KR20070087122A - (2ｓ)-2-에톡시-3-(4-(2-[헥실(2-페닐에틸)아미노]-2-옥소에톡시)페닐)프로판산의 트리(하이드록시메틸) 메틸아민 염또는 에탄올 아민 염 - Google Patents

(2ｓ)-2-에톡시-3-(4-(2-[헥실(2-페닐에틸)아미노]-2-옥소에톡시)페닐)프로판산의 트리(하이드록시메틸) 메틸아민 염또는 에탄올 아민 염 Download PDF

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Abstract

본 발명은 (2S)-2-에톡시-3-(4-{2-[헥실(2-페닐에틸)아미노]-2-옥소에톡시}페닐)프로판산의 트리스(하이드록시메틸) 메틸아민 염; (2S)-2-에톡시-3-(4-{2-[헥실(2-페닐에틸)아미노]-2-옥소에톡시}페닐)프로판산의 에탄올 아민 염 중 하나 이상으로부터 선택된 화합물; 또는 이 화합물을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.

Description

(2Ｓ)-2-에톡시-3-(4-(2-[헥실(2-페닐에틸)아미노]-2-옥소에톡시)페닐)프로판산의 트리(하이드록시메틸) 메틸아민 염 또는 에탄올 아민 염 {TRI(HYDROXYMETHYL)METHYLAMINE SALT OR AN ETHANOL AMINE SALT OF (2S)-2-ETHOXY-3-(4-(2-[HEXYL(2-PHENYLETHYL)AMINO]-2-OXOETHOXY)PHENYL)PROPANOIC ACID}
본 발명은 (2S)-3-(4-{2-[아미노]-2-옥소에톡시}페닐)-2-에톡시프로판산 유도체의 특정한 신규 염, 그러한 화합물의 제조 방법, 내인슐린성 및 기타 대사 증후군의 징후의 관련성 여부와 무관하게 지질성 장애 (이상지혈증)를 비롯한 임상 병태의 치료에 있어서의 이의 유용성, 이를 치료 용도로 사용하는 방법 및 이들을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
2형 당뇨병을 포함하는 대사 증후군은 과인슐린혈증을 동반하는 내인슐린성, 가능성 2형 당뇨병, 동맥 고혈압, 중심성 (복부) 비만, 상승된 VLDL (초저밀도 지질단백질), 작고 밀도가 높은 LDL 입자 및 감소된 HDL (고밀도 지질단백질) 농도 및 감소된 섬유소 분해를 전형적 특징으로 하는 지질단백질 수준이 비정상적인(deranged) 것으로 관찰되는 이상지혈증을 비롯한 징후 집단(cluster)을 의미한다.
최근 유행병학적 연구는 내인슐린성 개체에서 심혈관성 질병률 및 사망률의 위험이 크게 증가되고 특히 심근 경색 및 뇌졸중으로 고통받는다는 것을 증명하였다. 2형 당뇨병에 있어서, 전체 사망자의 최대 80 %의 사망 원인은 아테롬성동맥경화증 관련 병태이다.
임상 의학에서는, 대사 증후군 환자의 인슐린 민감도를 증가시켜서 아테롬성동맥경화증의 가속 진행을 유발한다고 생각되는 이상지혈증을 치료해야 한다는 필요성을 자각하고 있다. 하지만, 현재 이것은 보편적으로 허용되고 있는 진단법과 명확한 약물 치료 조치는 아니다.
PCT 출원 번호 PCT/GB02/05743호에는 하기 화학식 A의 화합물과 이의 광학 이성질체 및 라세미체, 약학적 허용 염, 용매화물, 결정 형태 및 이의 프로드러그가 고효능의 PPARα 조절 인자임이 개시되어 있다.
Figure 112007051617292-PCT00001
상기 식에서,
n은 1 또는 2이다.
PPAR은 단기 페록시솜 증식체-활성화 수용체이다 (PPAR 리뷰로는 T. M. Willson et al , J Med Chem 2000, Vol 43, 527을 참고). 이들 화합물은 내인슐린성 관련 병태를 치료하는데 효과적이다. 화학식 A의 화합물의 구체적인 약학적 허 용 염은 PCT/GB02/05743호에 개시되어 있지 않다. 또한, 화학식 A의 화합물 및 특히 이의 염의 결정 형태를 제조할 수 있는 방법과 관련된 정보가 전혀 제시되어 있지 않다. n이 2인 상기 화합물은 이 출원에서 유리산으로서 제조된다. 하지만 이 화합물은 시럽이어서 약학 조제물로 사용되기 적당하지 않다. 따라서, 약학 조제물에 사용하기 적당한 물리적 및 화학적 특성을 갖는 이 화합물의 유도체가 필요하다. 다수의 상이한 반대 이온과 염을 생성하려는 시도가 있었다. 하지만, 대부분은 다음과 같은 이유 중 하나에 대해 만족스럽지 못하였다. 염이 고체 상태로 형성될 수 없거나, 또는 형성되더라도 그 염은 유리 전이 온도가 낮은 비정질형이었다.
의약 조성물의 조제에 있어서, 의약 물질은 편리하게 취급 및 가공할 수 있는 형태로 존재하는 것이 중요하다. 이것은, 상업적으로 실용적인 제조 공정을 얻는다는 관점 뿐 아니라 활성 화합물을 포함하는 약학 조제물의 후속 제조 관점에서도 중요하다.
또한, 의약 조성물의 제조에 있어서는 환자에게 투여한 후에 신뢰성있고, 재현성이 있으며 일정한 약물의 혈장 농도 프로파일을 제공하는 것이 중요하다.
활성 성분의 화학적 안정성, 고체 상태 안정성, 및 "유효 기간"은 또한 매우 중요한 인자이다. 약물 물질 및 이를 포함한 조성물은 활성 성분의 물리-화학적 특징 (예, 이의 화학적 조성, 밀도, 흡습성 및 용해성)의 유의적 변화 없이 상당한 기간 동안 효과적으로 저장되는 것이 바람직하다.
또한 가능한 한 화학적으로 순수한 형태의 약물을 제공하는 것이 중요하다.
당업자는, 통상적으로 약물을 안정한 형태, 예컨대 안정한 결정 형태로 쉽게 얻을 수 있다면, 취급의 용이성, 적절한 약학 조제물의 제조 용이성 및 신뢰성 높은 용해성 프로파일 측면에서 이점을 얻을 수 있다는 것을 알 것이다.
본 발명은
(2S)-2-에톡시-3-(4-{2-[헥실(2-페닐에틸)아미노]-2-옥소에톡시}페닐)프로판산의 트리스(하이드록시메틸)메틸아민 염;
(2S)-2-에톡시-3-(4-{2-[헥실(2-페닐에틸)아미노]-2-옥소에톡시}페닐)프로판산의 에탄올 아민 염
중 하나 이상으로부터 선택된 화합물을 제공한다.
본 출원인은 본 발명의 특정 화합물이 결정 형태로 제조될 수 있는 이점을 갖는다는 것을 발견하였다.
본 발명은 또한 약학적 허용 보조제, 희석제 및/또는 담체와 혼합된 본 발명에 따른 화합물을 포함하는 약학적 조제물에 관한 것이다.
또한 본 발명은 내인슐린성과의 관련성 여부와 무관하게 지질성 장애(이상지혈증)를 치료하거나 예방하는 방법에 관한 것으로서, 이를 필요로 하는 포유 동물에게 본 발명에 따른 화합물을 투여하는 단계를 포함한다.
또한 본 발명은 내인슐린성과의 관련성 여부와 무관하게 지질성 장애(이상지혈증)의 치료용 약제의 제조에 있어서 본 발명에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.
또한 본 발명은 2형 당뇨병의 치료 또는 예방이 필요한 포유 동물에게 본 발명에 따른 화합물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 2형 당뇨병을 치료하거나 예방하는 방법에 관한 것이다.
또한 본 발명은 아테롬성동맥경화증, 예컨대 고혈압, 고지혈증, 이상지혈증, 당뇨병 및 비만의 발병 및 진행과 관련된 질병의 치료에 유용한 다른 치료제와 병용되는 본 발명에 따른 화합물을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
또한 본 발명은 약 2-θ=4.7°에서 1개 이상의 특정 피크를 보이는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 (2S)-2-에톡시-3-(4-{2-[헥실(2-페닐에틸)아미노]-2-옥소에톡시}페닐)프로판산의 트리스(하이드록시메틸)메틸아민 염의 결정 형태 또는 부분적 결정 형태에 관한 것이다.
또한 본 발명은 약 2-θ=4.7°, 18.8° 및 14.9°에서 특정 피크를 보이는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 (2S)-2-에톡시-3-(4-{2-[헥실(2-페닐에틸)아미노]-2-옥소에톡시}페닐)프로판산의 트리스(하이드록시메틸)메틸아민 염의 결정 형태 또는 부분적 결정 형태에 관한 것이다.
또한 본 발명은 약 2-θ=4.7°, 18.8°, 14.9°, 18.6° 및 21.8°에서 특정 피크를 보이는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 (2S)-2-에톡시-3-(4-{2-[헥실(2-페닐에틸)아미노]-2-옥소에톡시}페닐)프로판산의 트리스(하이드록시메틸)메틸아민 염의 결정 형태 또는 부분적 결정 형태에 관한 것이다.
또한 본 발명은 약 2-θ=8.4°에서 1개 이상의 특정 피크를 보이는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 (2S)-2-에톡시-3-(4-{2-[헥실(2-페닐에틸)아미노]-2-옥소에톡시}페닐)프로판산의 에탄올 아민 염의 결정 형태 또는 부분적 결정 형태에 관한 것이다.
또한 본 발명은 약 2-θ=8.4°, 19.8° 및 25.5°에서 특정 피크를 보이는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 (2S)-2-에톡시-3-(4-{2-[헥실(2-페닐에틸)아미노]-2-옥소에톡시}페닐)프로판산의 에탄올 아민 염의 결정 형태 또는 부분적 결정 형태에 관한 것이다.
또한 본 발명은 약 2-θ=8.4°, 19.8° 및 25.5°, 28.4° 및 17.5°에서 특정 피크를 보이는 X-분말 회절 패턴을 갖는 (2S)-2-에톡시-3-(4-{2-[헥실(2-페닐에틸)아미노]-2-옥소에톡시}페닐)프로판산의 에탄올 아민 염의 결정 형태 또는 부분적 결정 형태에 관한 것이다.
본 발명의 화합물, 및 특히 본 발명의 결정성 화합물은 PCT/GB02/05743호에 개시된 화합물과 비교시 안정성이 향상되어 있을 수 있다.
본원에 정의된 바와 같은 용어 "안정성"은 화학적 안정성 및 고체 상태 안정성을 포함한다.
"화학적 안정성"이란, 통상적 저장 조건하에서 약학적 허용 담체, 희석제 또는 보조제와 혼합되어 제공되는 조제물 형태(예, 경구용 제형, 예컨대 정제, 캡슐 등) 또는 분리된 형태로 본 발명의 화합물을 저장할 수 있으며, 이 때 화학적 열화 또는 분해는 무의미한 정도인 것을 포함한다.
"고체 상태 안정성"의 경우는, 통상적 저장 조건하에서 약학적 허용 담체, 희석제 또는 보조제와 혼합되어 제공되는 고체 조제물 형태(예, 경구용 제형, 예컨대 정제, 캡슐 등) 또는 분리된 고체 형태로 본 발명의 화합물을 저장할 수 있고, 이 때 화학적 고체 상태 변형(예, 결정화, 재결정화, 고체 상태 상 전이, 수화, 탈수, 용매화 또는 탈용매화)은 무의미한 정도인 것을 포함한다.
"통상 저장 조건"의 예로는 장기간 (즉, 6개월 이상) 동안 -80∼+50℃(바람직하게는 0∼40℃, 더욱 바람직하게는 실온, 예컨대 15∼30℃)의 온도, 0.1∼2 bar(바람직하게는 대기압)의 압력, 5∼95 % (바람직하게는 10∼60 %)의 상대 습도, 및/또는 460 lux UV/가시광에의 노광을 포함한다. 그러한 조건하에서, 본 발명의 화합물은 적절한 경우 화학적으로 열화/분해되거나 또는 고체 상태 변형이 15 % 미만, 더욱 바람직하게는 10 % 미만, 특히 5 % 미만인 것으로 확인될 수 있다. 당업자는 상기 언급된 온도, 압력 및 상대 습도의 상한 또는 하한이 통상 저장 조건의 한정을 표시하며, 이러한 한정의 일정한 조합(예, 50℃의 온도 및 0.1 bar의 압력)은 통상 저장 동안 경험할 수 없을 것이라는 것을 알 것이다.
용매계의 존재 또는 부재하에 화학식 A의 화합물의 염을 결정화할 수 있다(예, 결정화는 초임계 조건 하에서 용융물로부터 얻을 수 있거나 또는 승화에 의해 성취될 수 있음). 하지만, 본 출원인은 적절한 용매계로부터 결정화가 발생하는 것을 더 선호한다.
또한 본 발명의 관점에 따라, 적절한 용매계로부터 본 발명의 화합물을 결정화시키는 단계를 포함하는 본 발명의 결정성 화합물의 제조 방법을 제공한다.
결정화 온도 및 결정화 시간은 결정화할 염, 용액 중 염의 농도 및 사용되는 용매계에 따라 다르다.
또한 결정화는 예컨대 본 발명의 적절한 결정성 화합물의 결정을 시딩하거나 하지 않고 표준 기법으로 시작하고/하거나 실시할 수 있다.
본 발명의 화합물의 상이한 결정 형태는 예를 들어 본원에 설명된 바와 같이 X-선 분말 회절법 (XRPD)을 사용하여 용이하게 특성화할 수 있다.
특정 결정 형태를 다른 결정 형태의 부재 하에서 제조하기 위해, 결정화는 바람직하게는 다른 결정 형태의 핵 및/또는 시드 결정의 실질적으로 완전한 부재 하에서 목적하는 결정 형태의 핵 및/또는 시드 결정을 시딩하여 실시한다. 적당한 화합물의 시드 결정은, 예를 들어 적절한 염 용액의 일부분으로부터 용매를 느리게 증발시키는 방법으로 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물은 당업자에게 잘 공지되어 있는 기술, 예컨대 따라내기, 여과 또는 원심 분리를 사용하여 분리시킬 수 있다.
화합물은 표준 기술을 사용하여 건조시킬 수 있다.
본 발명의 화합물의 추가 정제는 당업자에게 잘 공지되어 있는 기술을 사용하여 실시할 수 있다. 예를 들어, 적절한 용매계로부터의 재결정화로 불순물을 제거할 수 있다. 재결정화의 적절한 온도 및 시간은 용액 중 염의 농도, 및 사용되는 용매계에 따라 다르다.
본 발명의 화합물을 본원에 설명된 바와 같이 결정화 또는 재결정화시킬 경우, 생성된 염은 상기 언급된 바와 같이 화학적 안정성 및/또는 고체 상태 안정성이 향상된 형태일 수 있다.
본 발명의 화합물은 종래 기술에 공지된 화합물보다 더욱 효능이 있고, 독성이 덜하고, 더욱 오래 작용하고, 더욱 넓은 범위에 활성이 있고, 더욱 강력하고, 부작용이 덜하고, 더욱 용이하게 흡수되고/되거나 더욱 양호한 약물 동력학적 프로파일 (예, 더 높은 경구 생체 이용성 및/또는 더 낮은 제거율)을 가질 수 있고/있거나, 종래 기술에 공지된 화합물보다 유용한 기타 약학적, 물리적 또는 화학적 특성을 가질 수 있는 이점이 있다. 본 발명의 화합물은 종래 분야에 공지된 화합물보다 덜 자주 투여될 수 있다는 추가 이점이 있을 수 있다.
또한 본 발명의 화합물은 취급 용이성이 향상된 형태라는 이점이 있을 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 (예를 들어 더 낮은 흡습성 때문임을 비롯하여) 화학적 안정성 및/또는 고체 상태 안정성이 향상된 형태로 생성될 수 있는 이점을 갖는다. 따라서, 본 발명의 그러한 화합물은 장기간에 걸친 저장시 안정할 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 양호한 수율, 고순도로 빠르고 편리하면서 낮은 가격으로 결정화할 수 있는 이점을 가질 수 있다.
본 발명의 화합물은 약제로서의 활성을 갖는다. 특히 화합물은 PPARα에 대해 대단히 강력한 작용제이다. 또한 화합물은 PPARγ의 작용제이다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 작용제는 부분적 작용제를 포함한다.
또한 본 발명의 일정한 결정성 화합물은 비용매화된 형태뿐 아니라 용매화, 예컨대 수화되어 존재할 수 있음을 이해할 수 있을 것이다. 이는 본 발명이 모든 그러한 용매화 및 비용매화 형태를 포함한다는 것으로 해석한다.
본 발명은 또한 다음의 구체예를 제공한다.
제조 방법
본 발명의 화합물은 0∼100℃의 온도에서 비활성 용매 중에 (2S)-2-에톡시-3-(4-{2-[헥실(2-페닐에틸)아미노]-2-옥소에톡시}페닐)프로판산을 용해시키고나서 비활성 용매 중에 용액으로서 또는 단독으로 적절한 아민을 첨가하고 고체 염을 분리시켜 제조한다. 염은 반응 용액을 냉각시키고 경우에 따라 목적하는 산물에 용액을 시딩하고/하거나 용액을 농축시켜 분리시킬 수 있다. 경우에 따라, 산물은 반용매를 비활성 용매 중의 산물의 용액으로 첨가하여 분해시킬 수 있다. 고체는 당업자에게 공지된 방법, 예컨대 여과 또는 원심 분리에 의해 수집할 수 있다.
또다른 관점에 있어서, 본 발명은 비활성 용매, 특히 이소프로필아세테이트 중에서 (2S)-2-에톡시-3-(4-{2-[헥실(2-페닐에틸)아미노]-2-옥소에톡시}페닐)프로판산과 트리스(하이드록시메틸) 메틸아민을 반응시키고 산물을 분리시켜 얻을 수 있는 화합물을 제공한다.
또다른 관점에 있어서, 본 발명은 비활성 용매, 특히 이소프로필아세테이트 중에서 (2S)-2-에톡시-3-(4-{2-[헥실(2-페닐에틸)아미노]-2-옥소에톡시}페닐)프로판산과 2-아미노에탄올을 반응시키고 산물을 분리시켜 얻을 수 있는 화합물을 제공한다.
용어 "비활성 용매"란 목적하는 산물의 수율에 불리한 영향을 주는 방식으로 출발 재료, 시약, 중간체 또는 산물과 반응하지 않는 용매를 의미한다.
약학 조제물
본 발명의 화합물은 일반적으로 약학적 허용 제형의 약학 조제물 형태로 경구, 비경구, 정맥내, 근육내, 피하 또는 기타 주사 가능한 방법, 협측, 직장, 질내, 경피성 및/또는 비내 경로 및/또는 흡입을 통해 투여할 수 있을 것이다. 치료되야 할 질병 및 환자 및 투여 경로에 따라 조성물을 다양한 용량으로 투여할 수 있다.
인간의 처치 치료에 있어서 본 발명의 화합물의 적절한 1일 투여량은 약 0.0001∼100 mg/kg 체중, 바람직하게는 0.001∼10 mg/kg 체중이다.
경구용 조제물은 0.5 mg∼500 mg의 범위, 예컨대 1 mg, 3 mg, 5 mg, 10 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg 및 250 mg 용량의 활성 화합물을 제공하도록 당업자에게 공지된 방법으로 조제할 수 있는 정제 또는 캡슐이 특히 바람직하다.
본 발명의 추가 관점에 따르면 약학적 허용 보조제, 희석제 및/또는 담체와 혼합된 본 발명의 화합물을 포함하는 약학 조제물을 제공한다.
약학적 특성
본 발명의 화합물은 본래의 또는 유도된 인슐린에 대한 감소된 민감도(내인슐린성) 및 관련 대사 장애(또한 대사 증후군으로 알려짐)와 연관된 임상 병태의 예방 및/또는 치료에 유용하다. 이러한 임상 병태는 내인슐린성이 특징적으로 나타나는 일반 비만, 복부 비만, 동맥 고혈압, 과인슐린혈증, 고혈당증, 2형 당뇨병 및 이상지혈증을 포함할 것이나, 이에 한정되지 않을 것이다. 또한 아테롬을 발생시키는 지질단백질 프로파일로서 공지되어 있는 이상지혈증은 적당하게 상승된 비에스테르화 지방산, 상승된 초저밀도 지질단백질 (VLDL), 트리글리세라이드 풍부 입자, 고 Apo B 수준, 작고 조밀한 저밀도 지질단백질 (LDL) 입자, 표현형 B의 존재 하의 고 Apo B 수준 및 저 apoAI 입자 수준과 관련된 낮은 고밀도 지질단백질 (HDL) 수준을 특징으로 한다.
본 발명의 화합물은 대사 증후군의 기타 징후가 있거나 없는, 복합되거나 혼합된 고지혈증 또는 다양한 정도의 고중성지방혈증(hypertriglyceridemia) 및 식후 이상지혈증이 있는 환자를 치료하는데 유용할 것이라 기대된다. 본 화합물을 사용한 치료는 항염증성 특성뿐 아니라 항이상지혈증 때문에 아테롬성동맥경화증과 관련된 심혈관성 질병률 및 사망률을 저하시킬 것이라 기대된다. 심혈관성 질병 병태는 심근 경색증, 울혈성 심부전, 뇌혈관 질환 및 하지 (lower extremities)의 말초 동맥 기능 부전을 야기하는 다양한 내부 장기의 대혈관병증을 포함한다. 이의 인슐린 민감성 효과때문에 화합물은 또한 임신성 당뇨병 및 대사 증후군으로부터의 2형 당뇨병의 발병을 예방하거나 지연시킬 것이라 기대된다. 따라서 신장 질환, 망막 손상 및 하지의 말초 혈관 질환을 유발하는 미세혈관병증과 같은 당뇨병에서의 만성 고혈당증과 관련된 장기간의 합병증 발병은 지연될 것이라 기대된다. 또한 화합물은 다낭성 난소 증후군, 비만, 암 및 신경변성 질환, 예컨대 경증 인지 장애, 알츠하이머병, 파킨슨병 및 다발성 경화증을 비롯한 염증 질환 상태와 같은 내인슐린성과 관련되거나 되지 않은 심혈관계 외부의 다양한 병태의 치료에 유용할 수 있다.
본 발명의 화합물은 2형 당뇨병으로부터 고통받는 환자의 포도당 수준을 조절하는데 유용할 것이라 기대된다.
본 발명은 (상기 정의된 바와 같은) 이상지혈증, 내인슐린성 증후군 및/또는 대사 장애의 치료 또는 예방이 필요한 포유 동물 (특히 인간)에게 본 발명의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 이상지혈증, 내인슐린성 증후군 및/또는 대사 장애를 치료하거나 예방하는 방법을 제공한다.
본 발명은 2형 당뇨병의 치료 및 예방이 필요한 포유 동물 (특히 인간)에게 본 발명의 화합물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는 2형 당뇨병을 치료하거나 예방하는 방법을 제공한다.
추가 관점의 경우 본 발명은 약제로서의 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다.
추가 관점의 경우 본 발명은 내인슐린성 및/또는 대사 장애의 치료용 약제의 제조에 있어서의 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다.
병용 요법
본 발명의 화합물은 아테롬성동맥경화증, 예컨대 고혈압, 고지혈증, 이상지혈증, 당뇨병 및 비만의 발병 및 진행과 관련된 질병의 치료에 유용한 다른 치료제와 조합될 수 있다. 본 발명의 화합물은 LDL:HDL의 비율을 감소시키는 다른 치료제 또는 순환성 LDL-콜레스테롤의 수준의 감소를 유발하는 약제와 조합될 수 있다. 당뇨가 있는 환자에 있어서 본 발명의 화합물은 또한 미세혈관병증과 관련된 합병증을 치료하는데 사용되는 치료제와 조합될 수 있다.
본 발명의 화합물은 대사 증후군 또는 2형 당뇨병 및 이와 관련된 합병증의 치료를 위한 기타 요법과 함께 사용될 수 있고, 이들은 비구아니드 약물, 예컨대 메트포르민, 펜포르민 및 부포르민, 인슐린 (합성 인슐린 유사체, 아밀린) 및 경구용 항고혈당증 치료제 (이들은 식후 포도당 조절제와 α-글루코시다제 억제제로 나누어짐)를 포함한다. α-글루코시다제 억제제의 예로는 아카르보스 또는 보글리보스 또는 미글리톨이 있다. 식후 포도당 조절제의 예로는 레파글리니드 또는 나테글리니드가 있다.
본 발명의 또다른 관점에 있어서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염은 PPAR 조절제와 함께 투여될 수 있다. PPAR 조절제는 PPARα 및/또는 γ 및/또는 δ 작용제, 또는 약학적 허용 염, 용매화물, 그러한 염의 용매화물 또는 이의 프로드러그를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 적절한 PPARα 및/또는 γ 작용제, 약학적 허용 염, 용매화물, 그러한 염의 용매화물은 당 분야에 잘 공지되어 있다. 이들은 WO 01/12187호, WO 01/12612호, WO 99/62870호, WO 99/62872호, WO 99/62871호, WO 98/57941호, WO 01/40170호, WO 04/000790호, WO 04/000295호, WO 04/000294호, WO 03/051822호, WO 03/051821호, WO 02/096863호, WO 03/051826호, WO 02/085844호, WO 01/040172호, J Med Chem, 1996, 39, 665, Expert Opinion on Therapeutic Patents, 10 (5), 623-634 (특히 634면에 열거된 특허 출원에 기술된 화합물) 및 문헌[J Med Chem, 2000, 43, 527]에 기술되어 있는 화합물을 포함하고, 이들 문헌은 그 전문이 본원에 참고 인용되어 있다. 특히 PPARα 및/또는 γ 및/또는 δ 작용제는 무라글리타자르 (BMS 298585), 리보글리타존 (CS-011), 네토글리타존 (MCC-555), 발라글리타존 (DRF-2593, NN-2344), 클로피브레이트, 페노피브레이트, 베자피브레이트, 젬피브로질, 시프로피브레이트, 피오글리타존, 로시글리타존, AVE-0847, AVE-8134, CLX-0921, DRF-10945, DRF-4832, LY-518674, LY-818, LY-929, 641597, GW-590735, GW-677954, GW-501516, MBX-102, ONO-5129, KRP-101, R-483 (BM131258), TAK-559 또는 TAK-654를 의미한다. 특히 PPARα 및/또는 γ 및/또는 δ 작용제는 테사글리타자르((S)-2-에톡시-3-[4-(2-{4-메탄설포닐-옥시페닐}에톡시)페닐]프로판산) 및 이의 약학적 허용 염을 의미한다.
또한 본 발명의 화합물은 설포닐우레아, 예컨대 글리메피리드, 글리벤클라미드(글리부리드), 글리클라지드, 글리피지드, 글리퀴돈, 클로로프로파미드, 톨부타미드, 아세토헥사미드, 글리코피라미드, 카르부타미드, 글리보뉴리드, 글리속세피드, 글리부티아졸, 글리부졸, 글리헥사미드, 글리미딘, 글리피나미드, 펜부타미드, 톨실라미드 및 톨라자미드와 함께 사용될 수 있다. 바람직하게는 설포닐우레아는 글리메피리드 또는 글리벤클라미드(글리부리드)이다. 더욱 바람직하게는 설포닐우레아는 글리메피리드이다. 본 발명은 본 병용 요법 섹션에 기술되어 있는 1개 이상 기존 치료제와 함께 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 2형 당뇨병 및 이와 관련된 합병증을 치료하는데 기타 존재하는 치료제의 용량은 당분야에 공지되어 있고 규제 기관, 예컨대 FDA에 의해 사용이 승인되고 FDA에 의해 출판된 Orange Book에서 찾을 수 있다. 대안적으로, 더 적은 용량을 사용하는 것은 병용으로부터 유래되는 이득의 결과라고 할 수 있다. 또한 본 발명은 콜레스테롤 저하제와 병용된 본 발명의 화합물을 포함한다. 본 출원에서 언급된 콜레스테롤 저하제는 HMG-CoA 환원 효소 (3-하이드록시-3-메틸글루타릴 조효소 A 환원 효소)의 억제제를 포함하나 이에 한정되지 않는 것을 의미한다. 적절하게는 HMG-CoA 환원 효소 억제제가 아토르바스타틴, 베르바스타틴, 세리바스타틴, 달바스타틴, 플루바스타틴, 이타바스타틴, 로바스타틴, 메바스타틴, 니코스타틴, 니바스타틴, 프라바스타틴 및 심바스타틴으로 구성된 군에서 선택된 스타틴, 또는 약학적 허용 염, 특히 나트륨 또는 칼슘 또는 이의 용매화물, 또는 이러한 염의 용매화물이다. 특정 스타틴은 아토르바스타틴, 또는 이의 약학적 허용 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 프로드러그이다. 더욱 특정한 스타틴은 아토르바스타틴 칼슘 염이다. 하지만, 특정하게 바람직한 스타틴은 화학명 (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸설포닐)-아미노]-피리미딘-5-일](3R,5S)-3,5-디하이드록시헵트-6-엔산인 화합물, [또한 (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[N-메틸-N-(메틸설포닐)-아미노]피리미딘-5-일](3R,5S)-3,5-디하이드록시헵트-6-엔산으로서 공지됨] 또는 이의 약학적 허용 염 또는 용매화물 또는 이러한 염의 용매화물이다. 화합물 (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸-(메틸설포닐)-아미노]-피리미딘-5-일](3R,5S)-3,5-디하이드로헵트-6-엔산, 및 이의 칼슘 및 나트륨 염은 유럽 특허 출원, 공보 번호 EP-A-0521471호, 및 문헌[Bioorganic and Medicinal Chemistry, (1997), 5(2), 437-444]에 개시되어 있다. 이러한 후자의 스타틴은 현재 이의 일반명 로수바스타틴으로 공지되어 있다.
본 출원에 있어서, 용어 "콜레스테롤 저하제"는 또한 활성이거나 또는 불활성인 HMG-CoA 환원 효소 억제제의 화학적 변형, 예컨대 에스테르, 프로드러그 및 대사 산물을 포함한다.
또한 본 발명은 본 발명의 화합물과 담즙산 격리제, 예컨대 콜레스티폴 또는 콜레스티라민 또는 콜레스타겔의 병용을 포함한다.
또한 본 발명은 본 발명의 화합물과 회장(ileal) 담즙산 수송 시스템의 억제제(IBAT 억제제)의 병용을 포함한다.
IBAT 억제 활성을 보유하는 적절한 화합물은 기술되어 있고, 예를 들어 화합물은 WO 93/16055호, WO 94/18183호, WO 94/18184호, WO 96/05188호, WO 96/08484호, WO 96/16051호, WO 97/33882호, WO 98/07449호, WO 98/03818호, WO 98/38182호, WO 99/32478호, WO 99/35135호, WO 98/40375호, WO 99/35153호, WO 99/64409호, WO 99/64410호, WO 00/01687호, WO 00/47568호, WO 00/61568호, WO 00/62810호, WO 01/68906호, DE 19825804호, WO 00/38725호, WO 00/38726호, WO 00/38727호, WO 00/38728호, WO 00/38729호, WO 01/68906호, WO 01/66533호, WO 02/32428호, WO 02/50051호, EP864582호, EP489423호, EP549967호, EP573848호, EP624593호, EP624594호, EP624595호 및 EP624596호에 기술되어 있으며, 상기 특허 출원의 내용은 본원에 참고 인용되어 있다. 또한 IBAT 억제 활성을 보유하는 적절한 화합물은 WO 94/24087호, WO 98/56757호, WO 00/20392호, WO 00/20393호, WO 00/20410호, WO 00/20437호, WO 01/34570호, WO 00/35889호, WO 01/68637호, WO 02/08211호, WO 03/020710호, WO 03/022825호, WO 03/022830호, WO 03/022286호, WO 03/091232호, WO 03/106482호, JP 10072371호, US 5070103호, EP 251 315호, EP 417 725호, EP 869 121호, EP 1 070 703호 및 EP 597 107호에 기술되어 있고 상기 특허 출원의 내용은 본원에 참고 인용되어 있다.
본 발명에 사용되기 적절한 IBAT 억제제의 특정 유형은 벤조티에핀이고, WO 00/01687호, WO 96/08484호 및 WO 97/33882호의 특허청구범위, 특히 제1항에 기술되어 있는 화합물은 본원에 참고 인용되어 있다. IBAT 억제제의 기타 적절한 유형은 1,2-벤조티아제핀, 1,4-벤조티아제핀 및 1,5-벤조티아제핀이다. IBAT 억제제의 추가의 적절한 유형은 1,2,5-벤조티아디아제핀이다.
IBAT 억제 활성을 보유하는 하나의 특히 적절한 화합물은 (3R,5R)-3-부틸-3-에틸-1,1-디옥시도-5-페닐-2,3,4,5-테트라하이드로-1,4-벤조티아제핀-8-일 □-D-글루코피라노시듀론산 (EP 864 582호)이다. 기타 적절한 IBAT 억제제는:
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-1'-페닐-1'-[N'-(카르복시메틸)카르바모일]메틸}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,5-벤조티아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-(카르복시메틸)카르바모일]-4-하이드록시벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,5-벤조티아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-1'-페닐-1'-[N'-(2-설포에틸)카르바모일]메틸}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,5-벤조티아제핀;
1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-1'-페닐-1'-[N'-(2-설포에틸)카르바모일]메틸}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,5-벤조티아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-(2-설포에틸)카르바모일]-4-하이드록시벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,5-벤조티아제핀;
1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-(2-설포에틸)카르바모일]-4-하이드록시벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,5-벤조티아제핀;
1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-(2-카르복시에틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,5-벤조티아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-(2-카르복시에틸)카르바모일]-4-하이드록시벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,5-벤조티아제핀;
1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-(5-카르복시펜틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,5-벤조티아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-(2-카르복시에틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,5-벤조티아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{α-[N'-(2-설포에틸)카르바모일]-2-플루오로벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,5-벤조티아제핀;
1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-(R)-(2-하이드록시-1-카르복시에틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,5-벤조티아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-(R)-(2-하이드록시-1-카르복시에틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,5-벤조티아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-{N-[(R)-α-(N'-{(R)-1-[N"-(R)-(2-하이드록시-1-카르복시에틸)카르바모일]-2-하이드록시에틸}카르바모일)벤질]카르바모일메톡시}-2,3,4,5-테트라하이드로-1,5-벤조티아제핀;
1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{α-[N'-(카르복시메틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,5-벤조티아제핀;
1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{α-[N'-((에톡시)(메틸)포스포릴-메틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,5-벤조티아제핀;
1,1-디옥소-3-부틸-3-에틸-5-페닐-7-메틸티오-8-{N-[(R)-α-(N'-{2-[(하이드록시)(메틸)포스포릴]에틸}카르바모일)벤질]카르바모일메톡시}-2,3,4,5-테트라하이드로-1,5-벤조티아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N'-(2-메틸티오-1-카르복시에틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,5-벤조티아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-{N-[(R)-α-(N'-{2-[(메틸)(에틸)포스포릴]에틸}카르바모일)-4-하이드록시벤질]카르바모일메톡시}-2,3,4,5-테트라하이드로-1,5-벤조티아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-{N-[(R)-α-(N'-{2-[(메틸)(하이드록시)포스포릴]에틸}카르바모일)-4-하이드록시벤질]카르바모일메톡시}-2,3,4,5-테트라하이드로-1,5-벤조티아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[(R)-N'-(2-메틸설피닐-1-카르복시에틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,5-벤조티아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메톡시-8-[N-{(R)-α-[N'-(2-설포에틸)카르바모일]-4-하이드록시벤질}카르바모일메톡시]-2,3,4,5-테트라하이드로-1,5-벤조티아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-((R)-1-카르복시-2-메틸티오-에틸)카르바모일]-4-하이드록시벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,5-벤조티아디아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-카르복시-2-(R)-하이드록시프로필)카르바모일]-4-하이드록시벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,5-벤조티아디아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-카르복시-2-메틸프로필)카르바모일]-4-하이드록시벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,5-벤조티아디아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-카르복시부틸)카르바모일]-4-하이드록시벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,5-벤조티아디아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-카르복시프로필)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,5-벤조티아디아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-카르복시에틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,5-벤조티아디아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-카르복시-2-(R)-하이드록시프로필)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,5-벤조티아디아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-(2-설포에틸)카르바모일]-4-하이드록시벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,5-벤조티아디아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-카르복시에틸)카르바모일]-4-하이드록시벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,5-벤조티아디아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-((R)-1-카르복시-2-메틸티오에틸)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,5-벤조티아디아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-{(S)-1-[N-((S)-2-하이드록시-1-카르복시에틸)카르바모일]프로필}카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,5-벤조티아디아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-카르복시-2-메틸프로필)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,5-벤조티아디아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-카르복시프로필)카르바모일]-4-하이드록시벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,5-벤조티아디아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-[N-((R/S)-α-{N-[1-(R)-2-(S)-1-하이드록시-1-(3,4-디하이드록시페닐)프로프-2-일]카르바모일}-4-하이드록시벤질)카르바모일메톡시]-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,5-벤조티아디아제핀;
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2,3,4,5,6-펜타하이드록시헥실)카르바모일]-4-하이드록시벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,5-벤조티아디아제핀; 및
1,1-디옥소-3,3-디부틸-5-페닐-7-메틸티오-8-(N-{(R)-α-[N-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2,3,4,5,6-펜타하이드록시헥실)카르바모일]벤질}카르바모일메톡시)-2,3,4,5-테트라하이드로-1,2,5-벤조티아디아제핀;
또는 이의 약학적 허용 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 프로드러그 중의 하나를 포함한다.
본 발명의 보충적인 추가의 관점에 따라,
CETP (콜레스테릴 에스테르 전달 단백질) 억제제 (예, 본원에 참고 인용 되어 있는 WO 00/38725호 7면 22행∼10면 17행에 참조 및 기술되어 있는 것);
콜레스테롤 흡수 길항제 (예, SCH 58235와 같은 아제티디논 및 본원에 참고 인용되어 있는 US 5,767,115호에 기술되어 있는 것);
MTP (미소체 전달 단백질) 억제제 (예, 본원에 참고 인용되어 있는 문헌[Science, 282, 751-54, 1998]에 기술되어 있는 것);
서방형 및 조합 산물을 비롯한 니코틴산 유도체 (예, 니코틴산 (니아신), 아시피목스 및 니세리트롤;
피토스테롤 화합물 (예, 스타놀);
프로부콜;
오메가-3 지방산 (예, OmacorTM);
항비만성 화합물 (예, 오를리스타트 (EP 129,748호) 및 시부트라민 (GB 2,184,122호 및 US 4,929,629호);
항고혈압성 화합물 (예, 앤지오텐신 전환 효소 (ACE) 억제제, 앤지오텐신 II 수용체 길항제, 아드레날린성 차단제, α 아드레날린성 차단제, β 아드레날린성 차단제, 예컨대 메토프롤올, 혼합 α/β 아드레날린성 차단제, 아드레날린성 자극제, 칼슘 채널 차단제, AT-1 차단제, 염분 배설제, 이뇨제 또는 혈관 확장제);
CB1 길항제 또는 역 작용제 (예, WO 01/70700호 및 EP 65635호에 기술되어 있는 것);
아스피린;
멜라닌 농축 호르몬 (MCH) 길항제;
PDK 억제제; 또는
핵 수용체의 조절제 (예, LXR, FXR, RXR, 및 RORα);
또는 이의 약학적 허용 염, 용매화물, 그러한 염의 용매화물 또는 프로드러그
로부터 선택되는 1개 이상의 약제와 경우에 따라 약학적 허용 희석제 또는 담체를 본 발명의 화학식 A의 화합물의 유효량과 경우에 따라 약학적 허용 희석제 또는 담체와 함께 그러한 처치 치료가 필요한 온혈 동물, 예컨대 인간에게 동시에, 순차적으로 또는 별도로 투여하는 단계를 포함하는 병용 요법을 제공한다.
본 발명의 화합물과 병용할 수 있는 활성 대사 산물을 비롯한 특정 ACE 억제제 또는 이의 약학적 허용 염, 용매화물, 그러한 염의 용매화물 또는 프로드러그는 알라세프릴, 알라트리오프릴, 알티오프릴 칼슘, 안코베닌, 베나제프릴, 베나제프릴 하이드로클로라이드, 베나제프릴랏, 벤조일카프토프릴, 카프토프릴, 카프토프릴-시스테인, 카프토프릴-글루타티온, 세라나프릴, 세라노프릴, 세로나프릴, 실라자프릴, 실라자프릴랏, 델라프릴, 델라프릴-이산, 에날라프릴, 에날라프릴랏, 에나프릴, 에피카프토프릴, 포록시미틴, 포스페노프릴, 포세노프릴, 포세노프릴 나트륨, 포스이노프릴, 포스이노프릴 나트륨, 포스이노프릴랏, 포스이노프릴산, 글리코프릴, 헤몰핀-4, 이드라프릴, 이미다프릴, 인돌라프릴, 인돌라프릴랏, 리벤자프릴, 리시노프릴, 리시우민 A, 리시우민 B, 믹산프릴, 모엑시프릴, 모엑시프릴랏, 모벨티프릴, 무라세인 A, 무라세인 B, 무라세인 C, 펜토프릴, 페린도프릴, 페린도프릴랏, 피발로프릴, 피보프릴, 퀴나프릴, 퀴나프릴 하이드로클로라이드, 퀴나프릴랏, 라미프릴, 라미프릴랏, 스피라프릴, 스피라프릴 하이드로클로라이드, 스피라프릴랏, 스피로프릴, 스피로프릴 하이드로클로라이드, 테모카프릴, 테모카프릴 하이드로클로라이드, 테프로티드, 트란돌라프릴, 트란돌라프릴랏, 우티바프릴, 자비시프릴, 자비시프릴랏, 조페노프릴 및 조페노프릴랏의 화합물을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 본 발명에 사용되는 바람직한 ACE 억제제는 라미프릴, 라미프릴랏, 리시노프릴, 에날라프릴 및 에날라프릴랏이다. 본 발명에 사용되는 더욱 바람직한 ACE 억제제는 라미프릴 및 라미프릴랏이다.
본 발명의 화합물과 병용되는 바람직한 앤지오텐신 II 길항제, 약학적 허용 염, 용매화물, 이러한 염의 용매화물 또는 이의 프로드러그는 칸데사르탄, 칸데사르탄 실렉세틸, 로사르탄, 발사르탄, 이르베사르탄, 타소사르탄, 텔미사르탄 및 에프로사르탄의 화합물을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 본 발명에 사용되기 특히 바람직한 앤지오텐신 II 길항제 또는 이의 약학적 허용 유도체는 칸데사르탄 및 칸데사르탄 실렉세틸이다.
따라서 본 발명의 추가 특징에 있어서는, 본 발명은 2형 당뇨병 및 이와 관련된 합병증의 치료가 필요한 온혈 동물, 예컨대 인간에서 2형 당뇨병 및 이와 관련된 합병증을 치료하는 방법으로서, 본 발명의 화합물의 유효량을 본 병용 요법 섹션에 기술되어 있는 다른 화합물 중 하나, 또는 이의 약학적 허용 염, 용매화물, 그러한 염의 용매화물 또는 프로드러그의 유효량과 함께 동시에, 순차적으로 또는 별도로 상기 동물에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
따라서 본 발명의 추가 특징에 있어서는, 본 발명은 고지혈증 병태의 치료가 필요한 온혈 동물, 예컨대 인간에서 고지혈증 병태를 치료하는 방법으로서, 본 발명의 화합물의 유효량을 본 병용 요법 섹션에 기술되어 있는 다른 화합물 중 하나, 또는 이의 약학적 허용 염, 용매화물, 그러한 염의 용매화물 또는 프로드러그의 유효량과 함께 동시에, 순차적으로 또는 별도로 상기 동물에게 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
본 발명의 추가 관점에 따라 약학적 허용 희석제 또는 담체와 함께 본 발명의 화합물 및 본 병용 요법 섹션에 기술되어 있는 다른 화합물 중 하나 또는 이의 약학적 허용 염, 용매화물, 그러한 염의 용매화물 또는 프로드러그를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 추가 관점에 따라 본 발명의 화합물 및 본 병용 요법 섹션에 기술되어 있는 다른 화합물 중 하나 또는 이의 약학적 허용 염, 용매화물, 그러한 염의 용매화물 또는 프로드러그를 포함하는 키트를 제공한다.
본 발명의 추가 관점에 따라:
a) 본 발명의 화합물인 제1 단위 제형;
b) 본 병용 요법 섹션에 기술된 다른 화합물 중 하나 또는 이의 약학적 허용 염, 용매화물, 그러한 염의 용매화물 또는 프로드러그인 제2 단위 제형; 및
c) 상기 제1 및 제2 제형을 포함하기 위한 용기 수단
을 포함하는 키트를 제공한다.
본 발명의 추가 관점에 따라:
a) 본 발명의 화합물과 약학적 허용 희석제 또는 담체인 제1 단위 제형;
b) 본 병용 요법 섹션에 기술된 다른 화합물 중 하나 또는 이의 약학적 허용 염, 용매화물, 그러한 염의 용매화물 또는 프로드러그인 제2 단위 제형; 및
c) 상기 제1 및 제2 제형을 포함하기 위한 용기 수단
을 포함하는 키트를 제공한다.
본 발명의 추가 관점에 따라 온혈 동물, 예컨대 인간의 대사 증후군 또는 2형 당뇨병 및 이와 관련된 합병증을 치료하는데 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서 본 발명의 화합물 및 본 병용 요법 섹션에 기술되어 있는 다른 화합물 중 하나 또는 이의 약학적 허용 염, 용매화물, 그러한 염의 용매화물 또는 프로드러그의 용도를 제공한다.
본 발명의 추가 관점에 따라 온혈 동물, 예컨대 인간의 고지혈증 병태를 치료하는데 사용하기 위한 약제의 제조에 있어서 본 발명의 화합물 및 본 병용 요법 섹션에 기술되어 있는 다른 화합물 중 하나 또는 이의 약학적 허용 염, 용매화물, 그러한 염의 용매화물 또는 프로드러그의 용도를 제공한다.
본 발명의 추가 관점에 따라 처치 치료가 필요한 온혈 동물, 예컨대 인간에게, 경우에 따라 약학적 허용 희석제 또는 담체와 함께 본 병용 요법 섹션에 기술된 다른 화합물 중 하나, 또는 이의 약학적 허용 염, 용매화물, 그러한 염의 용매화물 또는 프로드러그의 유효량과 경우에 따라 약학적 허용 희석제 또는 담체와 함께 본 발명의 화합물의 유효량을 동시에, 순차적으로 또는 별도로 투여하는 단계를 포함하는 병용 요법을 제공한다.
실험
1H NMR 및 13C NMR 측정은 Varian Mercury 300 또는 Varian UNITY 플러스 400, 500 또는 600 분광계 상에서 수행하였으며, 각각 1H 주파수 300, 400, 500 및 600 MHz, 및 각각 13C 주파수 75, 100, 125 및 150 MHz에서 작동시켰다. 측정은 델타 스케일 (δ)로 이루어졌다.
다르게 진술되지 않는 한, 화학적 이동은 내부 표준물로서의 용매를 사용하여 ppm으로 주어진다.
X-선 분말 회절 분석 (XRPD)은 내부 표준물을 사용하고 및/또는 사용하지 않고(하지 않거나 해서) 표준 방법에 따라 제조된 샘플 상에서 다양한 슬릿을 사용하여 실시하였다. 표준 방법은, 예컨대 [Giacovazzo, C. et al (1995), Fundamentals of Crystallography, Oxford University Press]; [Jenkins, R. and Snyder, R. L. (1996), Introduction to X-Ray Powder Diffractometry, John Wiley & Sons, New York]; [Bunn, C. W. (1948), Chemical Crystallography, Clarendon Press, London]; 또는 [Klug, H. P. & Alexander, L. E. (1974), X-ray Diffraction Procedures, John Wiley and Sons, New York]에 기술되어 있다. X-선 분석은 Siemens D5000 회절계 또는 Philips X'Pert MPD를 사용하여 실시하였다. X-선 분석은 Siemens D5000 회절계 및 Philips X'Pert MPD를 사용하여 1.5418 Å의 Cu-방사선을 사용하여 실시되었다. 하기 설명 중 X-축은 2-θ이고 Y-축은 강도이다.
당업자는 본 발명의 화합물의 결정 형태가 하기 실시예에 따라 및/또는 본원에 기술된 바와 같은 방법과 유사하게 제조될 수 있고, 본원에 개시된 바와 같이 본질적으로 동일한 XRPD 회절 패턴 및/또는 DSC 및/또는 TGA 열분석도 제시할 수 있다는 것을 알 것이다. "본질적으로 동일한" XRPD 회절 패턴 및/또는 DSC 및/또는 TGA 열분석도란, 관련 패턴 및/또는 열분석도 (실험 오차는 허용됨)로 부터 본질적으로 동일한 결정 형태가 형성되었음이 명백한 경우의 예를 포함한다. 제공되는 경우, XRPD 거리값은 θ/2의 범위 내에서 다양할 수 있다. 당업자는 예를 들어 바람직한 배향 및 샘플 높이를 비롯한 다양한 이유로 본질적으로 동일한 결정 형태의 측정시에도 XRPD 강도 및 피크 위치가 다양할 수 있다는 것을 알 것이다.
약어
NMR 약어
t 삼중 피크
s 단일 피크
d 이중 피크
q 사중 피크
m 다중 피크
bs 넓은 단일 피크
XRPD 약어
XRPD X-선 분말 회절
d-값 결정 격자 중 연속적인 평행 hkl 평면 사이의 간격
강도 (상대 %) 정의
25-100 vs (매우 강함)
10-25 s (강함)
3-10 m (중간)
1-3 w (약함)
출발 물질의 제조
방법 1
(2S)-2-에톡시-3-(4-{2-[헥실(2-페닐에틸)아미노]-2-옥소에톡시}페닐)프로판산
(i) 에틸 (2S)-3-{4-[2-(벤질옥시)-2-옥소에톡시]페닐-2-에톡시프로파노에이트
아세토니트릴 (200 ㎖) 중 에틸 (2S)-2-에톡시-3-(4-하이드록시페닐)프로파노에이트 (23.8 g, 100 mmol, WO99/62872호에 기술되어 있는 바와 같이 제조됨)의 용액에 무수 탄산칼륨 (31.9 g, 231 mmol)을 첨가한 후 벤질 브로모아세테이트 (17.4 ㎖, 110 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 밤새 환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 불용성 염을 여과 제거하고 용액을 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (300 ㎖) 중에 취하고, 유기 상을 수성 NaHCO3 (3 x 100 ㎖) 및 식염수 (100 ㎖)로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조시키고 진공하에서 농축시켰다. 용리액으로서의 메틸렌 클로라이드를 사용한 실리카겔 상에서의 정제 및 순수 분획의 수집으로 22.4 g (58 %)의 황색유를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.16 (t, 3H), 1.22 (t, 3H), 2.93-2.97 (m, 2H), 3.35 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.97 (m, 1H), 4.16 (q, 2H), 4.64 (s, 2H), 5.23 (s, 2H), 6.82 (d, 2H), 7.15 (d, 2H), 7.32-7.39 (m, 5H).
13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 14.3, 15.2, 38.6, 60.9, 65.6, 66.3, 67.0, 80.4, 114.6, 128.5, 128.6, 128.7, 130.6, 135.3, 156.7, 169.0, 172.6.
(ii) {4-[(2S)-2,3-디에톡시-3-옥소프로필]페녹시}아세트산
새롭게 증류된 THF (290 ㎖) 중 에틸 (2S)-3-{4-[2-(벤질옥시)-2-옥소에톡시]페닐}-2-에톡시프로파노에이트 (22.33 g, 57.8 mmol)의 용액에 Pd/C (10 %, 3.1 g)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온의 대기압하에서 밤새 수소화하였다. 혼합물을 셀라이트의 플러그를 통해 여과시키고 여과물을 진공하에서 농축시켜 16.6 g (97 %)의 연황색유를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 1.15 (t, 3H), 1.21 (t, 3H), 2.93-2.98 (m, 2H), 3.35 (m, 1H), 3.60 (m, 1H), 3.97 (m, 1H), 4.16 (q, 2H), 4.65 (s, 2H), 6.84 (d, 2H), 7.17 (d, 2H), 8.48 (bs, 1H)
13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 14.3, 15.1, 38.5, 61.0, 65.1, 66.4, 80.3, 114.6, 130.7, 130.9, 156.4, 172.7, 173.7
(iii) 에틸 (25)-2-에톡시-3-(4-{2-[헥실(2-페닐에틸)아미노]-2-옥소에톡시}페닐)프로파노에이트
메틸렌 클로라이드 (3.7 ㎖) 중 {4-[(2S)-2,3-디에톡시-3-옥소프로필]페녹 시}아세트산 (0.110 g, 0.37 mmol)의 용액에 N-헥실-2-페닐에틸아민 (0.080 g, 0.39 mmol) 및 DMAP (0.045 g, 0.37 mmol)을 첨가한 후 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 하이드로클로라이드 (0.071 g, 0.37 mmol)를 첨가하였고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드 (25 ㎖)로 희석시키고, 유기 상을 5 % HCl (3 x 25 ㎖), 수성 NaHCO3 (25 ㎖) 및 식염수 (25 ㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고 진공 하에서 농축시켰다. 용리액으로서의 메틸렌 클로라이드 중 메탄올 (0∼1 % 구배)을 사용한 사전 팩킹된 실리카겔의 컬럼(Isolute® SPE Column, 5 g Si/25 ㎖) 상에서의 정제로 0.125 g (70 %)의 무색유를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.82-0.92 (m, 3H), 1.16 (t, 3H), 1.19-1.33 (m, 9H), 1.45-1.65 (m, 2H), 2.82-2.90 (m, 2H), 2.91-2.98 (m, 2H), 3.12-3.21 및 3.29-3.42 (2m, 3H, 회전이성질체) 3.50-3.65 (m, 3H), 3.95 (m, 1H), 4.16 (q, 2H), 4.39 및 4.65 (2s, 2H, 회전이성질체), 6.75 및 6.86 (2d, 2H, 회전이성질체), 7.10-7.34 (m, 7H).
13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 14.0, 14.1, 14.3, 15.1, 22.6, 26.5, 26.7, 27.4, 29.0, 31.5, 31.6, 33.9, 35.3, 38.5, 45.9, 48.1, 48.3, 48.9, 60.8, 66.2, 67.5, 80.4, 114.5, 126.4, 126.9, 128.5, 128.9, 130.1, 130.2, 130.5, 130.5, 138.3, 139.2, 156.9, 157.0, 167.6, 167.8, 172.5. (피크 수는 회전이성질체로 인 해 탄소 원자 수보다 큼)
(iv) (2S)-2-에톡시-3-(4-2-[헥실(2-페닐에틸)아미노]-2-옥소에톡시}페닐)프로판산
THF (8.6 ㎖) 중 에틸 (2S)-2-에톡시-3-(4-{2-[헥실(2-페닐에틸)아미노]-2-옥소에톡시}페닐)프로파노에이트 (0.081 g, 0.17 mmol)의 용액에 0.10 M LiOH 용액 4.3 ㎖를 첨가하였고 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 2M HCl로 산성화시키고 에틸 아세테이트 (3 x 25 ㎖)로 추출하였다. 합해진 유기 상을 식염수 (25 ㎖)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 진공하에서 농축시켜 0.073 g (96 %)의 무색유를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 0.82-0.93 (m, 3H), 1.15 (t, 3H), 1.20-1.35 (m, 6H), 1.47-1.62 (m, 2H), 2.80-2.99 (m, 3H), 3.00-3.09 (m, 1H), 3.11-3.21 및 3.31-3.44 (2m, 3H, 회전이성질체), 3.50-3.67 (m, 3H), 4.01 (m, 1H), 4.40 및 4.66 (2s, 2H, 회전이성질체), 6.75 및 6.85 (2d, 2H, 회전이성질체), 7.10-7.35 (m, 7H), 8.86 (bs, 1H).
13C NMR (100 MHz, CDCl3): δ 14.0, 14.1, 15.1, 22.6, 22.6, 26.6, 26.7, 27.3, 28.9, 31.5, 31.6, 33.8, 35.2, 38.1, 46.1, 48.3, 48.4, 49.0, 66.7, 67.4, 79.9, 114.6, 126.4, 127.0, 128.6, 128.9, 130.0, 130.1, 130.6, 130.7, 138.2, 139.1, 156.9, 157.0, 168.1, 168.2, 175.6. (피크 수는 회전이성질체로 인해 탄소 원자 수보다 큼)
방법 2
(2S)-2-에톡시-3-(4-{2-[헥실(2-페닐에틸)아미노]-2-옥소에톡시}페닐)프로판산
a) 톨루엔 (100 ㎖) 중 6M 수성 수산화나트륨 (61.5 ㎖)으로 펜에틸아민 (30.0 g)을 처리하였다. 톨루엔 (50 ㎖) 중 클로로아세틸 클로라이드 (28.0 g)의 용액을 온도 조절하에서 첨가하였다. 반응이 끝난 후, 완전한 용액을 얻을 때까지 반응 슬러리를 가온하였고, 수상을 제거하였다. 유기 상을 수성 염화수소 및 물로 세척하였다. 생성된 톨루엔 상을 증발 제거시키고 디이소프로필에테르를 톨루엔 용액에 첨가하였다. 용액을 냉각시키고 1-클로로-N-펜에틸아세타미드 (42.3 g)를 여과에 의해 수집하고 세척한 후 건조시켰다. 산물은 LC (99.8 면적%) 및 NMR로 분석하였다.
1H NMR δH(400 MHz, CDCl3): 2.88 (t, 2H), 3.60 (dd, 2H), 4.05 (s, 2H), 6.62 (bs, 1H), 7.19-7.58 (m, 5H).
b) 탄산칼륨 (31.5 g), 1-클로로-N-펜에틸아세타미드 (15.0 g), 에틸 (2S)-2-에톡시-3-(4-하이드록시페닐)프로파노에이트 (18.1 g) (WO 99/62871호 참조)와 아세토니트릴 (150 ㎖)의 혼합물을 교반하고 환류 하에서 비등시켰다. 완전히 반응이 끝난 후, 혼합물을 냉각시키고 무기 염을 여과 제거시키고 아세토니트릴로 세척하였다. 잔여 용액을 증류 제거시키고 산물을 에틸 아세테이트 및 헥산으로부터 결 정화시켰다. 에틸 (2S)-2-에톡시-3-(4-{2-옥소-2-[(2-페닐에틸)아미노]에톡시}페닐)프로파노에이트 (24.5 g)를 여과시켜 수집하고 세척 후 건조시켰다. 산물을 LC (98.6 면적%) 및 NMR로 분석하였다.
1H NMR δH(400 MHz, CDCl3): 1.18 (t, 3H), 1.26 (t, 3H), 2.86 (t, 2H), 2.96-3.01 (m, 2H), 3.37 (dq, 1H), 3.58-3.68 (m, 3H), 4.00 (dd, 1H), 4.20 (q, 2H), 4.47 (s, 2H), 6.65 (bs, 1H), 6.79 (dm, 2H), 7.14-7.36 (m, 7H).
c) THF (270 ㎖) 중 에틸 (2S)-2-에톡시-3-(4-{2-옥소-2-[(2-페닐에틸)아미노]에톡시}-페닐)프로파노에이트 (36.0 g)의 용액을 물 (360 ㎖)에 용해된 수산화리튬 (6.51 g)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 교반하였다. 반응이 끝난 후, 혼합물을 감압하에 증발시켜 THF를 제거시켰다. 증발 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 염산으로 산성화시켰다. 산성화된 산물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 용액을 물로 세척하고 증발시켜 부피를 감소시켰다. 산물을 에틸 아세테이트 및 디이소프로필 에테르로 결정화시켰다. (2S)-2-에톡시-3-(4-{2-옥소-2-[(2-페닐에틸)아미노]에톡시}페닐)-프로판산 (28.0 g)을 여과 제거시키고 디이소프로필 에테르로 세척한 후 진공 하에서 건조시켰다.
1HNMR δH(400 MHz, CDCl3): 1.20 (t, 3H), 2.85 (t, 2H), 3.00 (dd, 1H), 3.10 (dd, 1H), 3.46 (dq, 1H), 3.56-3.71 (m, 3H), 4.07 (dd, 1H), 4.45 (s, 2H), 6.68 (bs, 1H), 6.78 (dm, 2H), 7.10-7.38 (m, 7H).
d) 디메틸설폭사이드 (DMSO) (2750 ㎖), 수산화칼륨 분말 (244 g) 및 (2S)-2-에톡시-3-(4-{2-옥소-2-[(2-페닐에틸)아미노]에톡시}페닐)프로판산 (250 g)을 약 20분간 대략 18℃에서 교반하였다. 1-브로모헥산 (344 g = 292 ㎖)을 2.5 시간에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 대략 10분간 교반하였다. 디이소프로필 에테르 (1000 ㎖)를 첨가한 후 혼합물을 여과시키고 추출하여 분리시켰다. DMSO 층을 디이소프로필 에테르 (2x1000 ㎖)로 더 추출하였다. DMSO 층을 4M HCl(수성) (950 ㎖)로 산성화시켰다. 디이소프로필 에테르 (3000 ㎖) 및 물 (2500 ㎖)을 첨가한 후 추출하였다. 층을 분리시키고 (pH~2의 수성층) 디이소프로필 에테르 층을 물(2500 ㎖)로 세척하였다. 디이소프로필 에테르 층을 투명하고 매우 점성이 있는 오일로 진공하에서 농축시켰다. 수율 317 g, 분석 88.1 %, 보정 수율 91.1 %, LC-순도 97.2 %, e.e. 97.8 %. 참조 샘플에 따른 LC-순도 및 키랄 LC.
1H NMR δH(400 MHz, CDCl3): 0.75-0.85 (m, 3H), 1.10 (t, 3H), 1.14-1.29 (m, 6H), 1.40-1.55 (m, 2H), 2.76-2.93 (m, 3H), 2.97-3.06 (m, 1H), 3.06-3.14 및 3.28-3.43 (2m, 3H, 회전이성질체), 3.45-3.58 (m, 3H), 3.98 (m, 1H), 4.32 및 4.59 (2s, 2H, 회전이성질체), 6.68 및 6.80 (2dm, 2H, 회전이성질체), 7.02-7.31 (m, 8H).
실시예 1
(2S)-2-에톡시-3-(4-{2-[헥실(2-페닐에틸)아미노]-2-옥소에톡시}페닐)프로판산의 트리스(하이드록시메틸)메틸아민 염
138 mg (2S)-2-에톡시3-(4-{2-[헥실(2-페닐에틸)아미노]-2-옥소에톡시}페닐)프로판산, 유리산을 이소프로필아세테이트 2 ㎖ 중에 용해시키고 25℃에서 교반하였다. 37.6 mg (트리스하이드록시메틸) 메틸아민 (트리스)를 첨가하고 용액을 40℃로 가열시킨 후 1℃/분에서 냉각시켰다. 고체 물질은 생성되지 않았다.
용액을 증발시킨 후 생성된 오일을 아세톤 1 ㎖ 중에 용해시켰다. 헥산 0.5 ㎖을 이 용액의 상부에 첨가시켜 2-상계를 형성하였다. 이러한 2-상계를 냉장고 (4℃)에 배치시키고 11주간 저장하였다. 그리고 나서 결정을 얻었다.
실시예 2
(2S)-2-에톡시-3-(4-{2-[헥실(2-페닐에틸)아미노]-2-옥소에톡시}페닐)프로판산의 에탄올 아민 염
2-아미노에탄올 (73 ㎕, 1.21 mmol)을 이소프로필아세테이트 (8 ㎖) 중의 (2S)-2-에톡시3-(4-{2-[헥실(2-페닐에틸)아미노]-2-옥소에톡시}페닐)프로판산, 유리산 (0.552g)의 용액에 첨가하였다. 용액을 10분간 실온에서 교반한 후 오일로 증발시켰다. 오일을 이소프로필아세테이트/이소옥탄 (50:50 v/v, 2 ㎖) 중에 용해시키고 유화액을 5일간 4℃에서 저장하였다. 결정은 병의 바닥에서 분리된 오일로부터 성장하였다.
특성
(2S)-2-에톡시-3-(4-{2-[헥실(2-페닐에틸)아미노]-2-옥소에톡시}페닐)프로판산의 트리스 및 에탄올아민 염에 대한 XRPD 패턴 및 피크 위치 표를 하기와 같이 얻었다. 각 염에 대한 최대 강도 피크를 제시하고 피크 위치는 소수점 첫째 자리 까지만 인용하였다.
(2S)-2-에톡시-3-(4-{2-[헥실(2-페닐에틸)아미노]-2-옥소에톡시}페닐)프로판산의 트리스(하이드록시메틸)메틸아민 염
각 d 값 강도
2θ° Å
4.694 18.812 vs
7.672 11.514 vs
10.874 8.13 vs
12.095 7.312 vs
14.884 5.947 vs
15.925 5.561 vs
16.251 5.45 vs
18.64 4.756 vs
18.819 4.712 vs
21.02 4.223 vs
21.834 4.067 vs
강도 감소 순으로의 주요 피크는 4.7, 18.8, 14.9, 10.9 및 7.7°2θ에서의 피크로서, 18-19, 4.7, 4.8, 5.9, 8.1 및 11-12 Å의 결정면간 거리에 해당한다.
(2S)-2-에톡시-3-(4-{2-[헥실(2-페닐에틸)아미노]-2-옥소에톡시}페닐)프로판산의 에탄올 아민 염
각 d 값 강도
2θ° Å
2.83 31.195 s
5.64 15.656 s
8.439 10.469 vs
17.509 5.061 s
19.762 4.489 vs
25.489 3.492 s
28.363 3.144 s
강도 감소 순으로의 주요 피크는 8.4, 19.8, 25.5, 28.4, 및 17.5°2θ이다. 이 피크는 10.5, 19.8, 3.5, 3.1 및 5.1 Å의 결정면간의 거리에 해당한다.
XRPD의 배경 기술은,
문헌[H.P. Klug 및 L.E. Alexander, X-Ray Diffraction Procedures for Polycrystalline and Amorphous Materials., John Wiley & Sons, 2nd edition, 1974]
문헌[R. Jenkins & R.L. Snyder, Introduction to X-Ray Powder Diffractometry, John Wiley & Sons, 1996]
과 같은 표준 참고 서적에 기술되어 있다.
생물학적 활성
화합물 A는 WO 03/051821호에 기술된 분석으로 테스트하였다.
본 발명의 화합물은 PPARα에 대해 0.5 μmol/ℓ미만의 EC50을 갖고 바람직한 화합물은 PPARα에 대해 0.05 μmol/ℓ미만의 EC50을 갖는다. 본 발명의 화합물은 PPARγ에 관한 것보다 PPARα에 관한 것이 보다 강력하다. 이러한 관계는 화합물의 약학적 활성 및 이들의 치료 프로파일과 관련하여 중요한 것으로 생각된다.
또한 본 발명의 화합물은 향상된 DMPK (Drug Metabolism and Pharmacokinetic) 특성을 나타내는데, 예를 들어 이들은 시험관내 향상된 대사 안정성을 나타내고, 또한 생체내 바람직한 용량 반응 곡선을 나타낸다. 본 화합물은 또한 독소학적 프로파일로 유망하다.

Claims (18)

  1. (2S)-2-에톡시-3-(4-{2-[헥실(2-페닐에틸)아미노]-2-옥소에톡시}페닐)프로판산의 트리스(하이드록시메틸)메틸아민 염;
    (2S)-2-에톡시-3-(4-{2-[헥실(2-페닐에틸)아미노]-2-옥소에톡시}페닐)프로판산의 에탄올 아민 염
    중 하나 이상으로부터 선택된 화합물.
  2. 제1항에 있어서, (2S)-2-에톡시-3-(4-{2-[헥실(2-페닐에틸)아미노]-2-옥소에톡시}페닐)프로판산의 트리스(하이드록시메틸)메틸아민 염인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, (2S)-2-에톡시-3-(4-{2-[헥실(2-페닐에틸)아미노]-2-옥소에톡시}페닐)프로판산의 에탄올 아민 염인 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, 용매화물, 수화물, 혼합 용매화물/수화물, 비용매화물 또는 무수화물일 수 있는 염.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서, 결정 형태 또는 부분적으로 결정 형태인 염.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 하나의 항에 따른 화합물을 약학적 허용 보조제, 희석제 및/또는 담체와 혼합하여 포함하는 약학 조제물.
  7. 내인슐린성과의 관련성 여부와 무관하게 지질성 장애(이상지혈증)를 치료 또는 예방하는 방법으로서, 제1항 내지 제5항 중 어느 하나의 항에 따른 화합물을 그러한 치료 및 예방이 필요한 포유 동물에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  8. 내인슐린성과의 관련성 여부와 무관하게 지질성 장애 (이상지혈증)를 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서 제1항 내지 제5항 중 어느 하나의 항에 따른 화합물의 용도.
  9. 2형 당뇨병을 치료 또는 예방하는 방법으로서, 제1항 내지 제5항 중 어느 하나의 항에 따른 화합물의 유효량을 그러한 치료 또는 예방이 필요한 포유 동물에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  10. 제1항 내지 제5항 중 어느 하나의 항에 따른 화합물과 아테롬성동맥경화증, 예컨대 고혈압, 고지혈증, 이상지혈증, 당뇨병 및 비만의 발병 및 진행과 관련된 질병의 치료에 유용한 다른 치료제를 함께 포함하는 약학 조성물.
  11. 제2항에 있어서, 결정 형태 또는 부분적으로 결정 형태인 화합물.
  12. 제11항에 있어서, 상기 화합물이 약 2-θ=4.7°에서 1개 이상의 특정 피크를 보이는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 화합물.
  13. 제11항 또는 제12항에 있어서, 상기 화합물이 약 2-θ=4.7°, 18.8° 및 14.9°에서 특정 피크를 보이는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 화합물.
  14. 제11항 내지 제13항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 화합물이 약 2-θ=4.7°, 18.8°, 14.9°, 18.6° 및 21.8°에서 특정 피크를 보이는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 화합물.
  15. 제3항에 있어서, 결정 형태이거나 부분적으로 결정 형태인 화합물.
  16. 제15항에 있어서, 상기 화합물이 약 2-θ=8.4°에서 1개 이상의 특정 피크를 보이는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 화합물.
  17. 제15항 또는 제16항에 있어서, 상기 화합물이 약 2-θ=8.4°, 19.8° 및 25.5°에서 1개 이상의 특정 피크를 보이는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 화합물.
  18. 제15항 또는 제16항에 있어서, 상기 화합물이 약 2-θ=8.4°, 19.8° 및 25.5°, 28.4° 및 17.5°에서 특정 피크를 보이는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 화합물.
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