RS49513B - Nesolvatiran kristalan 6-hidroksi-2-(4-hidroksifenil)-3-[4-(2-piperidinoetoksi)benzoil]benzo[b]tiofen hidrohlorid - Google Patents

Nesolvatiran kristalan 6-hidroksi-2-(4-hidroksifenil)-3-[4-(2-piperidinoetoksi)benzoil]benzo[b]tiofen hidrohlorid

Info

Publication number
RS49513B
RS49513B YU61495A YU61495A RS49513B RS 49513 B RS49513 B RS 49513B YU 61495 A YU61495 A YU 61495A YU 61495 A YU61495 A YU 61495A RS 49513 B RS49513 B RS 49513B
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
benzo
hydroxy
hydroxyphenyl
reaction
mixture
Prior art date
Application number
YU61495A
Other languages
English (en)
Inventor
Smith Elizabeth Labell
Douglas Wayne Luke
McNeill John McGill
Scot Randal Miller
Original Assignee
Eli Lilly And Company
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26976194&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS49513(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from US08/308,325 external-priority patent/US5629425A/en
Application filed by Eli Lilly And Company filed Critical Eli Lilly And Company
Publication of YU61495A publication Critical patent/YU61495A/sh
Publication of RS49513B publication Critical patent/RS49513B/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/56—Radicals substituted by oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/18—Feminine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

Nesolvatiran kristalan 6-hidroksi-2-(4-hidroksifenil)-3-[4-(2-piperidinoetoksi)benzoil]benzo[b] tiofen hidrohlorid, naznačen time, što pokazujeu osnovi sledeći rentgenogram sa difrakcijom dobijen radijacijom bakra: Konstanta d-linije ; I/I0 m10-10 ; (x100) 13.3864 ; 71.31 9.3598 ; 33.16 8.4625 ; 2.08 7.3888 ; 7.57 6.9907 ; 5.80 6.6346 ; 51.04 6.1717 ; 29.57 5.9975 ; 5.67 5.9135 ; 9.87 5.6467 ; 38.47 5.4773 ; 10.54 5.2994 ; 4.74 4.8680 ; 4.03 4.7910 ; 5.98 4.6614 ; 57.50 4.5052 ; 5.75 5.3701 ; 9.03 4.2516 ; 69.99 4.2059 ; 57.64 4.1740 ; 65.07 4.0819 ; 12.44 3.9673 ; 22.53 3.9318 ; 100.00 3.8775 ; 9.07 3.7096 ; 33.38 3.6561 ; 21.65 3.5576 ; 3.36 3.5037 ; 7.97 3.4522 ; 18.02 3.4138 ; 4.65 3.2738 ; 10.23 3.1857 ; 8.90 3.1333 ; 6.24 3.0831 ; 9.43 3.0025 ; 12.13 2.9437 ; 4.96 2.8642 ; 7.70 2.7904 ; 11.95 2.7246 ; 3.05 2.6652 ; 3.32 2.5882 ; 7.30 i što je u osnovi oslobodjeno mirisa. Prijava sadrži još 1 nezavisan i 2 zavisna patentna zahteva.

Description

Ovaj pronalazak je usmeren na nov farmaceutski proizvod. Preciznije, ovaj pronalazak je usmeren na-'nov, nesolvatiran, kristalan oblik 2-aril-6-hi droksi -3- [ 4- (2-aminoetoksi jbenzoi1 ] be^nzo [ b] t iof ena.
Američki patent br. 4,418,068 opisuje 6-hidroksi-2-(4-hidroksifeni 1)
[4-(2-piperidinoetoksi)benzoil]benzo[b]-tiofen hidrohlorid,, poznat kao hidrohlorid raloksifena, koji se pokazao korisnim kao farmaceutski aktiviv« sredstvo. Nažalost, pokazalo se da je ovo jedinjenje veoma teško prečistiti. Pojavili su se odredjeni problemi usled kontaminacije-rastvarača. Na primer, postupak opisan u Journal of Medicinal Chemistry, 27(8), 1057-1066 (1984), za sintetizovanje raloksifena imao je ozbiljan nedostatak tako Sto je proizveo solvatirano jedinjenje kontaminirano hlorbenzenom, poznatom kare inogenom materijom. Pored toga, drugi postnapci opisani u literaturi koristili su klasično acilovanje tipa Fried'e;l-Craf t katalizirano aluminijum hloridom. Proizvod ovih postupaka sadrži zagadljive primese:aluminijuma i razne nusproizvode tioestra, koje je teško odstraniti. Takodje, proizvod ovih postupaka iz literature ima neprijatan miris preostalog tiola ili sulfida.
U skladu sa ovim pronalaskom, podnosioci prijave su sada otkrili da se moze dobiti nov, nesolvatiran, kristalan oblik raloksifena, oslobodjen, na primer, zagadljivih primesa hlorbenzena i aluminijuma, korišćenjem do sada nepoznatog sintetičkog postupka.
Nov kristalan oblik iz ovog pronalaska pokazuje u osnovi rentgenogram sa difrakcijom prikazan u Tabeli 1.
Tabela 1. Rentgenogram sa difrakcijom za nesolvatirankristalan oblik.
Pogodno, kod novog, nesolvatiranog oblika hldrohlorlda raloksifena,
količina 6-hidroksi-2-(4-hidrokslfenil)-3-[4-(2-piperldinoetoksi)benzoil]
..7
benzo[b]tiofen hidrohlorid prisutan u kristalnoj materiji Je najmanje 95 mas./J
(m/m), pogodno najmanje 98%,pogodnije najmanje 99%.Preciznije, ovaj
pogodan oblik je u osnovi osiobodJen hlorbenzena. Osim toga, ovaj pogodan
oblik je takodje u osnovi osi obod Jen?aluminijumskih soli ili
organskih aluminijumskih nečistoća. Takodje, ovaj pogodan oblik Je u osnovi
bez mirisa.
Izraz "u osnovi osi obod jen hlorbenzena", kako Je ovde upotrebi jen u
vezi sa nesol vat i ranim kristalnim 6-hidraksl-2;-(4-hidroksif enil )-3-[4-(2-piperi dinoetoksi)benzo11]benzo[b]t iof en hidrohlor1d, predstavija
jedinjenje koje sadrži manje od 5% hlorbenzena sračunato na osnovu mase
(m/m). Pogodno, količina hlorbenzena Je manja od27.,pogodnije manja od
1% .Najpogodnije, količina hlorbenzena u .nesol vat iranoj kristalnoj materiji
je manja od 0. 6'/..
Izraz "u osnovi oslobodjen aluminijumskih soli ili organskih
aluminijumskih nečistoća", kako Je ovde upotrebi Jen u vezi sa nesol vat i ranim
kristalnim 6-hidroksi-2-(4-hidroksifenll)-3-[4-(2-piperidinoetoksi)benzoil]
benzo[b]tiofen hidrohloridom, predstavlja kristalno jedinjenje koje sadrži
manje od 5% soli aluminijuma ili organskih aluminijumskih nečistoća
sračunato na osnovu mase (m/m). Reprezentativne soli aluminijuma obuhvataju,
ali nisu ograničene na alkokslde aluminijuma, aluminijum(III) kompleks i ran
jedinjenjima formule 1 ili IV. i tioaluminati .Pogodno. k.<l i«* i r. :. < aluminijumskih soli ili organskih aluminijumskih nečistoća je inanj;i od 254 , pogodnije manja od 154 .
Izraz: "u osnovi bez mirisa", kako je ovde upotrebijen u vezi sa nesolvat i ranim kristalnim 6-hidroksi-2-(4-hidroksifeni1J-3-[4-(2-piperidinoetoksi)benzoi 1]benzolb]tiofen hidrohlbridom, predstavi ja jedinjenje koje sadrži manje od 354 nečistoća merkaptana ili sulfida. Pogodno, kolićina nečistoća merkaptana ili sulfida je manja od?."/...pogodnije manja od 154 . Keprezentativne nečistoće merkaptana ili sulfida obuhvataju, ali nisu ograničene na C,-C_ alkiltiole i metil C -C_ alkil
1 OII]
sulfide.
Ova nesolvatIrana kristalna materija je čistija od materije dobijem; postupcima opisanim u literaturi. Ova materija je osi obodjena alumi nijumskih nečistoća, kao i hloriranih alifatičnih ugljovodonikovih rastvarača. i aromatskih rastvarača. Ovaj nesolvatiran kristalan oblik je naročito pogodan za upotrebu u proizvodnji farmaceutskih smesa.
Dobijanje ovog novog kristalnog oblika hidrohlorida raloksift:na zahtevalo je otkriće novog postupka koji je obuhvatio sledece fazu:
(a) acilovanje benzotiofena formule
ukojoj:
4
R je Cj-C^ alkoksi, i
R<5>je Cj-C^alkil,
sa sredstvom za acilovanje formule
Ukojoj:
R<h>je hloro, bromo, ili hidroksil,
>!X je HC1 ili UHr; i
R<r>' i IV zajedno sa susednim atomom azota obrazuju piperidino grupu; u prisustvu BX' . gde X' jc hloro ili bromo; (b) dealki lovanje fenolnih grupa proizvoda acilovanja \ s. faze i a) reakcijom sa dodatnim BX.^'. gde je X' kako Je gore definisano;
(c) izdvajanje solvata kristala jedinjenja formule
u kojoj<..>
R<1>je hidroksil; i
2 3
HX, K\ i R su kako je napred definisano;
(d) reakcija pomenutog solvata kristala u metanolu, ili u sinesi metanola i vode, sa oko jednim ekvivalentom baze, (e) opciono ekstrahovanje rastvora iz faze (d) sa alifatičnim ugljovodonikovim rastvaraćem,(f) dodavanje oko jednog ekvivalenta hlorovodonične kiseline rastvoru
metanola iz faze (d) ili (e), i
(g) izdvajanje nesolvat iranog kristalnog jedinjenja-
U gore opisanom postupku poželjno je da varijable budu kao što sledi:R<4>je metoksi, R<5>Je metil, R<6>je hloro. HX je HC1. BX'je BC13, alifatični
ugljovodonikov rastvarac je heksan ili heptan, a baza je natrijum hidroksid.
Izraz "molarni ekvivalenti", kako je ovde upotrebijen, odnosi se na
odredjcn broj mola reagensa bor trihalogenida u odnosu na broj mola polaznog
jedinjenja benzotiofena. Na primer, tri milimola bortrihlorida reagovalisu
sa jednim milimolom jedinjenja benzotiofena, što bi predstavljalo tri molarna ekvivalenta bortrihlorida.
Izraz "solvat" predstavlja agregat koji obuhvata jedan ili vise
molekula rastvoriJivog sredstva, kao sto je Jedinjenje formule I, sa
molekulom rastvarača. Reprezentativni solvatl se obrazuju sa hlorbcnzenomi
1,2-dlhloretanom.
Novi postupak koriscen za dobiJanje novog oblika kristala iz ovog
pronalaska koristi bortribromld ili bortrihlorid kao katalizator acilovanja
umesto aluminijum hlorida opisanog u postupcima za dobijanje raloksifena iz
literature. Teško je postupati sa aluminijum hloridom, posebno u
komercijalnom opsegu. Takodje, velika količina aluminijum hlorida, obično
sest ekvivalenata. Je potrebna za acilovanje 1 dealkilovanje. Aluminijum
hlorid proizvodi veliku količinu nusproizvoda aluminijuma, koji su ubačeni
tokom taloženja proizvoda 1 kasnije ih je teško ukloniti iz farmaceutski
akt1vnog 2-ari1-6-hldroks1-3-14-(2-aminoetoks1)-benzoi1]benzo[b]t iofena.
Reakcije katalizirane aluminijum hloridom obično predstavljaju heterogenu
smesu. Postupak opisan gore Je homogen, a nusproizvodi bora su rastvorijivi
u rastvaračima koji se obradjuju. Pored toga, dealkilovanje katalizirano
aluminijum hloridom zahtevalo Je dodavanje merkaptana Ili sulfida radi
cepanja alkil ari1 etra koji proizvodi dialkil sulfide, koji ispuštaju
neprijatne mirise. Ovi merkaptanl 111 sulfidi se mogu ukloniti
rekristallzacijom; medjutim. ovo stvara rastvarać rekristalizaćije sa
smrdljivim nečistoćama. Ovaj novi postupak ellminlse upotrebu aluminijuma
iupotrebu smrdljivih merkaptana i sulfida. Postupci iz tehnike su stvorili
veliku količinu srodnih supstanciivisoke nivoe rezidualnih aluminijumskih
soli u konačnom proizvodu. Reprezentativne srodne supstance obuhvataju 6-
hidroksi-2-(4-metoksifeni1)-3-[4-(2-plperldinoetoksi)benzo i 1]benzo[b]t i ofen,
2-(4-hidroksifenil)-6-metoksi-3-l4-(2-piperidlnoetoksi)benzoil]benzo[bjtiofen,
6-hidroksl-3-(4-hldrokslbenzoil)-2-(4-hidroksifenil)benzo[b]tlofen, propi 1
4-(2-plperldinoetoksi)tiobenzoat, metil 4-(2-piperidinoetoksi)benzoat,
6-hidroksl-2-(4-hidroksifenll)-3-[4-(2-plperidinoetoksi)benzoil]-5-[4-(2-plperldinoetoksi) benzo11]benzolb]tiofen,1
6-hldroksi-2-(4-hldroksifenil)-3-t4-(2-plperidinoetoksi Jbenzoi1 ]-7-[4-(2-piperidinoetoksi)benzoil]benzo[b]tiofen. Nusproizvodi bora se lako
uklanjaju Iz konačnog proizvoda. Takodje, novim postupkom se izbegava
odstranjivanje aluminiJumskog otpada. Kada se reakcija izvodi u 1,2-
dihloretanu, reakcije su homogene dopuštajući upotrebu većih koncentracija,
istvaraju kristalne solvate koji se lako izdvajaju.
Jedinjenja formula IIiIII, polazne materije za ovaj pronalazak,
se mogu dobijati korlsćenjem standardnih sintetičkih organskih postupaka.
n
Pola?no jedinjenje formule II se može lako dobiti sintezom koja je dole prikazana kao primer kod Dobijanja I i ukratko prikazana u Shemi I.
Jedinjenja formule II, u kojima R 4 je C^-C^alkoksi i R 5 je C -C^ alkil, se mogu dobi jati prvo reakcijom 3-alkoksibenzentiola sa 4'-alkoksifenacil bromidom u prisustvu jake baze. Pogodne baze za ovu transformaciju obuhvataju, ali nisu ograničene na kalijum hidroksid i natrijum hidroksid. Reakcija se obično izvodi u etanolu ili smesi vode i etanola na temperaturi od oko 0°C do oko 50°C. Sledeća faza je ciki izaćija 3-alkoksifeni1 fenacil sulfida. Ciki izaćija se pogodno izvodi zagrevanjem 3-alkoksifeni1 fenacil sulfida u polifosfornoj kiselini. Ciklizacija se obično izvodi na temperaturi od oko 80°C do oko 120°C, pogodno izmedju 85°C i 90°C. Benzotiofen formule II se obično precisćava rekristalizaćijom. Na primer, 4 5 kada je R metoksi, a R je metil, jedinjenje formule' II se može rekristalizirati iz etil acetata. Sredstvo za acilovanje za ovaj postupak, jedinjenje formule III, se 2 3 moZe dobijat i kao što je prikazano u Shemi II, u kojoj su varijable R , R , R^, i HX kako je napred definisano, a R je C.- C. alkil.
Obično, Cj-Cj alkil 4-hidroksibenzoat se alkiluje sa l-(2-hloreti1) piperidinom u prisustvu neorganske baze i estarske grupe hidrolizovane radi dobijanja jedinjenja formule III, u kojima R g je hidroksil. Pogodne neorganske baze za ovo alkilovanje obuhvataju kalijum karbonat i natriju™ karbonat. Pogodni rastvarači za ovo alkilovanje su ne-reakcioni polarni organski rastvarači kao što su metil etil keton i dimetilformamid. Estar je hidrolizovan pomoću standardnih sintetičkih metoda, kao na primer reakcijom alkilovanog intermedijara sa vodenom kiselinom ili bazom. Na primer, etil estar se lako hidrolizuje reakcijom sa 5N natrijum hidroksidom u organskom rastvaraču meSljivom u vodi, kao što je metanol. Zakiseljavanje reakcije koncentrovanom hlorovodoničnom kiselinom stvara jedinjenje formule III, u kome R g je hidroksil, kao hidrohloridna so.
Jedinjenja formule III, u kojima je R Qhloro ili bromo, se mogu dobijati halogenovanjem jedinjenja formule III u kojima je R g hidroksil. Pogodna sredstva za halogenovanje obuhvataju oksalil hlorid, tionil hlorid, tionil bromid, fosforasti trlbromid, trifozgen, i fozgen. Pogodno, R g je hloro. Pogodni rastvarači za ovu reakciju obuhvataju metilen hlorid, 1,2-dihlorbenzen, hlorbenzen, i 1,2-dihloretan. Pogodno, reakcija halogenovanja se izvodi u istom rastvaraču kao kasnija reakcija acilovanja. Katalitička količina dimetilformamida, od oko 0.05 do oko 0.25 ekvivalenata, se dodaje reakciji hloriranja. Kada se reakcija izvodi u 1,2-dihloretanu, reakcija je završena posle oko 2 do 5 časova na oko 47°C. Jedinjenja formule III, u kojima R g je hloro, mogu se skladistiti kao čvrsta materija, ili kao rastvor ili smesa u metilen hloridu, hlorbenzenu, 1,2-dihlorbenzenu, ili 1,2-dihloretanu. Pogodno, reakcija hloriranja i reakcija acilovanja se izvode uzastopno u istom reakcionom sudu.
2-aril-6-hidroksi-3-[4-(2-aminoetoksi)benzoi1[b]tiofeni mogu se dobijati acilovanjem i naknadnim dealkilovanjem fenolskih grupa u dve posebne faze, ili potom u reakciji sa "jednim sudom". Sinteza u fazamaje opisana u narednim stavovima. Acilovan intermedijar benzotiofena, jedinjenje formule IV, se može dobijati kako je prikazano u Shemi III, u kojoj su R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, i HX kako je gore definisano.
Obično se intermedijar II benzotiofena aciluje jedinjenjem formule III, pomoću bortrihlorida ili bortribromida kao katalizatora acilovanja. Reakcija se izvodi u organskom rastvaraču, kao što je hlorbeiižen, metilen hlorid, 1, 2-dihloretan, 1,2-dihlorbenzen, brombenzen, hlo'roform, 1, 1,2, 2-tetrahloi— etan, 1,2,3-trihlorpropan, ili fluorbenzen. Pogodno, acilovanje se izvodi u metilen hloridu, hlorbenzenu, ili 1,2-dihloretanu. Najpogodnije, faza acilovanja se izvodi u metilen hloridu. Brzina acilovanja jedinjenja formule II i brzina dealkilovanja fenolskih etara jedinjenja formule II i IV varira pri izboru rastvarača, temperature reakcije, i kod izbora bortrihalogenida. Zbog toga Sto se jedinjenja formule II koja imaju jednu ili vise nezaštićenih fenolskih grupa neće lako acilovati pod ovim uslovima, kolićina dealkilovanja mora biti svedena na minimum. Zbog toga Sto je bortribromid pogodniji za dealkilovanje fenolskih;etara, pogodan bortrihalogenid za katalizovanje acilovanja je bortrihlorid. 2a reakcije katalizirane bortrihloridom u metilen hloridu, reakcija acilovanja se može izvoditi na sobnoj temperaturi, sa minimalnim dealkilovanjem jedinjenja formula II i IV. U drugim rastvaračima, reakcija acilovanja se izvodi na nižim temperaturama, kao na -10°C do 10°C. radi minimiziranja količine dealkilovanja polazne materije reakcije i proizvoda reakcije. Kada je R Q hloro, najmanje 2 molarna ekvivalenta reagensa bortrihalogenida su potrebna za acilovanje. Kada se koristi benzojeva kiselina kao sredstvo za acilovanje (R Q = OH), pet ekvivalenata bortrihalogenida se obično koristi. Jedinjenje formule IV se može izdvojiti kao hidrohloridna ili hidrobromidna so, ili kao slobodna baza.
U postupku koji se odvija u fazama, acilovan intermedijar (jedinjenje formule IV) se dealkiluje radi dobijanja jedinjenja formule I kako je
1 2 3 4 S
prikazano u Shemi IV, u kojoj R , R , R , R , R , i HX su kako je gore definisano.
Jedinjenje formule I se može dobijati reakcijom hidrohloridne ili hidrobromidne soli jedinjenja formule IV sa bortribromidom ili bortrihloridom. Pogodan bortrihalogenid za dealkilovanje je bortribromid.
Ova reakcija dealkilovanja se može izvoditi u raznim organskim rastvaračima, kao Sto je metilen hlorid, 1,2-dihloretan, hloroform, 1,1,2,2-tetrahloretan, 1,2,3-trihlorpropan, 1,2-dihlorbenzen, ili fluorbenzen. Pogodan rastvarač je 1,2-dihloretan. Kada se kao polazna materija upotrebljava adiciona so kiseline, količina nusproizvoda koja rezultira iz dealkilovanja aminoetil grupe je svedena na najmanju meru. Kada se kao rastvarač koristi metilen hlorid, a reagens bora je bortrihlorid, reakcija se obično izvodi na temperaturi od oko 55°C do oko 75°C, dobijanjem jedinjenja formule I bez primećenog cepanja aminoetil grupe. Kod drugih rastvarača, kao sto je hloroform, 1,2-dihloretan, 1,2-dihlorbenzen, ili fluorbenzen, dealkilovanje se lako odvija na temperaturi okoline. Na primer, iokada je 1,2-dihloretan rastvarač, reakcija se obično izvodi na 25°C do 35°C bez primećenog cepanja aminoetil grupe. Najmanje četiri ekvivalenta reagensa bortrihalogenida se obično upotrebljavaju za potpunu reakciju u razumnom vremenskom periodu.
Pogodno, jedinjenja formule I se dobijaju sintezom sa "jednim sudom"
iz jedinjenja formule II i III kako je prikazano u Shemi V, u kojoj
12 3 4 5 6
R , R , R , R , R , R , i HX su kako je gore definisano.
Jedinjenje benzotiofena formule II se aciluje sa jedinjenjem formule III u prisustvu bortrihlorida ili bortribromida; bortrihlorid je pogodan za postupak sa "jednim sudom". Reakcija se može izvoditi u različitim organskim rastvaračima, kao sto je hloroform, metilen hlorid, 1,2-dihloretan, 1,2,3-dihlorpropan, 1,1,2,2-tetrahloretan, 1,2-dihlorbenzen, ili fluorbenzen. Pogodan rastvarač za ovu sintezu je 1,2-dihloretan. Reakcija se izvodi na temperaturi od oko -10°C do oko 25°C, pogodno na 0°C. Reakcija se najbolje izvodi pri koncentraciji jedinjenja benzotiofena formule II od oko 0.2 M
do oko 1.0 M. Reakcija acilovanja se obično završava posle oko 2 časa do oko 8 časova.
Acilovan benzotiofen, jedinjenje formule IV, se prevodi u jedinjenje formule I bez izdvajanja. Ovo prevodjenje se izvodi dodavanjem dodatnog bortrihalogenida i zagrevanjem reakcione smeše. Pogodno, dva do pet molarna ekvivalenta bortrihlorida se dodaju reakcionoj smeši, najpogodnije tri molarna ekvivalenta. Ova reakcija se izvodi na temperaturi od oko 25°C do oko 40°C, pogodno na 35°C. Reakcija se obično završava nakon oko 4 do 48 časova. Reakcija aci 1ovanja/dealkilovanja se rashladi alkoholom ili smesom alkohola. Pogodni alkoholi koji se upotrebljavaju za rashladjivanje reakcije obuhvataju metanol, etanol, i izopropanol. Pogodno, reakciona smeša acilovanja/dealkilovanja se dodaje u smešu etancla i metanola (3A) u odnosu 95:5. Etanol 3A može biti na sobnoj temperaturi ili zagrevan do refluksa, pogodno pri refluksu. Kada se rashladjivanje izvodi na ovaj način, jedinjenje formule 1 pogodno se kristalizuje iz rezultujuće alkoholne smeše. Obično se upotrebljava 1.25 - 3.75 ml alkohola po milimolu polazne materije benzot iofena.
Kristalni proizvod ovog postupka sa "jednim sudom", kada se upotrebljava BC13, se izdvaja kao solvat soli hidrohlorida. Ovi kristalni solvati se dobijaju pod različitim uslovima. Obično, oblik proizvoda iz ovog postupka se odredjuje izborom rastvarača acilovanja/dealkilovanja, bortrihalogenid, i uslovima obrade. Na primer, kada je rastvarač acilovanja/ dealkilovanja 1, 2-dihloretan, 1,2,3-trihlorpropan, ili fluorbenzen, izdvojen proizvod je kristalni solvat koji sadrži 1,2-dihloretan, 1,2,3-trihlorpropan, ili fluorbenzen, respektivno.
Naročito koristan solvat jedinjenja formule I je solvat 1,2-dihloretana. Ovaj solvat se dobija izvodjenjem postupka acilovanja/ dealkilovanja sa "jednim sudom" u 1,2-dihloretanu. Kada je R<1>hidroksil,
R 2 i R 3 zajedno sa susednim azotom obrazuju piperidino grupu, a HX je HC1, solvat 1,2-dihloretana može postojati u dva distinktivna oblika. Jedan oblik kristalnog solvata, označen kao kristalni oblik I, se dobi ja rashladjivanjem bortrihlorid-katalizirane reakcije acilovanja/dealkilovanja sa etanolom. Pogodno, smeša etanola i metanola (95:5) se upotrebljava kod dobijanja ovog kristalnog oblika. Ovaj specifičan kristalni oblik je okarakterisan rentgenogramom sa difrakcijom koji je prikazan u Tabeli 2.
Količina 6-hidroksi-2-(4-hidroksifenil)-3-[4-(2-piperidinoetoksi) benzoi1]benzo[b]tiofen hidrohlorid prisutan u kristalnoj materiji je oko 87. l% , kako je utvrdjeno pomoću analize vršene tečnom hromatografijom visoke performanse (HPLC) koja je dole opisana. Količina 1,2-dihioretana prisutna u kristalnoj materiji je oko 0.55 molarnih ekvivalenata, kako je utvrdjeno spektroskopijom protona nuklearne magnetne rezonance.
Veliki, analitički čist kristal oblika I solvata 1,2-dihloretana je dobijen za rentgensku analizu jednog kristala. Ovaj kristal je dobijen postavljanjem zasićenog rastvora metanola 6-hidroksi-2-(4-hidroksifeni1)-3-[4-(2-piperidinoetoksi)benzoi1]benzofb]tiofen hidrohlorida u atmosferu zasićenu sa 1,2-dihloretanom (vidi Primer 6). Ukupno 8419 refleksija sa 29 manjom od 116° je sakupljeno i korišćeno za rastvaranje strukture. Rentgenska struktura jasno pokazuje da je kristalna materija solvat 1,2-dihloretana sa odnosom rastvarača prema rastvorijivim molekulima od 1:2. Teoretski rentgenogramski spektar sa difrakcljom rentgenskih zraka na uzorcima praška, sračunat na osnovu rentgenskih podataka o jednom kristalu, je identičan onom datom u Tabeli 2, koji pokazuje da su oba solvata identična.
Nov, nesolvatiran kristalan oblik 6-hidroksi-2-(4-hidroksifeni1)-3-[4-(2-piperidinoetoksi)benzoil]benzo(b]tiofen hidrohlorida obezbedjen ovim pronalaskom je pogodan za upotrebu kod farmaceutskih formulacija' zbog odsustva rastvarača koji bi mogao nepovoljno da utiče na pacijenta. Ovaj oblik kristala se može dobijati rekristalizaćijom solvatirane hidrohloridne soli dobijene postupkom acilovanja/dealkilovanja kataliziranim bortrihloridom, koji je gore opisan. Obično, solvatirana hidrohloridna so se dodaje rastvoru natrijum hidroksida u metanolu ili smeši.metanola i vode. Najmanje jedan ekvivalent baze se upotrebljava za rastvaranje i da bi se obezbedilo da hidrohloridna so bude prevedena u slobodnu bazu. Aktiviran ugljenik se opciono dodaje rezultujućem rastvoru da bi se olakšalo uklanjanje nečistoća. Smeša se filtrira radi uklanjanja aktiviranog ugljenika, ukoliko je prisutan, i bilo kakvih nerastvorljivih nečistoća. Filtrat se opciono ekstrahuje alifatičnim ugljovodonikovim rastvaračem,
kao što je heksan ili heptan, radi uklanjanja izvesnih rezidualnih rastvarača korišćenih u reakciji acilovanja/dealkilovanja. Faza ekstrakcije je potrebna kada se reakcija acilovanja/dealkilovanja izvodi u aromatskim rastvaračima, kao što je o-dihlorbenzen. Rastvor metanola se zakiseli hlorovodoničnom kiselinom, kao što je gasovita ili vodena hlorovodonična
kiselina, Izazivajući kristalizaciju6-hidroksi-2-(4-hidroksifeni11-3-[4-(2-piperidi noetoksi)benzoi1]benzo[b]t iofena kao nesolvat i ranu hidrohloridnu so. Rezultujućakristalna suspenzija se pogodno mesa na temperaturi okoline oko jedan do oko dva ćasa da bi se obezbedila potpuna kristal izaći ja. Nesolvatiran kristalan oblik se izdvaja filtracijom, a zatim sušenjem u vakuumu.
Nov, nesolvatiran kristalan oblik 6-hidroksi-2-(4-hidroksifeni1)-3-[4-(2-piperidinoetoksi)benzoi1]benzo[b]tiofen hidrohlorida se može dobiti drugim postupkom rekristalizacije iz izvesnih solvatiranih oblika 6-hidroksi-2-(4-hidroks i feni 1)-3-[4-(2-piperidinoetoksi)benzoi 1] benzo(b]tiofen hidrohlorida dobijen postupkom acilovanja/dealkilovanja kataliziranim BCl^koji je ovde opisan. Obično, solvatirana hidrohloridna so se rastvara u vrelom rastvoru, od oko 50°C do oko temperature refluksa,
koji obuhvata metanol i vodu, gde je voda oko tri procenta do oko deset zapreminskih procenata. Rezultujući rastvor se može filtrirati radi uklanjanja nerastvorljivih nečistoća. Rastvor, ili filtrat se koncentruje destilacijom rastvarača, dobijanjem nesolvatirane kristalne materije. Ova nesolvatirana kristalna materija se izdvaja pomoću standardnih tehnika,
kao na primer filtriranjem i sušenjem. Ovaj postupak kristalizacije vrućeg metanola/voda se može koristiti za dobijanje nesolvatiranog kristalnog oblika iz izvesnih kristalnih solvata, gde je tačka ključanja rastvarača u solvatu manja od oko 85°C.
Ovaj drugi postupak rekristalizacije stvara nov, nesolvatiran kristalan obiik 6-hidroksi-2-(4-hidroksifeni1)-3-(4-(2-piperidinoetoksi)benzoi 1] benzo[b]tiofen hidrohlorida kao velike pravougaone kristale. Ovi kristali su naročito korisni u postupcima masovne proizvodnje za dobijanje ovog farmaceutski korisnog jedinjenja. Na primer, veliki pravougaoni kristali olakšavaju razdvajanje i izdvajanje iz rekristalizacione sredine, lako se ispiraju rastvaračem radi uklanjanja ostataka rastvarača, i lako je sa njima postupati u postupku sušenja. Korišćenjem laserskih tehnika difrakcije svetlosti radi procene veličine čestica ovih velikih kristala, prosečna veličina čestica je veća od 100 mikrona.
Sledeći primeri dalje ilustruju ovaj pronalazak. Ovi primeri nisu namenjeni radi ograničavanja obima ovog pronalaska u bilo kom pogledu,
i ne treba ih tako tumačiti. Svi eksperimenti sa acilovanjem i dealkilovanjem su vršeni pod pozitivnim pritiskom suvog azota. Svi rastvarači i reagensi su upotrebijeni kakvi su dobijeni. Procenti su obično sračunati na osnovu mase (m/m); izuzev HPLC rastvarača koji su sračunati na osnovu zapremine (z/z). Spektri protona nuklearne magnetne rezonance
(Ml NMR) su dobijeni na spektrometru tipa Bruker AC-300 FTNMR pri 300.135 MHz. Tačke topljenja su odredjene kalorimetrijom sa diferencijalnim skaniranjem (DSC) u TA instrumentu DCS 2920 pomoću zatvorene ćelije j brzine zagrevanja od 2°C/minut. Rentgenskl spektri sa difrakcijom rentgenskih zraka na uzorcima praska su dobijeni u rentgenskom difraktometru sa prahom tipa
Siemens D5000 pomoCu zračenja bakra i Si(Li) detektora.
Reakcije su obično kontrolisane radi utvrdjivanja njihovog završetka pomoću tečne hromatografi je visoke performanse (HPLC). Reakcija koja proizvodi hlorid kiseline, jedinjenje formule III, u kojoj R6 je hloro,
je kontrolisana pomoću kolone tipa Zorbax RX-C8, (25 cm x 4.6 mm ID, 5 učestica) elucijom sa smesom 60 mM fosfata (KH^ PO^) i 10 mM oktansulfonat.a (pH 2.0)/acetonitri1 (60:40). Jedinjenje formule III je derivatizirano metanolom, i analizirano pomoću standarda reference metil estar. Reakcija je kontrolisana dodavanjem oko 0.3 ml rastvora hlorida kiseline u 1 ml metanola vrste HPLC. Rezultujuća smeša je energično mešana i ostavljena da se derivatizuje. Posle 30 minuta, acetonitril (6ml) je dodat, sto je praćeno razblazivanjem do 100 ml sa eluentom koji je gore opisan.
Reakcije acilovanja, dealkilovanja, ili acilovanja/dealkilovanja su takodje kontrolisane radi utvrdjivanja njihovog završetka putem HPLC. Uzorak reakcione smeše je analiziran pomoću kolone tipa Zorbax RX-C8
(25 cm x 4.6 mm ID. 5^čestica), elucijom sa gradijentom kako je dole prikazano:
Reakciona smeša je analizirana razblazivanjem 0.1 do 0.2 ml uzorka
do 50 ml sa smešom A/B u odnosu 60:40. Slično, matični rastvor rekristalizaći ja je uzorkovan na sličan način.
Količina (procenti) 6-hidroksi-2-(4-hidroksifenil)-3-[4-(2-piperidinoetoksi)benzoil]benzo[b]tiofenhidrohlorida u kristalnoj materiji (čistoća) je utvrdjena sledećom metodom. Uzorak kristalne čvrste materije (5mg) je meren u 100-ml volumetrijskoj boci, i rastvoren u 70/30 (z/z) smeši od 75 mM kalijum fosfatnog pufera (pH 2.0) i acetoni tri 1 u. Mikvot iz ovog rastvora (10 ul) je analiziran tečnom hromatografijom sa visokom performansom, pomoću kolone tipa Zorbax RX-C8 (25cm x 4.6 mm ID,
5 učestica) i UV detekcijom (280nm). KoriSćen je sledeći sistem rastvaranja gradi jentom:
Procenat 6-hidroksi-2-(4-hidroksifenil)-3-[4-(2-piperidinoetoksi)benzoi1]benzo[b]tiofen hidrohlorid u uzorku je sračunat korišćenjem zone maksimuma, nagiba (m), i intercepta (b) kalibracione krivulje sa sledećom jednačinom:
Količina (procenat) rastvarača, kao što je metanol, etanol, ili 1,2-dihloretan, prisutan u kristalnoj materiji se utvrdjuje gasnom hromatografijom.
Količina rastvarača je utvrdjena poredjenjem sa unutrašnjim standardom (2-butanol),pomoćusledećeformule:
u kojoj:
C = odnos rastvarača u uzorku
D = prosećan odnos standarda za specifičan rastvarač
E = prosečna masa standarda
F = masa uzorka (mg)
G = zapremina uzorka (lOml)
H = zapremina standarda (10,000 ml)
I = čistoća standarda (*/.)
Dobijanje 1
6-metoksi-2-(4-metoksifeni1)benzo[b]t iofen
Rastvor 3-metoksibenzentiola (100 grama) i kalijum hidroksida [39.1grama) u vodi (300ml) je dodavan denaturisanom etanolu (750ml), i rezultujuća smeša hladjena do oko 0°C. Hladna smeša je tretirana sa 4'-metoksifenaci1 bromidom (164 grama) u nekoliko malih delova. Nakon završenog dodavanja, smeša je hladjena još 10 minuta, a zatim ostavljena da se zagreva do sobne temperature. Posle 3 časa, smeša je koncentrovana u vakuumu, a ostatak tretiran vodom (200 ml). Rezultujuća smeša je tretirana etil acetatom, a faze su odvojene. Organska faza je isprana vodom (2x), rastvorom natrijum bikarbonata (2x), i rastvorom natrijum hlorida (2x). Organska faza je zatim osušena preko magnezijum sulfata, filtrirana,
i uparena do suvog u vakuumu da bi se dobilo 202 grama a-(3-metoksifeni1tio)
-4-metoksiacetofenona.
Rezultujuća smeša je tretirana etil acetatom, a faze su odvojene Organska faza je isprana vodom (2x), rastvorom natrijum bikarbonata (2x), i rastvorom natrijum hlorida (2x). Organska faza je zatim osušena preko magnezijum sulfata, filtrirana, i uparena do suvog u vakuumu. Tačka topljenja 187-190.5°C.
Dobijanje 2
Eti 1 4-(2-piperidinoetoksi ibenzoat
Smeša etil 4-hidroksibenzoata (8.31 g), l-(2-hloreti1Ipiperidin monohidrohlorida (10.13 g), kalijum karbonata (16.59g), i metil etil keton (60ml) je zagrevana do 80°C. Posle 3 ćasa, smeša je koncentrovana u vakuumu, a ostatak tretiran vodom (200 ml). Rezultujuća smeša je tretirana etil acetatom, a faze su odvojene. Organska faza je isprana vodom (2x), rastvorom natrijum bikarbonata (2x), i rastvorom natrijum hlorida (2x). Organska faza je zatim osušena preko magnezijum sulfata, filtrirana,
i uparena do suvog u vakuumu da bi se dobilo 202 grama a-(3-metoksifeniltio)
-4-metoksiacetofenona.
Rezultujuće ulje je korišćeno u sledećoj fazi bez daljeg prečišćavanja.
Dobijanje 3
4-(2-Piperidinoetoksi)hidrohlorid benzojeve kiseline
Rastvor 3-metoksribenzentiola (100 grama) i kalijum hidroksida (39.1 grama) u vodi (300ml) je dodavan denaturisanom etanolu (750ml), i rezultujuća smeša hladjena do oko 0°C. Hladna smeša je tretirana sa 4'-metoksifenaci1 bromidom (164 grama) u nekoliko malih delova. Nakon završenog dodavanja, smeša je hladjena još 10 minuta, a zatim ostavljena da se zagreva do sobne temperature. Tačka topljenja je 270-271°C.
Dobijanje 4
4-(2-Piperidinoetoksi)hidrohlorid benzoi1 hlorida
Rastvor 3-metoksibenzentiola (100 grama) i kalijum hidroksida (39.1 grama) u vodi (300ml) je dodavan denaturisanom etanolu (750ml), i rezultujuća smeša hladjena do oko 0°C. Hladna smeša je tretirana sa 4'-metoksifenaci1 bromidom (164 grama) u nekoliko malih delova. Nakon završenog dodavanja, smeša je hladjena još 10 minuta, a zatim ostavljena da se zagreva do sobne temperature. Naslovno jedinjenje se može skladistiti kao čvrsta materija ili kao 0.2Mrastvor u metilen hloridu (500 ml).
Primer 1
6-metoksi-2-(4-metoksifeni1)-3-[4-(2-piperidinoetoksi)benzo i 1]benzo[b)
tiofen hidrohlorid
Smeša etil 4-hidroksibenzoata (8.31 g), l-(2-hloreti1)piperidin monohidrohlorida (10.13 g), kalijum karbonata (16.59g), i metil etil keton (60ml) je zagrevana do 80°C. Posle 3 časa, smeša je koncentrovana u vakuumu, a ostatak tretiran vodom (200 ml). Rezultujuća smeša je tretirana etil acetatom, a faze su odvojene. Organska faza je isprana vodon (2x), rastvorom natrijum bikarbonata (2x), i rastvorom natrijum hlorida (2x).
Primer 2
6-hidroksi-2-(4-hidroksifeni 1 )-3-[4-(2-piperidinoetoksi)benzoi 1]benzo[b]
tiofen hidrohlorid
1,2-Dihloretan solvat
(Kristalan oblik I)
Rastvor S-metoksibe-nzentiola (100 grama) i kalijum hidroksida (39.1
grama) u vodi (300ml) je dodavan denaturisanom etanolu (750ral), i rezultujuća smeša hladjena do oko 0°C. Hladna smeša je tretirana sa 4<*->metoksifenacil bromidom (164 grama) u nekoliko malih delova. Nakon završenog dodavanja, smeša je hladjena još 10 minuta, a zatim ostavljena da se zagreva do sobne temperature. Naslovno jedinjenje se može skladištiti kao čvrsta materija ili kao 0.2 M rastvor u metilen hloridu.
Čistoća: 80.2%
1,2-dihloretan: 7.5% (gasna hromatografija)
Primer 3
C-hidroksi-2-(4-hidroksifenil)-3-[4-(2-piperidinoetoksi)benzoi 1]benzo(b)
tiofen hidrohlorid
1,2-Dihloretan solvat
(Kristalan oblik I)
Smeša etil 4-hidroksibenzoata (8.31 g), 1-(2-hloreti 1)piperidin monohidrohlorida (10.13 g), kal ijum karbonata (16.59g), i metil etil keton (60ml) je zagrevana do 80°C. Posle 3 časa, smeša je koncentrovana u vakuumu, a ostatak tretiran vodom (200 ml). Rezultujuća smeša je tretirana etil acetatom, a faze su odvojene. Organska faza je isprana vodom (2x), rastvorom natrijum bikarbonata (2x), I rastvorom hatrijum hlorida (2x). Organska faza je zatim osušena preko magnezijum sulfata, filtrirana,
i uparena do suvog u vakuumu da bi se dobilo 202 grama <x-(3-metoksifeni1tio)
-4-»etoksiacetof enona.
Smeša etanola i metanola (125ml). l-(2-hloretil)piperidin monohidrohlorida (10.13 g), kalijum karbonata (16.59g), i metil etil keton (60ml) je zagrevana do 80°C. Posle 3 časa,<1>smeša je koncentrovana u vakuumu, a ostatak tretiran vodom (200 ml). Rezultujuća smeša je tretirana etil acetatom, a faze su odvojene. Organska faza je isprana vodom (2x), rastvorom natrijum bikarbonata (2x), i rastvorom natrijum hlorida (2x). Organska faza je zatim osušena preko magnezijum sulfata, filtrirana,
i uparena do suvog u vakuumu da bi se dobilo 202 grama «t-(3-metoksifeniltio)
-4-metoksiacetofenona.
Čistoća 87. 1%
1,2-dihloretan: 0.55 molarnih ekvivalenata (<*>H NMR)
Primer 4
G-hiuroksi -2-(4-hidroksi feni 1 } - 3-[4-(2-pi per i d i noetoks i) benzoi 1 ) i >enzo ! b !
tiofen hidrohlorid
1,2-Dihloretan solvat
(Kristalan obi ik II)
Smeša etil 4-hidroksibenzoata (8.31 g), 1-(2-hloreti 1)piperidi monohidrohlorida (10.13 g) , kalijum karbonata ( 16.59g), i metil etil keton (60ml) je zagrevana do 80°C. Posle 3 Časa, smeša je koncentrov;>i,:i u vakuumu, a ostatak tretiran vodom (200 ml). Rezultujuća smeša je tretirana etil acetatom, a faze su odvojene. Organska faza je ispranu vodom (2x), rastvorom natrijum bikarbonata (2x), i rastvorom natrijum hlorida (2x). Organska faza je zatim osušena preko magnezijum sulfata, filtriranu,
1 uparena do suvog u vakuumu da bi se dobilo 202 grama<x-(3-metoksifeni1ti o)
-4-metoks i acetofenona.
Čistoća: 86.8%
1, 2-dihloretan: 6.5°/. (gasna hromatograf i ja)
Primer 5
5-hidreksi-2-(4-hidroksifeni1)-3-14-(2-piperidinoetoks i)benze i 1 1ten7o • t; 1
t iofen
Smeša etil 4-hidroksibenzoata (8.31 g), 1-(2-hloreti 1)piperidin monohidrohlorida (10.13 g), kalijum karbonata (16.59g), i metil etil keton (60ml) je zagrevana do 80°C. Posle 3 časa, smeša je koncentrovana u vakuumu, a ostatak tretiran vodom (200 ml). Rezultujuća smeša je tretirana etil acetatom, a faze su odvojene. Organska faza je isprana vodom (2x), rastvorom natrijum bikarbonata (2x), i rastvorom natrijum hlorida (2x). Organska faza je zatim osušena preko magnezijum sulfata, filtrirana,
i uparena do suvog u vakuumu da bi se dobilo 202 grama a-(3-metoksIfen:1tio)
-4-metoksiacetofenona.
Čistoća: 99.1%
Srodne supstance: 0.857.
Primer 6
B-hidroksi~2~(4-hidroksifeni i )-3-l4- ( 2-pi per i d i noe t oks i } bcnz ■ i 1 ; l>e \\/.1 t o
tiofen hidrohlorid
1,2-Dihloretan solvat
(Kristalan oblik I)
Rastvor 3-metoks i benzent iola (100 grama) i kalijum hiđroksKia (31*. 1 £i 'ama) u vodi (300ml) je dodavan denaturisanom etanolu (Vo'Oml), i rezultujuća smeša hladjena do oko 0°C. Hladna smeša je tretirana sa •"$ ' met oksifenaci1 bromidom (164 grama) u nekoliko malih dolova. Nakon završenog dodavanja, smeša je hladjena još 10 minuta, a zatim ostuvl ,i<-i.n da so zagreva do sobne temperature. Naslovno jedinjenje so može sko>diši. ii i kao Čvrsta materija ili kao 0.2 M rastvor u metilen hloridu.
Konačan R-faktor je bio 8.02% . Podaci o kristalu su prikazani dolo.
Podaci o ki" i štalu
Rentgenska struktura jasno pokazuje da je kristalna materija 1,2-dihloretan solvat sa odnosom molekula od 1:2 1,2-dihloretan prema molekulima 6-hidroksi-2-(4-hidroksifenil)-3-(4-(2-piperidinoetoksi) benzoil]benzo[b] tiofen hidrohlorid.
Primer 7
6-hidroksi-2-(4-hidroksifeni 1)-3-( 4-(2-piperidinoetoksi)
benzoi1]benzoibi tiofen hidrohlorid.
Rastvor natrijum hidroksida (0.313 g) u metanolu ( lOml ) je razblažen sa još metanola (50ml). Ovaj rastvor je tretiran jedinjenjern dobijenim kako je opisano u Primeru 4 (4.0g). Posle 45 minuta na sobnoj temperaturu , rastvor je filtriran (Uhatman #1 filterski papir) a filterski papir ispran metanolorn (3ml). Filtrat je tretiran sa 2 N hlorovodoničnom kiselinom (4 ml), dobijanjem kristalne suspenzije. Posle 1 1/2 časova, ovaj kristalan proizvod je filtriran, ispran metanolorn (5 mi), i osušen na 45-50°C u vakuumu da bi se dobilo 2.103 g naslovnog jedinjenja. Rentgenogram sa difrakcijom rentgenskih zraka na uzorcima praška je bio isti kao onaj prikazan u Tabeli 1. Tačka topljenja 261°C.
Čistoća: 96.5% .
Primer 8
6-hidroksi-2-(4-hidroksifeni1}-3-[4-(2-piperidinoetoks i)
benzoi1]benzo[b] tiofen hidrohlorid
Smeša jedinjenja. dobijenog kako je opisano u Primeru 3 (50g) u metanolu (1125ml) i voda (60ml) je zagrevana do refluksa dok rastvaranje nije završeno. Vruć rastvor je filtriran (tfhatman #1 filterski papir),
a ostatak ispran sa metanolorn (200 ml). Kombinovani filtrat je koncentrovan destilacijom, uklanjanjem 1207 ml destilata. Za vreme destilacije, dolazi do kristalizacije. Rezultujuća suspenzija je ostavljena da se ohladi do sobne temperature, i filtrirana je. Kristalna materija je isprana hladnim (0 C) met anolom (170ml). Ova materija je osušena u vakuumu na 60 C oko 18 časova, sa blagim prečišćavanjem azotom, da bi se dobilo 38.79g strujeće čvrste materije. Rentgenogram sa difrakcijom je bio isti kao onaj prikazan u Tabeli 1. Tačka topljenja je bila 275. 6°C.
Čistoća: 99.4%
Preostali metanol: <0.6% (GC)
Srodne supstance: 0.51% (HPLC).

Claims (4)

1. Nesolvatiran kristalan 6-hidroksi-2-(4-hidroksifeni1)-3-[4-(2-piperidinoetoksiIbenzoil]benzo[b] tiofen hidrohlorid, naznačen time, što pokazuje u osnovi sledeći rentgenogram sa difrakcijom dobijen radijacijom bakra: i što je u osnov-i osJ,ob<*>đjeno mirisa,
2. Kristalan 6-hiđroksi-2-(4-hidroksifeni1)-3-[4-(2-piperidinoetoksi)benzoil]benzo[b] tiofen hidrohlorid prema zahtevu 1, naznačen time, što je količina 6-hidroksi-2-(4-hidroksifeni1)-3-[4-(2-piperidinoetoksi)benzoi1]benzo[b] tiofen hidrohlorida koja je prisutna, najmanje 95 mas.% .
3. Farmaceutska formulacija, naznačena time, što obuhvata kristalno jedinjenje prema bilo kom od zahteva 1 .do 2, i jedan ili više farmaceutski prihvatljivih nosača, razblaživača, ili ekscipijenata.
4. Kristalno jedinjenje, prema bilo kom od zahteva 1 do 2, naznačeno time, što se upotrebljava kao farmaceutsko sredstvo.
YU61495A 1994-09-19 1995-09-19 Nesolvatiran kristalan 6-hidroksi-2-(4-hidroksifenil)-3-[4-(2-piperidinoetoksi)benzoil]benzo[b]tiofen hidrohlorid RS49513B (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/308,325 US5629425A (en) 1994-09-19 1994-09-19 Haloalkyl hemisolvates of 6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-[4-piperidinoethoxy)-benzoyl]benzo[b]thiophene
US42791495A 1995-04-26 1995-04-26

Publications (2)

Publication Number Publication Date
YU61495A YU61495A (sh) 1998-05-15
RS49513B true RS49513B (sr) 2006-10-27

Family

ID=26976194

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YUP-613/95A RS49578B (sr) 1994-09-19 1995-09-19 Postupak za dobijanje 6-hidroksi-2-(4- hidroksifenil)-3-[4-(2-piperidinoetoksi) benzoil]benzo[b]tiofen hidrohlorida
YU61495A RS49513B (sr) 1994-09-19 1995-09-19 Nesolvatiran kristalan 6-hidroksi-2-(4-hidroksifenil)-3-[4-(2-piperidinoetoksi)benzoil]benzo[b]tiofen hidrohlorid

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YUP-613/95A RS49578B (sr) 1994-09-19 1995-09-19 Postupak za dobijanje 6-hidroksi-2-(4- hidroksifenil)-3-[4-(2-piperidinoetoksi) benzoil]benzo[b]tiofen hidrohlorida

Country Status (50)

Country Link
US (4) US6472531B1 (sr)
JP (2) JP2860071B2 (sr)
KR (2) KR100381346B1 (sr)
CN (2) CN1068324C (sr)
AP (1) AP754A (sr)
AT (2) AT407988B (sr)
AU (3) AU691955B2 (sr)
BE (2) BE1009626A3 (sr)
BG (1) BG62793B1 (sr)
BR (2) BR9504060A (sr)
CA (2) CA2158399C (sr)
CH (3) CH691478A5 (sr)
CO (2) CO4410190A1 (sr)
CZ (2) CZ290343B6 (sr)
DE (3) DE19534745B4 (sr)
DK (4) DK175903B1 (sr)
EE (1) EE03386B1 (sr)
EG (1) EG23763A (sr)
ES (2) ES2109882B1 (sr)
FI (2) FI121424B (sr)
FR (2) FR2732020B1 (sr)
GB (2) GB2293602B (sr)
GE (1) GEP19991821B (sr)
GR (2) GR1002697B (sr)
HR (2) HRP950482B1 (sr)
HU (2) HU227683B1 (sr)
IE (2) IE950722A1 (sr)
IL (3) IL115315A (sr)
IS (1) IS1788B (sr)
IT (2) IT1277602B1 (sr)
LU (2) LU88661A1 (sr)
LV (2) LV11177B (sr)
MY (1) MY116371A (sr)
NL (2) NL1001196C2 (sr)
NO (2) NO308107B1 (sr)
NZ (2) NZ280028A (sr)
OA (1) OA10406A (sr)
PE (2) PE14796A1 (sr)
PL (2) PL187686B1 (sr)
PT (2) PT101771B (sr)
RO (2) RO115260B1 (sr)
RS (2) RS49578B (sr)
SE (2) SE509265C2 (sr)
SI (2) SI9500292A (sr)
SK (1) SK283502B6 (sr)
TR (1) TR199501136A2 (sr)
TW (1) TW412534B (sr)
UA (2) UA42716C2 (sr)
UY (1) UY24040A1 (sr)
WO (1) WO1996009045A1 (sr)

Families Citing this family (74)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW366342B (en) * 1992-07-28 1999-08-11 Lilly Co Eli The use of 2-phenyl-3-aroylbenzothiophenes in inhibiting bone loss
USRE38968E1 (en) 1992-07-28 2006-02-07 Eli Lilly And Company Methods for inhibiting bone loss using 6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-benzo[b]thien-3-yl-4-[2-(piperidin-1-yl) ethoxyphenylimethanone hydrochloride
USRE39049E1 (en) 1992-07-28 2006-03-28 Eli Lilly And Company Methods for inhibiting bone loss
US5478847A (en) 1994-03-02 1995-12-26 Eli Lilly And Company Methods of use for inhibiting bone loss and lowering serum cholesterol
CO4410190A1 (es) * 1994-09-19 1997-01-09 Lilly Co Eli 3-[4-(2-AMINOETOXI)-BENZOIL]-2-ARIL-6-HIDROXIBENZO [b] TIOFENO CRISTALINO
DE69739855D1 (de) * 1996-03-26 2010-06-02 Lilly Co Eli Benzothiophene und denen enthaltende zusammensetzungen
US6458811B1 (en) * 1996-03-26 2002-10-01 Eli Lilly And Company Benzothiophenes formulations containing same and methods
ZA992858B (en) 1996-10-30 1999-07-29 Lilly Co Eli Methods of preventing breast cancer.
CA2236254A1 (en) * 1997-04-30 1998-10-30 David Warren Hoard Process for preparing benzo¬b|thiophenes
IL146284A0 (en) 1999-05-04 2002-07-25 Strakan Ltd Androgen glycosides and pharmaceutical compositions containing the same
AU2002230409A1 (en) * 2000-11-27 2002-06-03 Eli Lilly And Company Process for preparing 3-aryl-benzo(b)thiophenes
IL163666A0 (en) 2002-02-22 2005-12-18 New River Pharmaceuticals Inc Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
ATE541840T1 (de) 2002-09-30 2012-02-15 Gea Farmaceutisk Fabrik As Raloxifene-l-lactat oder ein hemihydrat davon, deren verwendungen, pharmazeutischen zusammensetzungen und herstellungsverfahren
US6861422B2 (en) 2003-02-26 2005-03-01 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Dihydropteridinones, processes for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
US20060106010A1 (en) * 2003-05-27 2006-05-18 Black Larry J Methods for inhibiting bone loss
US7501426B2 (en) 2004-02-18 2009-03-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
DE102004029784A1 (de) 2004-06-21 2006-01-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 2-Benzylaminodihydropteridinone, Verfahren zur deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE102004030502A1 (de) 2004-06-24 2006-01-12 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Imidazole und Triazole, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
DE102004033670A1 (de) 2004-07-09 2006-02-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Pyridodihydropyrazinone, Verfahren zu Ihrer Herstellung und Ihre Verwendung als Arzneimittel
US20060035903A1 (en) 2004-08-14 2006-02-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Storage stable perfusion solution for dihydropteridinones
US7759485B2 (en) 2004-08-14 2010-07-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for the manufacture of dihydropteridinones
US7728134B2 (en) 2004-08-14 2010-06-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hydrates and polymorphs of 4[[(7R)-8-cyclopentyl-7-ethyl-5,6,7,8-tetrahydro-5-methyl-6-oxo-2-pteridinyl]amino]-3-methoxy-N-(1-methyl-4-piperidinyl)-benzamide, process for their manufacture and their use as medicament
US20060074088A1 (en) 2004-08-14 2006-04-06 Boehringer Ingelheim International Gmbh Dihydropteridinones for the treatment of cancer diseases
US20060058311A1 (en) 2004-08-14 2006-03-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation
EP1630163A1 (de) 2004-08-25 2006-03-01 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG Dihydropteridinonderivative, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
KR101381454B1 (ko) 2004-09-29 2014-04-04 바이엘 인텔렉쳐 프로퍼티 게엠베하 열역학적으로 안정한 형태의 ｂａｙ 43-9006 토실레이트
US20060068010A1 (en) * 2004-09-30 2006-03-30 Stephen Turner Method for improving the bioavailability of orally delivered therapeutics
DE102004054054A1 (de) 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
DE102004058337A1 (de) 2004-12-02 2006-06-14 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung von annelierten Piperazin-2-on Derivaten
DE102005035891A1 (de) 2005-07-30 2007-02-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US7439358B2 (en) 2006-02-08 2008-10-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Specific salt, anhydrous and crystalline form of a dihydropteridione derivative
PE20110235A1 (es) 2006-05-04 2011-04-14 Boehringer Ingelheim Int Combinaciones farmaceuticas que comprenden linagliptina y metmorfina
EP1852108A1 (en) 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
MX2008014024A (es) 2006-05-04 2008-11-14 Boehringer Ingelheim Int Formas poliformas.
AR062927A1 (es) 2006-10-11 2008-12-17 Bayer Healthcare Ag 4- [4-( [ [ 4- cloro-3-( trifluorometil) fenil) carbamoil] amino] -3- fluorofenoxi) -n- metilpiridin-2- carboxamida monohidratada
WO2008047105A1 (en) * 2006-10-17 2008-04-24 Cipla Limited Crystalline form of benzothiophene compound and process for preparation thereof
US20080103295A1 (en) * 2006-10-25 2008-05-01 David Losan Ho Process for the preparation of sucrose-6-ester by esterification in the presence of solid superacid catalyst
US8258291B2 (en) * 2006-10-25 2012-09-04 Mamtek International Limited Process for the preparation of sucralose by the chlorination of sugar with triphosgene (BTC)
DE102007032451B4 (de) 2007-07-12 2010-09-30 Icfs Gmbh Verfahren zur Herstellung von aromatischen Ketonen
WO2009015004A1 (en) * 2007-07-20 2009-01-29 King Pharmaceuticals Research And Development, Inc. Crystals of (2-amino-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thien-3-yl)(4-chlorophenyl)methanone
EP2185559A1 (en) 2007-08-03 2010-05-19 Boehringer Ingelheim International GmbH Crystalline form of a dihydropteridione derivative
EP2242483B1 (en) * 2007-12-21 2013-02-20 Synthon B.V. Raloxifene composition
PE20140960A1 (es) 2008-04-03 2014-08-15 Boehringer Ingelheim Int Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4
EP2307399B1 (en) * 2008-06-09 2016-05-18 ERREGIERRE S.p.A. Process for controlling the growth of a raloxifene hydrochloride crystal
KR20200118243A (ko) 2008-08-06 2020-10-14 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 메트포르민 요법이 부적합한 환자에서의 당뇨병 치료
UY32030A (es) 2008-08-06 2010-03-26 Boehringer Ingelheim Int "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina"
CN102149407A (zh) 2008-09-10 2011-08-10 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 治疗糖尿病和相关病症的组合疗法
US20200155558A1 (en) 2018-11-20 2020-05-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug
CN107011345A (zh) 2008-12-23 2017-08-04 勃林格殷格翰国际有限公司 有机化合物的盐形式
TW201036975A (en) 2009-01-07 2010-10-16 Boehringer Ingelheim Int Treatment for diabetes in patients with inadequate glycemic control despite metformin therapy
ES2437916T3 (es) 2009-07-02 2014-01-15 Synthon B.V. Composición de raloxifeno
EP2314581B1 (en) 2009-10-23 2012-07-25 Hexal AG A process for preparing benzo[b]thiophene derivatives
EP2504002B1 (en) 2009-11-27 2019-10-09 Boehringer Ingelheim International GmbH Treatment of genotyped diabetic patients with dpp-iv inhibitors such as linagliptin
WO2011099942A1 (en) 2010-02-09 2011-08-18 Silverstone Pharma New addition salts of raloxifene, process for the preparation thereof and use thereof in therapy
KR101927068B1 (ko) 2010-05-05 2018-12-10 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 체중 감소 치료에 후속하는 dpp-4 억제제에 의한 순차적 병용 요법
KR20200028498A (ko) 2010-06-24 2020-03-16 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 당뇨병 요법
US8546566B2 (en) 2010-10-12 2013-10-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for manufacturing dihydropteridinones and intermediates thereof
IT1403083B1 (it) * 2010-10-25 2013-10-04 Fidia Farmaceutici Nuova forma polimorfa di raloxifene cloridrato
AR083878A1 (es) 2010-11-15 2013-03-27 Boehringer Ingelheim Int Terapia antidiabetica vasoprotectora y cardioprotectora, linagliptina, metodo de tratamiento
US9358233B2 (en) 2010-11-29 2016-06-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for treating acute myeloid leukemia
US9370535B2 (en) 2011-05-17 2016-06-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for treatment of advanced solid tumors
HUE061596T2 (hu) 2011-07-15 2023-07-28 Boehringer Ingelheim Int Szubsztituált dimer kinazolin származék, annak elõállítása és alkalmazása az I. és II. típusú cukorbetegség kezelésére szolgáló gyógyszerkészítményekben
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
ES2929025T3 (es) 2012-05-14 2022-11-24 Boehringer Ingelheim Int Linagliptina, un derivado de xantina como inhibidor de dpp-4, para su uso en el tratamiento del SRIS y/o de la septicemia
US20130303462A1 (en) 2012-05-14 2013-11-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of a dpp-4 inhibitor in podocytes related disorders and/or nephrotic syndrome
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
ZA201401636B (en) 2013-03-05 2014-11-26 Cipla Ltd Oxalic acid addition salts and/or solvates of a selective estrogen receptor modulator
WO2015011236A1 (en) 2013-07-26 2015-01-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment of myelodysplastic syndrome
EP3110449B1 (en) 2014-02-28 2023-06-28 Boehringer Ingelheim International GmbH Medical use of a dpp-4 inhibitor
US9867831B2 (en) 2014-10-01 2018-01-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination treatment of acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndrome
CN104496963A (zh) * 2014-12-02 2015-04-08 千辉药业（安徽）有限责任公司 一种盐酸雷洛昔芬的制备方法
BR112018072401A2 (pt) 2016-06-10 2019-02-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh combinações de linagliptina e metformina
KR102815172B1 (ko) * 2020-02-25 2025-05-29 엘지전자 주식회사 히트펌프 및 그 동작방법

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3869485A (en) * 1969-09-25 1975-03-04 Allied Chem Preparation of acid chlorides with phosgene in the presence of a catalyst
GB1456323A (en) * 1974-06-06 1976-11-24 Labaz Benzothiophenes process for preparing them and pharmaceutical compositions containing the same
US4133814A (en) * 1975-10-28 1979-01-09 Eli Lilly And Company 2-Phenyl-3-aroylbenzothiophenes useful as antifertility agents
NZ200204A (en) * 1981-04-03 1985-05-31 Lilly Co Eli Benzothiophene derivatives and process for preparation
US4418068A (en) * 1981-04-03 1983-11-29 Eli Lilly And Company Antiestrogenic and antiandrugenic benzothiophenes
US4358593A (en) 1981-04-03 1982-11-09 Eli Lilly And Company Process for preparing 3-(4-aminoethoxybenzoyl)benzo[b]thiophenes
IL65379A0 (en) * 1981-04-03 1982-05-31 Lilly Co Eli Process for preparing acylated benzothiophenes
IL65378A (en) 1981-04-03 1986-02-28 Lilly Co Eli Process for preparing 3-(4-aminoethoxybenzoyl)benzo-(b)thiophenes
US4380635A (en) 1981-04-03 1983-04-19 Eli Lilly And Company Synthesis of acylated benzothiophenes
ZA822247B (en) 1981-04-03 1983-11-30 Lilly Co Eli Benzothiophene compounds and process for preparing them
DE4117512A1 (de) * 1991-05-25 1992-11-26 Schering Ag 2-phenylbenzo(b)furane und -thiophene, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
JP3157882B2 (ja) * 1991-11-15 2001-04-16 帝国臓器製薬株式会社 新規なベンゾチオフエン誘導体
US5169860A (en) 1992-03-13 1992-12-08 Eli Lilly And Company Antitumor compositions and methods of treatment
TW383306B (en) 1992-12-22 2000-03-01 Lilly Co Eli New use of 2-phenyl-3-aroylbenzothiophenes in lowering serum cholesterol
CZ285522B6 (cs) 1993-06-24 1999-08-11 Eli Lilly And Company Farmaceutický prostředek pro snížení koncentrace glukosy v krvi
US6756388B1 (en) 1993-10-12 2004-06-29 Pfizer Inc. Benzothiophenes and related compounds as estrogen agonists
US5523416A (en) 1994-07-22 1996-06-04 Eli Lilly And Company Process for preparing 3-(4-aminoethoxy-benzoyl) benzo (B)-thiophenes
CO4410190A1 (es) * 1994-09-19 1997-01-09 Lilly Co Eli 3-[4-(2-AMINOETOXI)-BENZOIL]-2-ARIL-6-HIDROXIBENZO [b] TIOFENO CRISTALINO

Also Published As

Publication number Publication date
GR1002697B (el) 1997-05-22
KR100381346B1 (ko) 2004-04-13
AU3718695A (en) 1996-04-09
CA2158399C (en) 2001-03-20
YU61495A (sh) 1998-05-15
ES2109882A1 (es) 1998-01-16
CN1132205A (zh) 1996-10-02
CH691594A5 (de) 2001-08-31
NL1001196C2 (nl) 1997-04-04
HU225417B1 (en) 2006-11-28
FI121424B (fi) 2010-11-15
NZ280028A (en) 1997-05-26
IT1277602B1 (it) 1997-11-11
HU9502723D0 (en) 1995-11-28
GEP19991821B (en) 1999-11-05
HUT74178A (en) 1996-11-28
PT101771A (pt) 1996-04-30
PL310518A1 (en) 1996-04-01
PE32796A1 (es) 1996-08-07
IL115314A0 (en) 1996-05-14
US6472531B1 (en) 2002-10-29
HK1019009A1 (en) 2000-01-14
CH691478A5 (de) 2001-07-31
EG23763A (en) 2007-08-08
DE19549755B4 (de) 2005-05-04
ATA154295A (de) 2000-12-15
FR2724655B1 (fr) 1997-11-14
ITMI951935A1 (it) 1997-03-15
CN1075069C (zh) 2001-11-21
OA10406A (en) 2001-12-05
IE950722A1 (en) 1996-03-20
CZ290343B6 (cs) 2002-07-17
ES2109882B1 (es) 1998-08-16
PL182450B1 (pl) 2002-01-31
SE9503214L (sv) 1996-03-20
ITMI951936A1 (it) 1997-03-15
NL1001194C2 (nl) 1997-04-04
SE9503214D0 (sv) 1995-09-15
EE03386B1 (et) 2001-04-16
FI954403A0 (fi) 1995-09-18
DK175887B1 (da) 2005-05-23
SI9500292A (en) 1996-06-30
NO308107B1 (no) 2000-07-24
PT101770A (pt) 1996-04-30
NZ280027A (en) 1997-05-26
SK283502B6 (sk) 2003-08-05
AU691955B2 (en) 1998-05-28
IE80883B1 (en) 1999-05-19
RO115259B1 (ro) 1999-12-30
NO953658L (no) 1996-03-20
GB9519028D0 (en) 1995-11-15
KR100367376B1 (ko) 2003-03-06
RO115260B1 (ro) 1999-12-30
IL115314A (en) 2000-02-29
BE1009625A3 (fr) 1997-06-03
EE9700055A (et) 1997-08-15
ITMI951935A0 (it) 1995-09-15
NO313996B1 (no) 2003-01-13
LV11177A (lv) 1996-04-20
CZ240295A3 (en) 1996-04-17
CZ240395A3 (en) 1996-04-17
TR199501136A2 (tr) 1996-06-21
HU9502721D0 (en) 1995-11-28
FI954403A7 (fi) 1996-03-20
GB2293382A (en) 1996-03-27
FR2732020B1 (fr) 1997-11-14
CZ292007B6 (cs) 2003-07-16
PE14796A1 (es) 1996-05-19
US5731327A (en) 1998-03-24
LV11177B (en) 1996-08-20
AP9700938A0 (en) 1997-04-30
FR2724655A1 (fr) 1996-03-22
LU88660A1 (fr) 1996-07-15
AU692907B2 (en) 1998-06-18
PT101770B (pt) 1997-04-30
AT407988B (de) 2001-07-25
SE509265C2 (sv) 1998-12-21
NO953657L (no) 1996-03-20
CA2158400C (en) 2006-10-24
UY24040A1 (es) 1996-03-07
HU227683B1 (en) 2011-11-28
UA44240C2 (uk) 2002-02-15
IL115315A0 (en) 1995-12-31
AU3173095A (en) 1996-04-04
DE19534745B4 (de) 2004-06-09
NL1001194A1 (nl) 1996-03-19
TW412534B (en) 2000-11-21
IL115315A (en) 1999-09-22
GB9519032D0 (en) 1995-11-15
LV11178A (lv) 1996-04-20
DK102895A (da) 1996-03-20
DE19534745A1 (de) 1996-04-04
CA2158400A1 (en) 1996-03-20
AP754A (en) 1999-07-22
IS1788B (is) 2001-11-28
IS4446A (is) 1997-03-18
HRP950483A2 (en) 1997-10-31
ITMI951936A0 (it) 1995-09-15
DE19534744A1 (de) 1996-03-21
PT101771B (pt) 1997-04-30
BR9504059A (pt) 1996-09-24
KR960010634A (ko) 1996-04-20
FR2732020A1 (fr) 1996-09-27
GB2293602B (en) 1998-05-06
CN1068324C (zh) 2001-07-11
DK2897A (da) 1997-01-09
SE9503213L (sv) 1996-03-20
HRP950483B1 (en) 2003-02-28
NO953658D0 (no) 1995-09-15
CO4410191A1 (es) 1997-01-09
GB2293382B (en) 1998-08-19
JPH08193081A (ja) 1996-07-30
DK175903B1 (da) 2005-06-06
NO953657D0 (no) 1995-09-15
SI9500293A (en) 1996-06-30
JPH08176147A (ja) 1996-07-09
ES2129293A1 (es) 1999-06-01
IL125283A (en) 2001-06-14
US6399778B1 (en) 2002-06-04
CO4410190A1 (es) 1997-01-09
YU61395A (sh) 1998-09-18
CH691125A5 (de) 2001-04-30
HRP950482B1 (en) 2007-04-30
PL310517A1 (en) 1996-04-01
FI112226B (fi) 2003-11-14
DK102795A (da) 1996-03-20
IT1277601B1 (it) 1997-11-11
JP2860071B2 (ja) 1999-02-24
SE520721C2 (sv) 2003-08-12
BG62793B1 (bg) 2000-08-31
LV11178B (en) 1996-08-20
BE1009626A3 (fr) 1997-06-03
DK175897B1 (da) 2005-05-30
HUT75033A (en) 1997-03-28
CN1127253A (zh) 1996-07-24
DK175886B1 (da) 2005-05-23
GB2293602A (en) 1996-04-03
HRP950482A2 (en) 1998-02-28
GR1002709B (el) 1997-06-04
NL1001196A1 (nl) 1996-03-19
AT502957A1 (de) 2007-06-15
WO1996009045A1 (en) 1996-03-28
AU3173195A (en) 1996-04-04
UA42716C2 (uk) 2001-11-15
PL187686B1 (pl) 2004-09-30
FI954402A0 (fi) 1995-09-18
MY116371A (en) 2004-01-31
ES2129293B1 (es) 2000-01-16
SK23397A3 (en) 1997-08-06
FI954402L (fi) 1996-03-20
US20020173645A1 (en) 2002-11-21
BR9504060A (pt) 1996-09-24
BG101242A (en) 1998-03-31
CA2158399A1 (en) 1996-03-20
SE9503213D0 (sv) 1995-09-15
LU88661A1 (fr) 1996-07-15
IE950721A1 (en) 1996-03-20
DK2797A (da) 1997-01-09
KR960010637A (ko) 1996-04-20
RS49578B (sr) 2007-04-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS49513B (sr) Nesolvatiran kristalan 6-hidroksi-2-(4-hidroksifenil)-3-[4-(2-piperidinoetoksi)benzoil]benzo[b]tiofen hidrohlorid
RU2108331C1 (ru) Способ получения кристаллического сольвата, кристаллический сольват 6-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-3-[4-(2-пиперидиноэтокси)бензоил]бензо(b)тиофенгидрохлорида и способ получения несольватированного кристаллического 6-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-3-[4-(2-пиперидиноэтокси)бензоил]бензо(b)тиофенгидрохлорида
KR100359959B1 (ko) 벤조산유도체중간체및벤조티오펜약제의제조방법
HUT73136A (en) Process for preparing benzoic acid derivative intermediates and benzothiophene pharmaceutical agents
WO1997034888A1 (en) SYNTHESIS OF 3-[4-(2-AMINOETHOXY)-BENZOYL]-2-ARYL-6-HYDROXY-BENZO[b]THIOPHENES