RS49578B - Postupak za dobijanje 6-hidroksi-2-(4- hidroksifenil)-3-[4-(2-piperidinoetoksi) benzoil]benzo[b]tiofen hidrohlorida - Google Patents

Postupak za dobijanje 6-hidroksi-2-(4- hidroksifenil)-3-[4-(2-piperidinoetoksi) benzoil]benzo[b]tiofen hidrohlorida

Info

Publication number
RS49578B
RS49578B YUP-613/95A YU61395A RS49578B RS 49578 B RS49578 B RS 49578B YU 61395 A YU61395 A YU 61395A RS 49578 B RS49578 B RS 49578B
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
hydroxy
benzo
benzoyl
reaction
formula
Prior art date
Application number
YUP-613/95A
Other languages
English (en)
Inventor
La Bell Elizabeth SMITH
Luke Wayne DOUGLAS
McGill John McNEILL
Miller Randal SCOT
Original Assignee
Eli Lilly And Company,
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26976194&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS49578(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from US08/308,325 external-priority patent/US5629425A/en
Application filed by Eli Lilly And Company, filed Critical Eli Lilly And Company,
Publication of YU61395A publication Critical patent/YU61395A/sh
Publication of RS49578B publication Critical patent/RS49578B/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/56—Radicals substituted by oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/18—Feminine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

Postupak za dobijanje 6-hidroksi-2-(4-hidroksifenil)-3-[4-(2-piperidinoetoksi)benzoil]benzo [b] tiofen hidrohlorida formule gde se jedinjenje benzotiofena formule u kojoj R4 predstavlja C1-C4 alkoksi i R5 je C1-C4 alkil, aciluje sredstvom za acilovanje formule u kojoj R6 predstavlja hlor, brom ili hidroksi, u prisustvu rastvarača i bortrihlorida i što se dobijeni proizvod dealkiluje u prisustvu bortrihlorida. Prijava sadrži još 2 zavisna patentna zahteva. <patent>

Description

Ovaj pronalazak se odnosi na nove heraijske postupke za pripremanje 2-aril-6-hidroksi-3-[4-(2-aminoetoksi)benzoil]-benzo[b]tiofena.
Sinteza aromatičnih ketona je data pregledno od strane Gore-a u Olah, Friedel-Crafts and Related Reactions, Vol.3, Deo 1, Poglavlje XXXI (1964). Uopšte, acilna komponenta i aromatični supstrat reaguju u prisustvu Luisovog kiselog katalizatora pri čemu nastaje aromatični keton. Pogodni Luisovi kiseli katalizatori za ovaj tip reakcije uključuju metalne halogenide kao što su aluminijum-hlorid, aluminijum-bromid, feri-hlorid, feri-bromid, i bor-trifluorid. Videti, Olah, Friedel-Crafts and Related Reactions, Vol.l, Poglavlja II, III i IV
(1963).
Klasa jedinjenja pripremljena sadašnjim postupkom je prvi put opisana u US Patent Br.4,133,814. Ovaj patent opisuje veći broj postupaka za pripremanje jedinjenja, uključujući acilovanje pogodno zaštićenih 2-arilbenzotiofena. Ovaj pronalazak pokazuje upotrebu fenacil, halofenacil i alkil zaštitnih grupa za fenolno hidroksilne grupe. Alkil zaštitne grupe se uklanjaju tretiranjem fenolnih etara piridin hidrohloridom. Ovaj patent takođe pokazuje da se fenolni metil etri mogu razgrađivati bez dejstva na 3-ariloksi grupu reakcijom sa bor-tribromidom; ipak, prinos 3-ariloksi supstituisanih jedinjenja je mali.
Postupak opisan u US Patent Br. 4,358,593 koristi posebno pogodne zaštitne grupe za pripremanje 6-hidroksi-2-(4-hidroksifenil)- 3-[4-(2-aminoetoksi)benzoil]-benzo[b]tiofena. Ove pogodne zaštitne grupe su acetil, supstituisana acetil, benzoil, alkilsulfonil, i arilsulfonil grupa. Ovaj patent pokazuje upotrebu klasičnih Fridel-Krafcovih katalizatora pri acilovanju zaštićenog 2-(4-hidroksifenil)-6-hidroksibenzo[b]tiofena, uključujući metalne halogenide kao što su aluminijum-hlorid, aluminijum-bromid, zink-hlorid, bor-trifluorid, bor-tribromid, titanijura-tetrahlorid, titanijura-tetrabromid, stano-hlorid, stano-bromid, bizmut-trihlorid, i feri-hlorid. Po acilovanju, zaštitna grupa se uglavnom uklanja pod baznim uslovima.
Posebno korisno jedinjenje iz ove serije 2-aril-6-hidroksi-3-[4-(2-aminoetoksi)benzoil]-benzo[b]tiofena je 6-hidroksi-2-(4-hidroksifenil)-3-[4-(2-piperidinetoksi)benzoil]-benzo[b]tiofen. Ovo jedinjenje, kao i metodi za njegovu pripremu, su prvo opisani u US
Patentu Br.4,418,068. Ovo jedinjenje je nesteroidni antiestrogen, koristan za ublažavanje patoloških stanja endokrinskog organa, zavisnih od estrogena.
Poboljšan postupak za sintezu 6-hidroksi-2-(4-hidroksifenil)-3-[4-(2-aminoetoksi)benzoil]-benzo[b]tiofena opisan je u US patentu Br. 4,380,635. Ova jedinjenja se pripremaju Fridel-Krafcovim acilovanjem, koristeći aluminijum-hlorid kao katalizator, di-O-metil-zaštićenog benzo[b]tiofena. Intermedijerni proizvod acilovanja se demetiluje tretiranjem reakcione smeše sumpornim jedinjenjem, kao što su metantiol, etantiol, dietilsulfid, ili metionin. Nažalost, proizvod ove reakcije sadrži veći broj neželjenih nečistoća, koje se teško uklanjanju iz benzotiofena, koje uključuju, ali se ne ograničavaju na aluminijumove soli i različite tioestarske nusproizvode. Takođe, proizvod ima neprijatan rezidulani tiolski ili sulfidni miris.
Bor-halogenidi, kao što su bor-trihlorid i bor-tribromid, su korisni za razgradnju arilmetiletara. Videti Bahtt i Kulkarni, Svnthesis, 249-2282 (1983). Bor-tribromid je prethodno korišćen za razgradnju arilmetiletara u benzotiofenskim jedinjenjima. Videti, German patent Br.DE 4117512 Al.
U skladu sa sadašnjim pronalaskom, podnosioci su otkrili nove postupke za pripremanje 2-aril-6-hidroksi-3-[4-(2-aminoetoksi)benzoil]-benzo[b]tiofena. Ovaj postupak ima nekoliko prednosti u odnosu na prethodno opisane postupke u literaturi. Postupak sadašnjeg pronalaska koristi bor-tribromid ili bor-trihlorid kao katalizator za acilovanje umesto aluminijum-hlorida. Aluminijum-hloridom se teško rukuje, posebno na veliko. Takođe, velika količina aluminijum-hlorida, obično šest ekvivalenata, je potrebna za acilovanje i dealkilaciju. Aluminijum-hlorid proizvodi veliku količinu aluminijumskih nusproizvoda, koji su nerastvorni u rastvaračima sa kojima se radi i teško se uklanjaju od farmaceutski aktivnog 2-aril-6-hirlroksi-3-[4-(2-aminoetoksi)benzoil]-benzo[b]tiofena. Reakciju u kojima je aluminijum-hlorid katalizator su obično u obliku heterogene smeše. Postupak sadašnjeg pronalaska je tipično homogen, i borni nusproizvodi su rastvorni u rastvaračima sa kojima se radi. Dalje, delakilacija katalizovana aluminijum-hloridom zahteva dodavanje merkaptana ili sulfida za razgradnju alkilariletara koji daju dialkilsulfide, koji imaju neprijatan miris. Ovi merkaptani ili sulfidi se mogu ukloniti prekristalizacijom; ipak, ovo daje rastvor od prekristalizacije sa mirisnim nečistoćama. Postupak sadašnjeg pronalaska eliminiše upotrebu aluminijuma i upotrebu mirisnih merkaptana i sulfida. Tipično, poznati postupci daju veliku količinu srodne supstance i visoki nivo rezidulanih aluminijumovih soli u konačnom proizvodu. Reprezentativne srodne supstance uključuju 6-hidroksi-2-(4-metoksifenil)-3-[4-(2-piperidinetoksi)benzoil]-benzo[b]tiofen, 2-(4-hidroksifenil)-6-metoksi-3-[4-(2-piperidinoetoksi)benzoil]-benzo[b]tiofen, 6-hidroksi-3-(4-hidroksibenzoil)-2-(4-hidroksifenil)- benzoil]-benzo[b]tiofen, propil 4-(2-piperidinetoksi)tiobenzoat, metil4-(2-piperidinetoksi)benzoat, 6-hidroksi-2-(4-hidroksifenil)-3-[4-(2-piperidinoetoksi)benzoil]-5-[4-(2-piperidinoetoksi)benzoil]benzo[b]tiofen, i 6-hidroksi-2-(4-hidroksifenil)-3-[4-(2-piperidinoetoksi)benzoil]-7-[4-(2-piperidinoetoksi)benzoil]benzo[b]tiofen. Borski nusproizvodi se lako uklanjaju iz finalnog proizvoda. Takođe, sadašnji postupak izbegava skladištenje aluminijumskog otpadnog materijala. Kada se reakcija izvodi u 1,2-dihloretanu, reakcije su homogene što dozvoljava upotrebu viših koncentracija, i dobijaju se kristalni solvati koji se lako izoluju.
Ovaj pronalazak se odnosi na poboljšanu sintezu 2-aril-6-hidroksi-3-[4-(2-aminoetoksi)benzoil]-benzo[b]tiofena koja obuhvata acilovanje pogodnog zaštićenog polaznog jedinjenja, i delalkilaciju zaštićenih fenolnih grupa da se dobije željeni proizvod. Prema poželjnom aspektu sadašnjeg pronalaska, acilacioni i dealkilacioni koraci se izvode jedan za drugim u jednom reakcionom sudu. Specifičnije, sadašnji pronalazak se odnosi na posupak za pripremanje kristalnog solvata jedinjenja formule
gde:
R<1>predstavlja vodonik ili nidroksil;
R<2>i R<3>su nezavisno C1-C4alkil, ili R<2>i R<3>zajedno sa susednim atomom azota grade heterocikliči prsten koji je izabran iz grupe koju čine pirolidino, piperidino, heksametilamino, i morfolino; i
HXje HCliliHBr;
koji se sastoji iz sledećih koraka:
(a) acilovanje benzotiofena formule
gde:
R<4>predstavlja vodonik ili CrQ alkoksi, i
R<5>predstavlja C1-C4alkil,
agensom za acilovanje formule
gde:
R<6>predstavlja hlor, brom, ili hidroksil, i
HX, R<2>i R<3>su kao što je definisano gore,
u prisustvu BX'3, gde je X' hlor ili brom; (b) dealkilovanje jedne ili više fenolnih grupa reakcijom sa viškom BX'3, gde je X' kao što je definisano gore; i
(c) izolovanje kristalnog solvata.
Dalji aspekti sadašnjeg pronalaska su kristalni solvati 6-hidroksi-2-(4-hidroksifenil)-3-[4-(2-piperidinoetoksi)benzoil] benzo[b]tiofen hidrohlorida, koji su novi proizvodi pronalazačkog procesa.
Sadašnji pronalazak se takođe odnosi na nove postupke za dobijanje nesolvatizovanog kristalnog oblika 6-hidroksi-2-(4-hidroksifenil)-3-[4-(2-piperidinoetoksi)benzoil] benzo[b]tiofen hidrohlorida, koji obuhvataju sledeće korake:
(a) acilovanje benzotiofena formule
gde:
R<4>predstavlja C1-C4alkoksi, i R<5>predstavlja C1-C4alkil, agensom za acilovanje formule
gde:
R<6>predstavlja hlor, brom, ili hidroksil, i
HX predstavlja HC1 ili HBr; i
R<2>i R<3>zajedno sa susednim azotovim atomom grade piperidino grupu;
u prisustvu BX'3, gde je X' hlor ili brom; (b) dealkilovanje fenolnih grupa acilovanog proizvoda iz koraka (a) reakcijom sa viškom BX'3, gde je X' kao što je definisano gore; i
(c) izolovanje kristalnog solvata jedinjenja formule
gde
R<1>predstavlja hidroksil; i
HX, R<2>, i R<3>su kao što je definisano gore;
(d) reakcija navedenog kristalnog solvata u metanolu, ili u smeši metanol i voda, sa oko jednim ekvivalentom baze, (e) opciona ekstrakcija rastvora iz koraka (d) alifatičnim ugljovodoničnim rastvaračem, (f) dodavanje oko jednog ekvivalenta hlorovodonične kiseline u metanolni rastvor iz koraka (d) ili (e), i
(g) izolovanje nesolvatizovanog kristalnog jedinjenja.
U povoljnom aspektu sadašnjeg pronalaska, promenljive u gornjim postupcima se defmisane na sledeći način: R<4>je raetoksi, R<5>je metil, R<6>je hlor, HX je HC1, BX'3je BC13, alifatični ugljovodonični rastvarač je heksan ili heptan, i baza je natrijum-hidroksid.
Sadašnji pronalazak se takođe odnosi na druge postupke za dobijanje nesolvatizovanog kristalnog oblika 6-hidroksi-2-(4-hidroksifeniI)-3-[4-(2-piperidinoetoksi)benzoil] benzo[b]tiofen hidrohlorida, koji obuhvataju sledeće korake:
(a) acilovanje benzotiofena formule
gde:
R<4>predstavlja C1-C4alkoksi, i R<5>predstavlja C1-C4alkil, agensom za acilovanje formule
gde:
R<6>predstavlja hlor, brom, ili hidroksil, i
HX predstavlja HC1 ili HBr; i
R<2>i R<3>zajedno sa susednim azotovim atomom grade piperidino grupu;
u prisustvu BX<r>3, gde je X' hlor ili brom;
(b) dealkilovanje fenolnih grupa acilovanog proizvoda iz koraka (a) reakcijom sa viškom BX'3, gde je X' kao što je definisano gore; i (c) izolovanje kristalnog solvata jedinjenja formule
gde
R<1>predstavlja hidroksil; i
HX, R<2>, i R<3>su kao što je definisano gore; (d) rastvaranje navedenog kristalnog solvata u toplom rastvoru koga čine metanol i voda,
(e) opciono fiiltriranje rastvora iz koraka (d),
(f) koncentrisanje rastvora iz koraka (d) ili (e) destilacijom, i
(g) izolovanje nesolvatizovanog kristalnog jedinjenja.
U povoljnom aspektu sadašnjeg pronalaska, promenljive u gornjim postupcoma se definisane na sledeći način: R<4>je metoksi, R<5>je metil, R<6>je hlor, HX je HC1, BX'3je BCI3.
U gornjoj formuli, termin "C1-C4alkil" predstavlja ravan alkilni niz koji ima od 1 do 4 ugljcnikova atoma. Tipične C1-C4alkil grupe uključuju metil, etil, n-propil, i n-butil. Termin "C1-C4alkoksi" predstavlja grupe kao što su metoksi, n-propoksi, i n-butoksi. Povoljna C1-C4alkoksi grupa je metoksi.
Termin "molarni ekvivalenti" kao što se koristi ovde, odnosi se na broj molova bor-trihalogenida u odnosu na broj molova polaznog benzotiofenskog jedinjenja. Na primer, tri milimola bor-trihlorida reaguje sa jednim milimolom benzotiofenskog jedinjenja što predstavlja tri molsaka ekvivalenta bor-trihlorida.
Termin "solvat" predstavlja agregat koji se sastoji iz jednog ili više molekula rastvorka, kao što je jedinjenje formule I, sa molekulom rastvarača. Reprezentativni solvati se grade sa metilen-hloridom, 1,2-dihloretanom, hloroformom, i 1,2,3-teihlorpropanom.
Postupak sadašnjeg pronalaska je koristan za sintezu serije jedinjenja koja imaju antiestrogensku i antiandrogensku aktivnost. Videti US patente Br. 4,418,068 i 4,133,814. Reprezentativna jedinjenja formule I, proizvodi postupka ovoga pronalaska, uključuju sledeća jedinjenja: 6-hidroksi-2-fenil-3-[4-(2-dimetilaminoetoksi)benzoil]benzo[b]tiofen, 6-hidroksi-2-(4-hidroksifenil)-3-[4-(2-dimetilaminoetoksi)benzoU]benzo[b]tiofen, 6-hidroksi-2-fenil-3-[4-
(2-dietUaminoetoksi)beri2oil]-berizo[b]tiofen, 6-bidroksi-2-(4-hidroksifenil)-3-[4-(2-dimetilaminoetoksi)benzoil]benzo[b]tiofen, i 6-hidroksi-2-fenil-3-[4-(2-diizopropilaminoetoksi)benzoil]benzo[b]tiofen, 6-hidroksi-2-(4-hidroksifenil)-3-[4-(2-diizopropilaminoetoksi)benzoil]benzo[b]tiofen, 6-hidroksi-2-fenil-3-[4-(2-di-n-butilaminoetoksi)benzoil3benzo[b]tiofen, 6-hidroksi-2-(4-hidroksifenil)-3-[4-(2-di-n-butilaminoetoksi)benzoil]benzo[b]tiofen, 6-hidroksi-2-(4-hidroksifenil)-3-[4-(2-pirolidinoetoksi)benzoil]benzo[b]tiofen, 6-hidroksi-2-fenU-3-[4-(2-piperidinoetoksi)benzoil]-benzo[b]tiofen, 6-hidroksi-2-(4-hidroksifenil)-3-[4-(2-piperidinoetoksi)benzoil]benzo [b]tiofen, 6-rudroksi-2-fenil-3-[4-(2-heksaraetileniminoetoksi)benzoil]benzo[b]tiofen, 6-mdroksi-2-(4-hidroksifenU^ 6-hidroksi-2-fenil-3-[4-(2-morfolinoetoksi)benzoU]benzo[b]tiofen, 6-hidroksi-2-(4-hidroksi-fenil)-3-[4-(2-piperidinoetoksi)benzoil]benzo[b]tiofen, 6-hidroksi-2-(4-hidroksifenil)-3-[4-(2-morfolinoetoksi)benzoil]benzo[b]tiofen.
Povoljni proizvodi naznačenog postupka su jedinjenja formule I kod kojih R<1>predstavlja hidroksil, i R<2>i R<3>zajedno sa susednim azotovim atomom grade pirolidino, piperidino, ili heksametilenimino grupu. Reprezentativni proizvodi iz ove povoljne grupe uključuju 6-Mdroksi-2-(4-hidroksifenn)-3-[4-(2-pkolidinoetoksi)benzoil]benzo[b]tiofen, 6-hidroksi-2-(4-hidroksifenil)-3-[4-(2-piperidinoetoksi)benzoil]benzo [b]tiofen, i 6-hidroksi-2-(4-hidroksifeml)-3-[4-(2-heksametileniminoetoksi)benzoil]benzo[b]tiofen. Povoljnije, proizvodi sadašnjeg pronalaska su jedinjenja formule I kod kojih R<2>i R<3>zajedno sa susednim azotovim atomom grade pirolidino ili piperidino grupu. Reprezentativni proizvodi iz ove povoljnije grupe uključuju 6-hidroksi-2-(4-hidroksifenil)-3-[4-(2-pirolidinoetoksi)benzoil]benzo[b]tiofen, i 6-hidroksi-2-(4-hidroksifenil)-3- [4-(2-piperidinoetoksi)benzoil]benzo[b]tiofen. Još povoljnije, proizvod sadašnjeg pronalaska je jedinjenje formule I kod kojeg R<1>predstavlja hidroksil, i R<2>i R<3>zajedno sa susednim azotovim atomom grade piperidino grupu. Najpovoljniji proizvod je 6-hidroksi-2-(4-hidroksifenil)-3-[4-(2-piperidinoetoksi)benzoil] benzo [bjtiofen.
Jedinjenja formule II i III, polazni materijali sadašnjeg pronalaska, mogu se pripremiti upotrebom standardnih sintetskih organskih metoda. Polazno jedinjenje formule I se može lako dobiti sintezom koja je prikazana dole u Dobijanjima i data Šemom I.
Jedinjenja Formule II, kod kojih su R<4>i R<5>kao što je definisano gore, mogu se pripremiti reakcijom prvo 3-alkoksibenzentiola sa fenacil ili 4'alkoksifenacilbromidom u prisustvu jake baze. Pogodne baze za ove transformacije uključuju, ali se ne ograničavaju na, kalijum-hidroksid ili natrijum-hidroksid. Reakcija se obično izvodi u etanolu ili smeši vode i etanola na temperaturi od oko 0°C do oko 50°C. Sledeći korak je ciklizacija arilfenacilsulfida. Ciklizacija se obično izvodi zagrevanjem arifenacilsulfida u polifosfornoj kiselini. Ciklizacija se tipično izvodi na temperaturama od oko 80°C do oko 120°C, povoljno između 85°C i 90 °C. Benzotiofen formule II se tipično prečišćava prekristalizacijom. Na primer, kada je R<4>metoksi i R<5>metil, jedinjenje formule II se može prekristalisati iz etilacetata.
Agens za acilovanje sadašnjeg postupka, jedinjenje formule III, može se pripremiti kao što je prikazano na Šemi II, gde su promenljive R<2>, R<3>, R<6>, i HX definisane gore i R je CrC4alkil.
Uopšte, C1-C4alkil 4-hidroksibenzoat se alkiluje hloretilaminom u prisusutvu neorganske baze i estarska grupa se hidrolizuje da se dobiju jedinjenja formule III, kod kojih je R<6>hidroksil. Primeri hloretilamina koji su korisni za pripremanje jedinjenja formule i su 1-(2-hloretil)piperidin, 4-(2-hloretil)morfolin, i l-(2-hloretil)pirolidin. Pogodne neorganske baze za ovo alkilovanje obuhvataju kalijum-karbonat i natrijum-karbonat. Pogodni rastvarači za ovo alkilovanje su nereaktivni polarni rastvarači kao što su metiletilketon i dimetilformamid. Estar se hidrolizuje koristeći standardne sintetske metode, kao što je reakcija alkilovanog intermedijera sa vodenim rastvorom kiseline ili baze. Na primer, etilestar se lako hidrolizuje reakcijom sa 5N natrijum-hidroksidom u vodi rastvornim organskim rastvaračem, kao što je metanol. Zakišeljavanje reakcije koncentrovanom hlorovodoničnom kiselinom daje jedinjenje formule III, gde je R<6>hidroksil, u obliku hidrohloridne soli.
Jedinjenja formule III, kod kojih je R<6>hlor ili brom, mogu se pripremiti halogenovanjem jedinjenja formule III kod kojih je R<6>hidroksilna grupa. Pogodni agensi za halogenovanje obuhvataju oksalilhlorid, tionilhlorid, tionilbromid, fosfor-tribromid, trifosgen, i fosgen. Povoljno, R<6>je hlor. Pogodni rastvarači za ovu reakciju uključuju metilenhlorid, 1,2-dihlorbenzen, i 1,2-dihloretan. Povoljno, reakcija halogenovanja se izvodi u istom rastvaraču kao i reakcija acilovanja koja je parati. Katalitička količina đimetilformamida, od oko 0.05 do oko 0.25 ekvivalenata, se dodaje pri reakciji hlorovanja. Kada se reakcija izvodi u 1,2-dihloretanu, reakcija je završena posle oko 2 do 5 sati na oko 47 °C. Jedinjenja formule III, kod kojih je R<6>mogu se čuvati kao čvrste supstance, ili kao rastvori ili smeše u metilenhloridu, hlorbenzenu, 1,2-dihlorbenzenu, ili 1,2-dihloretanu. Povoljno, reakcija hlorovanja i reakcija acilovanja se izvode jedna za drugom u istom reakcionom sudu.
2-Aril-6-hidroksi-3-[4-(2-aarinoetoksi)benzoil][b]tiofeni se mogu pripremiti acilovanjem i zatim delakilovanjem fenolnih grupa u dva različita koraka, ili jedan za drugim u u istom koraku. Sinteza u koracima je opisana u sledećim paragrafima. Acilovani benzotiofenski intermedijer, jedinjenje formule IV, se priprema kao što je prikazano na Šemi III, gdeR2,R3,R<4>, R5, R<6>, i HX su definisani gore.
Uopšte, benzotiofenski mtermedijer II se aciluje jedinjenjem formule III, koristeći bor-trihlorid ili bor-tribromid kao katalizator za acilovanje. Reakcija se izvodi u organskom rastvaraču, kao što su metilenhlorid, 1,2-dihloretan, 1,2-dihlorbenzen, hloroform, 1,1,2,2-tetrahloretan, 1,2,3-trihlorpopan, i fluorobenzen. Povoljno, acilovanje se izvodi u metilenhloridu, ili 1,2-dihloretanu. Još povoljnije, acilacioni korak se izvodi u metilenhloridu. Brzina acilovanja jedinjenja formule II i brzina dealkilovanja fenolnog etra jedinjenja formule II i IV zavisi od izabranog rastvarača, temperature reakcije, i izabranog bor-trihalogenida. Zato što se jedinjenja formule II koja imaju jednu ili više nezaštićenih fenolnih grupa neće lako acilovati pod ovim uslovima, stepen delakilovanja se mora smanjiti. Zato što je bor-tribromid povoljniji za dealkilovanje fenolnih etara, povoljni bor-trihalogenid za katalizovanje acilovanja je bor-trihlorid. Za reakcije katalizovane bor-trihloridom u metilennhloridu, reakcija acilovanja se može izvoditi na sobnoj temperaturi, sa minimalnom dealkilacijom jedinjenja formule II i IV. U drugim rastvaračima, reakcija acilovanja se izvodi na nižim temperaturama, kao što su -10 °C do 10 °C, u cilju smanjenja stepena reakcije dealkilacije polaznog materijala i proizvoda. Kada je R<6>hlor, najmanje 2 molska ekvivalenta bor-trihalogenida su potrebna za acilovanje. Kada se koristi benzoeva kiselina kao agens za acilovanje (R<6>=OH), pet ekvivalenata bor-trihalogenida se obično koristi. Jedinjenje formule IV se može izolovati u obliku hidrohloridne ili hidrobromidne soli, ili u obliku slobodne baze.
U procesu koji se odvija u koracima, acilovani intermedijer (jedinjenje formule IV) se dealkiluje da da jedinjenje formule I kao što je prikazano na Šemi IV, gde su R<1>, R<2>,R3,R<4>, R<5>, i HX definisani gore.
Jedinjenje formule I se može dobiti reakcijom hidrohloridne ili hidrobromidne soli jedinjenja Formule IV sa bor-tribromidom ili bor-trihloridom. Povoljni bor-trihalogenid za dealkilovanje je bor-tribromid. Ova reakcija dealkilovanja se može izvoditi u različitim organskim rastvaračima, kao što su metilenhlorid, 1,2-dihloretan, hloroform, 1,1,2,2-tetrahloretan, 1,2,3-trihlorpopan, 1,2-dihlorbenzen, i fluorobenzen. Povoljni rastvarač je 1,2-dihloretan. Kada se kisela adiciona so koristi kao polazni materijal, količina nusproizvoda nastala dealkilovanjem aminoetU grupe je minimalna. Kada se metilenhlorid koristi kao rastvarač i kada je borni reagens bor-trihlorid, reakcija se uopše odvija na temperaturi od oko 55°C do oko 75°C, dajući jedinjenje formule I bez detektovanog raspada aminoetil grupe. U drugim rastvaračima, kao što su hloroform, 1,2-dihloretan, 1,2-dihlorbenzen, i fluorobenzen, dealkilovanje se odigrava lako na temperaturi okoline. Na primer, kada je 1,2-dihloretan rastvarač, reakcija se uopšte izvodi na 25°C do 35°C bez detektovanog raspada aminoetil grupe. Tipično se koriste najmanje četiri ekvivalenta bor-trihalogenida da bi se reakcija završila u razumnom vremenskom periodu.
Povoljno, jedinjenje formule I se dobija sintezom u jednom sudu iz jedinjenja formule II i III kao što je prikazano na Šemi V, gde su R<1>, R2 R<3>, R<4>, R<5>, i HX definisani gore.
Benzotiofensko jedinjenje formule II se aciluje jedinjenjem formule III u prisustvu bor-trihlorida ili bor-tribromida; bor-trihlorid je povoljan za postupak u jednom koraku. Reakcija se može izvoditi u različitim organskim rastvaračima, kao što su hloroform, metilenhlorid, 1,2-dihloretan, 1,2,3-trihlorpopan, 1,1,2,2-tetrahloretan, 1,2-dihlorbenzen, i fluorobenzen. Povoljni rastvarač za ovu sintezu je 1,2-dihloretan. Reakcija se odvija na temperaturi od oko -10°C do oko 10°C, povoljno 0°C. Reakcija se najbolje odvija pri koncentracijama benzotiofenskog jedinjenja formule II od oko 0.2 M do oko 1.0 M. Reakcija acilovanja je obično završena posle oko dva sata do oko osam sati.
Acilovani benzotiofen, jedinjenje formule IV, se prevodi u jedinjenje formule I bez izolovanja. Ova konverzija se izvodi dodavanjem dodatne količine bor-trihalogenida i zagrevanjem reakcione smeše. Povoljno dva do pet molskih ekvivalenata bor-trihlorida se dodaje reakcionoj smeši, najpovoljnije tri molska ekvivalenta. Ova reakcija se odvija na temperaturi od oko 25°C do oko 40°C, povoljno 35°C. Reakcija je obično završena posle 4 sata do 48 sati. Reakcija acilovanje/dealkilovanja se prekida alkoholom ili smešom alkohola. Pogodni alkoholi za prekidanje reakcije uključuju metanol, etanol, i izopropanol. Povoljno, reakciona smeša za acilovanje/dealkilovanja se dodaje u 95:5 smešu etanola i metanola (3A). 3A etanol može biti na sobnoj temperaturi ili se zagrevati uz refluks, povoljno je uz refluks. Kada se izvrši prekidanje na ovaj način, jedinjenje formule I uobičajeno kristališe iz nastale alkoholne smeše. Uopšte, 1.25-3.75 ml alkohola po mmol benzotiofenskog startnog materijala se koristi.
Kristalni proizvod iz postupka u jednom koraku, kada se BCI3koristi, se izoluje kao solvat hidrohloridne soli. Ovi kristalni solvati se dobijaju pod različitim uslovima. Dobijanje solvata jedinjeja formule I, gde je R<1>hidroksil, HX je HC1, i R<2>i R<3>zajedno sa susednim azotovim atomom grade piperidino grupu, je opisano ranije. Jones i sar.,J. Med. Chem., 27,1057 (1984). Uopšte, oblik proizvoda sadašnjeg postupka se određuje izborom rastvarača za acilovanje/dealkilovanje, bor-trihalogenidom, i uslovima rada.
Posebno korisni solvat jedinjenja formule I je 1,2-dihloretan solvat. Ovaj solvat se priprema izvođenjem postupka acilovanja/dealkilovanja u jednom koraku u 1,2-dihloretanu. Kada je R<1>hidroksil, R<2>i R<3>zajedno sa susednim azotovim atomom grade piperidino grupu, i HX je HC1, 1,2-dihloretanski solvat može postojati u dva različita oblika. Jedan oblik kristalnog solvata, označen kao kristalni oblik I, se dobija prekidanjem reakcije acilovanja/dealkilovanja katalizovane bor-trihloridom etanolom. Povoljno, smeša etanola i metanola (95:5) se koristi za dobijanje ovog kristalnog oblika. Ovaj određeni kristalni oblik je karakterisan difrakcijom X-zraka prikazanom u Tabeli 1.
Količina 6-hidroksi-2-(4-Wđroksifenil)-344-(2-piperidinoetoksi)benzoiI]benzo[b]tiofen hidrohlorida prisutna u kristalnom materijalu je oko 87.1%, kao što je određeno upotrebom tečne hromatografije visoke perfomanse (HPLC) opisane dole. Količina 1,2-dihloretana prisutna u kristalnom materijalu je oko 0.55 molskih ekvivalenata, kao što je određeno protonsko nuklearno magnetno rezonancionom spektroskopijom.
Veliki, analitički čist jedinični kristal oblika I, 1,2-dihloretanskog solvata se priprema za X-zračnu analizu jediničnog kristala. Ovaj jedinični kristal se priprema smeštanjem zasićenog metanolnog rastvora 6-hidroksi-2-(4-hidroksifenil)-3-[4-(2-piperidinoetoksi)benzoil] benzo[b]tiofen hidrohlorida u atmosferi zasićenoj 1,2-dihloretanom (videti Primer 8). Ukupno 8419 refleksija sa 20 manje od 116° se sakupi, i koristi za rešavanje strukture. X-zračna struktura jasno pokazuje da je kristalni materijal 1,2-dihloeratanski solvat koji ima odnos molekula rastvarača prema molekulima solvata 1:2. Teorijski spektar difrakcije X-zraka u sprašenom stanju izračunat iz X-zračnih podataka za jedinični kristal, je identičan onom datom u Tabeli 1, što ukazuje da su oba solvata identična.
Drugi oblik kristalnog solvata, označen kao kristalni oblik II, je sličan kristalnom obliku I. Ovaj drugi oblik se priprema prekidanjem reakcije acilovanja/dealkilovanja katalizovane bor-trihloridom u 1,2-dihloretanu etanolom. Alternativno, reakcija acilovanja/dealkilovanja katalizovana bor-trihloridom koja se izvodi u 1,2,3-trihlorpropanu kao rastvaraču, daje 1,2,3-trihlorpropanski solvat ovog oblika. Ovaj određeni kristalni oblik je karakterisan difrakcijom X-zraka prikazanom u Tabeli 2.
Količina 6-hidroksi-2-(4-hidroksifenil)-3-[4-(2-piperidinoetoksi)benzoil]benzo[b]tiofen hidrohlorida prrisutna u kristalnom materijalu je oko 86.8. Količina 1,2-dihloretana prisutna u kristalnom materijalu je oko 6.5%, kao što je određeno gasnom hromatografijom.
Još jedan kristalni solvatizovani oblik je označen kao kristalni oblik III. Ovaj određeni oblik se priprema postupkom acilovanja/dealkilovanja katalizovanog bor-trihloridom koristeći metilenhlorid ili hloroform kao rastvarač. Ovaj određeni kristalni oblik je karakterisan difrakcijom X-zraka prikazanom u Tabeli 3.
Količina 6-hidroksi-2-(4-hidroksifenil)-3-[4-(2-piperidinoetoksi)benzoil]benzo[b]tiofen hidrohlorida prisutna u kristalnom materijalu je oko 80.4%, kao što je određeno HPLC analizom. Količina 1,2-dihloretana prisutna u kristalnom materijalu je oko 0.42 molskih ekvivalenata, kao što je određeno protonsko nuklearno magnetno rezonancionom spektroskopijom.
Povoljni kristalni oblik 6-hidroksi-2-(4-hidroksifenil)-3-[4-(2-piperidinoetoksi)benzoil] benzo[b]tiofen hidrohlorida je nesolvatizovani kristalni oblik. Ovaj određeni oblik je povoljan za upotrebu pri pripremanju farmaceutskih formulacija zbog odsustva rastvarača koji bi mogao da deluje na pacijenta. Ovaj određeni kristalni oblik se može pripremiti prekristalizacijom solvatizovane hidrohloridne soli dobijene postupkom acilovanja/dealkilacije koji je katalizovan bor-trihloridom. Pri povoljnom procesu prekristalizacije, solvatizovana hidrohloridna so se dodaje u rastvor natrijum-hidroksida u metanolu ili smeši metanola i vode. Najmanje jedan ekvivalenat baze se koristi za rastvaranje i da se obezbedi da se hidrohloridna so prevede u slobodnu bazu. Aktivni ugljenik se opciono dodaje u nastalu smešu radi uklanjanja nečistoća. Smeša se opciono filtrira da se ukloni aktivni ugalj, ako je prisutan, i nerastvorne nečistoće. Filtrat se opciono ekstrahuje alifatičnim ugljovodoničnim rastvaračem, kao što je heksan ili heptan, da se ukloni organski rastvarač korišćen pri reakcija acilovanja/dealkilovanja. Ekstrakcioni korak je potreban kada se reakcija acilovanja/dealkilovanja izvodi u aromatičnom rastvaraču, kao što su fluorobenzen, brombenzen i o-dihlorbenzen. Metanolni rastvor se zakiseli hlorovodoničnom kiselinom, bilo u obliku gasa, ili vodenog rastvora, što uzrokuje kristalizaciju 6-hidroksi-2-(4-hidroksifenil)-3-[4-(2-piperidinoetoksi)benzoil]benzo[b]tiofen hidrohlorida u obliku nesolvatizovane hidrohloridne soli. Nastala kristalna suspenzija se povoljno meša na temperaturi okoline od oko 1 do 2 sata da se obezbedi potpuna kristalizacija. Nesolvatizovani kristalni oblik se izoluje filtracijom, uz sušenjein vacuo.Ovaj određeni kristalni oblik je karakterisan difrakcijom X-zraka prikazanom u Tabeli 4.
Količina 6-hidroksi-2-(4-hidroksifenil)-3-[4-(2-piperidinoetoksi)benzoil]benzo[b]tiofen hidrohlorida prisutna u kristalnom materijalu je najmanje 95%.
Drugi postupak za pripremanje nesolvatizovanog kristalnog materijala je prekristalizacija određenog solvatizovanog oblika 6-hidroksi-2-(4-hidroksifenil)-3-[4-(2-piperidinoetoksi)benzoil]benzo[b]tiofen hidrohlorida. Uopšte, solvatizovana hidrohloridna so se rastvori u toplom rastvoru, od oko 50°C do temperature refluksa, koji se sastoji od metanola i vode, gde je voda u količini od 3 do 10 zapreminskih %. Nastali rastvor se može filtrirati da se uklone nerastvorne nečistoće. Rastvor, ili filtrat, se koncentriše destilacijom rastvarača, dajući nesolvatizovani kristalni materijal. Nesolvatizovani kristalni materijal se izoluje koristeći standardne tehnike, kao što je filtracija i sušenje. Ovaj postupak prekristalizacije iz metanola i vode na toplo se može koristiti za pripremanje nesolvatizovanih kristalnih oblika iz određenih kristalnih solvata, pri čemu je temperatura ključanja rastvarača u solvatu manja od 85°C.
Nesolvatizovani kristalni materijal je čistiji od meterijala dobijenog postupkom opisanim u gore navedenim patentima. Dobijeni materijal je slobodan od aluminijumskih nečistoća, kao i od hlorovanih ugljovodoničnih rastvarača i aromatičnih rastvarača. Ovaj nesolvatizovani kristalni oblik je posebno povoljan za upotrebu pri proizvodnji farmaceutskih kompozicija.
Sledeći primeri dalje ilustruju sadašnji pronalazak. Primeri nemaju nameru da ograniče cilj pronalaska na bilo koji način, i ne treba ih tako shvatiti. Svi eksperimenti su izvođeni na pozitivnom pritisku suvog azota. Svi rastvarači i reagensi su korišćeni kao što su dobijeni. Procenti su obično računati na težinu (w/w); osim za HPLC rastvrače koji su računati na zapreminu (v/v). Spektri protonske nuklerne magnetne rezonance (<2>H NMR) su dobijeni na Bruker AC-300 FTNMR spektrometru na 300.153 MHz. Temperature topljenja su određene diferencijalnom skanirajućom kalorimetrijom (DSC) na TA Instrument DSC 2920 koristeći zatvorenu ćeliju i brzinu zagrevanja od 2°C/min. Spektri difrakcije X-zraka u sprašenom stanju su dobijeni na Siemens D5000 X-ray Powder Diffraktometer-u, koristeći radijaciju bakra i Si(Li) detektor.
Reakcija je generalno praćena u pogledu završetka reakcije pomoću tečne hromatografije visoke perfomanse (HPLC). Kiselinski hlorid, jedinjenje formule III kod koga je R<6>hlor, koji nastaje u toku reacije, se prati koristeći Zorbax RX-C8 kolonu (25 cm x 4.6 mm u.p., 5 ja čestica), i eluira sa srnešom 60 mM fosfata (KH2PO4) i 10 mM oktansulfonata (pH 2.0)/acetonitrili (60:40). Jedinjenje formule II se derivatizuje metanolom, i analizira koristeći metilestarski standard. Reakcija se prati dodavanjem 0.3 ml rastvora kiselinskog hlorida u 1 ml HPLC čistog metanola. Nastala smeša se mućka snažno i pusti da se derivatizuje. Posle 30 min, acetonitril (6 ml) se doda uz razblaživanje do 100 ml sa eluentom opisanim gore.
Reakcije acilovanja, dealkilovanja, ili acilovanja/ dealkilovanja se takođe prate pomoću HPLC. Uzorak reakcione smeše se analizira koristeći Zorbax RX-C8 kolonu (25 cm x 4.6 mm u.p., 5 u čestica), i eluira sa gradijentom prikazanim dole:
Reakkciona smeša se analizira razblaživanjem 0.1 ml do 0.2 ml uzorka do 50 ml pomoću 60:40 smeše A/B. Na sličan način se uzorkuje matični lug od prekristalizacije.
Količina (procenti) 6-hidroksi-2-(4-hidroksifenil)-3-[4-(2-piperidinoetoksi)benzoil] benzo[b]tiofen hidrohlorida prisutna u kristalnom materijalu (čistoća) se određuje sledećom metodom. Uzorak kristalne čvrste supstance (5 mg) se izmeri u volumerijskom sudu od 100 ml, i rastvori 70/30 (v/v) smešom 75 mM kalijum-fosfatnog pufera (pH=2.0) i acetonitrila. Alikvotni deo rastvora (10 ul) se analizira pomoću HPLC, koristeći Zorbax RX-C8 kolonu (25 cm x 4.6 mm u.p., 5 u čestica), i UV detektor (280 nm). Korišćen je sledeći gradijent sistema rastvarača:
Procenti 6-hidroksi-2-(4-hidroksifenil)-3-[4-(2-piperidinoetoksi)benzoil] benzo[b]tiofen hidrohlorida u uzorku se izračunava koristeći površinu pika, nagib (m), i odsečak (b) kalibracione krive pomoću sledeće formule:
Količina (procenat) rastvarača, kao što su metanol, etanol, ili 1,2-dihloretan, prisutni u kristalnom materijalu može se odrediti gasnom hromatografijom. Uzorak kristalne čvrste supstance (50 mg) se izmeri u volumetrijskom sudu od 10 ml, i rastvori rastvorom 2-butanola (0.025 mg/ml) u dimetilsulfoksidu. Uzorak iz ovog rastvora se nalizira gasnom hromatografijom koristeći DB Wax kolonu (30 m x 0.55 up, 1\ ičestica), sa protokom kroz kolonu od 10 ml/min i plameno-jonizujučim detektorom. Temperatura kolone je od 35°C do 230°C u toku 12 min. Količina rastvarača se izračunava poređenjem internog standarda (2-butanol), koristeći formulu:
gde je:
C=odnos rastvarača u uzorku
D=srednji odnos standarda za specifični rastvarač
E=prosečna težina standarda
F=težina uzorka (mg)
G=zapremina uzorka (10 ml)
H=zapremina standarda (10,000 ml)
I=čistoćastandarda (%)
Dobijanje 1
6-Metoksi-2-(4-metoksifenil) benzo[b]tiofen
Rastvor 3-metoksibenzentiola (100 g) i kalijum-hidroksida (39.1 g) u vodi (300 ml) se doda u denaturisani etanol (750 ml), i nastala smeša ohladi na oko 0°C. Hladna smeša se tretira sa 4'-metoksifenacilbromidom (164 g) u nekoliko manjih porcija. Po završetku dodavanja, smeša se hladi još 10 min, a onda ostavi da se zagreje na sobnu temperaturu. Posle tri sata, smeša se koncentrišein vacuo,i ostatak tretira vodom (200 ml). Nastale smeša se tretira etilacetatom, i slojevi odvoje. Organski sloj se ispere vodom (2x), rastvorom natrijum-bikarbonata (2x), i rastvorom natrijum-hlorida (2x). Organski sloj se suši iznad magnezijum-sulfata, filtrira, i uparava do suvain vacuopri čemu se dobija 202 g a-(3-metoksifeniltio)-4-metoksiacetofenona. Ovaj sirovi proizvod se prekristališe iz metanola i ispira heksanom da da 158 g. Temperatura topljenja 53°C.
Polifosforna kiselina (930 g) se zagreva do 85°C i tretira intermedijernim proizvodom od gore (124 g) u malim porcijama u toku 30 mio. Po završetku dodavanja, nastala smeša se meša na 90 °C. Posle dodatnih 45 min, reakciona smeša se ostavi da se ohladi na sobnu temperaturu. Ova smeša se tretira sitnim ledom uz hlađenje na ledenom kupatilu. Nastala smeša se tretira vodom (100 ml) dajući svetio ružičasti talog. Talog se izoluje filtracijom, ispira vodom i metanolom, i sušiin vacuona 40°C da da 119 g 6-metoksi-2-(4-metoksifeniI) benzo[b]tiofena. Ovaj sirovi proizvod se suspenduje u toplom metanolu, filtrira, i ispere hladnim metanolom. Nastali čvrsti materijal se prekristališe iz etil acetata (41), profiltrira, ispere heksanom, i suši in vacuo da da 68 g naslovnog jedinjenja. Temperatura topljenja 187-190.5°C.
Dobijanje2
Etil 4-(2-piperidinoetoksi)benzoat
Smeša etil 4-hidroksibenzoata (8.31 g), l-(2-hloretil)piperidin monohidrohlorida (10.13
g), kalijum-karbonata (16.59 g), i metiletilketona (60 ml) se zagreva na 80°C. Posle jednog sata, smeša se ohladi na oko 55°C i tretira dodatnim l-(2-hloretil)piperidin monohidrohloridom (0.92 g). Nastala smeša se zagreva na 80°C. Reakcija se prati tankoslojnom hromatografijom (TLC), koristeći silika-gelne ploče i etlacetat/acetonitril/trietilamin (10:6:1, v/v). Dodatna porcija l-(2-hloretil)piperidin monohidrohlorida se dodaje dok se ne potroši polazni 4-hidroksibenzoatni estar. Po završetku reakcije, reakciona smeša se tretira vodom (60 ml) i ostavi da se ohladi na sobnu temperaturu. Vodeni sloj se odvoji i organski sloj koncentriše in vacuo na 40°C i 52 mbar. Nastalo ulje se koristi u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
Dobijanje 3
Hidrohlorid 4-(2-Piperidinoetoksi)benzoeve kiseline
Rastvor jedinjenja pripremljen kao što je opiasano u Dobijanju 2 (oko 13.78 g) u metanolu (30 ml) tretira se sa 5N natrijum-hidroksidom (15 ml), i zagreva na 40°C. Posle 4 1/2 sata, doda se voda (40 ml). Nastala smeša se ohladi na 5-10°C, polako se doda koncentrovana hlorovodonična kiselina (18 ml). Naslovno jedinjenje kristališe za vreme zakišeljavanja. Ovaj kristalni proizvod se skuplja filtracijom, i sušiin vacuona 40-50°C da da naslovno jedinjenje sa 83% prinosa. Temperatura topljenja 270-27PC.
Dobijanje 4
Hidrohlorid 4-(2-Piperidinoetoksi)benzoil hlorida
Rastvor jedinjenja pripremljen kao što je opiasano u Dobijanju 3 (30.01 g) i dimetilformamid (2 ml) u metilenhloridu (500 ml) tretira se oksalilhloridom (10.5 ml) u toku 30-35 min. Posle mešanja od oko 18 sati, kraj reakcije se prati HPLC analizom. Dodatni oksalilhlorid može se dodati u reakcionu smešu ako je prisutna polazna karboksilna kiselina. Po završetku, reakcioni rastvor se upari do suvain vacuo.Ostatak se rastvori u metilenhloridu (200 ml), i nastali rastvor upari do suva. Ovaj postupak rastvaranja/uparavanja se ponavlja pri čemu se dobija naslovno jedinjenje kao čvrsta supstanca. Naslovno jedinjenje se može čuvati kao čvrsta supstanca ili kao 0.2 M rastvor u metilenhloridu (500 ml).
Priraer 1
6-Metoksi-2-(4-metoksifenil)-3-[4-(2-piperidinoetoksi)benzoil] benzo[b]tiofen hidrohlorid Smeša jedinjenja pripremljen kao što je opisano u Dobijanju 1 (8.46 g) i kiselinski hlorid pripremljen kao što je opisano u Dobijanju 4 (10.0 g) u metilehloridu (350 ml) ohladi se na 20-25°C Ohlađena smeša se tretira bor-trihloridom (2.6 ml), i nastala smeša mesa mehanički. Reakcija se prati pomoću HPLC koristeći analizu opisanu gore. Posle 85 min,in situHPLC
prinos baziran na 6-metoksi-2-(4-metoksifenil)-3-[4-(2-piperidinoetoksi)benzoil] benzo[b]tiofenskom standardu je 88%.
Primer2
6-Hidroksi-2-(4-hidroksifenil)-3-[4-(2-piperidinoetoksi)benzoil]benzo[b]tiofen hidrohlorid 1,2-dihloetanski solvat
(kristalni oblik I)
Smeša 6-metoksi-2-(4-metoksifenil)-3-[4-(piperidinoetoksi)benzoil] benzo[b]tiofen hidrohlorida (2.0 g) u 1,2-dihloretanu (20 ml) tretira se bor-trihloridom (2.0 ml). Nastala smeša se meša na 35°C oko 18 sati. Smeša etanola i metanola (10 ml, 95:5, 3A) se tretira reakcionom smešom od gore, izazivajući ključanje alkoholne smeše uz refluks. Po završetku dodavanja, nastalna kristalna suspenzija se meša na 25°C. Posle jednog sata, kristalni proizvod se filtrira, ispira hladnim metanolom (10 ml), i suši na 40°Cin vacuoda da 1.78 g naslovnog jedinjenja. Dobijena difrakcija X-zraka u sprašenom stanju je identična onoj datoj u Tabeli 1. Temperatura topljenja 255°C.
Čistoća: 80.2%
1,2-dihloretan: 7.5 % (gasna hromatografija)
Primer 3
6-Hidroksi-2-(4-hidroksifenil)-3-[4-(2-piperidinoetoksi)benzoil]benzo[b]tiofen hidrohlorid metilenhloridni solvat
(kristalni oblik III)
Smeša jedinjenja pripremljena kao što je opisano u Dobijanju 1 (7.54 g) u metilehloriđu (10 ml) i kiselinski hlorid pripremljen kao što je opisano u Dobijanju 4 (140.0 ml, 0.21 M rastvor u metilenhloridu) se sipa u zatvoren reakcioni sud (Hastallov Parr). Rastvor se ohladi na 0°C i tretira bor-trihloridom (7.2 ml). Nastala smeša se meša na sobnoj temperaturi. Posle 3 sata, reakcija se hladi na ledenom kupatilu 10 min. Druga porcija bor-trihlorida (4.8 ml) se doda u reakcionu smeešu, i smeša zagreva do 75°C. Posle 2.5 sata, reakciona smeša se ohladi na oko 15°C. Ohlađena smeša se tretira tetrahidrofuranom (15 ml) i metanolom (45 ml). Ova smeša se meša oko jedan sat na 18°C, pri čemu nastaju kristali. Kristali se uklone filtracijom, isperuhladnim metanolom (45 ml), sušein vacuona 40°C 18 sati da da 12.5 g naslovnog jedinjenja. Dobijena difrakcija X-zraka u sprašenom stanju je identična onoj datoj u Tabeli 3. Temperatura topljenja 207°C.
Čistoća: 81.8%
Metilenhlorid: 0.4 molska ekvivalenta (<J>H NMR)
Primer4
6-Hidroksi-2-(4-hidroksifenil)-3-[4-(2-piperidinoetoksi)benzoil]benzo[b]tiofen hidrohlorid 1,2-dihloretanski solvat
(kristalni oblik I)
Smeša jedinjenja pripremljena kao što je opisano u Dobijanju 3 (15 g) i dimetilformamid (0.2 ml) u 1,2-dihloretanu (250 ml) ohladi se na 0°C. Fosgen (8.25 ml) se kondenzuje u hladnom levku za dodavanje sa plaštom (-10°C), i dodaje hladnoj smeši u toku 2 min. Nastala smeša se zagreva na oko 47°C. Posle oko 2 1/2 sata, kraj reakcija se ispituje pomoću HPLC. Dodatni fosgen se može dodati da bi se reakcija završila. Višak fosgena se uklanja vakuum destilacijom na 30-32°C i 138-145 mbar.
Posle oko 3 1/2 sata reakcioni rastvor se tretira jedinjenjem pripremljenim kao što je opisano u Dobijanju 1 (13.5 g). Nastala smeša se ohladi na 0°C. Bor-trihlorid (12.8 ml) se kondenzuje u graduisanom cilindru, i dodaje u hladnu reakcionu smešu. Posle osam sati na 0°C, reakciona smeša se tretira sa dodatnim bor-trihloridom (12.8 ml). Nastala smeša se zagreva na 30°C. Posle 15 sati, kraj reakcije se prati pomoću HPLC.
Smeša etanola i metanola (125 ml, 95:5, 3A) se zagreva uz refluks, i tretira reakcionom smešom u toku 60 min. Po završetku dodavanja, reakcioni sud za acilovanje/dealkilovanje se ispere sa dodatnim 3A etanolom (30 ml). Nastalna suspenzija se ohladi na sobnu temperaturu uz mešanje. Posle jednog sata na sobnoj temperaturi, kristalni proizvod se filtrira, ispira sa 3A etanolom (75 ml), i suši na 40°Cin vacuoda da 25.9 g naslovnog jedinjenja. Dobijena difrakcija X-zraka u sprašenom stanju je identična onoj datoj u Tabeli 1. Temperatura topljenja 261°C.
Čistoća: 87.1%
1,2-dihloretan: 0.55 molskih ekvivalenata (<r>H NMR)
Primer 5
6-Hidroksi-2-(4-hidroksifenil)-3-[4-(2-piperidinoetoksi)benzoil]benzo[b]tiofen hidrohlorid 1,2-dihloretanski solvat
(kristalni oblik II)
Smeša jedinjenja pripremljena kao što je opisano u Dobijanju 1 (2.92 g), i jedinjenje pripremljeno kao što je opisano u Dobijanju 4 (3.45 g), i 1,2-dihloretan (52 ml) ohladi se na oko 0°C. Bor-trihlorid gas se kondenzuje u hladnom graduisanom cilindru(2.8 ml), i dodaje u hladnu reakcionu smešu opisanu gore. Posle osam sati na 0°C, reakciona smeša se tretira sa dodatnim bor-trihloridom (2.8 ml). Nastala smeša se zagreva na 30°C. Posle 16 sati, reakcije je završena.
Metanol (30 ml) se tretira reakcionom smešom od gore u toku 20 min, što uzrokuje da metanol refleksira. Nastala suspenzija se meša na 25°C. Posle jednog sata, kristalni proizvod se filtrira, ispira sa hladnim metanolom (8 ml), i suši na 40°Cin vacuoda da 5.14 g naslovnog jedinjenja. Dobijena difrakcija X-zraka u sprašenom stanju je identična onoj datoj u Tabeli 2. Temperatura topljenja 225°C.
Čistoća: 86.8%
1,2-dihloretan: 6.5 % (gasna hromatografija)
Primer6
6-Hidroksi-2-(4-hidroksifenil)-3-[4-(2-piperidinoetoksi)benzoil]benzo[b]tiofen hidrohlorid Jedinjenje pripremljeno kao što je opisano u Primeru 1 (4.0 g) se suspenduje u metanolu (30 ml) na sobnoj temperaturi. Nastala smeša se tretira rastvorom natrijum-hidroksida (0.313 g) u metanolu (10 ml). Posle završenog rastvaranja, u rastvor se doda aktivni ugalj (0.4 g, Darco G-60, Aldrich Chem.Co., Inc., Milvvaukee, WI). Posle 30 min, suspenzija se filtrira kroz Whatman #1 filter papir prevučen diatomaceonskom zemljom (Hyflo Super Cei®, Aldrich Chem Co.). Filtracioni pogača se ispira metanolom (10 ml). Spojeni filtrati se tretiraju (kap po kap) sa 2N hlorovodoničnom kiselinom (4 ml). Nastala suspenzija se meša oko 60 min na sobnoj temperaturi i filtrira. Filtraciona pogača se ispira sa hladnim metanolom (14 ml, 0°C), i sušiin vacuona 60°C da da 3.00 g tečnog praha bez bele boje. Dobijena difrakcija X-zraka u sprašenom stanju je identična onoj datoj u Tabeli 4. Temperatura topljenja 262°C.
Čistoća: 99.1%
Srodne supstance: 0.85%.
Primer 7
6-Hidroksi-2-(4-hidroksifenil)-3-[4-(2-piperidinoetoksi)benzoil]benzo[b]tiofen hidrohlorid 1,2-dihloretanski solvat
(kristalni oblik I)
Zasićeni rastvor 6-hidroksi-2-(4-hidroksifenil)-3-[4-(piperidinoetoksi)benzoil] benzo[b]tiofen hidrohlorida se dobija mešanjem suspenzije jedinjenja pripremljenog kao što je opisano u Primeru 6 u metanolu na sobnoj temperaturi. Ova smeša se filtrira kroz Whatman #1 filter papir. Deo filtrata (20-25 ml) se prebaci u erlenmajer od 50 ml. Ovaj sud se stavi u staklenu posudu (8.75 cm x 10 cm) koja sadrži 1,2-dihloretan (oko 10 ml). Posuda se zatvori i ostavi da stoji na sobnoj temperaturi. Posle 24 časa, jedinični kristali kristališu iz metanolnog rastvora. Ovi kristali se filtriraju i sušein vacuo.Temperatura topljenja 273°C. Kristalna struktura je određena sa Siemens R3m/V automatskim difraktometrom sa četiri ciklusa koristeći monohromatsku radijaciju bakra (X=0.154178 nm). Kristalna struktura je rešana koristeći rutinu direktne metode TREF SHELXTL PLUS bibliotečkog programa. Puno matrično rešenje najmanjih kvadrata je sprovedeno sa anizotropskim temperaturnim faktorima za sve atome osim vodonika, koji je obuhvaćen u položajima za računanje sa izotropskim temperaturnim faktorima. Konačni R-faktor je 8.02%. Podaci za kristal su dati dole.
Podaci za kristal
X-zračna struktura jasno pokazuje da je kristalni materijal 1,2-dihloretan koji ima odnosmolekula 1,2-dihloretana prema molekulima 6-hidroksi-2-(4-hidroksifeniI)-3-[4-(2-piperidino-etoksi) benzoil] benzo[b]tiofen hidrohlorid 1:2.
Primer 8
6-Hidroksi-2-(4-hidroksifenil)-3-[4-(2-piperidinoetoksi)benzoil]benzo[b]tiofen hidrohlorid 1,2,3-trihlorpropanski solvat
(kristalni oblik II)
Smeša jedinjenja pripremljenog kao što je opisano u Dobijanju 1 (2.70 g), i jedinjenje pripremljeno kao što je opisano u Dobijanju 4 (3.60 g), i 1,2,3-trihlorpropan (50 ml) tretira se bor-trihloridom (2.6 ml). Posle 3 sata na 20-25°C, reakciona smeša se tretira sa dodatnim bor-trihloridom (2.6 ml). Posle 18 sati, reakciona smeša se tretira tetrahidrofuranom (15 ml) uz polako dodavanje metanola (15 ml). Po završetku dodavanja, nastala smeša se meša na sobnoj temperaturi. Posle jednog sata, kristali se sakupe filtricijom, isperu sa hladnim metanolom (10 ml), i suši na 50°Cin vacuoda daju 4.13 g naslovnog jedinjenja. Dobijena difrakcija X-zraka u sprašenom stanju je identična onoj datoj u Tabeli 2. Temperatura topljenja 236°C.
Čistoća: 78.9%
1,2,3-trihlorpropan: 0.5 molskih ekvivalenata (<X>H NMR)
Primer9
6-Hidroksi-2-(4-hidroksifenil)-3-[4-(2-piperidinoetoksi)benzoil]benzo[b]tiofen hidrohlorid hloroformski solvat
(kristalni oblik III)
Naslovno jedinjenje (4.42 g) je dobijeno koristeći postupak opisan u Primeru 8, osim što je reakcioni rastvarač hloroform (50 ml). Dobijena difrakcija X-zraka u sprašenom stanju je identična onoj datoj u Tabeli 3. Temperatura topljenja 258°C.
Čistoća: 80.4%
Hloroform: 0.42 molska ekvivalenta (<2>H NMR)
Primer 10
6-Hidroksi-2-(4-hidroksifenil)-3-[4-(2-piperidinoetoks^ hidrohlorid Rastvor natrijum-hidroksida (0.313 g) u metanolu (10 ral) se razblaži dodatnim etanolom (50 ml). Ovaj rastvor se tretira jedinjenjem koje je pripremljeno kao što je opisano u Primeru 5 (4.0 g). Posle 45 min na sobnoj temperaturi, rastvor se filtrira (Whatman #1 filter papir) i filter papir ispere sa metanolom (3 ml). Filtrat se tretira 2N hlorovodoničnom kiselinom (4 ml), dajući kristalnu suspenziju. Posle 1 1/2 sat, ovja kristalni proizvod se filtrira, ispira metanolom (5 ml), i suši na 45-50°Cin vacuoda da 2.03 g naslovnog jedinjenja. Dobijena difrakcija X-zraka u sprašenom stanju je identična onoj datoj u Tabeli 4. Temperatura topljenja 261°C.
Čistoća: 96.5%
Primer 11
6-Hidroksi-2-(4-hidroksifernl)-3-[4-(2-piperidmoetoksi)benzoil]benzo[b]tiofen hidrohlorid Smeša jedinjenja koje je pripremljeno kao što je opisano u Primeru 4 (50 g) u metanolu (1125 ml) i vode (60 ml) se zagreva uz refluks do potpunog rastvaranja. Topli rastvor se filtrira (Whatman #1 filter papir) i ostatk ispere sa metanolom (200 ml). Spojeni filtrati se koncentrišu destilacijom, pri čemu se uklanja 1207 ml destilata. Za vreme destilacije dolazi do kristalizacije. Nastala suspenzija se ostavi da se ohladi na sobnu temperaturu, i filtrira. Kristalni materijal se ispira hladnim (0°C) metanolom (170 ml). Ovaj materijal se susiin vacuona 60°C oko 18 sati, uz mali dodatak azota, da da 38.79 g tečne čvrste supstance bez mrke boje. Dobijena difrakcija X-zraka u sprašenom stanju je identična onoj datoj u Tabeli 4. Temperatura topljenja 275.6°C.
Čistoća: 99.4%
Preostali metanol: <0.6% (GC)
Srodne supstance: 0.51% (HPLC)

Claims (3)

1. Postupak za dobijanje 6-hidroksi-2-(4-hidroksifenil)-3-[4-(2-piperidinoetoksi) benzoil] benzo [b] tiofen hidrohlorida formule gde se jedinjenje benzotiofena formule u kojoj R<4>predstavlja C1-C4alkoksi i R<s>je C1-C4alkil, aciluje sredstvom za acilovanje formule u kojoj R<6>predstavlja hlor, brom ili hidroksi, u prisustvu rastvarača i bortrihlorida i što se dobijeni proizvid dealkiluje u prisustvu bortrihlorida.
2. Postupak prema zahtevu 1, naznačen time, što R<4>predstavlja metoksi, a R<5>je metil.
3. Postupak prema zahtevu 2, naznačen time, što je reakcioni rastvarač jedan ili više rastvarača izabranih iz grupe koju čine hloroform, metilenhlorid, hlorbenzol, 1,2-dihloretan, 1,2,3-trihlorpropan, 1,1,2,2- tetrahloretan, 1,2- dihlorbenzol, brombenzol i fluorbenzol.
YUP-613/95A 1994-09-19 1995-09-19 Postupak za dobijanje 6-hidroksi-2-(4- hidroksifenil)-3-[4-(2-piperidinoetoksi) benzoil]benzo[b]tiofen hidrohlorida RS49578B (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/308,325 US5629425A (en) 1994-09-19 1994-09-19 Haloalkyl hemisolvates of 6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-[4-piperidinoethoxy)-benzoyl]benzo[b]thiophene
US42791495A 1995-04-26 1995-04-26

Publications (2)

Publication Number Publication Date
YU61395A YU61395A (sh) 1998-09-18
RS49578B true RS49578B (sr) 2007-04-10

Family

ID=26976194

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YUP-613/95A RS49578B (sr) 1994-09-19 1995-09-19 Postupak za dobijanje 6-hidroksi-2-(4- hidroksifenil)-3-[4-(2-piperidinoetoksi) benzoil]benzo[b]tiofen hidrohlorida
YU61495A RS49513B (sr) 1994-09-19 1995-09-19 Nesolvatiran kristalan 6-hidroksi-2-(4-hidroksifenil)-3-[4-(2-piperidinoetoksi)benzoil]benzo[b]tiofen hidrohlorid

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
YU61495A RS49513B (sr) 1994-09-19 1995-09-19 Nesolvatiran kristalan 6-hidroksi-2-(4-hidroksifenil)-3-[4-(2-piperidinoetoksi)benzoil]benzo[b]tiofen hidrohlorid

Country Status (50)

Country Link
US (4) US6472531B1 (sr)
JP (2) JP2860071B2 (sr)
KR (2) KR100381346B1 (sr)
CN (2) CN1068324C (sr)
AP (1) AP754A (sr)
AT (2) AT407988B (sr)
AU (3) AU691955B2 (sr)
BE (2) BE1009626A3 (sr)
BG (1) BG62793B1 (sr)
BR (2) BR9504060A (sr)
CA (2) CA2158399C (sr)
CH (3) CH691478A5 (sr)
CO (2) CO4410190A1 (sr)
CZ (2) CZ290343B6 (sr)
DE (3) DE19534745B4 (sr)
DK (4) DK175903B1 (sr)
EE (1) EE03386B1 (sr)
EG (1) EG23763A (sr)
ES (2) ES2109882B1 (sr)
FI (2) FI121424B (sr)
FR (2) FR2732020B1 (sr)
GB (2) GB2293602B (sr)
GE (1) GEP19991821B (sr)
GR (2) GR1002697B (sr)
HR (2) HRP950482B1 (sr)
HU (2) HU227683B1 (sr)
IE (2) IE950722A1 (sr)
IL (3) IL115315A (sr)
IS (1) IS1788B (sr)
IT (2) IT1277602B1 (sr)
LU (2) LU88661A1 (sr)
LV (2) LV11177B (sr)
MY (1) MY116371A (sr)
NL (2) NL1001196C2 (sr)
NO (2) NO308107B1 (sr)
NZ (2) NZ280028A (sr)
OA (1) OA10406A (sr)
PE (2) PE14796A1 (sr)
PL (2) PL187686B1 (sr)
PT (2) PT101771B (sr)
RO (2) RO115260B1 (sr)
RS (2) RS49578B (sr)
SE (2) SE509265C2 (sr)
SI (2) SI9500292A (sr)
SK (1) SK283502B6 (sr)
TR (1) TR199501136A2 (sr)
TW (1) TW412534B (sr)
UA (2) UA42716C2 (sr)
UY (1) UY24040A1 (sr)
WO (1) WO1996009045A1 (sr)

Families Citing this family (74)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW366342B (en) * 1992-07-28 1999-08-11 Lilly Co Eli The use of 2-phenyl-3-aroylbenzothiophenes in inhibiting bone loss
USRE38968E1 (en) 1992-07-28 2006-02-07 Eli Lilly And Company Methods for inhibiting bone loss using 6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-benzo[b]thien-3-yl-4-[2-(piperidin-1-yl) ethoxyphenylimethanone hydrochloride
USRE39049E1 (en) 1992-07-28 2006-03-28 Eli Lilly And Company Methods for inhibiting bone loss
US5478847A (en) 1994-03-02 1995-12-26 Eli Lilly And Company Methods of use for inhibiting bone loss and lowering serum cholesterol
CO4410190A1 (es) * 1994-09-19 1997-01-09 Lilly Co Eli 3-[4-(2-AMINOETOXI)-BENZOIL]-2-ARIL-6-HIDROXIBENZO [b] TIOFENO CRISTALINO
DE69739855D1 (de) * 1996-03-26 2010-06-02 Lilly Co Eli Benzothiophene und denen enthaltende zusammensetzungen
US6458811B1 (en) * 1996-03-26 2002-10-01 Eli Lilly And Company Benzothiophenes formulations containing same and methods
ZA992858B (en) 1996-10-30 1999-07-29 Lilly Co Eli Methods of preventing breast cancer.
CA2236254A1 (en) * 1997-04-30 1998-10-30 David Warren Hoard Process for preparing benzo¬b|thiophenes
IL146284A0 (en) 1999-05-04 2002-07-25 Strakan Ltd Androgen glycosides and pharmaceutical compositions containing the same
AU2002230409A1 (en) * 2000-11-27 2002-06-03 Eli Lilly And Company Process for preparing 3-aryl-benzo(b)thiophenes
IL163666A0 (en) 2002-02-22 2005-12-18 New River Pharmaceuticals Inc Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
ATE541840T1 (de) 2002-09-30 2012-02-15 Gea Farmaceutisk Fabrik As Raloxifene-l-lactat oder ein hemihydrat davon, deren verwendungen, pharmazeutischen zusammensetzungen und herstellungsverfahren
US6861422B2 (en) 2003-02-26 2005-03-01 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Dihydropteridinones, processes for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
US20060106010A1 (en) * 2003-05-27 2006-05-18 Black Larry J Methods for inhibiting bone loss
US7501426B2 (en) 2004-02-18 2009-03-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
DE102004029784A1 (de) 2004-06-21 2006-01-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 2-Benzylaminodihydropteridinone, Verfahren zur deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE102004030502A1 (de) 2004-06-24 2006-01-12 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Imidazole und Triazole, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
DE102004033670A1 (de) 2004-07-09 2006-02-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Pyridodihydropyrazinone, Verfahren zu Ihrer Herstellung und Ihre Verwendung als Arzneimittel
US20060035903A1 (en) 2004-08-14 2006-02-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Storage stable perfusion solution for dihydropteridinones
US7759485B2 (en) 2004-08-14 2010-07-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for the manufacture of dihydropteridinones
US7728134B2 (en) 2004-08-14 2010-06-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hydrates and polymorphs of 4[[(7R)-8-cyclopentyl-7-ethyl-5,6,7,8-tetrahydro-5-methyl-6-oxo-2-pteridinyl]amino]-3-methoxy-N-(1-methyl-4-piperidinyl)-benzamide, process for their manufacture and their use as medicament
US20060074088A1 (en) 2004-08-14 2006-04-06 Boehringer Ingelheim International Gmbh Dihydropteridinones for the treatment of cancer diseases
US20060058311A1 (en) 2004-08-14 2006-03-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation
EP1630163A1 (de) 2004-08-25 2006-03-01 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG Dihydropteridinonderivative, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
KR101381454B1 (ko) 2004-09-29 2014-04-04 바이엘 인텔렉쳐 프로퍼티 게엠베하 열역학적으로 안정한 형태의 ｂａｙ 43-9006 토실레이트
US20060068010A1 (en) * 2004-09-30 2006-03-30 Stephen Turner Method for improving the bioavailability of orally delivered therapeutics
DE102004054054A1 (de) 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
DE102004058337A1 (de) 2004-12-02 2006-06-14 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung von annelierten Piperazin-2-on Derivaten
DE102005035891A1 (de) 2005-07-30 2007-02-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US7439358B2 (en) 2006-02-08 2008-10-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Specific salt, anhydrous and crystalline form of a dihydropteridione derivative
PE20110235A1 (es) 2006-05-04 2011-04-14 Boehringer Ingelheim Int Combinaciones farmaceuticas que comprenden linagliptina y metmorfina
EP1852108A1 (en) 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
MX2008014024A (es) 2006-05-04 2008-11-14 Boehringer Ingelheim Int Formas poliformas.
AR062927A1 (es) 2006-10-11 2008-12-17 Bayer Healthcare Ag 4- [4-( [ [ 4- cloro-3-( trifluorometil) fenil) carbamoil] amino] -3- fluorofenoxi) -n- metilpiridin-2- carboxamida monohidratada
WO2008047105A1 (en) * 2006-10-17 2008-04-24 Cipla Limited Crystalline form of benzothiophene compound and process for preparation thereof
US20080103295A1 (en) * 2006-10-25 2008-05-01 David Losan Ho Process for the preparation of sucrose-6-ester by esterification in the presence of solid superacid catalyst
US8258291B2 (en) * 2006-10-25 2012-09-04 Mamtek International Limited Process for the preparation of sucralose by the chlorination of sugar with triphosgene (BTC)
DE102007032451B4 (de) 2007-07-12 2010-09-30 Icfs Gmbh Verfahren zur Herstellung von aromatischen Ketonen
WO2009015004A1 (en) * 2007-07-20 2009-01-29 King Pharmaceuticals Research And Development, Inc. Crystals of (2-amino-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thien-3-yl)(4-chlorophenyl)methanone
EP2185559A1 (en) 2007-08-03 2010-05-19 Boehringer Ingelheim International GmbH Crystalline form of a dihydropteridione derivative
EP2242483B1 (en) * 2007-12-21 2013-02-20 Synthon B.V. Raloxifene composition
PE20140960A1 (es) 2008-04-03 2014-08-15 Boehringer Ingelheim Int Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4
EP2307399B1 (en) * 2008-06-09 2016-05-18 ERREGIERRE S.p.A. Process for controlling the growth of a raloxifene hydrochloride crystal
KR20200118243A (ko) 2008-08-06 2020-10-14 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 메트포르민 요법이 부적합한 환자에서의 당뇨병 치료
UY32030A (es) 2008-08-06 2010-03-26 Boehringer Ingelheim Int "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina"
CN102149407A (zh) 2008-09-10 2011-08-10 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 治疗糖尿病和相关病症的组合疗法
US20200155558A1 (en) 2018-11-20 2020-05-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug
CN107011345A (zh) 2008-12-23 2017-08-04 勃林格殷格翰国际有限公司 有机化合物的盐形式
TW201036975A (en) 2009-01-07 2010-10-16 Boehringer Ingelheim Int Treatment for diabetes in patients with inadequate glycemic control despite metformin therapy
ES2437916T3 (es) 2009-07-02 2014-01-15 Synthon B.V. Composición de raloxifeno
EP2314581B1 (en) 2009-10-23 2012-07-25 Hexal AG A process for preparing benzo[b]thiophene derivatives
EP2504002B1 (en) 2009-11-27 2019-10-09 Boehringer Ingelheim International GmbH Treatment of genotyped diabetic patients with dpp-iv inhibitors such as linagliptin
WO2011099942A1 (en) 2010-02-09 2011-08-18 Silverstone Pharma New addition salts of raloxifene, process for the preparation thereof and use thereof in therapy
KR101927068B1 (ko) 2010-05-05 2018-12-10 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 체중 감소 치료에 후속하는 dpp-4 억제제에 의한 순차적 병용 요법
KR20200028498A (ko) 2010-06-24 2020-03-16 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 당뇨병 요법
US8546566B2 (en) 2010-10-12 2013-10-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for manufacturing dihydropteridinones and intermediates thereof
IT1403083B1 (it) * 2010-10-25 2013-10-04 Fidia Farmaceutici Nuova forma polimorfa di raloxifene cloridrato
AR083878A1 (es) 2010-11-15 2013-03-27 Boehringer Ingelheim Int Terapia antidiabetica vasoprotectora y cardioprotectora, linagliptina, metodo de tratamiento
US9358233B2 (en) 2010-11-29 2016-06-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for treating acute myeloid leukemia
US9370535B2 (en) 2011-05-17 2016-06-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for treatment of advanced solid tumors
HUE061596T2 (hu) 2011-07-15 2023-07-28 Boehringer Ingelheim Int Szubsztituált dimer kinazolin származék, annak elõállítása és alkalmazása az I. és II. típusú cukorbetegség kezelésére szolgáló gyógyszerkészítményekben
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
ES2929025T3 (es) 2012-05-14 2022-11-24 Boehringer Ingelheim Int Linagliptina, un derivado de xantina como inhibidor de dpp-4, para su uso en el tratamiento del SRIS y/o de la septicemia
US20130303462A1 (en) 2012-05-14 2013-11-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Use of a dpp-4 inhibitor in podocytes related disorders and/or nephrotic syndrome
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
ZA201401636B (en) 2013-03-05 2014-11-26 Cipla Ltd Oxalic acid addition salts and/or solvates of a selective estrogen receptor modulator
WO2015011236A1 (en) 2013-07-26 2015-01-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment of myelodysplastic syndrome
EP3110449B1 (en) 2014-02-28 2023-06-28 Boehringer Ingelheim International GmbH Medical use of a dpp-4 inhibitor
US9867831B2 (en) 2014-10-01 2018-01-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination treatment of acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndrome
CN104496963A (zh) * 2014-12-02 2015-04-08 千辉药业（安徽）有限责任公司 一种盐酸雷洛昔芬的制备方法
BR112018072401A2 (pt) 2016-06-10 2019-02-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh combinações de linagliptina e metformina
KR102815172B1 (ko) * 2020-02-25 2025-05-29 엘지전자 주식회사 히트펌프 및 그 동작방법

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3869485A (en) * 1969-09-25 1975-03-04 Allied Chem Preparation of acid chlorides with phosgene in the presence of a catalyst
GB1456323A (en) * 1974-06-06 1976-11-24 Labaz Benzothiophenes process for preparing them and pharmaceutical compositions containing the same
US4133814A (en) * 1975-10-28 1979-01-09 Eli Lilly And Company 2-Phenyl-3-aroylbenzothiophenes useful as antifertility agents
NZ200204A (en) * 1981-04-03 1985-05-31 Lilly Co Eli Benzothiophene derivatives and process for preparation
US4418068A (en) * 1981-04-03 1983-11-29 Eli Lilly And Company Antiestrogenic and antiandrugenic benzothiophenes
US4358593A (en) 1981-04-03 1982-11-09 Eli Lilly And Company Process for preparing 3-(4-aminoethoxybenzoyl)benzo[b]thiophenes
IL65379A0 (en) * 1981-04-03 1982-05-31 Lilly Co Eli Process for preparing acylated benzothiophenes
IL65378A (en) 1981-04-03 1986-02-28 Lilly Co Eli Process for preparing 3-(4-aminoethoxybenzoyl)benzo-(b)thiophenes
US4380635A (en) 1981-04-03 1983-04-19 Eli Lilly And Company Synthesis of acylated benzothiophenes
ZA822247B (en) 1981-04-03 1983-11-30 Lilly Co Eli Benzothiophene compounds and process for preparing them
DE4117512A1 (de) * 1991-05-25 1992-11-26 Schering Ag 2-phenylbenzo(b)furane und -thiophene, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
JP3157882B2 (ja) * 1991-11-15 2001-04-16 帝国臓器製薬株式会社 新規なベンゾチオフエン誘導体
US5169860A (en) 1992-03-13 1992-12-08 Eli Lilly And Company Antitumor compositions and methods of treatment
TW383306B (en) 1992-12-22 2000-03-01 Lilly Co Eli New use of 2-phenyl-3-aroylbenzothiophenes in lowering serum cholesterol
CZ285522B6 (cs) 1993-06-24 1999-08-11 Eli Lilly And Company Farmaceutický prostředek pro snížení koncentrace glukosy v krvi
US6756388B1 (en) 1993-10-12 2004-06-29 Pfizer Inc. Benzothiophenes and related compounds as estrogen agonists
US5523416A (en) 1994-07-22 1996-06-04 Eli Lilly And Company Process for preparing 3-(4-aminoethoxy-benzoyl) benzo (B)-thiophenes
CO4410190A1 (es) * 1994-09-19 1997-01-09 Lilly Co Eli 3-[4-(2-AMINOETOXI)-BENZOIL]-2-ARIL-6-HIDROXIBENZO [b] TIOFENO CRISTALINO

Also Published As

Publication number Publication date
GR1002697B (el) 1997-05-22
KR100381346B1 (ko) 2004-04-13
AU3718695A (en) 1996-04-09
CA2158399C (en) 2001-03-20
YU61495A (sh) 1998-05-15
ES2109882A1 (es) 1998-01-16
CN1132205A (zh) 1996-10-02
CH691594A5 (de) 2001-08-31
NL1001196C2 (nl) 1997-04-04
HU225417B1 (en) 2006-11-28
FI121424B (fi) 2010-11-15
NZ280028A (en) 1997-05-26
IT1277602B1 (it) 1997-11-11
HU9502723D0 (en) 1995-11-28
GEP19991821B (en) 1999-11-05
HUT74178A (en) 1996-11-28
PT101771A (pt) 1996-04-30
PL310518A1 (en) 1996-04-01
PE32796A1 (es) 1996-08-07
IL115314A0 (en) 1996-05-14
US6472531B1 (en) 2002-10-29
HK1019009A1 (en) 2000-01-14
CH691478A5 (de) 2001-07-31
EG23763A (en) 2007-08-08
DE19549755B4 (de) 2005-05-04
ATA154295A (de) 2000-12-15
FR2724655B1 (fr) 1997-11-14
ITMI951935A1 (it) 1997-03-15
CN1075069C (zh) 2001-11-21
OA10406A (en) 2001-12-05
IE950722A1 (en) 1996-03-20
CZ290343B6 (cs) 2002-07-17
ES2109882B1 (es) 1998-08-16
PL182450B1 (pl) 2002-01-31
SE9503214L (sv) 1996-03-20
ITMI951936A1 (it) 1997-03-15
NL1001194C2 (nl) 1997-04-04
SE9503214D0 (sv) 1995-09-15
EE03386B1 (et) 2001-04-16
FI954403A0 (fi) 1995-09-18
DK175887B1 (da) 2005-05-23
SI9500292A (en) 1996-06-30
NO308107B1 (no) 2000-07-24
PT101770A (pt) 1996-04-30
NZ280027A (en) 1997-05-26
SK283502B6 (sk) 2003-08-05
AU691955B2 (en) 1998-05-28
IE80883B1 (en) 1999-05-19
RO115259B1 (ro) 1999-12-30
NO953658L (no) 1996-03-20
GB9519028D0 (en) 1995-11-15
KR100367376B1 (ko) 2003-03-06
RO115260B1 (ro) 1999-12-30
IL115314A (en) 2000-02-29
BE1009625A3 (fr) 1997-06-03
EE9700055A (et) 1997-08-15
ITMI951935A0 (it) 1995-09-15
NO313996B1 (no) 2003-01-13
LV11177A (lv) 1996-04-20
CZ240295A3 (en) 1996-04-17
CZ240395A3 (en) 1996-04-17
TR199501136A2 (tr) 1996-06-21
HU9502721D0 (en) 1995-11-28
FI954403A7 (fi) 1996-03-20
GB2293382A (en) 1996-03-27
FR2732020B1 (fr) 1997-11-14
CZ292007B6 (cs) 2003-07-16
PE14796A1 (es) 1996-05-19
US5731327A (en) 1998-03-24
LV11177B (en) 1996-08-20
AP9700938A0 (en) 1997-04-30
FR2724655A1 (fr) 1996-03-22
RS49513B (sr) 2006-10-27
LU88660A1 (fr) 1996-07-15
AU692907B2 (en) 1998-06-18
PT101770B (pt) 1997-04-30
AT407988B (de) 2001-07-25
SE509265C2 (sv) 1998-12-21
NO953657L (no) 1996-03-20
CA2158400C (en) 2006-10-24
UY24040A1 (es) 1996-03-07
HU227683B1 (en) 2011-11-28
UA44240C2 (uk) 2002-02-15
IL115315A0 (en) 1995-12-31
AU3173095A (en) 1996-04-04
DE19534745B4 (de) 2004-06-09
NL1001194A1 (nl) 1996-03-19
TW412534B (en) 2000-11-21
IL115315A (en) 1999-09-22
GB9519032D0 (en) 1995-11-15
LV11178A (lv) 1996-04-20
DK102895A (da) 1996-03-20
DE19534745A1 (de) 1996-04-04
CA2158400A1 (en) 1996-03-20
AP754A (en) 1999-07-22
IS1788B (is) 2001-11-28
IS4446A (is) 1997-03-18
HRP950483A2 (en) 1997-10-31
ITMI951936A0 (it) 1995-09-15
DE19534744A1 (de) 1996-03-21
PT101771B (pt) 1997-04-30
BR9504059A (pt) 1996-09-24
KR960010634A (ko) 1996-04-20
FR2732020A1 (fr) 1996-09-27
GB2293602B (en) 1998-05-06
CN1068324C (zh) 2001-07-11
DK2897A (da) 1997-01-09
SE9503213L (sv) 1996-03-20
HRP950483B1 (en) 2003-02-28
NO953658D0 (no) 1995-09-15
CO4410191A1 (es) 1997-01-09
GB2293382B (en) 1998-08-19
JPH08193081A (ja) 1996-07-30
DK175903B1 (da) 2005-06-06
NO953657D0 (no) 1995-09-15
SI9500293A (en) 1996-06-30
JPH08176147A (ja) 1996-07-09
ES2129293A1 (es) 1999-06-01
IL125283A (en) 2001-06-14
US6399778B1 (en) 2002-06-04
CO4410190A1 (es) 1997-01-09
YU61395A (sh) 1998-09-18
CH691125A5 (de) 2001-04-30
HRP950482B1 (en) 2007-04-30
PL310517A1 (en) 1996-04-01
FI112226B (fi) 2003-11-14
DK102795A (da) 1996-03-20
IT1277601B1 (it) 1997-11-11
JP2860071B2 (ja) 1999-02-24
SE520721C2 (sv) 2003-08-12
BG62793B1 (bg) 2000-08-31
LV11178B (en) 1996-08-20
BE1009626A3 (fr) 1997-06-03
DK175897B1 (da) 2005-05-30
HUT75033A (en) 1997-03-28
CN1127253A (zh) 1996-07-24
DK175886B1 (da) 2005-05-23
GB2293602A (en) 1996-04-03
HRP950482A2 (en) 1998-02-28
GR1002709B (el) 1997-06-04
NL1001196A1 (nl) 1996-03-19
AT502957A1 (de) 2007-06-15
WO1996009045A1 (en) 1996-03-28
AU3173195A (en) 1996-04-04
UA42716C2 (uk) 2001-11-15
PL187686B1 (pl) 2004-09-30
FI954402A0 (fi) 1995-09-18
MY116371A (en) 2004-01-31
ES2129293B1 (es) 2000-01-16
SK23397A3 (en) 1997-08-06
FI954402L (fi) 1996-03-20
US20020173645A1 (en) 2002-11-21
BR9504060A (pt) 1996-09-24
BG101242A (en) 1998-03-31
CA2158399A1 (en) 1996-03-20
SE9503213D0 (sv) 1995-09-15
LU88661A1 (fr) 1996-07-15
IE950721A1 (en) 1996-03-20
DK2797A (da) 1997-01-09
KR960010637A (ko) 1996-04-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS49578B (sr) Postupak za dobijanje 6-hidroksi-2-(4- hidroksifenil)-3-[4-(2-piperidinoetoksi) benzoil]benzo[b]tiofen hidrohlorida
US5629425A (en) Haloalkyl hemisolvates of 6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-[4-piperidinoethoxy)-benzoyl]benzo[b]thiophene
US6008377A (en) Synthesis of 3-[4-(2-aminoethoxy)-benzoyl]-2-aryl-6-hydroxy-benzo[B]thiophenes