PT101771B

PT101771B - Processo para a preparacao de 3-{4-(2-aminoetoxi)benzoil}-2-aril-6-hidroxibenzo{b}tiofenos

Info

Publication number: PT101771B
Application number: PT101771A
Authority: PT
Inventors: Wayne Douglas Luke; Elizabeth Smith Labell; John Mcneill Mcgill Iii; Randal Scot Miller
Original assignee: Lilly Co Eli
Priority date: 1994-09-19
Filing date: 1995-09-15
Publication date: 1997-04-30
Also published as: HU227683B1; NZ280027A; BG62793B1; AU3718695A; CA2158399C; RO115260B1; US5731327A; ES2109882B1; HRP950483B1; IS1788B; CO4410191A1; GB2293602A; EG23763A; FR2724655A1; AP754A; AU692907B2; CZ240395A3; FR2732020A1; LV11177A; IE950721A1

Description

DESCRIÇÃO

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE 3-[4-(2-AMINOETOXI)BENZOIL]-2-ARIL-6-HIDROXIBENZO[B]TIOFENOS

Este invento diz respeito a um novo processo químico para a preparação de 2-aril-6-hidroxi-3-[4-(2-aminoetoxi)benzoil]benzo[b]tiofenos.

A síntese de cetonas aromáticas foi revista por Gore em Olah, Friedel-Crafts and Related Reactions, Volume 3, Parte 1, Capítulo XXXI (1964). Geralmente, um componente de acilo e um substrato aromático reagem na presença de um catalisador ácido de Lewis para produzirem a cetona aromática. Os catalisadores ácidos de Lewis adequados para este tipo de reacção incluem haletos de metal tais como cloreto de alumínio, brometo de alumínio, cloreto férrico, brometo férrico e trifluoreto de boro. Ver Olah, Friedel-Crafts and Related Reactions, Volume 1, Capítulos II, III e IV (1963).

A classe de compostos preparados pelo presente processo foi em primeiro lugar descrita na Patente dos E.U.A. N° 4 133 814. Esta patente descreveu numerosos processos para a preparação dos compostos, incluindo a acilação de 2-arilbenzotiofenos adequadamente protegidos. Esta patente ensinou o uso de fenacilo, halofenacilo e de grupos de protecção alquilo para os grupos hidroxilo fenólicos. Os grupos de protecção alquilo foram removidos por tratamento dos éteres fenólicos com hidrocloreto de piridina. Esta patente também ensinou que os éteres metilfenólicos podiam ser separados sem afectarem o grupo 3-aroilalcoxi por reacção com tribrometo de boro; contudo, o rendimento do composto 3-aroilalcoxi substituído era baixo.

-ΊΟ processo descrito na Patente dos E.U.A. N° 4 358 593 usou grupos de protecção particularmente vantajosos para a preparação de 6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-3-[4-(2-aminoetoxi)benzoil]benzo[b]tiofenos. Tais grupos de protecção vantajosos são os grupos acetilo, acetilo substituído, benzoílo, alquilsulfonilo e arilsulfonilo. Esta patente ensinou o uso de catalisadores de Friedel-Crafts clássicos na acilação do 2-(4-hidroxifenil)-6-hidroxibenzo[b]tiofeno, incluindo haletos de metal tais como cloreto de alumínio, brometo de alumínio, cloreto de zinco, trifluoreto de boro, tribrometo de boro, tetracloreto de titânio, tetrabrometo de titânio, cloreto estânico, brometo estânico, tricloreto de bismuto e cloreto férrico. Subsequente à acilação, o grupo de protecção era geralmente removido sob condições básicas.

Um composto particularmente útil desta série de 2-aril-3-[4-(2-aminoetoxi)benzoil]benzo[b]tiofenos é o 6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-3-[4-(2-piperidinoetoxi)benzoil]benzo[b]tiofeno. Este composto, bem como métodos para a sua preparação, foi em primeiro lugar descrito na Patente dos E.U.A. N° 4 418 068, Este composto é um antiestrogénio não esteróide, útil para o alívio de uma condição patológica dependente de estrogénio de um órgão marcado endócrino.

Um processo melhorado para a síntese de 6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-3-[4-(2-aminoetoxi)benzoil]benzo[b]tiofenos foi descrito na Patente dos E.U.A. N° 4 380 635. Estes compostos foram preparados por acilação de Friedel-crafts, usando cloreto de alumínio como catalisador, de um di-O-metil-benzo protegido-[b]tiofeno. O produto de acilação intermediário foi desmetilado por tratamento da mistura de reacção de acilação com um composto de enxofre, tal como metanotiol, etanotiol, sulfureto de dietilo e metionina. Infelizmente, o produto desta reacção continha numerosas impurezas indesejáveis, as quais são difíceis de remover do benzotiofeno, incluindo, mas

-3sem constituir limitação, sais de alumínio e vários produtos secundários de tioéster. Além disso, o produto tem um odor de tiol ou sulfureto residual desagradável.

Haletos de boro, tais como tricloreto de boro e tribrometo de boro, são úteis para a separação de éteres de arilmetilo. Ver Bahtt e Kulkami, Synthesis, 249-282 (1983). O tribrometo de boro tem sido anteriormente usado para separar éteres de arilmetilo em compostos de benzotiofeno. Ver Patente da Alemanha N° DE 4 117 512 Al.

De acordo com o presente invento, os Requerentes descobriram um novo processo para a preparação de 2-aril-6-hidroxi-3-[4-(2-aminoetoxi)benzoil]benzo[b]tiofenos. Este processo inventivo tem várias vantagens sobre os processos da técnica anterior descritos na literatura. O processo do presente invento usa tribrometo de boro ou tricloreto de boro como catalisador de acilação em vez de cloreto de alumínio. O cloreto de alumínio é difícil de manusear, especialmente numa escala comercial. Além disso, uma grande quantidade de cloreto de alumínio, tipicamente seis equivalentes, é necessária para a acilação e desalquilação. O cloreto de alumínio produz uma grande quantidade de produtos secundários de alumínio, os quais são insolúveis nos solventes da manipulação e difíceis de remover dos 2-aril-6-hidroxi-3-[4-(2-piperidinoetoxi)benzoil]benzo[bjtiofenos farmaceuticamente activos. As reacções catalisadas por cloreto de alumínio são geralmente uma mistura heterogénea. O processo do presente invento é tipicamente homogéneo e os produtos secundários de boro são solúveis nos solventes da manipulação. Além disso, a desalquilação catalisada por cloreto de alumínio requereu a adição de um mercaptano ou de um sulfureto para a separação dos éteres alquilarílicos produzindo sulfuretos de dialquilo, os quais exibem odores repulsivos. Tais mercaptanos ou sulfuretos são removíveis por recristalização; contudo, isto produz um solvente de recristalizaçao com as

impurezas odoríferas. O processo do presente invento elimina o uso de alumínio e o uso de mercaptanos e sulfuretos odoríferos. Tipicamente, os processos da técnica produziam uma alta quantidade de substâncias relacionadas e altos níveis de sais de alumínio residuais no produto final. As substâncias relacionadas representativas incluem 6-hidroxi-2-(4-metoxifenil)-3 -[4-(2-piperidinoetoxi)benzoil]benzo[b]tiofeno, 2-(4-hidroxifenil)-6-metoxi-3-[4-(2-piperidinoetoxi)benzoil]benzo[b]tiofeno, 6-hidroxi-3-(4-hidroxibenzoil)-2-(4-hidroxifenil)benzo[bjtiofeno, 4-(2-piperidinoetoxi)tiobenzoato de propilo, 4-(2-piperidinoetoxi)tiobenzoato de metilo, 6-hidiOxi-2-(4-hidroxifenil)-3-[4-(2-piperidinoetoxi)benzoil]-5-[4-(2-piperidinoetoxi)benzoil]benzo[b]tiofeno e

6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-3-[4-(2-piperidinoetoxi)benzoil]-7-[4-(2-piperidinoetoxi)benzoil]benzo[b]tiofeno. Os produtos secundários de boro são facilmente removidos do produto final. Ainda, o novo processo evita a deposição de desperdícios de alumínio. Quando a reacção é levada a cabo em

1,2-dicloroetano, as reacções são homogéneas permitindo a utilização de concentrações mais elevadas, e produz solvatos cristalinos que são prontamente isolados.

Este invento diz respeito a uma síntese melhorada de 2-ariI-6-hidroxi-3-[4-(2-aminoetoxi)benzoil]benzo[b]tiofenos a qual compreende a acilação de um composto de partida adequadamente protegido e a desalquilação do(s) grupo(s) fenólico(s) protegido(s) para se produzir o produto desejado. De acordo com o aspecto preferido do presente invento, os passos de acilação e desalquilação são realizados sucessivamente num único recipiente de reacção. Mais especificamente, o presente invento diz respeito a um processo para a preparação de um solvato cristalino de um composto da fórmula

I em que

R¹ representa hidrogénio ou hidroxilo;

R² e R³ representam independentemente alquilo Cj-C* ou R² e R³ conjuntamente com o átomo de azoto adjacente formam um anel heterocíclico seleccionado do grupo constituído por pinolidino, piperidino, hexametilenoimino e morfolino; e

HX representa HC1 ou HBr;

que compreende os passos de:

(a) acilação de um benzotiofeno da fórmula

em que

R⁴ representa hidrogénio ou alcoxi C_rC₄, e

R⁵ representa alquilo Q-Q, com um agente de acilação da fórmula

R³

OCH₂CH₂N^ _?'HX

III em que

R⁶ representa cloro, bromo ou hidroxilo, e

HX, R² e R³ são como definidos anteriormente, na presença de BX'₃, em que X' representa cloro ou bromo;

(b) desalquilação de um ou mais grupos fenólicos por reacção com BX'₃ adicional, em que X' é definido como anteriormente; e (c) isolamento do solvato cristalino.

Outros aspectos do presente invento são os solvatos cristalinos de hidrocloreto de 6-hidroxi-2-(4-hidiOxifenil)-3-[4-(2-piperidinoetoxi)benzoil]benzo[b]tiofeno, os quais são produtos novos do processo do invento.

O presente invento diz também respeito a um novo processo para a preparação de uma forma cristalina não solvatada de hidrocloreto de 6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-3-[4-(2-piperidinoetoxi)benzoil]benzo[b]tiofeno, que compreende os passos de:

(a) acilação de um benzotiofeno da fórmula

em que

R⁴ representa alcoxi C_s-C₄, e

R⁵ representa alquilo com um agente de acilação da fórmula

och₂ch₂n z*³ ^R²

-HX em que

R⁶ representa cloro, bromo ou hidroxilo,

HX representa HC1 ou HBr; e

R² e R³ conjuntamente com o átomo de azoto adjacente formam um grupo piperidino;

na presença de BX'₃, em que X' representa cloro ou bromo;

(b) desalquilação dos grupos fenólicos do produto de acilação do passo (a) por reacção com BX'₃ adicional, em que X' é definido como anteriormente;

(c) isolamento de um solvato cristalino de um composto da fórmula

i em que

R¹ representa hidroxilo; e

HX, R² e R³ são definidos como anteriormente;

(d) reacção do referido solvato cristalino em metanol, ou numa mistura de metanol e água, com cerca de um equivalente de base;

(e) extracção facultativa da solução do passo (d) com um solvente hidrocarboneto alifático;

(f) adição de cerca de um equivalente de ácido clorídrico à solução metanólica do passo (d) ou (e); e (g) isolamento do composto não solvatado cristalino.

Num aspecto preferido do presente invento, as variáveis nos processos anteriores são definidas como se segue: R⁴ representa metoxi, R⁵representa metilo, R⁶ representa cloro, HX representa HC1, BX'₃ representa BC1₃, o solvente hidrocarboneto alifático é hexano ou heptano e a base é hidróxido de sódio.

O presente invento diz também respeito a um segundo processo para a preparação de uma forma cristalina não solvatada de hidrocloreto de 6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-3-[4-(2-piperidinoetoxi)benzoil]benzo[b]tiofeno, que compreende os passos de:

(a) acilação de um benzotiofeno da fórmula

em que

R⁴ representa alcoxi e

R⁵ representa alquilo C.|-C₄, com um agente de acilação da fórmula

och₂ch₂n^

R³

R² •HX em que

R⁶ representa cloro, bromo ou hidroxilo,

HX representa HC1 ou HBr; e

na presença de BX'₃, em que X' representa cloro ou bromo;

(c) isolamento de um solvato cristalino de um composto da fórmula

em que

R¹ representa hidroxilo; e

HX, R² e R³ são definidos como anteriormente;

(d) dissolução do referido solvato cristalino numa solução quente que compreende metanol e água;

(e) filtração facultativa da solução do passo (d);

(f) concentração da solução do passo (d) ou (e) por destilação; e (g) isolamento do composto não solvatado cristalino.

- 11 Num aspecto preferido do presente invento, as variáveis no processo anterior são definidas como se segue: R⁴ representa metoxi, R⁵representa metilo, R⁶ representa cloro, HX representa HC1 e BX'₃ representa BC1₃.

Na fórmula anterior, o termo alquilo C,-C₄ representa uma cadeia alquílica linear que tem de 1 até 4 átomos de carbono. Os grupos alquilo 0,-04 típicos incluem metilo, etilo, w-propilo e H-butilo. O termo alcoxi 0,-04 representa grupos tais como metoxi, etoxi, w-propoxi e n-butoxi. O grupo alcoxi C,-C₄ preferido é metoxi.

O termo equivalentes molares, conforme aqui usado, refere-se à quantidade em moles do reagente tri-haleto de boro em relação à quantidade em moles do composto de partida benzotiofeno. Por exemplo, três milimoles de tricloreto de boro reagidas com uma milimole do composto benzotiofeno representarão três equivalentes molares de tricloreto de boro.

O termo solvato representa um agregado que compreende uma ou mais moléculas do soluto, tal como um composto de Fórmula I, com uma molécula de solvente. Os solvatos representativos são formados com cloreto de metileno, 1,2-dicloroetano, clorofórmio e 1,2,3-tiicloropropano.

processo do presente invento é útil para a síntese de uma série de compostos que têm actividade antiestrogénica e antiandrogénica. Ver Patentes dos E.U.A. N° 4 418 068 e N° 4 133 814. Os compostos representativos de Fórmula I, os produtos do processo deste invento, incluem os seguintes compostos: 6-hidroxi-2-fenil-3-[4-(2-dimetilaininoetoxi)benzoil]benzo[b]tiofeno, 6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-3-[4-(2-dimetilaminoetoxi)benzoil]benzo[b]tiofeno, 6-hidroxi-2-fenil-3-[4-(2-dietilaminoetoxi)benzoil]benzo[b]tiofeno, 6-hidroxi-2-(4-hidro- 12-

xifenil)-3-[4-(2-dietilaminoetoxi)benzoil]benzo[b]tiofeno, 6-hidroxi-2-fenil-3-[4-(2-diisopropilaminoetoxi)benzoil]benzo[b]tiofeno, 6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-3-[4-(2-diisopropilaminoetoxi)benzoil]benzo[b]tiofeno, 6-hidroxi-2-fenil-3-[4-(2-di-n-butilaminoetoxi)benzoil]benzo[b]tiofeno, 6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-3-[4-(2-di-n-butilaminoetoxi)benzoil]benzo[b]tiofeno, 6-hidroxi-2-fenil-3-[4-(2-pirrolidinoetoxi)benzoil]benzo[b]tiofeno, 6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-3-[4-(2-pirrolidinoetoxi)benzoil]benzo[b]tiofeno, 6-hidroxi-2-fenil-3-[4-(2-piperidinoetoxi)benzoil]benzo[b]tiofeno, 6-hidiOxi-2-(4-hidroxifenil)-3-[4-(2-piperidinoetoxi)benzoil]benzo[b]tiofeno, 6-hidroxi-2-fenil-3-[4-(2-hexametilenoiminoetoxi)benzoil]benzo[b]tiofeno, 6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-3-[4-(2-hexametilenoiminoetoxi)benzoil]benzo[b]tiofeno, 6-hidroxi-2-fenil-3-[4-(2-morfolinoetoxi)benzoilJbenzo[b]tiofeno, 6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-3-[4-(2-morfolinoetoxi)benzoil]benzo[b]tiofeno.

Os produtos preferidos dos processos reivindicados são os compostos de Fórmula I em que R¹ representa hidroxilo e R² e R³ conjuntamente com o átomo de azoto adjacente formam um grupo pirrolidino, piperidino ou hexametilenoimino. Os produtos representativos deste grupo preferido incluem 6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-3-[4-(2-piiTolidinoetoxi)benzoil]benzo[b]tiofeno, 6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-3-[4-(2-piperidinoetoxi)benzoil]benzo[b]tiofeno e 6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-3-[4-(2-hexametilenoiminoetoxi)benzoil]benzo[b]tiofeno. Mais preferivelmente, os produtos do presente invento são os compostos de Fórmula I em que R² e R³ conjuntamente com o átomo de azoto adjacente formam um grupo pirrolidino ou piperidino. Os produtos representativos deste grupo mais preferido incluem 6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-3-[4-(2-pinOlidinoetoxi)benzoil]benzo[b]tiofeno e 6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-3-[4-(2-piperidinoetoxi)benzoil]benzo[b]tiofeno. Ainda mais preferivelmente, o produto do presente invento é o composto de Fórmula I em que R¹ representa hidroxilo e R² e R³conjuntamente com o átomo de azoto adjacente formam um grupo piperidino.

Este produto ainda mais preferido é o 6-hidiOxi-2-(4-hidroxifenil)-3-[4-(2-piperidinoetoxi)benzoil]benzo[b]tiofeno.

Os compostos de Fórmula II e de Fórmula III, os materiais de partida para o presente invento, podem ser preparados usando métodos orgânicos sintéticos padrão. O composto de partida de Fórmula II pode ser prontamente obtido por uma síntese que é exemplificada a seguir na Preparação I e delineada no Esquema I.

Esquema I

Os compostos de Fórmula II, em que R⁴ e R⁵ são definidos como anteriormente, podem ser preparados fazendo primeiro reagir um

3-alcoxibenzenotiol com um brometo de fenacilo ou de 4'-alcoxifenacilo na presença de uma base forte. As bases adequadas para esta transformação incluem, mas sem constituir limitação, hidróxido de potássio e hidróxido de sódio. A reacção é tipicamente levada a cabo em etanol ou numa mistura de água e etanol a uma temperatura desde cerca de 0 °C até cerca de 50 °C. O passo seguinte é a ciclização do sulfureto de arilfenacilo. A ciclização é convencionalmente levada a cabo pelo aquecimento do sulfureto de arilfenacilo

- 14em ácido polifosfórico. A ciclização é tipicamente levada a cabo a uma temperatura desde cerca de 80 °C até cerca de 120 °C, preferivelmente desde 85 °C até 90 °C. O benzotiofeno de Fórmula II é tipicamente purificado por recristalização. Por exemplo, quando R⁴ representa metoxi e R⁵ representa metilo, o composto de Fórmula II pode ser recristalizado a partir de acetato de etilo.

O agente de acilação para o presente processo, um composto de Fórmula III, pode ser preparado como se mostra no Esquema II, em que as variáveis R², R³, R⁶ e HX são como definidas anteriormente e R representa alquilo C_}-C₄.

Esquema II

Geralmente, um 4-hidroxibenzoato de alquilo Q-C4 é alquilado com uma cloroetilamina na presença de uma base inorgânica e o grupo éster é hidrolizado para se produzirem os compostos de Fórmula III, em que R⁶representa hidroxilo. Exemplos de cloroetilaminas que são úteis para a preparação dos compostos de Fórmula I são l-(2-cloroetil)piperidina, 4-(2-cloroetil)morfolina e l-(2-cloiOetil)pirrolidina. As bases inorgânicas adequadas para esta alquilação incluem carbonato de potássio e carbonato de sódio. Os solventes adequados para esta alquilação são solventes orgânicos polares não reactivos tais como metiletilcetona e dimetilfonnamida. O éster é hidrolizado usando métodos de síntese padrão, tais como por reacção do intermediário alquilado com um ácido aquoso ou base aquosa. Por exemplo, o éster de etilo é prontamente hidrolizado por reacção com hidróxido de sódio 5 N num solvente orgânico miscível em água, tal como metanol. A acidificação da reacção com ácido clorídrico concentrado produz o composto de Fórmula III, em que R⁶ representa hidroxilo, na forma de sal hidrocloreto.

Os compostos de Fórmula III, em que R⁶ representa cloro ou bromo, podem ser preparados por halogenação dos compostos de Fórmula III em que R⁶ representa hidroxilo. Os agentes de halogenação adequados incluem cloreto de oxalilo, cloreto de tionilo, brometo de tionilo, tribrometo de fósforo, trifosgénio e fosgénio. Preferivelmente, R⁶ representa cloro. Os solventes adequados para esta reacção incluem cloreto de metileno, 1,2-diclorobenzeno, clorobenzeno e 1,2-dicloroetano. Preferivelmente, a reacção de halogenação é levada a cabo no mesmo solvente que a reacção de acilação subsequente. Uma quantidade catalítica de dimetilfonnamida, desde cerca de 0,05 até cerca de 0,25 equivalentes é adicionada à reacção de cloração. Quando a reacção é levada a cabo em 1,2-dicloroetano, a reacção está completa depois de cerca de 2 a 5 horas a cerca de 47 °C. Os compostos de Fórmula III, em que R⁶ representa cloro, podem ser armazenados na forma de um sólido ou na forma de uma solução ou mistura com cloreto de metileno, clorobenzeno, 1,2-diclorobenzeno ou

1,2-dicloroetano. Preferivelmente, a reacção de cloração e a reacção de acilação são levadas a cabo sucessivainente no mesmo recipiente de reacção.

Os 2-aril-6-hidroxi-3-[4-(2-aminoetoxi)benzoil]benzo[b]tiofenos podem ser preparados por acilação e subsequente desalquilação dos grupos fenólicos em dois passos distintos, ou sequencialmente numa reacção de

recipiente único. A síntese de passo a passo é descrita nos parágrafos seguintes. O intermediário benzotiofeno acilado, um composto de Fórmula IV, pode ser preparado como se mostra no Esquema III, em que R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ e HX são como definidos anteriormente.

Esquema III

R³

R²

och₂ch₂n

Geralmente, o benzotiofeno intermediário II é acilado com um composto de Fórmula III usando tricloreto de boro ou tribrometo de boro como catalisador de acilação. A reacção é levada a cabo num solvente orgânico, tal como cloreto de metileno, 1,2-dicloroetano, 1,2-diclorobenzeno, bromobenzeno, clorofórmio, 1,1,2,2-tetracloroetano, 1,2,3-tricloropropano e fluorobenzeno. Preferivelmente, a acilação é levada a cabo em cloreto de metileno ou

1,2-dicloroetano. Mais preferivelmente, o passo de acilação é levado a cabo em cloreto de metileno. A taxa de acilação do composto de Fórmula II e a taxa de desalquilação dos éteres fenólicos dos compostos das Fórmulas II e IV variam com a escolha do solvente, temperatura de reacção e com a escolha do tri-haleto de boro. Porque os compostos de Fórmula II que têm um ou mais grupos fenólicos desprotegidos não acilarào prontamente sob tais condições, a quantidade de desalquilação deve ser minimizada. Devido ao tribrometo de boro ser mais preferido para a desalquilação dos éteres fenólicos, o tri-haleto de boro preferido para a catalização da acilação é o tricloreto de boro. Para as reacções catalisadas por tricloreto de boro em cloreto de metileno, a reacção de acilação pode ser realizada à temperatura ambiente, com desalquilação mínima dos compostos de Fórmulas II e IV. Noutros solventes, a reacção de acilação é levada a cabo a temperaturas mais baixas, tais como desde -10 °C até 10 °C, para minimizar a quantidade de desalquilação do material de partida e do produto da reacção. Quando R⁶ representa cloro, pelo menos 2 equivalentes molares do reagente tri-haleto são necessários para a acilação. Quando é usado o ácido benzóico como agente de acilação (R⁶ representa OH), são tipicamente utilizados cinco equivalentes do tri-haleto de boro. O composto de fórmula IV pode ser isolado na forma de sal hidrocloreto ou hidrobrometo, ou na forma de base livre.

No processo passo a passo, o intermediário acilado (composto de Fórmula IV) é desalquilado para produzir o composto de Fórmula I como se mostra no Esquema IV, em que R\ R², R³, R⁴, R⁵ e HX são como definidos anteriormente.

O composto de Fórmula I pode ser produzido por reacção do sal hidrocloreto ou hidrobrometo do composto de Fórmula IV com tribrometo de boro ou tricloreto de boro. O tri-haleto de boro preferido para a desalquilação é o tribrometo de boro. Esta reacção de desalquilação pode ser levada a cabo numa variedade de solventes orgânicos, tais como cloreto de metileno,

1.2- dicloroetano, clorofórmio, 1,1,2,2-tetracloroetano, 1,2,3-tricloropropano,

1.2- diclorobenzeno e fluorobenzeno. O solvente preferido é o 1,2-dicloroetano. Quando o sal de adição de ácido é usado como material de pailida, a quantidade de produto secundário resultante da desalquilação do grupo aminoetilo é minimizada. Quando é usado o cloreto de metileno como solvente e o reagente de boro é o tricloreto de boro, a reacção é geralmente levada a cabo a uma temperatura desde cerca de 55 °C até cerca de 75 °C, produzindo o composto de Fórmula I com nenhuma separação detectável do grupo aminoetilo. Noutros solventes, tais como clorofórmio, 1,2-dicloroetano, 1,2-diclorobenzeno e fluorobenzeno, a desalquilação ocorre prontamente à temperatura ambiente. Por exemplo, quando o 1,2-dicloroetano é o solvente, a reacção é geralmente levada a

cabo a uma temperatura desde cerca de 25 °C até cerca de 35 °C com nenhuma separação detectável do grupo aminoetilo. Pelo menos quatro equivalentes do reagente tri-haleto de boro são tipicamente usados para o completamento da reacção dentro de um tempo razoável.

Preferivelmente, os compostos de Fórmula I são preparados por uma síntese em recipiente único a partir dos compostos de Fórmulas II e III como se mostra no esquema V, em que R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶ e HX são como definidos anteriormente.

Esquema V

_ZR^J' HX V

O composto benzotiofeno de Fórmula II é acilado com o composto de Fórmula III na presença de tricloreto de boro ou tribrometo de boro; o tricloreto de boro é preferido para o processo de recipiente único. A reacção pode ser levada a cabo numa variedade de solventes orgânicos, tais como clorofórmio, cloreto de metileno, 1,2-dicloroetano, 1,2,3-tricloropropano,

1,1,2,2-tetracloroetano, 1,2-diclorobenzeno ou fluorobenzeno. O solvente preferido para esta síntese é o 1,2-dicloroetano. A reacção é levada a cabo a uma temperatura desde cerca de -10 °C até cerca de 25 °C, preferivelmente a 0 °C. A

reacção é melhor levada a cabo a uma concentração do composto benzotiofeno de Fórmula II desde cerca de 0,2 M até cerca de 1,0 Μ. A reacção de acilação está geralmente completa depois de cerca de duas horas até cerca de oito horas.

O benzotiofeno acilado, o composto de Fórmula IV, é convertido para um composto de Fórmula I sem isolamento. Esta conversão é realizada pela adição de tri-haleto de boro adicional e aquecimento da mistura resultante. Preferivelmente, dois a cinco equivalentes molares de tricloreto de boro são adicionados à mistura de reacção, mais preferivelmente três equivalentes molares. Esta reacção é levada a cabo a uma temperatura desde cerca de 25 °C até cerca de 40 °C, preferivelmente a 35 °C. A reacção está geralmente completa depois de cerca de 4 a 48 horas. A reacção de acilação/desalquilação é extinta por adição em álcool ou numa mistura de álcoois. Os álcoois adequados para utilização na extinção da reacção incluem metanol, etanol e isopropanol. Preferivelmente, a mistura de reacção de acilação/desalquilação é adicionada a uma mistura de etanol e metanol (3A) 95:5. O etanol 3A pode estar à temperatura ambiente ou ser aquecido ao refluxo, preferivelmente está em refluxo. Quando a extinção é realizada desta maneira, o composto de Fórmula I cristaliza convenientemente a partir da mistura alcoólica resultante. Geralmente, são usados 1,25 - 3,75 mL de álcool por milimole do benzenotiofeno, material de partida.

O produto de cristalização deste processo de recipiente único, quando é usado o tricloreto de boro, é isolado na forma do solvato do sal hidrocloreto. Tais solvatos cristalinos são obtidos sob uma variedade de condições. A preparação de um solvato do composto de Fórmula I, em que R¹representa hidroxilo, HX representa HC1 e R² e R³ conjuntamente com o átomo de azoto adjacente formam um grupo piperidino, foi descrita anteriormente. Jones et al., J. Med. Chem., 27, 1057 (1984). Geralmente, a forma do produto do

- 21 presente processo é determinada pela escolha do solvente da acilação/desalquilação, tri-haleto de boro, e das condições de manipulação.

Um solvato particularmente útil do composto de Fórmula I é o solvato de 1,2-dicloroetano. Este solvato é preparado levando a cabo o processo de acilação/desalquilação em recipiente único em 1,2-dicloroetano. Quando R¹representa hidroxilo, R² e R³ em conjunto com o átomo de azoto adjacente formam um grupo piperidino e HX representa HC1, o solvato de 1,2-dicloroetano pode existir em duas formas distintas. Uma forma de solvato cristalino, denominada forma I em cristal, é preparada pela extinção da reacção de acilação/desalquilação catalisada por tricloreto de boro com etanol. Preferivelmente, uma mistura de etanol e metanol (95:5) é usada na preparação desta forma em cristal. Esta forma em cristal particular é caracterizada pelo padrão de difracção de raios-X mostrado no Quadro 1.

Quadro 1

Padrão de Difracção de Raios X para a Forma I em Cristal espaçamento de linha - d I/I_o (angstrom; Â= lO'¹°m) (x 100)

16,1265

10,3744

8,3746

7,9883

7,2701

6,5567

6,2531

5,5616

5,3879

5,0471

4,7391

3,80

8,63

5,29

36,71

5,06

70,77

6,79

24,05 100,00

89,64

85,96

-224,6777

4,6332

4,5191

4,2867

4,2365

4,1816

4,0900

3,9496

3,7869

3,7577

3,6509

3,5751

3,5181

3,4964

39,36

62,60

77,56

36,82

41,66

49,60

11,28

11,85

36,25

56,16

40,62

15,65

21.52

18.53 espaçamento de linha - d (angstrom; Â= lO'^1om)

3,4361

3,3610

3,3115

3,2564

3,2002

3,1199

3,0347

2,8744

2,8174

2,7363

I/I_o (x 100)

33,60

6,21

4,95

7,36

3,80

15,77

14,84

9,67

10,82

11,51

A quantidade de hidrocloreto de 6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-3-[4-(2-piperidinoetoxi)benzoil]benzo[b]tiofeno presente no material cristalino é de cerca de 87.1%, conforme determinado usando o ensaio de cromatografia líquida de alta eficiência (HPLC) descrito a seguir. A quantidade de 1,2-dicloroetano presente no material cristalino é de cerca de 0,55 equivalentes molares, conforme determinado por espectroscopia de ressonância magnética nuclear.

Um grande cristal, isolado, analiticamente puro do solvato de

1,2-dicloroetano da forma I foi preparado para análise de raios-X a cristal isolado. Este cristal isolado foi preparado colocando uma solução metanólica saturada de hidrocloreto de 6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-3-[4-(2-piperidinoetoxi)benzoil]benzo[b]tiofeno numa atmosfera saturada com 1,2-dicloroetano (ver Exemplo 8). Foi recolhido um total de 8419 reflexões com 2Θ inferior a 116° e usado para resolver a estrutura. A estrutura revelada pelos raios-X mostra claramente que o material cristalino é um solvato de 1,2-dicloroetano que tem uma razão de 1:2 de moléculas de solvente para moléculas de soluto. O espectro do padrão de difracção em pó de raios-X teórico, calculado a partir dos dados de

raios-X de cristal isolado, é idêntico ao listado no Quadro 1, indicando que ambos os solvatos são idênticos.

Uma segunda forma de solvato cristalino, denominada forma II em cristal, é semelhante à forma I em cristal. Esta segunda forma é preparada extinguindo por arrefecimento a reacção de acilação/desalquilação catalisada por tricloreto de boro levada a cabo em 1,2-dicloroetano com metanol. Altemativamente, a reacção de acilação/desalquilação catalisada por tricloreto de boro usando 1,2,3-tricloropropano como solvente, produz um solvato de

1,2,3-tricloropropano desta forma. Esta forma de cristal particular é caracterizada pelo padrão de difracção de raios X mostrado no Quadro 2.

Quadro 2

Padrão de Difracção de Raios X para a Forma II em Cristal espaçamento de linha - d

I/I_o (angstrom; Â = 10'¹⁰m) (x 100)

10,4311

8,9173

8,4765

8,0095

7,3068

6,6094

5,6196

5,4223

5,1959

5,0746

4,8017

4,7262

4,6569

4,5378

4,4376

22,64

10,73

5,31

50,39

4,23

79,23

22,34

89,86

11,81

74,90

57,97

53,35

96,75

10,83

-25 4,3397 espaçamento de linha - d (angstrom; Â= lO'¹°m)

4,2782

4,2129

4,1037

3,9880

3,8863

3,7999

3,7662

3,6738

3,5701

3,5393

3,4622

3,8863

3,7999

3,7662

3,6738

3,5701

3,5393

3,4622

3,3867

3,3321

3,2686

3,1535

3,0450

2,9028

2,8302

2,7544

2,6366

56,89

I/I_o (x 100)

48,23

40,94

12,80

14,76

8,17

42,13

57,09

38,58

18,50

19,00

39.57

8,17

42,13

57,09

38.58

18,50

19,00

39.57

5,02

4,33

6,79

14,86

13.58

12,30

19.59

12,30

6,89

A quantidade de hidrocloreto de 6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-3-[4-(2-piperidinoetoxi)benzoil]benzo[b]tiofeno presente no material cristalino é de

-26 cerca de 86,8%. A quantidade de 1,2-dicloroetano presente no material cristalino é de cerca de 6,5%, conforme determinado por cromatografia gasosa.

Uma outra forma solvatada cristalina é chamada forma III em cristal. Esta forma particular é preparada pelo processo de acilação/desalquilação catalisada por tricloreto de boro usando cloreto de metileno ou clorofórmio como solvente. Esta forma de cristal particular é caracterizada pelo padrão de difracção de raios X mostrado no Quadro 3.

Quadro 3

Padrão de Difracção de Raios X para a Forma III em Cristal

espaçamento de linha - d (angstrom; À= lO'^1om)	i/i₀ (x 100)
10,3696 8,9032 8,3125 7,9818 7,2036 6,5411 6,2367 5,5539 5,3689 5,0272 4,7085 4,6406 4,6199 4,5347 4,4818 4,2589 4,2067 4,1659 4,0957	14,40 10,19 7,61 41,03 7,34 74,18 6,39 20,11 100,00 95,92 89,13 73,37 77,58 69,70 49,86 47,69 44,43 44,16 11,96

3,9347 3,7818	11,28 40,90
espaçamento de linha - d (angstrom; Â= 10’¹⁰m)	I/I_o (x 100)
3,7614 3,63775 3,5773 3,5037 3,4409 3,4270 3,3088 3,2611 3,1046 3,0263 2,8536 3,8131 2,7309	53.53 36,68 20,11 25,14 32,34 39.54 12,64 9,65 12,77 17,53 8,29 12,09 8,97

A quantidade de hidrocloreto de 6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-3-[4-(2-piperidinoetoxi)benzoil]benzo[b]tiofeno presente no material cristalino é de cerca de 80,4%, conforme determinado por análise de HPLC. A quantidade de clorofórmio presente no material cristalino é de cerca de 0,42 equivalentes molares, conforme determinado por espectroscopia de ressonância magnética nuclear de protão.

Uma forma cristalina preferida de hidrocloreto de 6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-3-[4-(2-piperidinoetoxi)benzoil]benzo[b]tiofeno é uma forma não solvatada em cristal. Esta forma particular é preferida para uso na preparação de formulações farmacêuticas devido à ausência de solvente que poderia afectar o paciente. Esta forma em cristal particular pode ser preparada por recristalização do sal hidrocloreto solvatado produzido pelo processo de

-28 acilação/desalquilação catalisada por tricloreto de boro. No processo de recristalização preferido, o sal hidrocloreto solvatado é adicionado a uma solução de hidróxido de sódio em metanol ou numa mistura de metanol e água. Pelo menos um equivalente de base é usado para se assegurar que o sal hidrocloreto é convertido para a base livre. É facultativamente adicionado carbono activado à solução de reacção para facilitar a remoção de impurezas. A mistura é facultativamente filtrada para remover o carbono, se presente, e quaisquer impurezas insolúveis. O filtrado é facultativamente extraído com um solvente hidrocarboneto alifático, tal como hexano ou heptano, para remover o solvente orgânico usado na reacção de acilação/desalquilação. O passo de extracção é necessário quando a reacção de acilação/desalquilação é levada a cabo em solventes aromáticos, tais como fluorobenzeno, bromobenzeno e o-diclorobenzeno. A solução de metanol é acidificada com ácido clorídrico, tal como ácido clorídrico gasoso (gás cloreto de hidrogénio) ou aquoso, provocando-se a cristalização do 6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-3-[4-(2-piperidinoetoxi)benzoil]benzo[b]tiofeno na fonna do sal hidrocloreto não solvatado. A lama cristalina resultante é preferivelmente agitada à temperatura ambiente durante desde cerca de uma até cerca de duas horas para se assegurar a cristalização completa. A forma cristalina não solvatada é isolada por filtração, seguida por secagem em vácuo. Esta forma em cristal particular é caracterizada pelo padrão de difracção de raios X mostrado no Quadro 4.

Quadro 4

Padrão de Difracção de Raios X para a Forma Não Solvatada em Cristal espaçamento de linha - dI/I (angstrom; Â=lO'¹°m) (x100)

13,386471,31

9,359833,16

-298,46252,08

7,38887,57

6,99075,80 espaçamento de linha - d1/I (angstrom; Â = l0'¹°m) (x100)

6,634651,04

6,171729,57

5,99755,67

5,91359,87

5,646738,47

5,477310,54

5,29944,74

4,86804,03

4,79105,98

4,661457,50

4,50525,75

4,37019,03

4,251669,99

4,205957,64

4,174065,07

4,081912,44

3,967322,53

3,9318 100,00

3,87759,07

3,709633,38

3,656121,65

3,55763,36

3,50377,97

3,452218,02

3,41384,65

3,273810,23

3,18578,90

3,13336,24

3,08319,43

3,002512,13

2,94374,96

2,8642	7,70
2,7904	11,95
2,7246	3,05
espaçamento de linha - d	I/I_o
(angstrom; Â= l0'¹⁰m)	(x 100)
2,6652	3,32
2,5882	7,30

A quantidade de hidrocloreto de 6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-3-[4-(2-piperidinoetoxi)benzoil]benzo[b]tiofeno presente no material cristalino é de pelo menos 95%.

Um segundo processo para a preparação do material cristalino não solvatado é a cristalização de certas formas solvatadas de hidrocloreto de 6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-3-[4-(2-piperidinoetoxi)benzoil]benzo[b]tiofeno. Geralmente, o sal hidrocloreto solvatado é dissolvido numa solução quente, desde cerca de 50 °C até à temperatura de refluxo, que compreende metanol e água, onde a água se encontra desde cerca de três porcento até cerca de dez por cento em volume. A solução resultante pode ser filtrada para a remoção de impurezas insolúveis. A solução, ou o filtrado, é concentrada por destilação do solvente, produzindo o material cristalino não solvatado. Este material cristalino não solvatado é isolado usando técnicas padrão, tais como por filtração e secagem. Este processo de cristalização em metanol/água a quente pode ser usado para a preparação da forma em cristal não solvatada a partir de certos solvatos cristalinos, em que o ponto de ebulição do solvente é inferior a cerca de 85 °C.

O material cristalino não solvatado é mais puro do que o material produzido pelo processo descrito nas patentes anteriormente referenciadas. O material presente está isento de impurezas de alumínio, bem como de solventes

- 31 de hidrocarbonetos alifáticos clorados e de solventes aromáticos. Esta forma cristalina não solvatada é particularmente preferida para uso no fabrico de composições farmacêuticas.

Os seguintes exemplos ilustram mais o presente invento. Os exemplos não devem ser entendidos como limitantes do espírito e alcance do invento seja a que título for. Todas as experiências de acilação e desalquilação foram realizadas sob pressão positiva de azoto seco. Todos os solventes e reagentes foram usados conforme obtidos. As percentagens são geralmente calculadas numa base ponderai (p/p); excepto para os solventes de HPLC que são calculados numa base volumétrica (v/v). Os espectros de ressonância magnética nuclear de protão (¹H-RMN) foram obtidos num espectróinetro Bruker AC-300 em 300,135 MHz. Os pontos de fusão foram determinados por calorimetria de varrimento diferencial (DSC) num TA Instrument DCS 2920 usando uma célula fechada e uma razão de aquecimento de 2 °C/minuto. Os espectros de difracção de raios-X em pó foram obtidos num X-Ray Powder Diffractometer Siemens D5000 usando radiação de cobre e um detector de Si(Li).

As reacções foram geralmente monitorizadas durante o seu completamento usando cromatografía líquida de alta eficiência (HPLC). A reacção que produz o cloreto de ácido, o composto de Fórmula III em que R⁶representa cloro, foi monitorizada usando uma coluna Zorbax RX-C8 (25 cm x 4,6 mm d.i.; partícula de 5 μιη) eluindo com uma mistura de fosfato (KH₂PO₄) 60 mM e octano-sulfonato (pH 2,0)/acetonitrilo (60:40) 10 mM. O composto de Fórmula III foi derivatizado com metanol e analisado usando um padrão de referência de éster metílico. A reacção foi monitorizada pela adição de cerca de 0,3 mL da solução de cloreto de ácido a I mL de metanol gradiente de HPLC. A mistura resultante foi vigorosamente agitada e deixada a derivatizar. Após trinta

minutos, foi adicionado acetonitrilo (6 mL) seguido por diluição até 100 mL com o eluente descrito anteriormente.

As reacções de acilação, desalquilação ou acilação/desalquilação foram também monitorizadas ao seu completamento por HPLC. Uma amostra da mistura de reacção foi ensaiada usando uma coluna Zorbax RX-C8 (25 cm x 4,6 mm d.i.; partícula de 5 μιη) eluindo com um gradiente conforme se mostra a seguir:

Sistema Solvente Gradiente

Tempo (min)	A (%)	B (%)
0	60	40
5	60	40
10	45	55
20	38	62
25	45	55
32	45	55
37	60	40
42	60	40
A: HC1O₄ 0,05 M (pH	= 2,0)

B: acetonitrilo

A mistura de reacção foi analisada diluindo uma amostra de 0,1 a 0,2 mL para 50 mL com uma mistura 60:40 de A/B. De modo semelhante, o licor-mãe das recristalizações foi sujeito a amostragem de um modo semelhante.

A quantidade (percentagens) de hidrocloreto de 6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-3-[4-(2-piperidinoetoxi)benzoil]benzo[b]tiofeno no material cristalino (pureza) foi determinado pelo seguinte método. Uma amostra do sólido cristalino (5 mg) foi pesado no interior de um recipiente volumétrico de 100 mL e

-33dissolvido numa mistura 70:30 (v/v) de tampão fosfato de sódio 75 mM (pH 2,0) e acetonitrilo. Um alíquota desta solução (10 μι.) foi sujeito a ensaio de cromatografia líquida de alta eficiência, usando uma coluna Zorbax RX-C8 (25 cm x 4,6 mm d.i.; partícula de 5 μιη) e detecção UV (280 mn). Foi usado o seguinte sistema solvente gradiente:

Sistema Solvente Gradiente (Pureza)

ípo (min)	A (%)	B (%)
0	70	30
12	70	30
14	25	75
16	70	30
25	70	30

A: tampão KH₂PO₄ 75 mM (pH = 2,0)

B: acetonitrilo

A percentagem de hidrocloreto de 6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-3-[4-(2-piperidinoetoxi)benzoil]benzo[b]tiofeno na amostra foi calculada usando a área de pico, declive (m) e intersecção (b) da curva de calibração com a seguinte equação:

área de pico - b volume da amostra (mL) % de pureza = ---------------- x ----------------------m peso da amostra (mg)

A quantidade (percentagem) de solvente, tal como metanol, etanol ou 1,2-dicloroetano, presente no material cristalino pode ser determinada por cromatografia gasosa. Uma amostra do sólido cristalino (50 mg) foi pesado no interior de um frasco volumétrico de 10 mL e dissolvido numa solução de

2-butanol (0,025 mg/mL) em dimetilsulfóxido. Uma amostra desta solução foi analisada num cromatógrafo de gás usando uma coluna DB Wax (30 mx

0,53 mm d.i.; partícula de 1 μιη) com um fluxo de coluna de lOmL/min e detecção de ionização de chama. A temperatura da coluna foi subida de 35 °C para 230 °C ao longo de um período de 12 minutos. A quantidade de solvente foi determinada pela comparação do padrão interno (2-butanol), usando a seguinte fórmula:

C EG % de solvente = — x — x —xl

D FH em que:

C = proporção de solvente na amostra

D = proporção média de padrão para solvente específico

E = peso médio do padrão

F = peso da amostra (mg)

G = volume da amostra (10 mL)

H = volume do padrão (10,000 mL)

I = pureza do padrão (%)

PREPARAÇÃO 1

6-Metoxi-2-(4-metoxifeniI)benzo[b]tiofeno

Uma solução de 3-metoxibenzenotiol (100 g) e hidróxido de potássio (39,1 g) em água (300 mL) foi adicionada a etanol desnaturado (750 mL) e a mistura resultante foi arrefecida até 0 °C. A mistura fria foi tratada com brometo de 4'-metoxifenacilo (164 g) em várias pequenas porções. Depois de se completar a adição, a mistura foi arrefecida ao longo de mais dez minutos e, em seguida, foi deixada a aquecer até à temperatura ambiente. Depois de três horas, a mistura foi concentrada em vácuo e o resíduo foi tratado com água (200 mL). A mistura resultante foi tratada com acetato de etilo e as fases foram separadas. A fase orgânica foi lavada com água (2x), solução de bicarbonato de sódio (2x) e solução de cloreto de sódio (2χ). A fase orgânica foi em seguida

seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e evaporada até à secura em vácuo para se obter 202 g de a-(3-metoxifeniltio)-4-metoxiacetofenona. Este produto cru foi cristalizado a partir de metanol e lavado com hexano para dar 158 g.

Ponto de Fusão 53 °C.

Acido polifosfórico (930 g) foi aquecido até 85 °C e tratado com o produto intermediário referido acima (124 g) em pequenas porções ao longo de 30 minutos. Depois de se completar a adição, a mistura resultante foi agitada a 90 °C. Depois de 45 minutos adicionais, a mistura de reacção foi deixada a arrefecer até à temperatura ambiente. Esta mistura foi tratada com gelo moído enquanto a mistura era arrefecida num banho de gelo. A mistura resultante foi tratada com água (100 mL) produzindo um precipitado cor-de-rosa claro. O precipitado foi isolado por filtração, lavado com água e metanol e seco em vácuo a 40 °C para dar 119 g de 6-metoxi-2-(4-metoxifenil)benzo[b]tiofeno. Deste produto cru foi feita uma lama com metanol quente, e foi filtrado e lavado com metanol frio. O material sólido resultante foi recristalizado a partir de acetato de etilo (4 L), filtrado, lavado com hexano e seco em vácuo dando 68 g do composto mencionado em título.

Ponto de Fusão: 187 - 190,5 °C.

PREPARAÇÃO 2 4-(2-Piperidinoetoxi)benzoato de etilo

Uma mistura de 4-hidroxibenzoato de etilo (8,31 g), mono-hidrocloreto de l-(2-cloroetil)piperidina (10,13 g), carbonato de potássio (16,59 g) e metiletilcetona (60 mL) foi aquecida até 80 °C. Após uma hora, a mistura foi arrefecida até cerca de 55 °C e tratada com um adicional de mono-hidrocloreto de l-(2-cloroetil)piperidina (0,92 g). A mistura resultante foi aquecida até 80 °C. A reacção foi monitorizada por cromatografia de camada

-36fina (TLC), usando placas de gel de sílica e acetato de etilo/acetonitrilo/trietilamina (10:6:1; v/v). Porções adicionais de hidrocloreto de l-(2-cloroetil)piperidina são adicionadas até o éster de 4-hidroxibenzoato de partida ser consumido. Depois de se completar a reacção, a mistura de reacção foi tratada com água (60 mL) e deixada a arrefecer até à temperatura ambiente. A camada aquosa foi descartada e a camada orgânica foi concentrada em vácuo a 40 °C e 40 mmHg (5,3-10² Pa). O óleo resultante foi usado no passo seguinte sem mais purificação.

PREPARAÇÃO 3

Hidrocloreto do ácido 4-(2-piperidinoetoxi)benzóico

Uma solução do composto preparado como se descreveu na Preparação 2 (cerca de 13,87 g) em metanol (30 mL) foi tratada com hidróxido de sódio 5 N (15 mL) e aquecida até 40 °C. Após 4½ horas, foi adicionada água (40 mL). A mistura resultante foi arrefecida até 5-10°C e foi adicionado lentamente ácido clorídrico concentrado (18 mL). O composto mencionado em título cristalizou durante a acidificação. Este produto cristalino foi recolhido por filtração e seco em vácuo a 40-50 °C para dar um rendimento de 83% do produto mencionado em título.

Ponto de Fusão: 270 - 271 °C.

PREPARAÇÃO 4

Hidrocloreto de cloreto de 4-(2-piperidinoetoxi)benzoílo

Uma solução do composto preparado como se descreveu na Preparação 3 (30,01 g) e dimetilfonnamida (2 mL) em cloreto de metileno (500 mL) foi tratada com cloreto de oxalilo (10,5 mL) ao longo de um período de 30-35 minutos. Após agitação durante cerca de 18 horas, a reacção foi

examinada ao completamento por análise de HPLC. Cloreto de oxalilo adicional pode ser adicionado à reacção se o ácido carboxílico de partida estiver presente. Depois do completamento, a solução de reacção foi evaporada até à secura em vácuo. O resíduo foi dissolvido em cloreto de metileno (200 mL) e a solução resultante foi evaporada até à secura. Este procedimento de dissolução/evaporação foi repetido para dar o composto mencionado em título na forma de um sólido. O composto mencionado em título pode ser guardado na forma de um sólido ou na forma de uma solução 0,2 M em cloreto de metileno (500 mL).

EXEMPLO 1

Hidrocloreto de 6-metoxi-2-(4-metoxifenil)-3-[4-(2-piperidinoetoxi)benzoil]benzo[b]tiofeno

Uma mistura do composto preparado como se descreveu na Preparação 1 (8,46 g) e o cloreto de ácido preparado como se descreveu na Preparação 4 (10,0 g) em cloreto de metileno (350 mL) foi arrefecida até cerca de 20-25 °C. A mistura fria foi tratada com tricloreto de boro (2,6 mL) e a mistura resultante foi agitada mecanicamente. A reacção foi monitorizada por HPLC usando o ensaio descrito anteriormente. Após 85 minutos, o rendimento da HPLC in situ baseado num padrão de 6-metoxi-2-(4-metoxifenil)-3-[4-(2-piperidinoetoxi)benzoil]benzo[b]tiofeno foi de 88%.

-38EXEMPLO 2

Hidrocloreto de 6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-3-[4-(2-piperidinoetoxi)benzoil|benzo[b]tiofeno, solvato de 1,2-dicloroetano (Forma I em cristal)

Uma solução de hidrocloreto de 6-metoxi-2-(4-metoxifenil)-3-[4-(2-piperidinoetoxi)benzoil]benzo[b]tiofeno (2,0 g) em 1,2-dicloroetano (20 mL) foi tratada com tricloreto de boro (2,0 mL). A mistura resultante foi agitada a 35 °C durante cerca de 18 horas. Uma mistura de etanol e metanol (10 mL; 95:5; 3A) foi tratada com a mistura de reacção anteriormente referida, causando o refluxo da mistura alcoólica. Depois de se completar a adição, a lama cristalina resultante foi agitada a 25 °C. Após uma hora, o produto cristalino foi filtrado, lavado com etanol frio (10 mL) e seco a 40 °C em vácuo para dar 1,78 g do composto mencionado em título. O padrão de difracção em pó de raios-X é idêntico ao relatado no Quadro 1.

Ponto de Fusão: 255 °C.

Pureza: 80,2%.

1,2-Dicloroetano: 7,5% (cromatografia gasosa).

EXEMPLO 3 Hidrocloreto de 6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-3-[4-(2-piperidinoetoxi)benzoil|benzo[b|tiofeno, solvato de cloreto de metileno (Forma III em cristal)

Uma mistura do composto preparado como se descreveu na Preparação 1 (7,54 g) em cloreto de metileno (10 mL) e o cloreto de ácido preparado como se descreveu na Preparação 4 (140 mL; solução 0,21 M em cloreto de metileno) foi colocada num recipiente de reacção vedado (Hastalloy Parr). A solução foi arrefecida até 0 °C e tratada com tricloreto de boro (7,2 mL).

A mistura de reacção resultante foi agitada à temperatura ambiente. Após três horas, a reacção foi arrefecida num banho de gelo durante 10 minutos. Uma segunda porção de tricloreto de boro (4,8 mL) foi adicionada à mistura de reacção e a mistura foi aquecida a 75 °C. Após duas horas, a mistura de reacção foi arrefecida até cerca de 15 °C. A mistura fria foi tratada com tetra-hidrofurano (15 mL) e metanol (45 mL). Esta mistura foi agitada durante cerca de uma hora a 18 °C, produzindo um sólido cristalino. O sólido cristalino foi removido por filtração, enxaguado com metanol frio (45 mL) e seco em vácuo a 40 °C durante 18 horas, para dar 12,5 gramas do composto mencionado em título. O padrão de diffacção em pó de raios-X é idêntico ao relatado no Quadro 3.

Ponto de Fusão: 207 °C.

Pureza: 81,8%.

Cloreto de metileno: 0,4 equivalentes molares (¹H-RMN).

EXEMPLO 4

Hidrocloreto de 6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-3-[4-(2-piperidinoetoxi)benzoilJbenzo[b]tiofeno, solvato de 1,2-dicloroetano (Forma I em cristal)

Uma mistura do composto preparado como se descreveu na Preparação 3 (15 g) e dimetilformamida (0,2 mL) em 1,2-dicloroetano (250 mL) foi arrefecida até 0 °C. Fosgénio (8,25 mL) foi condensado num funil de adição revestido frio (-10 °C) e adicionado à mistura fria ao longo de um período de dois minutos. A mistura resultante foi aquecida até cerca de 47 °C. Depois de cerca de duas horas e meia, fez-se um ensaio por HPLC ao completamento da reacção. Pode ser adicionado mais fosgénio para se levar a completar a reacção. O fosgénio em excesso foi removido por destilação a vácuo a 30-32 °C e 105110 mmHg (1,39-1,46-10⁴ Pa).

-40Após cerca de três a quatro horas, a solução de reacção foi tratada com o composto preparado confonne descrito na Preparação 1 (13,52 g). A solução resultante foi arrefecida até 0 °C. Tricloreto de boro (12,8 mL) foi condensado num cilindro graduado e adicionado à mistura de reacção fria. Após oito horas a 0 °C, a solução de reacção foi tratada com tricloreto de boro adicional (12,8 mL). A solução resultante foi aquecida até 30 °C. Após 15 horas, a reacção foi monitorizada por HPLC ao completamento.

Uma mistura de etanol e metanol (125 mL; 95:5; 3A) foi aquecida até refluxar e tratada com a solução de reacção anterior ao longo de um período de 60 minutos. Depois de se completai· a adição, o recipiente de reacção de acilação/desalquilação foi enxaguado com um adicional de etanol 3A (30 mL). A lama resultante foi deixada a arrefecer até à temperatura ambiente com agitação. Após uma hora à temperatura ambiente, o produto cristalino foi filtrado, lavado com etanol 3A (75 mL) e seco a 40 °C em vácuo para dar 25,9 g do composto mencionado em título. O padrão de difracção em pó de raios-X é idêntico ao relatado no Quadro 1.

Ponto de Fusão: 261 °C.

Pureza: 87,1%.

1,2-Dicloroetano: 0,55 equivalentes molares (¹H-RMN).

EXEMPLO 5

Hidrocloreto de 6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-3-[4-(2-piperidinoetoxi)benzoilJbenzo[b]tiofeno, solvato de 1,2-dicloroetano (Forma II em cristal)

Uma mistura do composto preparado como se descreveu na Preparação 1 (2,92 g), do composto preparado como se descreveu na Preparação 4 (3,45 g) e 1,2-dicloroetano (52 mL) foi arrefecida até cerca de 0 °C. Gás de

tricloreto de boro foi condensado no interior de um cilindro graduado frio (2,8 mL) e adicionado à mistura fria acima descrita. Após oito horas a 0 °C, a mistura de reacção foi tratada com tricloreto de boro adicional (2,8 mL). A solução resultante foi aquecida até 35 °C. Após 16 horas, a reacção estava completa.

Metanol (30 mL) foi tratado com a mistura de reacção anterior ao longo de um período de 20 minutos, causando o refluxo do metanol. A lama resultante foi agitada a 25 °C. Após uma hora, o produto cristalino foi filtrado, lavado com metanol frio (8 mL) e seco a 40 °C em vácuo para dar 5,14 g do composto mencionado em título. O padrão de difracção em pó de raios-X é idêntico ao relatado no Quadro 2.

Ponto de Fusão: 225 °C.

Pureza: 86,8%.

1,2-Dicloroetano: 6,5% (cromatografía gasosa).

EXEMPLO 6

Hidrocloreto de 6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-3-[4-(2-piperidinoetoxi)benzoil]benzo[b]tiofeno

O composto preparado como se descreveu no Exemplo 4 (4,0 g) deu uma lama em metanol (30 mL) à temperatura ambiente. A mistura de reacção resultante foi tratada com uma solução de hidróxido de sódio (0,313 g) em metanol (10 mL). Depois de se completar a dissolução, carbono activado (0,4 g; Darco G-60, Aldrich Chem. Co., Inc., Milwaukee, WI, USA) foi adicionado à solução. Após 30 minutos, a lama foi filtrada através de papel de filtro Whatman N° 1 pré-revestido com terra de diatomáceas (Hyflo Super Cel®, Aldrich Chem. Co.). O bolo do filtro foi lavado com metanol (10 mL). O filtrado combinado foi tratado foi tratado (gota a gota) com ácido clorídrico 2 N

- 42 (4 mL). A lama resultante foi agitada durante 60 minutos à temperatura ambiente e filtrada. O bolo do filtro foi lavado com metanol frio (14 mL; 0 °C) e seco em vácuo a 60 °C durante cerca de 18 horas para dar 3,00 g de um pó esbranquiçado que flui livremente. O padrão de difracção em pó de raios-X é idêntico ao relatado no Quadro 4.

Ponto de Fusão: 262 °C.

Pureza: 99,1%.

Substâncias relacionadas: 0,85%.

EXEMPLO 7

Hidrocloreto de 6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-3-[4-(2-piperidinoetoxi)benzoíl]benzo[b]tiofeno, solvato de 1,2-dicloroetano (Forma I em cristal)

Uma solução saturada de hidrocloreto de 6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-3-[4-(2-piperidinoetoxi)benzoil]benzo[b]tiofeno foi produzida por agitação de uma lama do composto preparado conforme descrito no Exemplo 6 em metanol à temperatura ambiente durante a noite. Esta mistura foi filtrada (papel de filtro Whatman N° 1). Uma porção do filtrado (20-25 mL) foi colocada num balão Erlenmeyer de 50 mL. Este recipiente foi colocado dentro de um jarro de vidro [3,5 in x 4 in (8,9 cm x 10,2 cm)] contendo 1,2-dicloroetano (cerca de 10 mL). O recipiente foi selado e a combinação foi deixada em repouso à temperatura ambiente. Após 24 horas, cristais isolados tinham cristalizado a partir da solução de metanol. Estes cristais foram filtrados e secos em vácuo. Ponto de Fusão: 273 °C. A estrutura do cristal foi determinada com um difractómetro de quatro círculos automatizado Siemens R3m/V usando radiação de cobre monocromática (λ = 1,54178 Â). A estrutura do cristal foi resolvida usando a rotina de métodos directos TREF da biblioteca do programa SHELXTL PLUS. O refinamento de mínimos quadrados de matriz completa foi

-43 conduzida com factores de temperatura anisotrópicos para todos os átomos excepto os de hidrogénio, os quais foram incluídos em posições calculadas com factores de temperatura isotrópicos. O factor R final foi de 8,02%. Os dados do cristal são mostrados a seguir.

Dados do Cristal

Grupo espacial

Todas as dimensões da unidade

Volume

Densidade (calc.)

Coeficiente de absorção

C2/C a = 20,720(7) Â b = 9,492(2) Â c = 28,711(4) Â β = 96,50(2)° 5610(2) Â³

1,409 mg/m³

3,951 mm’¹

A estrutura de raios X mostra claramente que o material cristalino é um solvato de 1,2-dicloroetano que tem uma proporção de 1:2 de moléculas de

1,2-dicloroetano para moléculas de hidrocloreto de 6-hidroxi-2-(4-hidroxifeniI)-3-[4-(2-piperidinoetoxi)benzoil]benzo[b]tiofeno.

EXEMPLO 8

Hidrocloreto de 6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-3-[4-(2-piperidinoetoxi)benzoil]benzo[b]tiofeno, solvato de 1,2,3-tricloropropano (Forma II em cristal)

Uma mistura do composto preparado como se descreveu na Preparação 1 (2,70 g), do composto preparado como se descreveu na Preparação 4 (3,60 g) e 1,2,3-tricloropropano (50 mL) foi tratada com tricloreto de boro (2,6 mL). Após três horas a 20-25 °C, a mistura de reacção foi tratada com tricloreto de boro adicional (2,6 mL). Após cerca de 18 horas, a mistura de

reacção foi tratada com tetra-hidrofurano (15 mL) seguido de adição lenta de metanol (15 mL). Depois de estas adições estarem completas, a mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente. Após uma hora, o sólido cristalino foi recolhido por filtração, lavado com metanol frio (10 mL) e seco a 50 °C em vácuo para dar 4,13 g do composto mencionado em título. O padrão de difracção em pó de raios-X é idêntico ao relatado no Quadro 2.

Ponto de Fusão: 236 °C.

Pureza: 78,9%.

1,2,3-Tricloropropano: 0,5 equivalentes molares (¹H-RMN).

EXEMPLO 9

Hidrocloreto de 6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-3-[4-(2-piperidinoetoxi)benzoiI|benzo[b]tiofeno, solvato de clorofórmio (Forma III em cristal)

O composto mencionado em título (4,42 g) foi preparado usando o procedimento descrito no Exemplo 8, com a excepção de o solvente da reacção ser clorofórmio (50 mL). O padrão de difracção em pó de raios-X é idêntico ao relatado no Quadro 3.

Ponto de Fusão: 258 °C.

Pureza: 80,4%.

Clorofórmio: 0,42 equivalentes molares (¹H-RMN).

EXEMPLO 10

Hidrocloreto de 6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-3-[4-(2-piperidinoetoxi)benzoiIjbenzo[b]tiofeno

Uma solução de hidróxido de sódio (0,313 g) em metanol (10 mL) foi diluída com metanol adicional (50 mL). Esta solução foi tratada com o

-45 composto preparado conforme descrito no Exemplo 5 (4,0 g). Depois de 45 minutos à temperatura ambiente, a solução foi filtrada (papel de filtro Whatman N° 1) e o papel de filtro foi lavado com metanol (3 mL). O filtrado foi tratado com ácido clorídrico 2 N (4 mL), produzindo uma lama cristalina. Após 1 hora e meia, este produto cristalino foi filtrado, lavado com metanol (5 mL) e seco a 45-50 °C em vácuo para dar 2,103 g do composto mencionado em título. O padrão de difracção em pó de raios-X é idêntico ao relatado no Quadro 4.

Ponto de Fusão: 261 °C.

Pureza: 96,5%.

EXEMPLO 11

Hidrocloreto de 6-hidroxí-2-(4-hidroxifenil)-3-[4-(2-pÍperidinoetoxi)benzoil]benzo[b]tiofeno

Uma mistura do composto preparado como se descreveu no Exemplo 4 (50 g) em metanol (1125 mL) e água (60 mL) foi aquecida em refluxo até a dissolução estar completa. A solução quente foi filtrada (papel de filtro Whatman N° 1) e o resíduo foi lavado com metanol (200 mL). O filtrado combinado foi concentrado por destilação, removendo-se 1207 mL de destilado. Durante a destilação, ocorreu a cristalização. A lama resultante foi deixada a arrefecer até à temperatura ambiente e depois foi filtrada. O material cristalino foi lavado com metanol (170 mL) frio (0 °C). Este material foi seco em vácuo a 60 °C durante cerca de 18 horas, com uma ligeira purga de azoto, para se obterem 38,79 g de um sólido cor de bronze que flui livremente. O padrão de difracção em pó de raios-X é idêntico ao mostrado no Quadro 4.

Ponto de Fusão: 275,6 °C.

Pureza: 99,4%.

Metanol residual: < 0,6% (GC).

Substâncias relacionadas: 0,51% (HPLC).

Lisboa, 15 de Setembro de 1995

1200 US80A

Claims

REIVINDICAÇÕES

1,2,3-tricloropropano.

1. Processo para a preparação de um solvato cristalino de um composto da fórmula i

em que

R¹ representa hidrogénio ou hidroxilo;

R² e R³ representam independentemente alquilo C^-C₄, ou R² e R³ conjuntamente com o átomo de azoto adjacente formam um anel heterocíclico seleccionado do grupo constituído por pirrolidino, piperidino, hexametilenoimino e morfolino; e

HX representa HC1 ou HBr;

caracterizado por compreender os passos de:

(a) acilação de um benzotiofeno da fórmula em que

R⁴ representa hidrogénio ou alcoxi e

R⁵ representa alquilo C_rC₄, com um agente de acilação da fórmula och₂ch₂n^

R³

R² •HX em que

R⁶ representa cloro, bromo ou hidroxilo, e

(b) desalquilação de um ou mais grupos fenólicos do produto de acilação do passo (a) por reacção com BX'₃ adicional, em que X' é definido como anteriormente; e (c) isolamento do solvato cristalino.

2,7363

2,8174

2,87449,67 espaçamento de linha - d (angstrom; Â= l0’¹⁰m)

I/I_o (x 100)

2. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R¹ representar hidroxilo, R² e R³ conjuntamente com o átomo de azoto adjacente formarem um grupo piperidino, R⁴ representar metoxi, R⁵ representar metilo, R⁶representar cloro, HX representar HC1 e X' representar cloro.

3,034714,84

3,119915,77

3,20023,80

3,25647,36

3,31154,95

3,36106,21

3,436133,60

3,496418,53

3,518121,52

3,575115,65

3,650940,62

3,757756,16

3,786936,25

3,949611,85

3. Processo para a preparação de um solvato cristalino de um composto da fórmula

I em que

R¹ representa hidrogénio ou hidroxilo;

R² e R³ representam independentemente alquilo C_}-C₄, ou R² e R³ conjuntamente com o átomo de azoto adjacente formam um anel heterocíclico seleccionado do grupo constituído por pirrolidino, piperidino, hexametilenoimino e morfolino; e

HX representa HC1 ou HBr;

caracterizado por compreender os passos de:

(a) desalquilação de um ou mais dos grupos fenólicos de um composto da fórmula em que

R⁴ representa hidrogénio ou alcoxi C₁-C₄;

R⁵ representa alquilo C^-C^ e

HX, R² e R³ são como definidos anteriormente;

por reacção com BX'₃, em que X' representa cloro ou bromo; e (b) isolamento do solvato cristalino.

4,090011,28

4,181649,60

4,236541,66

4,286736,82

4,519177,56

4,633262,60

4,677739,36

4,739185,96

4,23

79,23

22.34

89,86

4,4376

22,64

4,5378

4,6569

4,7262

4,8017

4. Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por R¹ representar hidroxilo, R² e R³ conjuntamente com o átomo de azoto adjacente formarem um grupo piperidino, R⁴ representar metoxi, R⁵ representar metilo, HX representar HC1 e X' representar cloro.

5,047189,64

5,3879 100,00

5,561624,05

5,31

50,39

5,0746

5,1959

5,4223

5,6196

5. Solvato cristalino de hidrocloreto de 6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-3-[4-(2-piperidinoetoxi)benzoil]benzo[b]tiofeno caracterizado por apresentar substancialmente o seguinte padrão de difracção de raios X obtido com radiação de cobre:

espaçamento de linha - d I/I_o (angstrom; Â= lO'¹⁰m) (x 100)

6,25316,79

6,556770,77

6. Solvato cristalino de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por ser um solvato de 1,2-dicloroetano ou um solvato de

6,6094

7,27015,06

7,988336,71

7. Solvato cristalino de hidrocloreto de 6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-3-[4-(2-piperidinoetoxi)benzoil]benzo[b]tiofeno caracterizado por apresentar o seguinte padrão de difracção de raios X obtido com radiação de cobre:

-6espaçamento de linha - dI/I (angstrom; Â= l0‘¹⁰m) (x 100)

16,12653,80

7,3068

8. Solvato cristalino de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por ser um solvato de 1,2-dicloroetano.

8,37465,29

8,0095

8,4765

8,9173

9. Processo para a preparação de hidrocloreto de 6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-3-[4-(2-piperidinoetoxi)benzoil]benzo[b]tiofeno não solvatado cristalino caracterizado por revelar substancialmente o seguinte padrão de difracção de raios X obtido com radiação de cobre: espaçamento de linha - d I/I_o (angstrom; Â= 10’^wm) (x 100) 13,3864 71,31 9,3598 33,16 8,4625 2,08 7,3888 7,57 6,9907 5,80 6,6346 51,04 6,1717 29,57 5,9975 5,67 5,9135 9,87 5,6467 38,47 5,4773 10,54 5,2994 4,74 4,8680 4,03 4,7910 5,98 4,6614 57,50 4,5052 5,75 4,3701 9,03 4,2516 69,99

espaçamento de linha - d

I/I_o

(angstrom; Â= lO’¹°m) (x 100) 4,2059 57,64 4,1740 65,07 4,0819 12,44 3,9673 22,53 3,9318 100,00 3,8775 9,07 3,7096 33,38 3,6561 21,65 3,5576 3,36 3,5037 7,97 3,4522 18,02 3,4138 4,65 3,2738 10,23 3,1857 8,90 3,1333 6,24 3,0831 9,43 3,0025 12,13 2,9437 4,96 2,8642 7,70 2,7904 11,95 2,7246 3,05 2,6652 3,32 2,5882 7,30

caracterizado por compreender os passos de:

(a) acilação de um benzotiofeno da fórmula

II em que

R⁴ representa alcoxi C₅-C₄, e

R⁵ representa alquilo C_}-C₄, com um agente de acilação da fórmula

R³

OCH₂CH₂N\

R² •HX em que

R⁶ representa cloro, bromo ou hidroxilo,

HX representa HC1 ou HBr; e

na presença de BX'₃, em que X' representa cloro ou bromo;

(c) isolamento de um solvato cristalino de um composto da fórmula em que

R¹ representa hidroxilo; e

HX, R² e R³ são definidos como anteriormente;

10. Processo de acordo com a reivindicação 9, caracterizado por R⁴ representar metoxi, R⁵ representar metilo, R⁶ representar cloro, HX representar HC1, BX'₃ representar BC1₃, o solvente hidrocarboneto alifático ser hexano ou heptano e a base ser hidróxido de sódio.

10,82

10,37448,63

10,83

espaçamento de linha - d (angstrom; Â= lO‘^1om) I/Io (x 100) 4,3397 4,2782 4,2129 4,1037 3,9880 3,8863 3,7999 3,7662 3,6738 3,5701 3,5393 3,4622 3,3867 3,3321 3,2686 3,1535 3,0450 2,9028 2,8302 2,7544 2,6366 56,89 48,23 40,94 12,80 14,76 8,17 42,13 57,09 38,58 18,50 19,00 39.57 5,02 4,33 6,79 14,86 13.58 12,30 19.59 12,30 6,89

10,73

10,4311

11. Processo para a preparação de hidrocloreto de 6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)-3-[4-(2-piperidinoetoxi)benzoil]benzo[b]tiofeno não solvatado cristalino caracterizado por revelar substancialmente o seguinte padrão

-li- de difracção de raios X obtido com radiação de cobre:

espaçamento de linha - d (angstrom; Â= lO'¹°m) I/Io (x 100) 13,3864 9,3598 8,4625 7,3888 6,9907 6,6346 6,1717 5,9975 5,9135 5,6467 5,4773 5,2994 4,8680 4,7910 4,6614 4,5052 4,3701 4,2516 4,2059 4,1740 4,0819 3,9673 3,9318 3,8775 3,7096 3,6561 3,5576 3,5037 3,4522 3,4138 3,2738 3,1857 71,31 33,16 2,08 7,57 5,80 51,04 29,57 5,67 9,87 38,47 10,54 4.74 4,03 5,98 57,50 5.75 9,03 69,99 57.64 65,07 12,44 22,53 100,00 9,07 33,38 21.65 3,36 7,97 18,02 4,65 10,23 8,90

- 12espaçamento de linha - d

I/I_o

(angstrom; Â= lO’¹⁰m) (x 100) 3,1333 3,0831 3,0025 2,9437 2,8642 2,7904 2,7246 2,6652 2,5882 6,24 9,43 12,13 4,96 7,70 11,95 3,05 3,32 7,30

caracterizado por compreender os passos de:

(a) acilação de um benzotiofeno da fórmula em que

R⁴ representa alcoxi Q-C4, e

R⁵ representa alquilo C_}-C₄, com um agente de acilação da fórmula

III

- 13 em que

R⁶ representa cloro, bromo ou hidroxilo,

HX representa HC1 ou HBr; e

na presença de BX'₃, em que X' representa cloro ou bromo;

(c) isolamento de um solvato cristalino de um composto da fórmula em que

R¹ representa hidroxilo; e

HX, R² e R³ são definidos como anteriormente;

(e) filtração facultativa da solução do passo (d);

11,51

11,81

74,90

100,00

57,97

53.35

96,75

12. Processo de acordo com a reivindicação 11, caracterizado por R⁴ representar metoxi, R⁵ representar metilo, R⁶ representar cloro, HX representar HC1, BX'₃ representar BC1₃.

Lisboa, 15 de Setembro de 1995

JORGE CRUZ

Agente Oficial da Propriedade Industrial

RUA VtCTOR CORDON, 10 - A 3* 1200 USBOA