroxybenzyl} carbamoylmethoxy)-2, 3,4,5-tetrahydro-1, 2,5- benzothiadiazepine; 1, 1-dioxo-3, 3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{(R)-a-[N-((S)-1-carboxy-2- methylpropyl)carbamoyl]-4-hydroxybenzyl} carbamoylmethoxy)-2, 3,4,5-tetrahydro-1,
Ya. A
— Y ‏مج‎ — 2,5- benzothiadiazepine; 1,1-dioxo-3, 3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(R)-a-[N-((S)- ]-carboxybutyl) carbamoyl]-4-hydroxybenzyl} carbamoylmethoxy)-2, 3 ,4,5-tetrahydro-1, 2,5- benzothiadiazepine; 1,1-dioxo-3, 3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N { (R)-oc- [N ( (S)-1-carboxypropyl) carbamoyl] benzyl} carbamoylmethoxy) -2, 3,4,5-tetrahydro-1, 2,5-benzothiadiazepine ; ° 1, 1-dioxo-3, 3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(N-{(R)-a-[N-((S)-1-carboxyethyl) carbamoyl] benzyl} carbamoylmethoxy) -2, 3,4,5-tetrahydro-1, 2,5-benzothiadiazepine ; 1, 1-dioxo-3, 3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8- (N { (R)-a- [1V ( (S)-1-carboxy-2- (R)- hydroxypropyl) carbamoyl] benzyl} carbamoylmethoxy)-2, 3,4,5-tetrahydro-1, 2,5- benzothiadiazepine; ٠١ 1, 1-dioxo-3, 3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(R)-a-[N-(2-sulphoethyl) carbamoyl]- 4- hydroxybenzyl} carbamoylmethoxy) -2, 3,4,5-tetrahydro-1, 2,5-benzothiadiazepine ; 1, 1-dioxo-3, 3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(R)-a-[N-((S)-1- carboxyethyl) carbamoyl]-4-hydroxybenzyl} carbamoylmethoxy)-2, 3,4, S-tetrahydro-1, 2,5- benzothiadiazepine; Vo 1,1-dioxo-3, 3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(R)-a-[N-((R)-1-carboxy-2- methylthioethyl) carbamoyl] benzyl} carbamoylmethoxy) -2, 3,4,5-tetrahydro-1, 2,5- benzothiadiazepine;
Ya. A
— Y q —
1, 1-dioxo-3, 3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(R)-a-[N-{ (S)-1-[N-((S)-2-hydroxy-1- carboxyethyl) carbamoyl] propyl} carbamoyl] benzyl} carbamoylmethoxy) -2, 3.4, 5- tetrahydro- 1,2, 5-benzothiadiazepine;
1, 1-dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(R)-a-[N-((S)-1-carboxy-2- methylpropyl) carbamoyl] benzyl} carbamoylmethoxy)-2, 3,4,5-tetrahydro-1, 2,5- ° benzothiadiazepine;
1,1-Dioxo-3, 3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(R)-a-[N-((S)-1-carboxypropyl) carbamoyl]-4-hydroxybenzyl} carbamoylmethoxy)-2, 3,4,5-tetrahydro-1, 2,5- benzothiadiazepine;
1,1-Dioxo-3, 3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-[N-((R/S)-0-{N-[1-(R)-2-(S)-1-hydroxy- ١ 1- (3,4-dihydroxyphenyl) prop-2-yl]carbamoyl}-4-hydroxybenzyl) carbamoylmethoxy] -
2, 3,4, 5-tetrahydro-1, 2,5-benzothiadiazepine ;
1, 1-Dioxo-3, 3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8- (N { (R)-a- [N (2- (S)-3- (R)-4- (R)-5-
(R)- 2,3, 4,5, 6-pentahydroxyhexyl)carbamoyl]-4-hydroxybenzyl} carbamoylmethoxy)-2,
3,4, 5- tetrahydro-1,2, 5-benzothiadiazepine yo
و
1, 1-Dioxo-3,3-dibutyl-5-phenyl-7-methylthio-8-(R)-a-[N-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)- 2,3,
4,5, 6-pentahydroxyhexyl) carbamoyl] benzyl} carbamoylmethoxy) -2, 3,4, 5-tetrahydro-
1,2, 5-benzothiadiazepine
أو ملح مقبول صيدلانياً ‎٠‏ أو ذوابة؛ أو ذوابة من هذا الملح أو عقار تحضيري منها. ووفقاً لجانب آخر إضافي من الاختراع الحالي يتم تقديم تركيبة علاجية تتضمن إعطاء كمية مؤثرة من مركب الاختراع الحالي بالصيغة أ اختيارياً مع ‎sale‏ مخففة أو حاملة مقبولة صيدلانياً؛ مع الإعطاء اللحظي؛ أو المتعاقب أو المنفصل لواحد أو اكثر من العوامل التالية التى يتم ‎٠‏ اختيارها من: ‎CETP lade‏ (بروتين ‎Ji‏ لأستر الكولستيرول ‎(cholesteryl ester transfer protein‏ على سبيل المثال أولئك المشار إليهم والموصوفين فى الطلب الدولي رقم 349778 / 860 من صفحة ‎V‏ ‏السطر ‎YY‏ إلى صفحة ‎٠١‏ السطر ‎١7‏ والذى تم دمجه هنا كمرجع بالإشارة إليه؛ أو مضاد لامتصاص الكولستيرول ‎cholesterol absorption antagonist‏ على ‎Ju ww‏ المثال ‎٠‏ مركبات ‎azetidinones‏ مثل 58235 ‎SCH‏ وتلك الموصوفة فى البراءة الأمريكية رقم ,5,767 ‎US‏ ‏115 والتى ثم دمجها هنا كمرجع بالإشارة إليها ¢ أو مثبط ‎MTP‏ (بروتين ناقل للكروموزم الدقيق ‎(microsomal transfer protein‏ على سبيل المثال أولئك الموصوفين فى ‎١٠ (YAY (Science‏ ماح )م ‎Y49A‏ والتى تم دمجها هنا كمرجع بالإشارة إليها؛ ‎١‏ . أو مشتقات ‎nicotinic acid‏ ؛ التى تتضمن المنتجات التركيبة ذات الإطلاق البطيء؛ ‎Jie‏ مركب ‎probucol stanols Juphytosterol‏ ¢ أو حمض دهنى ‎omega-3 fatty‏ على سبيل ‎.Omacor™ Jd‏
‎Y A —‏ _ أو مركب مضاد للسمنة على سبيل المثال ‎sibutramine (EP 129, 748) orlistat‏ ‎GB 2, 184, 122)‏ و629 ,4,929 ‎«(US‏ ‏أو مركب مضاد لفرط التوتر مثل مثبط الإنزيم الذى يحول ‎(ACE) antagonist‏ ومادة مضادة لمستقبل ‎IT‏ لل ‎antagonist‏ ومانع لتنشيط الذكورة أو مانع ألفا لتنشيط الذكورة أو مانع ‎Loin‏ ‎o‏ لتنشيط الذكورة ‎metoprolol Jie‏ أو خليط مانع تنشيط الذكورة ألفا ‎ala of Gas‏ قناة ‎calcium‏ ‏الذى يستحث تنشيط الذكورة أو ‎pile‏ 87-1 ومدر للملح فى البول أو مدر للبول أو موسع أو مضاد ‎CB1‏ أو مساعد عكسي على سبيل المثال كما هو موصوف فى الطلب الدولي رقم 7 ١_والبراءة‏ الأوربية رقم 3257708 ؛ ‎٠١‏ أو ‎aspirin‏ ؛ أو مضاد الهرمون المركز لل ‎¢(MCH) Melanin‏ أو مثبط ‎¢PDK‏ ‏أو مؤثرات نوعية لمستقبلات نووية على سبيل المثال 1308 5 ‎ROR 5 (RXR 5 FXR‏ ألفا؛ أو ملح مقبول صيدلانياً؛ أو ذوابة؛ أو ذوابة من هذا الملح أو عقار تحضيري منهاء اختيارياً مع ‎١‏ _مادة مخففة أو حاملة مقبولة صيدلانياً لكائن من ذوات الدم الحار؛ مثل إنسان يكون فى حاجة إلى مثل هذه المعالجة الدوائية. بحا
- vq - ‏المميزة أو الأملاح المقبولة صيدلانياً؛ أو الذوابات؛ وذوابات هذه الأملاح أو‎ ACE ‏ومثبطات‎ ‏العقاقير التحضيرية منهاء بما يشمل نواتج الأيض النشطة؛ التى يمكن استخدامها فى توليفة مع‎ ‏مركب الاختر اع الحالي تشمل لكن لا تقتصر على؛ المركبات التالية:‎ alacepril, alatriopril, altiopril calcium, ancovenin, benazepril, benazepril hydrochloride, benazeprilat, ° benzoylcaptopril, captopril, captopril-cysteine, captopril-glutathione,ceranapril, ceranopril, ceronapril, cilazapril, cilazaprilat, delapril, delapril-diacid, enalapril, enalaprilat, enapril, epicaptopril, foroxymithine, fosfenopril, fosenopril, fosenopril sodium, fosinopril, fosinopril sodium, fosinoprilat, fosinoprilic acid, glycopril, hemorphin-4, idrapril, imidapril, indolapril, indolaprilat, libenzapril, lisinopril, lyciumin ٠١
A, lyciumin B, mixanpril, moexipril, moexiprilat, moveltipril, muracein A, muracein B, muracein C, pentopril, perindopril, perindoprilat, pivalopril, pivopril, quinapril, quinapril hydrochloride, quinaprilat, ramipril, ramiprilat, spirapril, spirapril hydrochloride, spiraprilat, spiropril, spiropril hydrochloride, temocapril, temocapril hydrochloride, teprotide, trandolapril, trandolaprilat, utibapril, zabicipril, zabiciprilat, zofenopril and Vo zofenoprilat. Preferred ACE inhibitors for use in the present invention are ramipril,ramiprilat, lisinopril, enalapril and enalaprilat. More preferred ACE inhibitors for uses in the present invention are ramipril and ramiprilat.
ال ومضادات ‎angiotensin II antagonists‏ المفضلة والأملاح المقبولة صيدلانياء والذوابات؛ وذوابات هذه الأملاح أو العقاقير التحضيرية منها للاستخدام فى توليفة مع مركب الاختراع الحالي تشمل؛ ‎oS)‏ لا تقتصر ‎(le‏ المركبات: ‎candesartan, candesartan cilexetil, losartan, valsartan, irbesartan, tasosartan, telmisartan‏ ‎.and eprosartan °‏ ومضادات ‎angiotensin II antagonists‏ المفضلة بشكل خاص أو المشتقات المقبولة صيد ‎Lay‏ منها للاستخدام فى الاختراع الحالي هى ‎candesartan and candesartan‏ ‎.cilexetil‏ ‏لذلك ففى سمة إضافية للاختراع؛ يتم تقديم طريقة لعلاج داء البول السكري ‎diabetes‏ من النوع " والمضاعفات المصاحبة له فى كائن من ذوات الدم ‎Jie lad)‏ إنسان يكون فى حاجة ‎Jia‏ ‎٠‏ هذا العلاج وتشتمل هذه الطريقة على إعطاء الكائن المذكور كمية مؤثرة من مركب الاختراع الحالي مع إعطاء لحظي؛ أو متعاقب؛ أو منفصل مع كمية مؤثرة من أحد المركبات الأخرى الموصوفة فى قسم التوليف هذاء أو ملح مقبول صيدلانياً؛ أو ذوابة؛ أو ذوابة من هذا الملح أو عقار تحضيري منها. كذلك ففى سمة إضافية للاختراع؛ يتم تقديم طريقة لعلاج حالات فرط الدهون فى ‎AS‏ من ذوات ‎pal ١‏ الحارء مثل إنسان يكون فى حاجة لمثل هذا العلاج وتشتمل هذه الطريقة على إعطاء الكائن المذكور كمية مؤثرة من مركب الاختراع الحالي مع إعطاء لحظي؛ أو متعاقب؛ أو منفصل مع كمية مؤثرة من أحد المركبات الأخرى الموصوفة فى قسم التوليف هذاء أو ملح مقبول ‎Vana‏ ‏أو ذوابة؛ أو ذوابة من هذا الملح أو عقار تحضيري منها. ووفقاً لجانب آخر من الاختراع؛ يتم تقديم تركيبة صيدلانية تشتمل على مركب الاختراع الحالي؛ »© و أحد المركبات الأخرى الموصوفة فى قسم التوليف هذاء أو ملح مقبول صيدلانياً؛ أو ذوابة؛ أو : محا
— ف — ذوابة من هذا الملح أو عقار تحضيري منهاء بالاشتراك مع مادة مخففة أو حاملة مقبولة صيد لانياً . ووفقاً لجانب آخر من الاختراع؛ يتم تقديم طاقم يشتمل على مركب الاختراع الحالي؛ و أحد المركبات الأخرى الموصوفة فى قسم التوليف هذاء أو ملح مقبول صيدلانياً؛ أو ذوابة؛ أو ذوابة ‎٠‏ من هذا الملح أو عقار تحضيري منها. ووفقاً لجانب آخر من الاختراع؛ يتم تقديم طاقم يشتمل على: أ - مركب الاختراع الحالي فى صورة جرعة وحدية أولى؛ ب - أحد المركبات الأخرى الموصوفة فى قسم التوليف هذاء أو ملح مقبول صيدلانياً؛ أو ذوابة؛ أو ذوابة من هذا الملح أو عقار تحضيري منها؛ فى صورة جرعة وحدية ثانية؛ و ‎٠‏ ج > وسيلة حاوية لاحتواء صورتي الجرعتين الأولي والثانية المذكورتين. ووفقاً لجانب آخر من الاختراع؛ يتم تقديم طاقم يشتمل على: ‎i‏ - مركب الاختراع الحالي مع مادة مخففة أو حاملة مقبولة ‎(Liana‏ فى صورة جرعة وحدية أولي؛ ب - أحد المركبات الأخرى الموصوفة فى قسم التوليف هذاء أو ملح مقبول صيدلانياً؛ أو ‎٠‏ ذوابةء أو ذوابة من هذا الملح أو عقار تحضيري منهاء فى صورة ‎Ae ya‏ وحدية ثانية؛ و
ج - وسيلة حاوية لاحتواء صورتي الجرعتين الأولي والثانية المذكورتين.
ووفقاً لسمة أخرى للاختراع؛ يتم تقديم استخدام لمركب الاختراع الحالي؛ و أحد المركبات الأخرى الموصوفة فى قسم التوليف هذاء أو ملح مقبول صيدلانياً؛ أو ذوابة؛ أو ذوابة من هذا الملح أو عقار تحضيري منهاء؛ فى تصنيع دواء للاستخدام فى علاج متلازمة أيضية أو داء
© سكري من النوع ؟ والمضاعفات المصاحبة له فى كائن من ذوات الدم الحارء ‎Jie‏ الإنسان.
ووفقاً لسمة أخرى للاختراع؛ يتم تقديم استخدام لمركب الاختراع الحالي؛ و أحد المركبات الأخرى الموصوفة فى قسم التوليف هذاء أو ملح مقبول صيدلانياً؛ أو ذوابة؛ أو ذوابة من هذا الملح أو عقار تحضيري منها؛ فى تصنيع دواء للاستخدام فى علاج حالات فرط الدهون فى الدم فى كائن من ذوات الدم الحارء مثل الإنسان.
‎٠‏ ووفقاً لجانب آخر للاختراع الحالي؛ يتم تقديم استخدام علاج مجمع يشتمل على إعطاء كمية مؤثرة من مركب الاختراع الحالي اختيارياً مع مادة مخففة أو حاملة مقبولة صيدلانياً؛ مع الإعطاء اللحظي؛ أو المتعاقب؛ أو المنفصل لكمية مؤثرة من أحد المركبات الأخرى الموصوفة فى قسم التوليف هذاء أو ملح مقبول صيدلانياً؛ أو ذوابة؛ أو ذوابة من هذا الملح أو عقار
‏: تحضيري منها ¢ اختيارياً مع ‎pala‏ مخففة أو حاملة مقبولة صيدلانياً لكائن من ذوات الدم الحار
‎Jie ١‏ إنسان يكون فى ‎dala‏ لمثل هذه المعالجة الدوائية. مصطلح ‎(uid‏ خامل ‎inert solvent‏ يشير إلى مذيب لا يتفاعل مع مواد البدء أو الكواشضف أو المواد الوسيطة أو نواتج التفاعل بطريقة تؤثر تأثيراً عكسياً على النسبة الصافية من المنتج المطلوب.
‎vy —‏ — التجارب العملية: تم إجراء قياسات ‎NMR‏ 11' و1018 ‎°C‏ على أجهزة قياس المطيافية طراز ‎Varian Mercury‏ 0 أو ‎Varian UNITY‏ طراز 400 ‎«Plus‏ أو 500؛ أو 600 التى تعمل عند ترددات ‎TH‏ تساوى ‎٠‏ و4060 و 6060© و00 ميجا هرتز؛ على الترتيب؛ وعند ترددات ‎Be‏ تبلغ ‎Vo‏ ‏© و١٠٠ءو175ءو ‎Lawlor‏ هرتزء على الترتيب ‎٠‏ وقد ثم عمل القياسات على مقياس دلتا )3( . وإذا لم يذكر خلاف ذلك؛ فإن الإزاحات الكيميائية تكون معطاة بالجزء فى المليون مع كون المذيب كمعيار داخلي . وتم إجراء تحليل حيود أشعة إكس للمسحوق ‎(XRPD)‏ باستخدام شقوق متغيرة على العينات التى يتم تحضيرها وفقاً لطرق قياسية مع و/أو دون استخدام أى معيار داخلي. وأمثلة الطرق القياسية ‎٠‏ المستخدمة هى تلك الموصوفة فى: ‎Giacovazzo, C. et al (1995), Fundamentals of Crystallography, Oxford University Press;‏ ‎Jenkins, R. and Snyder, R.
L. (1996), Introduction to X-Ray Powder Diffractometry,‏ ‎John Wiley & Sons, New York; Bunn, C.
W. (1948), Chemical Crystallography,‏ ‎Clarendon Press, London; or Klug, H.
P. & Alexander, L.
E. (1974), X-ray Diffraction‏ ‎Procedures, John Wiley and Sons, New York. \o‏ وقد تم إجراء تحاليل أشضعة إكس باستخدام إشعاع ‎Cum‏ على مقياس حيود طراز ‎Siemens D5000‏ أو ‎Philips X Pert MPD‏ ويمثل المحور الأفقي (السيني) فى الأشكال أدناه "- ثيتا والمحور الرأسي (الصادي) الكثافة.
— $ _ وتم إجراء قياس الحرارة بالمسح التفاضلي ‎(DSC)‏ باستخدام جهاز 820 ‎«DS C‏ أو 8 ‎Mettler‏ ‎C820E‏ أر 0807 ‎.Perkin Elmer‏ وفقاً لطرق قياسية؛ على سبيل المثال تلك الموصوفة فى:- ‎al (1996), Differential Scanning Calorimetry, Springer, Berlin.‏ اء .117.11 .6 ‎Hohne,‏ ‏وتم إجراء التحليل بالقياس الوزني- الحراري ‎(TGA)‏ باستخدام جهاز ‎Mettler Toledo TGA‏ ‎٠‏ 850« أر 851 ‎«Mettler Teledo TG‏ أى 7 ‎Perkin Elmer TGA‏ وسوف يدرك الشخص الخبير أن الصور البللورية ‎Oe crystalline‏ مركبات الاختراع يمكن تحضيرها بالمناظرة مع العمليات الموصوفة هنا و/أو ‎ABS Ty‏ الواردة ‎cold‏ وقد تبدي بشكل أساسي نفس نماذج حيود ‎XRPD‏ و/أو 050 و/أو سجلات بيان حرارة ‎Jie TGA‏ تلك التى تم الكشف عنها هنا. وبتعبير "بشكل أساسي نفس" نماذج حيود ‎XRPD‏ و/أو ‎DSC‏ و/أو سجلات ‎٠‏ بيان حرارة ‎«TGA‏ نشمل تلك الحالات؛ عندما يتضح من النماذج و/أو سجلات بيان الحرارة السائدة (التى تسمح بالخطأ التجريبي) أنه تكونت نفس الصورة البللورية ‎crystalline‏ بشكل أساسي. وعند تزويدهاء فإن درجات حرارة بدء ‎DSC‏ قد تتغير فى المدى 9ه م (مثلاً دم « وقد تتغير ‎pf‏ مسافة ‎XRPD‏ فى المدى + ؟ فى المكان العشري الأخير. وسوف يدرك الشخص الخبير أن كثافات ‎XRPD‏ قد تتغير عند قياسها لنفس الصورة البللورية ‎crystalline‏ ‎١‏ بشكل أساسي وذلك لعدة أسباب متنوعة تشمل؛ على سبيل المثال؛ الاتجاه المفضل.
دوس الاختصارات: ‎dimethyl sulfoxide : DMSO‏ ‎tetrahydrofuran THF‏ ‎palladium: Pd/c‏ على فحم ه ‎dimethylaminopyridine ~~: DMAP‏ :0 ثلاثية 8 : أحادية ‎D‏ : ثنائية ‎q‏ : رباعية د ‎M‏ :| متعددة ‎bs‏ : أحادي عريض ‎dm‏ : متعدد الثتائيات ‎bt‏ :| ثلاثية منتشرة ‎ : 00‏ ثائيات مزدوجة ‎XRPD eo‏ : حيود أشعة إكس للمسحوق
‎Y 9 —_—‏ — ‎TGA‏ :| تحليلات قياسات الوزن النوعي الحرارية ‎DSA‏ : قياس كمية الحر ارة بالمسح التفاضلي ‎Cia oll‏ التفصيلى أمثلة: ‎oo‏ تحضير المادة البادئة: ‎(28)-2-ethoxy-3-(4-{2-[hexyl(2-phenylethyl)amino] -2-oxoethoxy} phenyl) propanoic‏ ‎acid‏ ‎١‏ : ‎Ethyl(2S)-3-f 4-f2-(benzyloxy)-2-oxoethoxelphenvl}-2-ethoxypropanoate To a solution‏ ‎of ethyl(2S)-2-ethoxy-3- (4-hydroxyphenyl) propanoate \‏ تمت إضافة ‎potassium carbonate‏ لا مائية )¥1,4 جم؛ ‎7١‏ مللى مول) أتبعها ‎benzyl‏ ‎bromoacetate‏ ) 54 مل ‎٠٠١‏ مل مول) إل_سى محل_ول من: ‎Vo vp YY, A) ethyl(2S)-2-ethoxy-3- (4-hydroxyphenyl) propanoate‏ مللى مول)تم تحضيره كما تم وصفه فى الطلب رقم ‎A[IYAVY‏ 4 فى ‎٠٠ ) acetonitrile‏ مل) وتم تقليب ‎١‏ مخلوط التفاعل طوال الليل. ترك مخلوط التفاعل لكى يبرد إلى درجة حرارة الغرفة. تم ترشيح أملاح غير ‎ALE‏ للذوبان من المحلول وتم تركيز المحلول تحت ضغط منخفض. تم استخلاص الراسب فى ‎٠ ) ethyl acetate‏ مل) وتم غسل الطور العضوي باستخدام ‎XY} NaHCO;‏ ‎(Ja \ LL ) brine 5 (Je ١ ٠*٠‏ ¢ وثم تجفيفه على ‎MgSO4‏ لا مائي وتركيزه تحت ضغط
— vv — ‏كسائل للشطف‎ methylene chloride ‏باستخدام‎ silica gel ‏منخفض. تم إجراء عملية تنقية على‎ ‏من زيت أصفر اللون.‎ (OA) ‏وتم تجميع الأجزاء النقية التى تنتج عنها 77,4 جم‎ 'H NMR (400 MHz, CDCl3): ‏ة‎ 1.16 ) 3H), 1.22 (t 3H), 2.93-2.97 (m, 2H), 3.35 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.97 (m, 1H), 4.16 (q, 2H), 4.64 (s, 2H), 5.23 (s, 2H), 6.82 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), 7.32-7.39 (m, SH). ° 3c NMR (100 MHz, CDCl): ‏ة‎ 14.3, 15.2, 38.6, 60.9, 65.6, 66.3, 67.0, 80.4, 114.6, 128.5, 128.6, 128.7, 130.6, 135.3, 156.7, 169.0, 172.6. {4-f((S' -2,3-Diethoxy-3-oxopropyllphenoxyacetic acid ‏جم) إلى محلول من ؛‎ Y , Y / ٠١ ) pd/c ‏ثم إضافة‎
YY,¥Y) ethyl (28)-3- {4- ]2- (benzyloxy)-2-oxoethoxy] phenyl}-2-ethoxypropanoate ٠١ ‏ثم استقطاره للتو (790 مل)؛ وتم هدرجة مخلوط التفاعل تحت‎ THF ‏مللى مول) فى‎ OVA ‏جم؛‎ ‏الضغط الجوى عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. تم ترشيح المخلوط من خلال سدادة من‎ ‏من‎ (FAY) ‏وتم تركيز ناتج عملية الترشيح تحت ضغط منخفض ليعطي ناتج 176,6 جم‎ Celite ‏زيت خفيف أصفر اللون.‎ 'H NMR (400 MHz, ‏ة :ليلص‎ 1.15 (t, 3H), 1.21 (t, 3H), 2.93-2.98 (m, 2H), 335 (m, 0٠ 1H), 3.60 (m, 1H), 3.97 (m, 1H), 4.16 (q, 2H), 4.65 (s, 2H), 6.84 (d, 2H), 7.17 (d, 2H), 8.48 (bs, 1H)
Ya. A
BC NMR (100 MHz, CDCl;): ‏ة‎ 14.3, 15.1, 38.5, 61.0, 65.1, 66.4, 80.3, 1 14.6, 130.7, 130.9, 156.4, 172.7, 173.7 : (¥
Ethyl (2S)-2-ethoxy-3- @-3-(4-{2-[hexyl(2-phenylethyl)amino]-2-oxoethoxy } phenyl) propanoate ° +,+ £0) DMAP ‏مللى مول)‎ .,71 can ٠ A) hexyl (2-phenylethyl) amine ‏تم إضافة‎ ‏مللى مول) ثم اتبعه‎ ١,7١7 ‏جم؛‎ ‏مللى‎ +, YY can ‏-1-3رط-1(1/ا‎ (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride ٠٠ ) {4-[(25)-2, 3-diethoxy-3-oxopropyl] phenoxy} acetic acid ‏مول) إلى محلول من‎ ‏وتم تقليب مخلوط التفاعل عند‎ (Je ¥,Y) methylene chloride ‏مللى مول فى‎ «FY can ٠ ‏مل)‎ YO) methylene chloride ‏درجة حرارة الغرفة طوال الليل. تم تجفيف المخلوط باستخدام‎ ‏مل) و‎ YO) ‏مائي‎ NaHCO; (Je Yo XY) HCI 75 ‏الطور العضوي باستخدام‎ Jue ‏وتم‎ ‏عملية تنقية‎ el ya) ‏وتركيزه تحت ضغط منخفض . ثم‎ NaSOy ‏وتم تجفيفه على‎ (Ja Y 0) brine (Je YO [Si ‏جم‎ © « Isolute® SPE ‏.تم تعبئته من قبل (عمود‎ silica geld! ‏على عمود من‎ ‏كسائل للشطف‎ methylene chloride ‏كمية متدرجة فى‎ 7١ ‏(من صفر إلى‎ methanol ‏باستخدام‎ vo ‏من زيت عديم اللون.‎ (AVE) ‏جم‎ ٠,75 ‏ليعطي‎ ‎'H NMR (400 MHz, CDCl3): ‏ة‎ 0.82-0.92 (m, 3H), 1.16 (t, 3H), 1.19-1.33 (m, 9H), 1.45-1.65 (m, 2H), 2.82-2.90 (m, 2H), 2.91-2.98 (m, 2H), 3.12-3.21 and 3.29-3.42 (2m,
‎3H, rotamers) 3.50-3.65 (m, 3H), 3.95 (m,1H), 4.16 (q, 2H), 4.39 and 4.65 (2s, 2H,‏ ‎rotamers), 6.75 and 6.86 (2d, 2H, rotamers), 7.10-7.34 (m, 7H).‏ ‎NMR (100 MHz, CDCl): 814.0, 14.1, 14.3, 15.1, 22.6, 26.5, 26.7, 27.4, 29.0, 31.5,‏ 136 ,126.9 ,126.4 ,114.5 ,80.4 ,67.5 ,66.2 ,60.8 ,48.9 ,48.3 ,48.1 ,45.9 ,38.5 ,35.3 ,33.9 ,31.6 ‎ »‏ .172.5 ,167.8 ,167.6 ,157.0 ,156.9 ,139.2 ,138.3 ,130.5 ,130.5 ,130.2 ,130.1 ,128.9 ,128.5 عدد القمم اكبر من عدد ذرات الكربون بسبب مركبات الروتامر. : ‎(26")-2-Ethoxv-3- (4- { 24hexyl (2-phenvlethyl) ammol-2-oxoethoxv} phenyl)‏ ‎propanoic acid‏ ‎٠‏ تم إضافة £7 مل من محلول ‎١,٠١‏ موللر 11011 إلى محلول : ‎ethyl (2S)-2-ethoxy-3- (4- {2- [hexyl (2-phenylethyl)amino]-2- oxoethoxy} phenyl)‏ ‎propanoate‏ ‎,AY)‏ + جم؛ ‎VY‏ ,+ مللى مول) فى ‎(Je A) THE‏ وتم تقليب مخلوط التفاعل عند درجة حرارة الغرفة طوال الليل. تم تحويل مخلوط التفاعل إلى حامض باستخدام ‎١‏ موللر من ‎HCL‏ وتم ‎vo‏ استخلاصه باستخدام ‎٠ (Ja Yo XY) ethyl acetate‏ تم غسل الأطور العضوية المركبة باستخدام ‎YO) brine‏ مل وتجفيفها على ,11880 وتركيزها تحت ضغط منخفض لتعطي 050977 جم (797) من زيت عديم اللون.
.و ‎(m, 3H), 1.15 (t, 3H), 1.20-1.35 (m, 6H),‏ 0.82-0.93 ة ‎'H NMR (400 MHz, CDCl3):‏ ‎(m, 2H), 2.80-2.99 (m, 3H), 3.00-3.09 (m, 1H), 3.11-3.21 and 3.31-3.44‏ 1.47-1.62 ‎(2m, 3H, rotamers), 3.50-3.67 (m, 3H), 4.01 (m, 1H), 4.40 and 4.66 (2s, 2H, rotamers),‏ ‎and 6.85 (2d, 2H, rotamers), 7.10-7.35 (m, 7H), 8.86 (bs, 1H).‏ 6.75 ‎NMR (100 MHz, CDCl): 5 14.0, 14.1, 15.1,22.6, 22.6, 26.6, 26.7, 27.3, 28.9, 31.5, ٠‏ 136 ,128.6 ,127.0 ,126.4 ,114.6 ,79.9 ,67.4 ,66.7 ,49.0 ,48.4 ,48.3 ,46.1 ,38.1 ,35.2 ,33.8 ,31.6 .175.6 ,168.2 ,168.1 ,157.0 ,156.9 ,139.1 ,138.2 ,130.7 ,130.6 ,130.1 ,130.0 ,128.9 (عدد القمم اكبر من عدد ذرات الكربون بسبب الروتامرات) الطريقة رقم ) \ ( : ‎(2-2-ethoxy-3- (4- {2-fhexvl (2-phenylethvl) aminol-2-oxoethoxv} phenyl) propanoic ٠‏ 2 ‎acid‏ ‏{ تم معالجة ‎Yoo ( Phenethylamine‏ جم) باستخدام 76 مول من ‎sodium hydroxide‏ مائي ‎(Je 1,0)‏ فى ‎٠٠١( toluene‏ مل). تم إضافة محلول من ‎YA, +) chloroacetyl chloride‏ جم) فى ‎(Je 00) toluene‏ مع التحكم فى درجة الحرارة. بعد اكتال التفاعل. تم تسخين ناتج ‎\o‏ التفاعل رقيق القوام حتى تحول تماما إلى محلول ¢ وتم إزالة الطور المائي . ثم ‎Je‏ الطور العضوي باستخدام ‎hydrogen chloride‏ مائي وماء. تم تخفيض طور ‎m3 toluene‏ وذلك عن طريق التبخير وتم إضافة ‎diisopropylether‏ إلى محلول ‎toluene‏ . تم تبريد المحلول وتم تجميع (47,7 جم) من ‎-chloro-N-phenethylacetamide‏ عن طريق الترشيح وتجفيفها. تم تحليل المنتج باستخدام ‎LC‏ (95,8 المساحة7) 5 ‎NMR‏
— ¢ \ —
IH NMR ‏400)ير6‎ MHz, CDCl): 2.88 (t, 2H), 3.60 (dd, 2H), 4.05 (s, 2H), 6.62 (bs, 1H), 7.19-7.58 (m, SH). (> Y,\ ©) potassium carbonate ‏ب) تم تقليب مخلوط من‎ ‏جم) و‎ 8 ) 1-chloro-N-phenethylacetamide ‎ethyl(2S)-2-ethoxy-3- (4-hydroxyphenyl) propanoate °‏ ) با جم) (راجع الطلب الدولي رقم 62871 /99 ‎(Je ٠5١( acetonitrile 5 (WO‏ وتم ‎Anas‏ لدرجة الغليان مع التقليب. بعد اكتمال التفاعل؛ تم تبريد المخلوط وتم ترشيح أملاح غير عضوية وغسلها باستخدام ‎acetonitrile‏ ‎٠‏ تم تخفيض المحلول المتبقي عن طريق الاستقطار وتم بلورة المنتج من ‎ethyl acetate‏ و 5 . تم تجميع ‎(Y€,0)‏ من : ‎Ethyl(2S)-2-ethoxy-3- (4-12-0x0-2- [ (2- phenylethyl) amino]ethoxy} phenyl) ٠١ propanoate
NMR 5 ‏مساحة7)‎ 44,1) LC ‏تم تحليل المنتج باستخدام‎ ٠. ‏عن طريق الترشيح وغسلها وتجفيفها‎ 'H NMR ‏00ججبرة‎ MHz, ‏:(يل0‎ 1.18 (t, 3H), 1.26 (t, 3H), 2.86 (t, 2H), 2.96-3.01 (m, 2H), 3.37 (dg, 1H), 3.58-3.68 (m, 3H), 4.00 (dd, 1 H), 4.20 (q, 2H), 4.47 (s, 2H), 6.65 (bs, 1H), 6.79 (dm, 2H), 7.14-7.36 (m, 7H). Vo : ‏ج) تم إضافة محلول من‎ ethyl(25)-2-ethoxy-3-(4- {2-0x0-2-[(2-phenylethyl) amino]ethoxy}- phenyl) propanoate
‎gy —‏ — )+,¥3 جم) فى ‎(de YV+) THF‏ إلى محلول من ‎(pa 1,01) lithium hydroxide‏ مذاب فى ماء ‎(Je YT)‏ تم تقليب المخلوط عند درجة حرارة الغرفة. بعد اكتمال التفاعل؛ تم تبخير المخلوط تحت ضغط منخفض لإزالة ‎THF‏ بعد التبخير؛ تم تبريد مخلوط التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة وتحويلها إلى حامض باستخدام ‎hydrochloric acid‏ . تم استخلاص المنتج ‎٠‏ الحمضي باستخدام ‎ethyl acetate‏ . تم غسل محلول ‎ethyl acetate‏ باستخدام الماء وتبخيره إلى حجم منخفض. تم بلورة المنتج من ‎ethyl acetate‏ و ‎diisopropyl ether‏ تم ترشيح (78.0 ‎(p>‏ ‏من : ‎(2S)-2-Ethoxy-3-(4-{2-0x0-2-[(2- phenylethyl) amino]ethoxy} phenyl) -propanoic acid‏ وغسلها باستخدام ‎diisopropyl ether‏ وتجفيفها تحت ضغط منخفض. ‎MHz, CDCl): 1.20 (t, 3H), 2.85 (t, 2H), 3.00 (dd, 1H), 3.10 (dd, 1H), ٠‏ 400إيرة ‎'H NMR‏ ‎(dq, 1H), 3.56-3.71 (m, 3H), 4.07 (dd, 1H), 4.45 (s, 2H), 6.68 (bs, 1H), 6.78 (dm,‏ 3.46 ‎2H), 7.10-7.38 (m, 7H).‏ د تم تقليب ‎(Je YVo. ) (DMSO) Dimethylsulfoxide‏ ومسحوق ‎potassium hydroxide‏ ‎(p> Yet )‏ يو ‎(2S)-2- ethoxy-3- (4- {2-0x0-2- [ (2-phenylethyl) amino] ethoxy} phenyl)‏ ‎YO )propanoic acid eo‏ جم) عند درجة حرارة حوالي ‎YA‏ م لمدة ‎7١0‏ دقيقة مستمرة. تم إضافة ‎YE) 1-Bromohexane‏ جم+ ‎(Je YAY‏ فى أجزاء باستمرار لمدة 7,5 ساعة. تم تقليب مخلوط التفاعل لمدة حوالي ‎٠١‏ دقائق. تم إضافة ‎(de ٠٠٠١( diisopropylether‏ ثم أبتع ذلك عملية ترشيح واستخلاص وفصل المخلوط. ‏ تم استخلاص ‎jal‏ لطبقة ‎(DMSO)‏ باستخدام ‎٠٠١ XY) diisopropylether‏ مل). تم تحويل طبقة ‎DMSO‏ إلى حامض باستخدام ؛ موللر من ‎٠‏ ]110 (مائي) )+40 مل). تم إضافة ‎(da Yoo) diisopropylether‏ وماء ‎(Je Youu)‏ تم اتبع ١ح‏
ذلك عملية استخراج. ثم فصل الطبقات ‎pH)‏ -؟ من الطبقة المائية) وتم غسل طبقة ‎diisopropyl‏ ‎ether‏ باستخدام الماء ‎(Je Youu)‏ تم تركيز طبقة ‎diisopropyl ether‏ تحت ضغط منخفض لتصبح ‎Cy)‏ صافي لزج جدا. المنتج الصافي ‎pa 7٠7‏ اختبار ‎JAAD‏ النسبة المصححة للمنتج الصافي 791,1 درجة نقاء- ‎ee 791/,7 LC‏ 797/,8. قياس نقاء ‎Kiral LCs LC-‏ تم ‎٠‏ طبقاً للعينة المرجعية. ‎(m, 3H), 1.10 (t, 3H), 1.14-1.29 (m, 6H),‏ 0.75-0.85 :ليلص ‎MHz,‏ 400)يرة ‎'H NMR‏ ‎(m, 2H), 2.76-2.93 (m, 3H), 2.97-3.06 (m, 1H), 3.06-3.14 and 3.28-3.43‏ 1.40-1.55 ‎(2m, 3H, rotamers), 3.45-3.58 (m, 3H), 3.98 (m, 1H), 4.32 and 4.59 (2s, 2H, rotamers),‏ ‎and 6.80 (2dm, 2H, rotamers), 7.02-7.31 (m, 8H).‏ 6.68 ‎٠١‏ أملاح ‎calcium‏ من : ‎(2-2-Ethoxv-3- (4- {2-)'hexvl (2-phenvlethvl) ammol-2- oxoethoxylphenyl) propanoic‏ ‎acid‏ ‏مثال رقم (1): تم إذابة : ‎(25)-2-Ethoxy-3- (4- {2- [hexyl (2-phenylethyl)amino]-2-oxoethoxy} phenyl) propanoic ٠١‏ ‎+,°Y) acid‏ جم) فى ‎[Je YY) isopropanol‏ جم). تم إضافة ‎NaOH‏ (مكافئ ‎١.94‏ مول) مع ماء )0,+ مل/ ‎(aa‏ ثم أتبع ذلك إضافة ‎CaCl‏ (مكافئ ‎١,906‏ مول) تم تقليب المحلول عند درجو حرارة 56 1 وثم تكوين ‎NaCl‏ وثم ترشيح ال ‎NaCl‏ وثم تبخير الماء الزائد من ناتج الترشيح باستخدام الأزيوتروب بين ‎IPA‏ والماء. تم تركيز المحلول إلى © مل/ جم ثم تم إضافة مادة
Y¥) 50 fo. ‏بنسبة‎ isooctans isopropyl acetate ‏ومخلوط من‎ solvatisation lb sill ‏مضادة‎ ‏جم). تم تجميع المنتج )04+ جم) عن طريق الترشيح.‎ "H-NMR (400 MHz, 0150-1-6: 7.4-7.1 (6H, m), 7.05 (1H, d), 6.7 (1H, d), 6.5 (1H, d), 4.7 (1H, ‏,ل‎ 4.3 (1H, s), 3.65 (1H, m), 3.55-3.35 (3H, m), 3.25 (1H, t), 3.15 (2H, m), 2.85 (2H, m), 2.75 (1H, t), 2.6 (1H, ٠ m), 1.45 (2H, br s), 1.2 6H, br s), 0.95 (3H, m), 0.8 (3H, m). ‏مثال رقم (؟):‎ (2S)-2-Ethoxy-3- (4- {2- [hexyl (2-phenylethyl)amino]-2-oxoethoxy} phenyl) propanoic acid
YY ‏(مكافئ‎ (NaOH) ‏جم)؛ ثم تم إضافة‎ [de V+) isopropyl acetate ‏تم إذابته فى‎ (0,YV) ٠ ‏مول). تم تقليب المحلول‎ ١ ‏(مكافئ‎ CaCL, ‏وإضافة‎ PEN [Ja 0) ‏مول) ثم تبع ذلك إضافة ماء‎ ‏عند درجة حرارة الغرفة وثم التخلص من الطور المائي . ثم تبخير الطور العضوي باستخدام‎ ‏جم)‎ [Je ., °) cla ‏مذاب فى‎ CaCl, ‏جم). ثم ثم إضافة جزء واحد إضافي من‎ [Ja ٠ ) IPA
V+} diisopropylether 5 ‏عند درجة حرارة مرتفعة )01 ~( وتم إضافة مادة مضادة للذوبان‎ (v, ¢ °) ‏وثم ترشيح المنتج‎ ‘a ‏تم تبريد الملاط رقيق القوام إلى درجة حرارة صف"‎ . (p= [Ja yo : ‏وتعريفه على أنه‎ calcium chloride (28)-2-ethoxy-3- (4- {2- [hexyl (2-phenylethyl) amino}-2-oxoethoxy} phenyl) propanoate dihydrate
Ya. A
_ ‏م ع‎ "H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): 7.4-7.0 (7H, ‏ولط‎ 6.7 (1H, ‏,لك‎ 6.6 (1H, d), 4.7 (1H, s), 4.5 (1H, s), 3.7 (1H, m), 3.5 (2H, m), 3.3 (2H, 1), 3.2 (2H, m), 2.9 (2H, m), 2.7 (2H, m), 1.5 (2H, br m), 1.2 (6H, br s), 1.0 (3H, t), 0.9 (3H, m) ° : ‏من‎ Magnesium ‏أملاح‎ ‎(25)-2-Ethoxy-3-(4-2-rhexyl (2-phenylethyl) aminol-2 oxoethoxyphenyDpropanoic acid : (v) ‏مثال رقم‎ : ‏تم إذابة‎ (2S)-2-Ethoxy-3- (4- {2- [hexyl (2-phenylethyl) amino]-2-oxoethoxy} phenyl) propanoic ٠ acid ‏مول). تم تقليب المحلول‎ ١ ‏(مكافئ‎ 4H,0 9 Mg(OAC) Ada] ‏فى 795 إيثانول؛ ثم اتبع ذلك‎ ‏مل/‎ ٠١( 18006180 ‏ثم اتبع ذلك تبخيره إلى درجة الجفاف وإضافة‎ Ad all ‏عند درجة حرارة‎ ‏عن طريق‎ gid ‏جم). تم تقليب الملاط رقيق القوام عند درجة حرارة الغرفة وتم تجميع‎ : ‏الترشيح ليعطي ملح‎ ve (2S)-2-ethoxy-3-(4-{2-[hexyl (2-phenylethyl)amino]-2-oxoethoxy} phenyl) propanoate
XRPPD ‏تم تحليلها باستخدام‎
— 4 $ _ مثال رقم (4): ‎(2S)-2-Ethoxy-3- (4- { 2- [hexyl (2-phenylethyl)amino]-2-oxoethoxy} phenyl)‏ ‎propanoate‏ ‎(aa +.)‏ تم إذابته فى ‎V4) isopropanol‏ مل/ جم) وتم إضافة ‎NaOH‏ (مكافئ ‎١‏ مول) سوياً © مع ‎(pa [de V4) cle‏ ثم اتبع ذلك إضافة ‎MgCl‏ (مكافئ ‎٠١‏ مول). تم تقليب المحلول عند درجة حرارة ‎4٠0‏ م طوال الليل. ومن ثم تم ترشيح المحلول وتبخير ناتج الترشيح إلى درجة الجفاف ثم اتبع ذلك إضافة ‎١١( hexane‏ مل/ جم) ‎Y) IPA‏ مل/ جم)؛ وتم تقليب الملاط رقيق القوام عند درجة حرارة الجو . ثم تجميع )1 14 جم) من : ‎Magnesium (25)-2-ethoxy-3- (4- {2- [hexyl (2- phenylethyl)amino]-2-oxoethoxy}‏ ‎phenyl) propanoate ye‏ بالترشيح. ‎"H-NMR (400 MHz, CD;CN):‏ ‎(IH, s), 4.4 (1H, s), 3.8 (1H, m), 3.5 (3H,‏ 4.7 .نل ‎(TH, m), 6.8 (1H, d), 6.6 (1H,‏ 7.4-7.1 ‎m), 3.35 (1H, m), 3.2 (2H, m), 2.9 (2H, m), 2.7 (2H, m), 1.5 (2H, m), 1.3 (6H, br s), 1.0‏ ‎(3H, t), 0.85 3H, brs). yo‏ ا
الخو اص : 6 أمثلة لخواص ‎Calcium chloride salt‏ من : ‎(2S)-2-Ethoxy-3- (4- {2- [hexyl (2-phenylethyl) amino] -2-oxoethoxy} phenyl)‏ ‎propanoic acid‏ أظهر ‎DSC‏ ثبات الحرارة مع درجة حرارة بدء محتملة تساوى ‎Av‏ م. أظهر ‎TGA‏ نقض فى الوزن يعادل 797,8 وزن/ وزن بين ‎YE‏ و١15١‏ م. تحليلات ‎DSC‏ التى تم تكرارها على أنقي عينة قد تعطي نقطة انصهار أعلى . بللورات : ‎Calcium chloride salt of(25)-2-Ethoxy-3-(4-{2-[hexyl (2- phenylethyl) amino]-2-‏ ‎oxoethoxy} phenyl) propanoic acid‏ ‎٠‏ (تم الحصول عليه بالطريقة التى فى المثال السابق و/أو بطرق أخرى) تم تحليلها باستخدام ‎XRPD‏ وتم تدوين النتائج فى الجدول القادم بعد توضيحها فى الشكل أ. شكل (أ)؛ نموذج ‎XRPD‏ ل : ‎Calcium chloride salt 0of(25)-2-Ethoxy-3-(4-{2-[hexyl (2- phenylethyl) amino]-2-‏ ‎oxoethoxy} phenyl) propanoic acid‏
م - (انجستروم) (نسبية) ( أمثلة لخواص : ‎Magnesium salt :‏ »( :
(2S)-2-Ethoxy-3-(4-{2-[hexyl (2-phenylethyl) amino]-2- oxoethoxy} phenyl) propanoic acid ‏نقض فى‎ TGA ‏أظهر‎ . 1 Av ‏ثبات الحرارة مع درجة حرارة بدء محتملة تساوى‎ DSC ‏أظهر‎ ‏م‎ MV es ٠١ ‏وزن/ وزن بين‎ 77,3 sa Yas YE ‏الوزن يعادل 71.8 وزن/ وزن بين‎ ‏التى تم تكرارها على أنقي عينة قد‎ DSC ‏و10 م. تحليلات‎ ٠١١ ‏وزن/ وزن بين‎ AVY ‏م‎ ‎: ‏من‎ Magnesium salt ‏تعطي نقطة انصهار أعلى . بللورات‎ (25)-2-Ethoxy-3-(4-{2-[hexyl (2-phenylethyl) amino]-2- oxoethoxy} phenyl) propanoic acid ‏(تم الحصول عليها بالطريقة التى فى المثال السابق و/أو بطرق أخرى) تم تحليلها باستخدام‎ ‏وتم تدوين النتائج فى الجدول القادم بعد توضيحها فى الشكل ب.‎ XRPD ٠
Magnesium salt ‏ل‎ XRPD ‏شكل (ب): يوضح نموذج‎ (2S)-2-Ethoxy-3- (4- {2- [hexyl (2- phenylethyl)amino]-2-oxoethoxy} phenyl) propanoic acid ‏الكثافة‎ d— ‏القيمة‎ ‎(od) | (esse)
Ya. A
-— OW —
النشاط البيولوجي:
تم اختبار المركب أ فى الاختبارات الموصوفة فى الطلب الدولي رقم ‎٠581871‏ / 3..
فى المركبات ‎all‏ فى الاختراع الحالي 12050 اقل من 0,+ ميكرو مول/ لتر ل ‎PPARa‏
المركبات التى فى الاختراع أكثر فعالية بالنسبة ل مم0 أكثر من فعاليتها بالنسبة ل ‎.PPARy ©‏ يعتقد أن هذه العلاقة ذات أهمية بالنسبة للنشاط الدوائي للمركبات وبالنسبة لصورها
العلاجية.
بالإضافة إلى ذلك فإن المركبات التى فى الاختراع ‎Mall‏ تظهر خواص ‎DMPK‏ مطورة (تمثيل
العقار فى الجسم والخواص الحركية الدوائية للعقار)؛ مثلاً فإنها تظهر ثبات أيضي (تمثيلي) فى
المختبر وأيضاً تظهر منحنيات استجابة مفضلة للجرعة داخل الجسم الحي. أيضاً المركبات لها ‎٠‏ صورة جانبية توحي ‎AL‏

Claims (1)

  1. — \ م -_ عناصر الحماية ‎-١ ١‏ ملح ‎calcium:‏ أو ‎(25)-2-ethoxy-3-(4-{2[hexyl(2-phenylethyl)amino]-2- magnesium Y‏
    ‎.oxoethoxy} phenyl)propanoic acid ¥‏ ‎١‏ "- ملح : ‎(25)-2-ethoxy-3-(4-{2[hexyl(2-phenylethyl)amino]-2-oxoethoxy} calcium Y‏
    ‎.phenyl) propanoic acid 1‏ ‎١‏ *- ملح طبقاً لعنصر الحماية ‎١‏ أو ‎BY‏ يكون ذوابة أو ‎hydrated‏ أو مخلوط ذوابة ‎Y‏ مع ‎hydrated‏ أو ليس ذوابة أو لا مائي. ‎١‏ +؛- ملح طبقاً لأحد عناصر الحماية من ‎١‏ إلى ؟ في شكل باللوري ‎crystalline‏ أو في ‎Y‏ شكل بللوري جزئي ‎-partially crystalline‏ ‎١‏ #- ملح طبقاً لأحد عناصر الحماية ‎١‏ من إلى ؛ قد يكون في شكل ملح مختلط مع ‎Y‏ أيون مضاد غير فعال دوائياً . ‎١‏ +- ملح طبقاً لأحد عناصر الحماية 7 إلى ؛ يكون فيه الأيون المضاد غير الفعال 7 دوائياً هو ‎JCaCll”‏
    — ‏م‎ Y —_
    ‎١‏ 7- تركيبة صيدلانية ‎pharmaceutical formulation‏ تشتمل على مركب طبقاً لأي من ¥ عناصر الحماية من ‎١‏ إلى 76 في خليط مع مادة مساعدة؛ أو مخففة ‎diluents‏ و/أو ¥ حاملة ‎carriers‏ مقبولة صيدلانياً . ‎١‏ +- استخدام مركب طبقاً لأي من عناصر الحماية من ‎١‏ إلى 76 في صناعة دواء ‎Y‏ لعلاج أو الوقاية من اضطرابات الدهون (خلل دهون الدم) سواءً كانت مصحوبة ‎ ¥‏ بمقاومة ‎insulin‏ أ لا ‎١‏ 4- استخدام مركب طبقاً لأى من عناصر الحماية من ‎١‏ إلى + في تصنيع دواء لعلاج ¥ اضطرابات الدهون ‎lipid disorders‏ (خلل دهون ‎(dyslipidemia pa‏ سواء كانت ‎ ¥‏ مصحوبة بمقاومة ‎N ol insulin‏ ‎-٠١ ١‏ استخدام مركب طبقاً لأي من عناصر الحماية من ‎١‏ إلى 7 في صناعة دواء ‎Y‏ لعلاج داء البول السكري ‎diabetes‏ الناتج من النوع ¥ سواءً كانت مصحوبة بمقاومة ‎insulin Y‏ أ لا ‎-١١ ١‏ استخدام تركيبة دوائية تشتمل على مركب طبقاً لعناصر الحماية من ‎١‏ إلى + في ‎Y‏ علاج الاضطرابات المصاحبة لنمو وتقدم تصلب الشرايين مثل ارتفقاع ضغط الدم ‎hypertension ¥‏ ؛ وفرط الدهون في ‎hyperlipidaemias all‏ ¢ ونقص الدهون في الدم؛ ؛ ‎dyslipidaemias‏ والداء السكري ‎diabetes‏ والسمنة ‎.obesity‏
SA04250170A 2003-06-18 2004-06-16 املاح مفيدة صيدلانيا من مشتقات carboxylic acid SA04250170B1 (ar)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0314136.3A GB0314136D0 (en) 2003-06-18 2003-06-18 Therapeutic agents

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA04250170B1 true SA04250170B1 (ar) 2007-10-29

Family

ID=27636795

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA04250170A SA04250170B1 (ar) 2003-06-18 2004-06-16 املاح مفيدة صيدلانيا من مشتقات carboxylic acid

Country Status (21)

Country Link
US (1) US20060194879A1 (ar)
EP (1) EP1638921A1 (ar)
JP (1) JP3836498B1 (ar)
KR (1) KR20060017646A (ar)
CN (1) CN1805922A (ar)
AR (1) AR044802A1 (ar)
AU (1) AU2004247611A1 (ar)
BR (1) BRPI0411455A (ar)
CA (1) CA2527608A1 (ar)
CO (1) CO5650229A2 (ar)
GB (1) GB0314136D0 (ar)
IL (1) IL172168A0 (ar)
IS (1) IS8232A (ar)
MX (1) MXPA05013713A (ar)
NO (1) NO20055923L (ar)
RU (1) RU2005138369A (ar)
SA (1) SA04250170B1 (ar)
TW (1) TW200503678A (ar)
UY (1) UY28371A1 (ar)
WO (1) WO2004110985A1 (ar)
ZA (1) ZA200510199B (ar)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0314079D0 (en) * 2003-06-18 2003-07-23 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
SE0104333D0 (sv) 2001-12-19 2001-12-19 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
SE0104334D0 (sv) * 2001-12-19 2001-12-19 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
GB0229931D0 (en) * 2002-12-21 2003-01-29 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
ATE386013T1 (de) 2002-06-20 2008-03-15 Astrazeneca Ab Ortho-substituierte benzoesäurederivate zur behandlung von insulinresistenz
WO2007004957A1 (en) * 2005-07-05 2007-01-11 Astrazeneca Ab Novel crystalline form
AR055073A1 (es) * 2005-07-11 2007-08-01 Astrazeneca Ab Agentes terapeuticos
FR2903985B1 (fr) 2006-07-24 2008-09-05 Sanofi Aventis Sa Derives de n-(amino-heteroaryl)-1h-indole-2-carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2904316B1 (fr) 2006-07-31 2008-09-05 Sanofi Aventis Sa Derives de n-(amino-heteroaryl)-1h-indole-2-carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique.
PE20081463A1 (es) * 2006-10-20 2008-10-18 Janssen Pharmaceutica Nv Formas salinas de compuestos de benzotienilo sustituido

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1167357A4 (en) * 1999-04-06 2002-06-05 Sankyo Co ALPHA-SUBSTITUTED CARBOXYLIC ACID DERIVATIVES
SE0104334D0 (sv) * 2001-12-19 2001-12-19 Astrazeneca Ab Therapeutic agents

Also Published As

Publication number Publication date
EP1638921A1 (en) 2006-03-29
WO2004110985A1 (en) 2004-12-23
RU2005138369A (ru) 2007-07-27
UY28371A1 (es) 2005-01-31
AR044802A1 (es) 2005-10-05
CO5650229A2 (es) 2006-06-30
GB0314136D0 (en) 2003-07-23
US20060194879A1 (en) 2006-08-31
AU2004247611A1 (en) 2004-12-23
JP3836498B1 (ja) 2006-10-25
BRPI0411455A (pt) 2006-07-18
KR20060017646A (ko) 2006-02-24
ZA200510199B (en) 2006-12-27
NO20055923L (no) 2006-01-06
MXPA05013713A (es) 2006-06-27
JP2006527767A (ja) 2006-12-07
IS8232A (is) 2006-01-13
CA2527608A1 (en) 2004-12-23
CN1805922A (zh) 2006-07-19
IL172168A0 (en) 2009-02-11
TW200503678A (en) 2005-02-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2003290309B2 (en) Therapeutic agents
US20060258866A1 (en) Carboxylic derivates
ZA200404658B (en) Substituted phenylpropionic acid derivatives as aginist to human peroxisome proliferator-activated receptor alpha (PPAR).
ZA200510252B (en) Pharmaceutically useful salts of carboxylic acid derivates
SA04250170B1 (ar) املاح مفيدة صيدلانيا من مشتقات carboxylic acid
ZA200510263B (en) Amine salts of (-)-2-{[2-(4-hydroxyphenyl)ethyl]thio}-3-[4-(2-(4-[(methylsulfonyl)oxy]phenoxy}ethyl) phenyl]propanoic acid and their use in medicine
ZA200510254B (en) 2-Ethoxy-3-phenylpropionic acid derivatives for the treatment of lipid disorders
US20080090905A1 (en) Amine Salts Of (-)-2-((2-(4-Hydroxyphenyl)Ethyl)Thio)-3-(4-(2-(4-((Methylsulfonyl)Oxy)Phenoxy)Ethyl)Phenyl) Propanoic Acid
US20070099997A1 (en) Potassium or sodium salt of (-)-2-{'2-(4-hydroxyphenyl) ethyl!-thio-3-'4-(2-{4-'(methylsulfonyl) oxy! phenoxy}ethyl) phenyl! propanoic acid and their use in medicine
US20080114064A1 (en) Tri(Hydroxymethyl)Methylamine Salt or an Ethanol Amine Salt of (2S)-2-Ethoxy-3-(4-PHENYL) Propanoic Acid
WO2007004957A1 (en) Novel crystalline form
WO2007008156A1 (en) A pharmaceutical composition comprising a substituted phenylpropionic acid as a free acid and as tert-butyl amine salt thereof