NL1001194C2 - Synthese van 3-£4-(2-aminoethoxy)-benzoyl|-2-aryl-6-hydroxybenzo£b|thio- fenen. - Google Patents
Synthese van 3-£4-(2-aminoethoxy)-benzoyl|-2-aryl-6-hydroxybenzo£b|thio- fenen. Download PDFInfo
- Publication number
- NL1001194C2 NL1001194C2 NL1001194A NL1001194A NL1001194C2 NL 1001194 C2 NL1001194 C2 NL 1001194C2 NL 1001194 A NL1001194 A NL 1001194A NL 1001194 A NL1001194 A NL 1001194A NL 1001194 C2 NL1001194 C2 NL 1001194C2
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- formula
- hydroxy
- chlorine
- benzoyl
- crystalline
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
- C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D333/56—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/18—Feminine contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
Korte aanduiding: Synthese van 3-[4-(2-aminoethoxy)- benzoyl]-2-aryl-6-hydroxybenzo[b]thio-fenen.
Deze uitvinding is gericht op nieuwe chemische werkwijzen voor het bereiden van 2-aryl-6-hydroxy-3-[4-(2-aminoethoxy)benzoyl]-benzo[b]thiofenen, alsmede op kris-tallijne solvaten van genoemde stoffen. Meer in het bij-5 zonder is de onderhavige uitvinding gericht op een werkwijze voor het in een geschikt solvaterend oplosmiddel bereiden van een kristallijn solvaat van verbinding met de formule q /,==\ R*; H:Nv 'K>: 10 waarin: R1 waterstof of hydroxyl is; 15 R2 en R3 onafhankelijk C,-C4 alkyl zijn of R2 en R3 samen met het naastliggende stikstofatoom een heterocyclische ring vormen die gekozen is uit de groep die bestaat uit pyrrolidino, piperidino, hexamethyleen-imino en morfolino; en 20 HX HC1 of HBr is; omvattende de stappen van: (a) het acyleren van een benzothiofeen met de formule 11 ' waarin: 3 0 R4 waterstof of C,-C4 alkoxy is, en R5 C,-C4 alkyl is, met een acyleringsmiddel met de formule 1001194 2 ,,
OCH^CH,< * HX
‘ ‘ V
5 III
waarin: R6 chloor, broom of hydroxyl is, en HX, R2 en R3 zijn zoals gedefinieerd in het bovenstaande, 10 (b) het dealkyleren van één of meer fenolgroepen van het acyleringsprodukt van stap (a), en (c) het isoleren van het kristallijne solvaat.
De bereiding van een solvaat van de verbinding met formule I, waarin R1 hydroxyl is, HX HC1 is en R2 en R3 15 samen met het naastliggende stikstofatoom een piperidono-groep vormen, werd eerder beschreven in Jones et al., J. Med. Chew., 27, 1057 (1984).
De aroylering en verwijdering van de beschermende groepen vond plaats in de aanwezigheid van aluminiumchlo-20 ride; de auteurs waren echter niet in staat tot een succesvolle dealkyleringsreactie met BBr3.
In overeenstemming met de onderhavige uitvinding heeft aanvraagster een nieuwe werkwijze gevonden voor het bereiden van 2-aryl-6-hydroxy-3-[4-(2-aminoethoxy)ben-25 zoyl]benzo[b]thiofenen, welke wordt gekenmerkt, doordat het acyleren in stap a) plaatsvindt in de aanwezigheid van BX'3, waarin X' chloor of broom is en dat het dealkyleren van stap b) plaatsvindt door het laten reageren met aanvullend BX'3, waarin X' is zoals hierboven is gedefinieerd. 30 Deze inventieve werkwijze heeft verscheidene voordelen ten opzichte van de werkwijzen volgens de stand van de techniek die beschreven zijn in de literatuur. De werkwijze volgens de onderhavige uitvinding gebruikt boortribromide of boortrichloride als de acyleringskatalysator in plaats 35 van aluminiumchloride.
IOOUOL, 3
Aluminiumchloride is moeilijk te hanteren, in het bijzonder op commerciële schaal. Ook is een grote hoeveelheid aluminiumchloride, typisch zes equivalenten, benodigd voor acylering en dealkylering. Aluminiumchloride vormt een 5 grote hoeveelheid aluminium - nevenprodukten die onoplosbaar zijn in de verwerkingsoplosmiddelen en moeilijk te verwijderen zijn van de farmaceutisch werkzame 2-aryl-6-hydroxy-3-[4-(2-aminoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiofenen. De met aluminiumchloride gekatalyseerde reacties zijn in het 10 algemeen een hetrogeenmengsel. De werkwijze volgens de onderhavige uitvinding is typisch homogeen en de boor-nevenprodukten zijn oplosbaar in de verwerkte oplosmiddelen. Verder benodigde de met aluminiumchloride gekatalyseerde dealkylering de toevoeging van een mercaptan ^ of een sulfide voor splijting van de alkylarylethers onder vorming van dialkylsulfiden, die een onaangename geur bezitten. Deze mercaptanen of sulfiden zijn verwijderbaar door middel van herkristallisatie; dit vormt echter een herkristallisatie-oplosmiddel met stinkende onzuiverheden. 2Q De werkwijze volgens de onderhavige uitvinding sluit het gebruik van aluminium en het gebruik van stinkende mercaptanen en sulfiden uit. De werkwijzen volgens de stand van de techniek vormen typisch een grote hoeveelheid verwante stoffen en hoge niveaus van restaluminiumzouten in 25 het eindprodukt. Representatieve verwante stoffen omvatten 6-hydroxy-2-(4-methoxyfeny1)-3-[4-(2-piperidinoethoxy) benzoyl]benzo[b]thiofeen, 2-(4-hydroxyfenyl)-6-methoxy-3-[4-(2-piperidinoethoxy) benzoyl]benzo[b]thiofeen, 6-hydroxy-3- (4-hydroxybenzoyl) -2 - (4-hydroxyfenyl) benzo [b] thiof een, 30 propyl 4-(2-piperidinoethoxy)thiobenzoaat, methyl 4-(2-piperidinoethoxy)-benzoaat, 6-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-3-(4-(2-piperidino-ethoxy) benzoyl]-5- [4 - (2-piper idinoethoxy) benzoyl]benzo[b]thiofeen en 6-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy)benzoy1]-7-(2-piperidinoethoxy) 35 benzoyl]-benzo[b]thiofeen. De boor-nevenprodukten worden gemakkelijk verwijderd uit het eindprodukt. Ook vermijd de onderhavige werkwijze de verwijdering van aluminiumafval. Wanneer de reactie wordt uitgevoerd in 1,2-dichloorethaan top 119 4 4 zijn de reacties homogeen en maken het gebruik van hogere concentraties mogelijk en vormen kristallijne solvaten die gemakkelijk geïsoleerd worden.
Deze uitvinding is gericht op een verbeterde synthese 5 van 2-aryl-6-hydroxy-3-[4-(2-aminoethoxy)benzoyl]benzo[b]-thiofenen, omvattende het acyleren van een passend beschermde uitgangsverbinding en het dealkyleren van de beschermde fenolgroep(en) om het gewenste produkt te verschaffen. In overeenstemming met het voorkeursaspect van de 10 onderhavige uitvinding worden de acylerings- en de-alkyleringsstappen achtereenvolgens uitgevoerd in een enkel reactievat.
vervolg blz. 6 1001194 6 [4-(2-piperidinoethoxy)benzo[b]thiofeen hydrochloride, die de nieuwe produkten van de inventieve werkwijze zijn.
De onderhavige uitvinding is ook gericht op een nieuwe werkwijze voor het bereiden van een niet-opgeloste kristal-5 lijne vorm van 6-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-3-[4-(2-pipe-ridinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiofeen hydrochloride, omvattende de stappen van: (a) het acyleren van een benzothiofeen met de formule
II
waarin: 10 R4 C,-C4 alkoxy is, en R5 C,-C4 alkyl is, met een acyleringsmiddel met de formule ^^SvOCH2CH2N^R >hx R2
III
waarin: R6 chloor, broom of hydroxyl is, 15 HX HCl of HBr is; en R2 en R3 samen met het naastliggende stikstofatoom een piperidinogroep vormen; in de aanwezigheid van BX'3, waarin X' chloor of broom is; 20 (b) het dealkyleren van de fenolgroepen van het acy- leringsprodukt van stap (a) door het laten reageren met toegevoegd BX3', waarin X' is zoals gedefinieerd in het bovenstaande; (c) het isoleren van een kristallijn solvaat van een 10 01 194* 7 verbinding met de formule waarin R1 hydroxyl is; en HX, R2, en R3 zijn zoals gedefinieerd in het 5 bovenstaande; (d) het laten reageren van het kristallijne solvaat in methanol, of in een mengsel van methanol en water, met ongeveer 1 equivalent base, (e) het mogelijk extraheren van de oplossing van stap 10 (d) met een alifatische koolwaterstofoplosmiddel, (f) het toevoegen van ongeveer 1 equivalent zoutzuur aan de methanoloplossing van stap (d) of (e), en (g) het isoleren van de niet-gesolvateerde kristallijne verbinding.
15 In een voorkeursaspect van de onderhavige uitvinding zijn de variabelen in de bovenstaande werkwijzen als volgt gedefinieerd: R4 is methoxy, R5 is methyl, R6 is chloor, HX is HC1, BX'} is BC13, het alifatische koolwaterstof oplosmiddel is hexaan of heptaan en de base is natriumhydroxide.
20 De onderhavige uitvinding is ook gericht op een tweede werkwijze voor het bereiden van een niet-gesolvateerde kristallijne vorm van 6-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy)-benzoyl]benzo[bjthiofeen hydrochloride, omvattende de stappen van: 25 (a) het acyleren van een benzothiofeen met de formule
II
10 01 1 94.
8 waarin: R4 C,-C4 alkoxy is, en R5 C,-C4 alkyl is, net een acyleringsniddel met de formule .-Vi OCH2CH2n' R * HX R2
III
5 waarin: R6 chloor, broom of hydroxyl is, HX HCl of HBr is; en R2 en R3 samen met het naastliggende stikstofatoom een piperidinogroep vormen; 10 in de aanwezigheid van BX'3, waarin X' chloor of broom is; (b) het dealkyleren van de fenolgroepen van het acy-leringsprodukt van stap (a) door het te laten reageren met toegevoegd BX3', waarin X' is zoals gedefinieerd in het 15 bovenstaande; (c) het isoleren van een kristallijn solvaat van een verbinding met de formule
3—^ VoCH2CH2n'R HX
10 01 1 94.
9 (d); (f) het concentreren van de oplossing van stap (d) of (e) door middel van distillatie; en (g) het isoleren van de niet-gesolvateerde 5 kristallijne verbinding.
In een voorkeursaspect van de onderhavige uitvinding zijn de variabelen in de bovenstaande werkwijze als volgt gedefinieerd: R4 is methoxy, R5 is methyl, R6 is chloor, HX is HC1 en BX'3 is BC13.
10 In de bovenstaande formule geeft de term "C,-C4 alkyl" en rechte alkylketen weer met één tot vier koolstofatomen. Typische C^-C^ alkylgroepen omvatten methyl, ethyl, n-propyl en n-butyl. De term "C,-C4 alkoxy" geeft groepen weer zoals methoxy, ethoxy, n-propoxy en n-butoxy. De c,-C4-alkoxygroep 15 met voorkeur is methoxy.
De term "molequivalenten", zoals hierin gebruikt, verwijst naar het aantal mol boortrihalogenide reagens in verhouding tot het aantal mol van de uitgangsbenzothiofeen-verbinding. Drie millimol boortrichloride dat reageert met 20 1 millimol van de benzothiofeenverbinding staat bijvoorbeeld voor drie molequivalenten boortrichloride.
De term "solvaat" geeft een aggregaat weer dat één of meer molekulen van de opgeloste stof, zoals een verbinding met formule I, met een molekuul oplosmiddel omvat. 25 Representatieve solvaten worden gevormd met methyleenchloride, 1,2-dichloorethaan, chloroform en 1,2,3-trichloorpropaan.
De werkwijze volgens de onderhavige uitvinding is bruikbaar voor de synthese van een aantal verbindingen met 30 anti-oestrogene en anti-androgene werkzaamheid. Zie Amerikaanse octrooien nrs. 4,418,068 en 4,133,814. Representatieve verbindingen met formule I, de produkten van de werkwijze volgens deze uitvinding, omvatten de volgende verbindingen: 6-hydroxy-2-fenyl-3-[4-(2- 35 dimethylaminoethoxy)-benzoyl]benzo[b]thiofeen, 6-hydroxy-2- (4-hydroxyfenyl) — 3 — [4 — (2 — dimethylaminoethoxy) benzoyl]benzo[b]thiofeen, 6-hydroxy-2- 1001194.
10 fenyl-3- [4- (2-diethylaminoethoxy) benzoyl ] benzo [ b] thiof een, 6-hydroxy-2· (4-hydroxyfenyl) -3- [4- ( 2 -diethylaminoethoxy) benzoyl ] benzo [b] thiof een, 6-hydroxy-2-fenyl-3-[4-(2-diisopropylaminoethoxy)benzoyl]-5 benzo[b]thiofeen, 6-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-3-(4-(2- diisopropylaminoethoxy)-benzoyl]benzo[b]thiofeen, 6- hydroxy-2-fenyl-3-[4-(2-di-n-butylaminoethoxy)benzoyl]-benzo[b]thiofeen, 6-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-3-[4-(2-di-n-butyl-aminoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiofeen, 6-hydroxy-2-10 f enyl-3- [4- (2-pyrrolidinoethoxy) -benzoyl ] benzo (b) thiof een, 6-hydroxy-2-( 4-hydroxyf enyl) -3-(4- (2-pyrrolidinoethoxy) -benzoyl)benzo[b]thiofeen, 6-hydroxy-2-fenyl-3-[4-(2-piperidinoethoxy) benzoyl)-benzo[b]thiofeen, 6-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy)-benzoyl]benzo[b]-15 thiofeen, 6-hydroxy-2-fenyl-3-(4-(2-hexamethyleenimino- ethoxy) benzoyl]benzo[b]thiofeen, 6-hydroxy-2-(4-hydroxy-fenyl)-3-(4-(2-hexamethyleeniminoethoxy) benzoyl]benzo[b] — thiofeen, 6-hydroxy-2-fenyl-3-[4-(2-morfolinoethoxy)-benzoyl]benzo(b]thiofeen, 6-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-3- 20 [4-(2-morfolinoethoxy) benzoyl)benzo[b]thiofeen.
De voorkeursprodukten van de werkwijzen waarop aanspraak wordt gemaakt zijn de verbindingen met formule I, waarin Rl hydroxyl is en R2 en R3 samen met het naastliggende stikstofatoom een pyrrolidino-, piperidino- of 25 hexamethyleeniminogroep vormen. Representatieve produkten van deze voorkeursgroep omvatten 6-hydroxy-2-(4-hydroxy-f enyl) -3- [ 4- (2-pyrrolidinoethoxy) benzoyl ] benzo [ b] thiof een, 6-hydroxy-2- (4-hydroxyfenyl) -3-[4- (2-piperidinoethoxy) -benzoyl]benzo[b]thiofeen en 6-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-3-30 [4-(2-hexamethyleeniminoethoxy) benzoyl]benzo[b]thiofeen.
Met meer voorkeur zijn de produkten volgens de onderhavige uitvinding de verbindingen met formule I, waarin R2 en R3 samen met het naastliggende stikstofatoom een pyrrolidino of piperidinogroep vormen. Representatieve produkten van 35 deze voorkeursgroep omvatten 6-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)- -3-[4-(2-pyrrolidino-ethoxy)benzoyl]benzo(b]thiofeen en 6-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy)- 1001 194.
11 benzoyl]benzo[b]thiofeen. Met de meeste voorkeur is het produkt van de onderhavige uitvinding de verbinding met formule I, waarin R1 hydroxyl is en R2 en R3 samen met het naastliggende stikstofatoom een piperidinogroep vormen. Dit 5 produkt met de meeste voorkeur is 6-hydroxy-2-(4-hydroxy-fenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiofeen.
De verbindingen met formules II en III, de uitgangsmaterialen voor de onderhavige uitvinding, kunnen bereid worden onder gebruikmaking van standaard synthetisch orga-10 nische werkwijzen. De uitgangsverbinding met formule II kan gemakkelijk verkregen worden door middel van een synthese waarvan hieronder een voorbeeld is getoond in bereiding I en die uiteengezet is in schema I.
Schema I
'TT.' · — o
II
15 De verbindingen met formule II, waarin R4 en R5 zijn zoals gedefinieerd in het bovenstaande, kunnen bereid worden door het eerst laten reageren van een 3-alkoxy-benzeenthiol met fenacyl of 4'-alkoxyfenacylbromide in de aanwezigheid van een sterke base. Geschikte basen voor deze 20 omzetting omvatten, maar zijn niet beperkt tot, kalium-hydroxide en natriumhydroxide. De reactie wordt typisch uitgevoerd in ethanol of een mengsel van water en ethanol bij een temperatuur van ongeveer 0eC tot ongeveer 50eC. De volgende stap is ringvorming van het arylfenacylsulfide. De 1001194.
12 ringvorming wordt geschikt uitgevoerd door verwarming van het arylfenacylsulfide in polyfosforzuur. De ringvorming wordt typisch uitgevoerd bij een temperatuur van ongeveer 80eC tot ongeveer 120°C, bij voorkeur tussen 85°C en 90°C.
5 Het benzothiofeen met formule II wordt typisch gezuiverd door middel van herkristallisatie. Wanneer bijvoorbeeld R4 methoxy is en R5 methyl is, kan de verbinding met formule met II opnieuw gekristalliseerd worden vanuit ethylacetaat.
Het acyleringsmiddel voor de onderhavige werkwijze, 10 een verbinding met formule III, kan bereid worden zoals getoond in schema II, waarin de variabelen R2, R3, R6 en HX zijn zoals gedefinieerd in het bovenstaande en R C,-C4 alkyl is.
Schema II
* HTV°* ~~” o "'C°' CV» — ΓΓΧν·· o 0
III
15 In het algemeen wordt een Ci~C4 alkyl 4-hydroxybenzoaat gealkyleerd met een chloorethylamine in de aanwezigheid van een anorganische base en wordt de estergroep gehydrolyseerd om de verbindingen met formule III te vormen, waarin R6 hydroxyl is. Voorbeelden van chloorethylamines die bruik-20 baar zijn voor het bereiden van de verbindingen met formule I zijn 1-(2-chloorethyl)piperidine, 4-(2-chloorethyl)-morfoline en l-(2-chloorethyl)pyrrolidine. Geschikte anorganische basen voor deze acylering omvatten kalium-carbonaat en natriumcarbonaat. Geschikt oplosmiddelen voor 25 deze alkylering zijn niet-reactieve polaire organische oplosmiddelen, zoals methylethylketon en dimethylformamide.
10 01 1 9 4.
13
De ester wordt gehydrolyseerd onder gebruikmaking van standaard synthetische werkwijzen, zoals door middel van reactie van het gealkyleerde tussenprodukt met een waterig zuur of base. Het ethylester wordt bijvoorbeeld gemakkelijk 5 gehydrolyseerd door middel van reactie met 5N natrium hydroxide in een met water mengbaar organisch oplosmiddel, zoals methanol. Het zuur maken van de reactie met geconcentreerd zoutzuur vormt de verbinding met formule III, waarin R6 hydroxyl is, als het hydrochloride zout.
10 De verbindingen met formule III, waarin R6 chloor of broom is, kunnen bereid worden door middel van halogenering van de verbindingen met formule III, waarin R6 hydroxyl is. Geschikte halogeneringsmiddelen omvatten oxalylchloride, thionylchloride, thionylbromide, fosfortribromide, trifos- 15 geen en fosgeen. Bij voorkeur is R6 chloor. Geschikt oplos middelen voor deze reactie omvatten methyleenchloride, 1,2-dichloorbenzeen en 1,2-dichloorethaan. Bij voorkeur wordt de halogeneringsreactie uitgevoerd in hetzelfde oplosmiddel als de daaropvolgende acyleringsreactie. Een katalytische 20 hoeveelheid dimethylformamide, ongeveer 0,05 tot ongeveer 0,25 equivalenten, wordt toegevoegd aan de chlore-ringsreactie. Wanneer de reactie wordt uitgevoerd in 1,2-dichloorethaan is de reactie voltooid naar ongeveer 2 tot 5 uur bij ongeveer 47eC. De verbindingen met formule III, 25 waarin R6 chloor is, kunnen worden opgeslagen als een vaste stof of als een oplossing of mengsel in methyleenchloride, chloorbenzeen, 1,2-dichloorbenzeen of 1,2-dichloorethaan. Bij voorkeur worden de chloreringsreactie en acyleringsreactie achtereenvolgens uitgevoerd in het zelfde reactie-30 vat.
De 2-aryl-6-hydroxy-3-[4-(2-aminoethoxy)benzoyl[b]— thiofenen kunnen bereid worden door middel van acylering en daaropvolgende dealkylering van de fenolgroepen in twee afzonderlijke stappen of opeenvolgend in een "eenpots" 35 reactie. De stapsgewijze synthese wordt beschreven in de volgende paragrafen. Het geacyleerde benzothiofeen tussenprodukt, een verbinding met formule IV, wordt bereid zoals 1001 194.' 14 getoond in schema III, waarin R2, R3, R4, RJ, R6 en HX zijn zoals gedefinieerd in het bovenstaande.
Schema III
-°¾.. · - -
II R
^3-<Q-°ch2ch<^2
IV
In het algemeen wordt het benzothiofeen-tussenprodukt 5 II geacyleerd met een verbinding met formule III, onder gebruikmaking van boortrichloride of boortribromide als de acyleringskatalysator. De reactie wordt uitgevoerd in een organisch oplosmiddel, zoals methyleenchloride, 1,2-dichloorethaan, 1,2-dichloorbenzeen, broombenzeen, 10 chloroform, 1,1,2,2-tetrachloorethaan, 1,2,3- trichloorpropaan en fluorbenzeen. Bij voorkeur wordt de acylering uitgevoerd in methyleenchloride of 1,2-dichloorethaan. Met de meeste voorkeur wordt de acyleringsstap uitgevoerd in methyleenchloride. De 15 acyleringssnelheid van de verbinding met formule II en de dealkyleringssnelheid van de fenolethers van de verbindingen met formules II en III varieert met de keuze van het oplosmiddel, de temperatuur van de reactie en de keuze van boortrihalogenide. Daar de verbindingen met formule II 20 met één of meer onbeschermde fenolgroepen niet gemakkelijk zullen acyleren onder deze omstandigheden, moet de mate van dealkylering geminimaliseerd worden. Daar boortribromide 10 01 1 94»’ 15 het meeste de voorkeur heeft voor dealkylering van fenolethers, is het voorkeursboortrihalogenide voor het katalyseren van de acylering boortrichloride. Voor met boortrichloride-gekatalyseerde reacties in 5 methyleenchloride kan de acyleringsreactie worden uitgevoerd bij kamertemperatuur met een minimale dealkylering van de verbindingen met formules II en IV. in andere oplosmiddelen wordt de acyleringsreactie uitgevoerd bij lagere temperaturen, zoals -10°c tot 10°c om de mate 10 van dealkylering van het reactie uitgangsmateriaal en produkt te minimaliseren. Wanneer R6 chloor is zijn ten minste twee molequivalenten van het boortrihalogenide-reagens benodigd voor acylering. Wanneer benzoëzuur gebruikt wordt als een acyleringsmiddel (R6 is OH), worden 15 typisch vijf equivalenten van het boortrihalogenide gebruikt. De verbinding met formule IV kan geïsoleerd worden als het hydrochloride of hydrobromide zout of als de vrije base.
In de stapsgewijze werkwijze wordt het geacyleerde 20 tussenprodukt (verbinding met formule IV) gedealkyleerd om de verbinding met formule I te vormen, zoals getoond in schema IV, waarin R1, R2, RJ, R4, R5 en HX zijn zoals gedefinieerd in het bovenstaande.
Schema IV
O / *— \ ^ >OCH2CH2< 2 · *** -
IV
10 01194/ I^R1 16
De verbinding met formule I kan gevormd worden door reactie van het hydrochloride of hydrobromide zout van de verbinding met formule IV met boortribromide of boortri-chloride. Het voorkeursboortrihalogenide voor dealkylering 5 is boortribromide. Deze dealkyleringsreactie kan worden uitgevoerd in een verscheidenheid van organische oplosmiddelen, zoals methyleenchloride, 1,2-dichloorethaan, chloroform, 1,1,2,2-tetrachloorethaan, 1,2,3- trichloorpropaan, 1,2-dichloorbenzeen en fluorbenzeen. Het 10 voorkeursoplosmiddel is 1,2-dichloorethaan. Wanneer het zuuradditiezout gebruikt wordt als een uitgangsmateriaal, wordt de hoeveelheid nevenprodukt die het gevolg is van dealkylering van de aminoethylgroep geminimaliseerd. Wanneer methyleenchloride gebruikt wordt als het 15 oplosmiddel en het borreagens boortrichloride is, wordt de reactie in het algemeen uitgevoerd bij een temperatuur van ongeveer 55°C tot ongeveer 75°C, onder vorming van de verbinding met formule I zonder geen waarneembare splijting van de aminoethylgroep. In andere oplosmiddelen, zoals 20 chloroform, 1,2-dichloorethaan, 1,2-dichloorbenzeen en fluorbenzeen, vindt de dealkylering gemakkelijk plaats bij omgevingstemperaturen. Wanneer bijvoorbeeld 1,2-dichloorethaan het oplosmiddel is wordt de reactie in het algemeen uitgevoerd bij 25eC tot 35eC zonder waarneembare 25 splijting van de aminoethylgroep. Ten minste vier equivalenten van het boortrihalogenide reagens worden typisch gebruikt voor volledige reactie binnen een redelijke tijd.
Bij voorkeur worden de verbindingen met formule I bereid door middel van een "eenpots" synthese van de verbin-30 dingen met de formules II en III, zoals getoond in schema V, waarin R1, R2, R3, R4, R5, R6 en HX zijn zoals gedefinieerd in het bovenstaande.
10 01 1 94.
Schema V
17 Γγτ^ κ6^ίί^Νιΐ r3 — ·,ΑΛ·ΛζΧ,. · Q-°~k?
II III
^ JÏ—C ^-och2ch2n m och2ch2n ^ *h*
IV I
De benzothiofeenverbinding met formule II wordt geacy-leerd met de verbinding met formule III in de aanwezigheid van boortrichloride of boortribromide; boortrichloride 5 heeft de voorkeur voor de Neenpots"werkwijze. De reactie kan worden uitgevoerd in een verscheidenheid van organische oplosmiddelen, zoals chloroform, methyleenchloride, 1,2-dichloorethaan, 1,2,3-trichloorpropaan, 1,1,2,2-tetra-chloorethaan, 1,2-dichloorbenzeen en fluorbenzeen. Het 10 voorkeursoplosmiddel voor deze synthese is 1,2-dichloor- ethaan. De reactie wordt uitgevoerd bij een temperatuur van ongeveer -10°C tot ongeveer 25°C, bij voorkeur bij 0°C. De reactie wordt het beste uitgevoerd bij een concentratie van de benzothiofeenverbinding met formule II van ongeveer 0,2 15 M tot ongeveer 1,0 M. De acyleringsreactie is in het algemeen voltooid na ongeveer twee uur tot ongeveer acht uur.
Het geacyleerde benzothiofeen, de verbinding met formule IV, wordt omgezet tot een verbinding met formule I 20 zonder isolatie. Deze omzetting wordt uitgevoerd door toevoeging van toegevoegd boortrihalogenide en verwarming van het reactiemengsel. Bij voorkeur worden twee tot vijf mol-equivalenten boortrichloride toegevoegd aan het reactiemengsel, met de meeste voorkeur drie molequivalenten. Deze 25 reactie wordt uitgevoerd bij een temperatuur van ongeveer 25eC tot ongeveer 40°C, bij voorkeur bij 35eC. De reactie 1001 194.
18 is in het algemeen voltooid na ongeveer 4 tot 48 uur. De acylerings-/dealkyleringsreactie wordt gedoofd met een alcohol of een mengsel van alcoholen. Geschikte alcoholen voor gebruik bij het doven van de reactie omvatten metha-5 nol, ethanol en isopropanol. Bij voorkeur wordt het acy-lerings-/dealkyleringsreactiemengsel toegevoegd aan een 95:5 mengsel van ethanol en methanol (3A). Het 3A ethanol kan zich bij kamertemperatuur bevinden of verwarmd worden tot koken onder terugvloeiing, bij voorkeur bij koken onder 10 terugvloeiing. Wanneer het doven wordt uitgevoerd op deze wijze, kristalliseert de verbinding met formule I geschikt uit het verkregen alcoholmengsel. In het algemeen wordt 1,25-3,75 ml alcohol per millimol van het benzothiofeenuitgangsmateriaal gebruikt.
15 Het kristallijne produkt van deze "eenpots,,werkwi jze, wanneer BC13 gebruikt wordt, wordt geïsoleerd als het sol-vaat van het hydrochloride zout. Deze kristallijne solvaten worden verkregen onder een verscheidenheid van omstandigheden. jn het algemeen wordt de vorm van 2 0 het produkt van dë “onderhavige werkwijze bepaald door de keuze van acylerings-/dealkyleringsoplosmiddel, boortri-halogenide en verwerkingsomstandigheden.
Een bijzonder bruikbaar solvaat van de verbinding met formule I is het 1,2-dichloorethaansolvaat. Dit solvaat 25 wordt bereid door het uitvoeren van de "eenpots" acylerings-/dealkyleringswerkwijze in 1,2-dichloorethaan. Wanneer R1 hydroxyl is, R2 en R3 samen met het naastliggende stikstof een piperidinogroep vormen en HX HC1 is, kan het 1,2-dichloorethaansolvaat in twee afzonderlijke vormen 30 bestaan. Eén kristallijne solvaatvorm, genaamd kristalvorm I wordt bereid door het doven van de met boortrichloride gekatalyseerde acylerings-/dealkyleringsreactie met ethanol. Bij voorkeur wordt een mengsel van ethanol en 1001194 19 methanol (95:5) gebruikt in de bereiding van deze kristalvorm. Deze bijzondere kristalvorm wordt gekenmerkt door het röntgenstralingsdiffractiepatroon dat getoond is in tabel 1.
5 Tabel 1. Röntgenstralingsdiffractiepatroon voor kristalvorm I.
d-lijn afstand I/I0 (Angstrom) (xlOO) 16.1265 3.80 10.3744 8.63 8.3746 5.29 7.9883 36.71 7.2701 5.06 6.5567 70.77 6.2531 6.79 5..5616 24.05 5.3879 100.00 5.0471 89.64 4.7391 85.96 4.6777 39.36 4.6332 62.60 4.5191 77.56 4.2867 36.82 4.2365 41.66 4.1816 49.60 4.0900 11.28 3.9496 11.85 3.7869 36.25 3.7577 56.16 3.6509 40.62 3.5751 15.65 3.5181 21.52 3.4964 18.53 3.4361 33.60 3.3610 6.21 1001194.
d-lijn afstand I/I0 (Angström) (xlOO) 20 3.3115 4.95 3.2564 7.36 3.2002 3.80 3.1199 15.77 3.0347 14.84 2.8744 9.67 2.8174 10.82 2.7363 11.51
De hoeveelheid 6-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-3-[4-(2-piperldinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiofeen hydrochloride die 5 aanwezig is in het kristallijne materiaal is ongeveer 87,1%, zoals bepaald onder gebruikmaking van de hoge prestatievloeistofchromatografie (HPLC; high performance liquid chromatography) test, die hieronder is beschreven. De hoeveelheid 1,2-dichloorethaan die aanwezig is in het 10 kristallijne materiaal is ongeveer 0,55 molequivalenten, zoals bepaald door middel van proton kernmagnetische resonantie-spectroscopy.
Een groot, analytisch zuiver enkel kristal Van de vorm I 1,2-dichloorethaansolvaat werd bereid voor enkele kristal 15 röntgenstralingsanalyse. Dit enkele kristal werd bereid door het plaatsen van een verzadigde methanoloplossing van 6-hydroxy-2- (4-hydroxyfenyl) -3-[4- (2-piperidinoethoxy) -benzoyl]benzo[bjthiofeen hydrochloride in een atmosfeer die verzadigd is met 1,2-dichloorethaan (zie voorbeeld 8). Een 20 totaal van 8419 reflecties met 2Θ kleiner dan 116° werd verzameld en gebruikt om de structuur op te lossen. De röntgenstralingstructuur toont duidelijk dat het kristallijne materiaal een 1,2-dichloorethaansolvaat is met een verhouding van 1:2 van oplosmiddel ten opzichte van opge-25 loste stof molekulen. Het theoretische röntgenstralings-poederdiffractiepatroonspectrum, dat berekend is vanuit de enkele kristal röntgenstralingsgegevens, is gelijk aan dat dat gegeven is in tabel 1, hetgeen erop wijst dat ±>eide 10 01194.
21 solvaten gelijk zijn.
Een tweede kristallijne solvaatvorm, genaamd kristalvorm II, is soortgelijk aan kristalvorm I. Deze tweede vorm wordt bereid door het doven van de met boortrichloride ge-5 katalyseerde acylerings-/dealkyleringsreactie die wordt uitgevoerd in 1,2-dichloorethaan, met methanol. Anderszins vormt de met boortrichloride gekatalyseerde acylerings-/dealkyleringsreactie onder gebruikmaking van 1,2,3-tri-chloorpropaan als het oplosmiddel, een 1,2,3-trichloor-10 propaansolvaat van deze vorm. Deze bijzondere kristalvorm wordt gekenmerkt door het röntgenstralingsdiffractiepatroon dat getoond is in tabel 2.
Tabel 2. Röntgenstralingsdiffractiepatroon voor kristalvorm II.
15 d-lijn afstand I/I0 (Angstrom) (xlOO) 10.4311 22.64 8.9173 10.73 8.4765 5.31 8.0095 50.39 7.3068 4.23 6.6094 79.23 5.6196 22.34 5.4223 89.86 5.1959 11.81 5.0746 74.90 4.8017 100.00 4.7262 57.97 4.6569 53.35 4.5378 96.75 4.4376 10.83 4.3397 56.89 4.2782 48.23 4.2129 40.94 4.1037 12.80 10 01 194.
d-lijn afstand I/I0 (Angström) (xlOO) 22 3.9880 14.76 3.8863 8.17 3.7999 42.13 3.7662 57.09 3.6738 38.58 3.5701 18.50 3.5393 19.00 3.4622 39.57 3.3867 5.02 3.3321 4.33 3.2686 6.79 3.1535 14.86 3.0450 13.58 2.9028 12.30 2.8302 19.59 2.7544 12.30 2.6366 6.89
De hoeveelheid 6-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiofeen hydrochloride die 5 aanwezig is in het kristallijne materiaal is ongeveer 86,8%. De hoeveelheid 1,2-dichloorethaan die aanwezig is in het kristallijne materiaal is ongeveer 6,5%, zoals bepaald door middel van gaschromatografie.
Een andere kristallijne gesolvateerde vorm wordt 10 kristalvorm III genoemd. Deze bijzondere vorm wordt bereid door middel van de met boortrichloride gekatalyseerde acylerings-/dealkyleringswerkwijze onder gebruikmaking van methyleenchloride of chloroform als het oplosmiddel. Deze bijzondere kristalvorm wordt gekenmerkt door het 15 röntgenstralingsdiffractiepatroon dat getoond is in tabel 3.
1001194.
23
Tabel 3. Röntgenstralingsdiffractiepatroon voor kristalvorm III.
d-lijn afstand I/I0 (Angstrom) (xlOO) 10.3696 14.40 8.9032 10.19 8.3125 7.61 7.9818 41.03 7.2036 7.34 6.5411 74.18 6.2367 6.39 5.5539 20.11 5.3689 100.00 5.0272 95.92 4.7085 89.13 4.6406 73.37 4.6199 77.58 4.5347 69.70 4.4818 49.86 4.2589 47.69 4,2067 44.43 4.1659 44.16 4.0957 11.96 3.9347 11.28 3.7818 40.90 3.7614 53.53 3.6375 36.68 3.5773 20.11 3.5037 25.14 3.4409 32.34 3.4270 39.54 3.3088 12.64 3.2611 9.65 3.1046 12.77 3.0263 17.53 2.8536 8.29 10 0 1 1 94 . 2 8131 12 09 2.7309 8.97 24
De hoeveelheid 6-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiofeen hydrochloride die aanwezig is in het kristallijne materiaal is ongeveer 80,4%, zoals bepaald door middel van HPLC-analyse. De hoe-5 veelheid chloroform die aanwezig is in het kristallijne materiaal is ongeveer 0,42 moleguivalenten, zoals bepaald door middel van proton kernmagnetische resonantiespectro-scopie.
Een kristallijne vorm van 6-hydroxy-2-(4- 10 hydroxyf enyl) -3- [ 4- (2-piper idinoethoxy) benzoyl ] benzo [ b] - thiofeen hydrochloride met voorkeur is een niet- gesolvateerde kristalvorm. Deze bijzondere vorm heeft de voorkeur voor gebruik in de bereiding van farmaceutische formuleringen gezien de afwezigheid van oplosmiddel dat de 15 patiënt zou kunnen beïnvloeden. Deze bijzondere kristalvorm kan bereid worden door middel van herkristallisering van het gesolvateerde hydrochloride zout dat gevormd is door de met boortrichloride gekatalyseerde acylerings- /dealkyleringswerkwijze. In de voorkeursherkris- 20 talliseringswerkwijze wordt het gesolvateerde hydrochloride zout toegevoegd aan een oplossing van natriumhydroxide in methanol of een mengsel van methanol en water. Ten minste één equivalent base wordt gebruikt voor oplossing, om te verzekeren dat het hydrochloride zout wordt omgezet tot de 25 vrije base. Geactiveerd koolstof wordt mogelijk toegevoegd aan de verkregen oplossing om de verwijdering van onzuiverheden te vergemakkelijken. Het mengsel wordt mogelijk gefiltreerd om het geactiveerde koolstof, indien aanwezig, en enigerlei onoplosbare onzuiverheden, te verwijderen. Het 30 filtraat wordt mogelijk geëxtraheerd met een alifatisch koolwaterstofoplosmiddel, zoals hexaan of heptaan, om het organische oplosmiddel dat gebruikt wordt in de acylerings-/dealkyleringsreactie te verwijderen. De extractiestap is benodigd wanneer de acylerings-/dealkyleringsreactie wordt 35 uitgevoerd in aromatische oplosmiddelen, zoals fluorben-zeen, broombenzeen en o-dichloorbenzeen. De methanoloplossing wordt zuur gemaakt met zoutzuur, zoals 10 01 1 94.
25 gasvormig of waterig zoutzuur, hetgeen kristallisering van 6-hydroxy-2 - (4-hydroxyfenyl) -3- [4 - (2-piperidinoethoxy)benzoyl]benzo(b)thiofeen als het niet-gesolvateerde hydrochloride zout tot gevolg heeft. De 5 verkregen kristallijne brij wordt bij voorkeur geroerd bij omgevingstemperatuur gedurende ongeveer één tot ongeveer twee uur om verzekerd te zijn van volledige kristallisering. De niet-gesolvateerde kristallijne vorm wordt geïsoleerd met behulp van filtratie, gevolgd door 10 droging onder vacuüm. Deze bijzondere kristalvorm wordt gekenmerkt door het röntgenstralingsdiffractiepatroon dat getoond is in tabel 4.
Tabel 4. Röntgenstralingsdiffractiepatroon voor niet-gesolvateerde kristalvorm.
15 d-lijn afstand I/Io (Angstrom) (xlOO) 13.3864 71.31 9.3598 33.16 8.4625 2.08 7.3888 7.57 6.9907 5.80 6.6346 51.04 6.1717 29.57 5.9975 5.67 5.9135 9.87 5.6467 38.47 5.4773 10.54 5.2994 4.74 4.8680 4.03 4.7910 5.98 4.6614 57.50 4.5052 5.75 4.3701 9.03 4.2516 69.99 4.2059 57.64 100119*.* d-lijn afstand I/I0 (Angstrom) (xlOO) 26 4.1740 65.07 4.0819 12.44 3.9673 22.53 3.9318 100.00 3.8775 9.07 3.7096 33.38 3.6561 21.65 3.5576 3.36 3.5037 7.97 3.4522 18.02 3.4138 4.65 3.2738 10.23 3.1857 8.90 3.1333 6.24 3.0831 9.43 3.0025 12.13 2.9437 4.96 2.8642 7.70 2.7904 11.95 2.7246 3.05 2.6652 3.32 2.5882 7.30
De hoeveelheid 6-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-3-(4-(2-piperidinoethoxybenzoyl]benzo[b]thiofeen hydrochloride die 5 aanwezig is in het kristallijne materiaal is ten minste 95%.
Een tweede werkwijze voor de bereiding van het niet-gesolvateerde kristallijne materiaal is kristallisering van bepaalde gesolvateerde vormen van 6-hydroxy-2-(4-10 hydroxyfenyl) -3-[4-(2-piperidinoethoxy) benzoyl]benzo[b] -thiofeen hydrochloride. In het algemeen wordt het gesolvateerde hydrochloride zout opgelost in een hete oplossing, van ongeveer 50°c tot ongeveer de temperatuur van koken onder terugvloeiing, omvattende methanol en water, waarbij +.
1001194.
27 het water ongeveer 3 tot ongeveer 10 vol.% omvat. De verkregen oplossing kan gefiltreerd worden om onoplosbare onzuiverheden te verwijderen. De oplossing, of het filtraat, wordt geconcentreerd door middel van distillatie 5 van het oplosmiddel en vormt daarbij het niet-gesolvateerde kristallijne materiaal. Dit niet-gesolvateerde kristallijne materiaal wordt geïsoleerd onder gebruikmaking van standaard technieken, zoals door middel van de filtratie en droging. Deze hete methanol/water kristalliseringswerkwijze 10 kan gebruikt worden voor de bereiding van de niet-gesolvateerde kristalvorm vanuit bepaalde kristallijne solvaten, waarbij het kookpunt van het oplosmiddel in het solvaat minder is dan ongeveer 85°C.
Het niet-gesolvateerde kristallijne materiaal is zui-15 verder dan het materiaal dat gevormd wordt door middel van de werkwijzen die beschreven zijn in de octrooien waarnaar hierboven verwezen wordt. Het onderhavige materiaal is vrij van aluminiumonzuiverheden, alsmede gechloreerde alifati-sche koolwaterstofoplosmiddelen en aromatische oplosmid-20 delen. Deze niet-gesolvateerde kristallijne vorm heeft bijzondere voorkeur voor gebruik in de vervaardiging van de farmaceutische samenstellingen.
Dë synthese van aromatische ketonen werd besproken door Gore in Olah, Friedel-Crafts and Related Reactions, 25 volume 3, deel 1, hoofdstuk XXXI (1964). In het algemeen laat men een acylbestanddeel en een aromatisch substraat reageren in de aanwezigheid van een Lewiszuurkatalysator om het aromatische keton te vormen. Geschikte Lewiszuur-katalysatoren voor dit type van reactie omvatten metaal-30 halogeniden zoals aluminiumchloride, aluminiumbromide, ferri-chloride, ferri-bromide en boortrifluoride. Zie olah, Friedel-Crafts and Related Reactions, volume l, hoofdstuk II, III en IV (1963).
De klasse van verbindingen die bereid worden door 35 onderhavige werkwijze werd eerst beschreven in Amerikaans octrooi nr. 4,133,814. Dit octrooi beschreef een aantal werkwijzen voor het bereiden van de vebindingen, waaronder de acylering van passend beschermde 2-arylbenzothiofenen.
1001194 - 27a -
Het octrooi leerde het gebruik van fenacyl-, halofenacyl-en alky1-beschermende groepen voor de fenolhydroxylgroepen. De alky1-beschermende groepen werden verwijderd door behandeling van de fenolethers met pyridinehydrochloride.
5 Dit octrooi leerde ook dat de fenolmethylethers gespleten konden worden zonder een niet-basische 3-aroylalkoxygroep te beïnvloeden, door te laten reageren met boortribromide; de opbrengst van de 3-aroylalkoxy-gesubstitueerde verbinding was echter laag.
10 De werkwijze die beschreven werd in Amerikaans octrooi nr. 4,358,593 gebruikte bijzonder voordelige beschermende groepen voor het bereiden van 6-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-3-[4-(2-aminoethoxy)benzoyl]-benzo[b]thiofenen. Deze voordelige beschermende groepen zijn acetyl, gesubsitueerd ace-15 tyl, benzoyl, alkylsulfonyl en arylsulfonylgroepen. Dit octrooi leerde het gebruik van klassieke Friedel-Crafts-kata-lysatoren in de acylering van het beschermde 2-(4-hydroxy-fenyl)-6-hydroxybenzo[b]thiofeen, omvattende metaalhaloge-niden zoals aluminiumchloride, aluminiumbromide, zink-20 chloride, boortrifluoride, boortribromide, titaantetra-chloride, titaantetrabromide, stannichloride, stanni-bromide, bismuthtrichloride en ferrichloride. Volgend op acylering werd de beschermende groep in het algemeen verwijderd onder basische omstandigheden.
25 Een bijzonder bruikbare verbinding van deze serie 2- aryl-3-[4-(2-aminoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiofenen is 6-hydroxy-2-(4 -hydroxy fenyl) -3 - [ 4 - (2-piper idinoethoxy) -benzoyl]benzo[b]thiofeen. Deze verbinding, alsmede de werkwijzen voor de bereiding hiervan, werd allereerst be-30 schreven in Amerikaans octrooi nr. 4,418,068. Deze verbinding is een niet-steroïde anti-oestrogeen dat bruikbaar is voor het verlichten van een oestrogeen-afhankelijke pathologische toestand van een endocrien doelwitorgaan.
Een vebeterde werkwijze voor de synthese van 6-35 hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-3-[4-(-aminoethoxy)benzoyl] benzo[b]thiofenen werd beschreven in Amerikaanse octrooi nr. 4,380,635. Deze verbindingen werden bereid door middel 1001194 - 27b - van Friedel-Crafts-acylering, onder gebruikmaking van alu-miniumchloride als de katalysator, van een di-O-methyl-beschermd benzo[b]thiofeen. Het tussenprodukt van de acy-lering werd gedemethyleerd door het acyleringsreactie-5 mengsel te behandelen met een 2wavelverbinding, zoals methaanthiol, ethaanthiol, diethylsulfide en methionine. Ongelukkigerwijze bevatte het produkt van deze reactie een aantal ongewenste onzuiverheden die moeilijk te verwijderen zijn van het benzothiofeen, waaronder, maar niet beperkt 10 tot, aluminiumzouten en verscheidene thioester nevenprodukten. Ook heeft het produkt een onplezierige restgeur van thiol of sulfide.
Boorhalogenides, zoals boortrichloride en boortri-bromide, zijn bruikbaar voor de splijting van arylmethyl-ethers. Zie Bahtt and Kulkarni, Synthesis, 249-282 (1983).
Boortribromide is voorheen gebruikt om arylmethylethers in benzothiofeenverbindingen te splijten. Zie Duits octrooi DE-A-4117512.
De volgende voorbeelden lichten de onderhavige uit-2 0 vinding verder toe. De voorbeelden zijn niet bedoeld om op enigerlei wijze beperkend te zijn voor het bereik van de uitvinding en moeten niet als zodanig worden opgevat. Alle experimenten werden uitgevoerd onder de positieve druk van droog stikstof. Alle oplosmiddelen en reagentia werden ge-25 bruikt zoals verkregen. De percentages zijn in het algemeen berekend op een gewichtsbasis (w/w); behalve voor HPLC-oplosmiddelen die berekend zijn op een volumebasis (v/v). Proton kernmagnetische resonantiespectra ('H NMR) werden verkregen op een Bruker AC-300 FTNMR-spectrometer bij 30 300,135 MHz. Smeltpunten werden bepaald door middel van differentiële scanningscalorimetrie (DSC) in een TA-Instrument DCS 2920 onder gebruikmaking van een gesloten cel en een verwarmingssnelheid van 2°C/minuut. De 35 1001194 28 röntgenstralingspoederdiffractiespectra werden verkregen in een Siemens D5000 röntgenstralingspoederdiffractometer onder gebruikmaking van koperstraling en een Si(Li)-detector.
5 De reacties werden in het algemeen gecontroleerd voor voltooiing onder gebruikmaking van hoge prestatie vloeistofchromatografie (HPLC). De reactie die het zuurchloride vormt, de verbinding met formule III waarin R6 chloor is, werd gecontroleerd onder gebruikmaking van een 10 Zorbax RX-C8 kolom (25 cm x 4,6 mm ID, deeltjes van 5 Mm), onder elutie met een mengsel van 60 mM fosfaat (KH2P04) en 10 mM octaansulfonaat (pH 2,0)/acetonitril (60:40). De verbinding met formule III werd afgeleid met methanol en geanalyseerd onder gebruikmaking van een methylester referen-15 tiestandaard. De reactie werd gecontroleerd door de toevoeging van ongeveer 0,3 ml van de zuurchloride-oplossing aan 1 ml HPLC-gradiënt methanol. Het verkregen mengsel werd heftig geschud en men liet het af afleiden. Na 30 minuten werd acetonitril (6 ml) toegevoegd, gevolgd door verdunning 20 tot 100 ml met het bovenbeschreven eluent.
De acylerings-, dealkylerings- of acylerings-/ dealkyleringsreacties werden ook gecontroleerd voor voltooiing door middel van HPLC. Een monster van het reactie-mengsel werd getest onder gebruikmaking van een Zorbax RX-25 C8 kolom (25 cm x 4,6 mm ID, deeltjes van 5 Mm), onder elutie met een gradiënt zoals hieronder getoond: 10 01 194.
29
Gradiëntoplosmiddelsysteem
Tijd (minuut) A (%) B (%) 0 60 40 5 60 40 10 45 55 20 38 62 25 45 55 32 45 55 37 60 40 42 60 40 A: 0,05 M HC104 (pH=2,0) B: acetonitril 5 Het reactiemengsel wed geanalyseerd door verdunning van een 0,1 ml tot 0,2 ml monster tot 50 ml met een 60:40 mengsel van A/B. Evenzo werden van de moedervloeistof van de herkristalliseringen op dezelfde wijze monsters genomen.
De hoeveelheid (percentages) 6-hydroxy-2-(4-hydroxy-10 fenyl) -3- [4 - (2-piperidinoethoxy) benzoyl ] benzo [b] thiof een hydrochloride in het kristallijne materiaal (zuiverheid) werd bepaald door middel van de volgende werkwijze. Een monster van de kristallijne vaste stof (5 mg) werd afgewogen in een 100 ml volumetische kolf en opgelost in een 15 70/30 (v/v) mengsel van 75 mM kaliumfosfaatbuffer (pH 2,0) en acetonitril. Een gedeelte van deze oplossing (10 μΐ) werd getest door middel van hoge prestatie vloeistofchro-matografie onder gebruikmaking van een Zorbax RX-C8 kolom (25 cm x 4,6 mm ID, deeltjes van 5μιη) en UV-detectie (280 20 nm) . Het volgende gradiënt oplosmiddelsysteem werd gebruikt: 1001194.
30
Gradiënt oplosmiddelsysteem (zuiverheid)
Tijd (minuut) A (%) B (%) 0 70 30 12 70 30 14 25 75 16 70 30 25 70 30 A: 75 mM KH^O* buffer (pH 2#0) B: acetonitril 5 Het percentage 6-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-3-[4-(2- piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[bjthiofeen hydrochloride in het monster werd berekend onder gebruikmaking van het piek-oppervlak, de helling (m) en het afgesneden stuk (b) van de kalibratiecurve met de volgende vergelijking: 10 % zuiverheid = piekoppervlak - b monstervolume (ml) - X - m monstergewicht (mg)
De hoeveelheid (percentage) oplosmiddel, zoals methanol, ethanol of 1,2-dichloorethaan, die aanwezig is in het 15 kristallijne materiaal kan bepaald worden met behulp van gaschromatografie. Een monster van de kristallijne vaste stof (50 mg) werd afgewogen in een 10 ml volumetische kolf en opgelost in een oplossing van 2-butanol (0,025 mg/ml) in dimethylsulfoxide. Een monster van deze oplossing werd 20 geanalyseerd op een gaschromatograaf onder gebruikmaking van een DB-waskolom (30 cm x 0,53 mm ID, deeltjes van 1 Mm) , met een kolomstroom van 10 ml/minuut en vlamionisatiedetectie. De kolomtemperatuur werd verhoogd van 35°C tot 230°C gedurende een periode van 12 minuten. De 25 hoeveelheid oplosmiddel werd bepaald door vergelijking met de interne standaard (2-butanol), onder gebruikmaking van de volgende formule: 1001194.
31
CE G I
% oplosmiddel - — x — x — x
D F H
waarin: 5 C = verhouding van oplosmiddel in monster D = gemiddelde verhouding van standaard voor specifiek oplosmiddel E - gemiddeld gewicht van standaard F = gewicht van monster (mg) 10 G = volume van monster (10 ml) H - volume van standaard (10.000 ml) I = zuiverheid van standaard (%)
Bereiding l 6-Methoxy-2-(4-methoxyfenyl)benzo[b]thiofeen 15 Een oplossing van 3-methoxybenzeenthiol (100 g) en kaliümhydroxide (39,1 g) in water (300 ml) werd toegevoegd aan gedenatureerd ethanol (750 ml) en het verkregen mengsel werd gekoeld tot ongeveer 0°C. Het koude mengsel werd behandel met 4'-methoxyfenacylbromide (164 g) in ver-20 scheidene kleine delen. Na volledige toevoeging werd het mengsel gekoeld gedurende nog 10 minuten en liet men het vervolgens warm worden tot kamertemperatuur. Na drie uur werd het mengsel onder vacuüm geconcentreerd en werd het residu behandeld met water (200 ml). Het verkregen mengsel 25 werd behandeld met ethylacetaat en de fasen werden gescheiden. De organische fase werd gewassen met water (2x), natriumbicarbonaatoplossing (2x) en natriumchloride-oplossing (2x). De organische fase werd vervolgens gedroogd over magnesiumfulfaat, gefiltreerd en onder vacuüm tot 30 droogheid verdampt om 202 g e-(3-methoxyfenylthio)-4-methoxyacetofenon te geven. Dit ruwe produkt werd gekristalliseerd uit methanol en gewassen met hexaan om 158 g te geven. Smeltpunt 53°C.
Polyfosforzuur (930 g) werd verwarmd tot 85eC en be-35 handeld met het tussenprodukt van hierboven (124 g) in 1001194.
32 kleine delen gedurende 30 minuten. Na volledige toevoeging werd het verkregen mengsel geroerd bij 90eC. Na een toegevoegde 45 minuten liet men het reactiemengsel koelen tot kamertemperatuur. Dit mengsel werd behandeld met ge-5 malen ijs, terwijl het mengsel gekoeld werd in een ijsbad. Het verkregen mengsel werd behandeld met water (100 ml) onder vorming van een lichtroze neerslag. De neerslag werd geïsoleerd door middel van filtratie, gewassen met water en methanol en onder vacuüm gedroogd bij 40°C en 119 g βίο methoxy-2-(4-methoxyfenyl)benzo[b]thiofeen te geven. Dit ruwe produkt werd in een brij opgenomen in hete methanol, gefiltreerd en gewassen met koud methanol. Het verkregen vaste materiaal werd opnieuw gekristalliseerd vanuit ethyl-acetaat (4 1), gefiltreerd, gewassen met hexaan en onder 15 vacuüm gedroogd tot 68 g van de titelverbinding. Smeltpunt 187-190,5°C.
Bereiding 2
Ethyl 4-(2-piperidinoethoxy)benzoaat
Een mengsel van ethyl 4-hydroxybenzoaat (8,31 g), 1-20 (2-chloorethyl)piperidine monohydrochloride (10,13 g) , kaliumcarbonaat (16,59 g) en methylethylketon (60 ml) werd verwarmd tot 80°C. Na 1 uur werd het mengsel gekoeld tot ongeveer 55°C en behandeld met toegevoegd l-(2-chloor-ethyl)piperidine monohydrochloride (0,92 g). Het verkregen 25 mengsel werd verwarmd tot 80eC. De reactie werd gecontroleerd met behulp van dunne laag chromatografie (TLC; thin layer chromatography), onder gebruikmaking van kiezelzuur-gelplaten en ethylacetaat/acetonitril/triethylamine (10:6:1, v/v). Toegevoegde delen l-(2-chloorethyl)piperi-30 dinehydrochloride worden toegevoegd totdat het uitgangs 4- hydroxybenzoaatester verbruikt was. Na volledige reactie werd het reactiemengsel behandeld met water (60 ml) en liet men het afkoelen tot kamertemperatuur. De waterige laag werd afgevoerd en de organische laag werd onder vacuüm 35 geconcentreerd bij 40°C en 40 mm Hg. De verkregen olie werd 1001 194.
33 in de volgende stap gebruikt zonder verdere zuivering.
Bereiding 3 4-(2-Piperidinoethoxy)benzoëzuur hydrochloride
Een oplossing van de verbinding die bereid is zoals 5 beschreven in bereiding 2 (ongeveer 13,87 g) in methanol (30 ml) werd behandeld met 5 N natriumhydroxide (15 ml) en verwarmd tot 40°C. Na 4% uur werd water (40 ml) toegevoegd. Het verkregen mengsel werd gekoeld tot 5-10°C en geconcentreerd zoutzuur (18 ml) werd langzaam toegevoegd. De titel-10 verbinding kristalliseerde gedurende het aanzuren. Dit kristallijne produkt werd verzameld door middel van filtratie en onder vacuüm gedroogd bij 40-50°C om 83% opbrengst van de titelverbinding te geven. Smeltpunt 270-271°C.
Bereiding 4 . 15 4-(2-Piperidinoethoxy)benzoylchloride hydrochloride
Een oplossing van de verbinding die bereid is zoals beschreven in bereiding 3 (30,01 g) en dimethylformamide (2 ml) in methyleenchloride (500 ml) werd behandeld met oxalylchloride (10,5 ml) gedurende een periode van 30-35 20 minuten. Na roeren gedurende ongeveer 18 uur werd de reactie beproefd voor voltooiing met behulp van HPLC-analyse. Toegevoegd oxalylchloride kan worden toegevoegd aan de reactie wanneer het uitgangscarbonzuur aanwezig is. Na voltooiing werd de reactie-oplossing onder vacuüm ver-25 dampt tot droogheid. Het residu werd opgelost in methyleenchloride (200 ml) en de verkregen oplossing werd verdampt tot droogheid. Deze oplossings-/verdampingswerkwijze werd herhaald om de titelverbinding als een vaste stof te geven; De titelverbinding kan worden opgeslagen als een vaste stof 30 of als een 0,2-Moplossing in methyleenchloride (500 ml).
▼oorbeeld 1 6-Methoxy-2-(4-methoxyfenyl)-3-(4-(2- 1001 194.
34 piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiofeen hydrochloride
Een mengsel van de verbinding die bereid is zoals beschreven in bereiding 1 (8,46 g) en het zuurchloride dat bereid is zoals beschreven in bereiding 4 (10,0 g) in me-5 thyleenchloride (350 ml) werd gekoeld tot ongeveer 20-25eC. Het koele mengsel werd behandeld met boortrichloride (2,6 ml) en het verkregen mengsel werd mechanisch geroerd. De reactie werd gecontroleerd met behulp van HPLC onder gebruikmaking van de bovenbeschreven proef. Na 85 minuten was 10 de in situ HPLC-opbrengst, gebaseerd op een 6-methoxy-2-(4-methoxyfenyl) -3-[4 - (2-piperidinoethoxy) benzoyl]benzo[b] -thiofeen standaard, 88%.
Voorbeeld 2 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-3-(4-(2-15 piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiofeen hydrochloride- 1, 2-dichloorethaansolvaat (Kristalvorm I)
Een oplossing van 6-methoxy-2-(4-methoxyfenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiofeen hydrochloride 20 (2,0 g) in 1,2-dichloorethaan (20 ml) werd behandeld met boortrichloride (2,0 ml). Het verkregen mengsel werd geroerd bij 35°C gedurende ongeveer 18 uur. Een mengsel van ethanol en methanol (10 ml, 95:5, 3A) werd behandeld met het bovenstaande reactiemengsel waardoor veroorzaakt werd 25 dat het alcoholmengsel ging koken onder terugvloeiing. Na volledige toevoeging werd de verkregen kristallijne brij geroerd bij 25°C. Na 1 uur werd het kristallijne produkt gefiltreerd, gewassen met koud ethanol (10 ml) en bij 40°C onder vacuüm gedroogd om 1,78 g van de titelverbinding te 30 geven. Het röntgenstralingspoederdiffractiepatroon is gelijk aan dat dat weergegeven is in tabel 1. Smeltpunt 255°C.
Zuiverheid: 80,2% 1,2-Dichloorethaan: 7,5% (gaschromatografie) 1001194.
35
Voorbeeld 3 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-3-[4-(2-plperidlnoethoxy) benzoyl]benzo[b]thiofeen hydrochloride methyleenchloridesolvaat 5 (Kristalvorm III)
Een mengsel van de verbinding die bereid is zoals beschreven in bereiding 1 (7,54 g) in methyleenchloride (10 ml) en het zuurchloride dat bereid is zoals beschreven in bereiding 4 (140 ml, 0,21 M-oplossing in methyleen- 10 chloride) werd geplaatst in een afgesloten reactievat (Hastalloy Parr). De oplossing werd gekoeld tot 0°C en behandeld met boortrichloride (7,2 ml). Het verkregen reactiemengsel werd geroerd bij kamertemperatuur. Na drie uur werd de reactie gekoeld en in een ijsbad gedurende 10 15 minuten. Een tweede deel boortrichloride (4,8 ml) werd toegevoegd aan het reactiemengsel en het mengsel werd verwarmd tot 75 °C. Na 2,5 uur werd het reactiemensel gekoeld tot ongeveer 15°C. Het koele mengsel werd behandeld met tetrahydrofuran (15 ml) en methanol (45 ml). Dit 20 mengsel werd geroerd gedurende ongeveer 1 uur bij 18°C, waarbij een kristallijne vaste stof gevormd werd. De kristallijne vaste stof werd verwijderd door middel van filtratie, gespoeld met koud methanol (45 ml) en onder vacuüm gedroogd bij 40°C gedurende 18 uur om 12,5 g van de 25 titelverbinding te geven. Het röntgenstralingsdiffractiepatroon is gelijk aan dat dat weergegeven is in tabel 3. Smeltpunt 207°C.
Zuiverheid: 81,8%
Methyleenchloride: 0,4 molequivalenten (*H NMR) 30
Voorbeeld 4 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiofeen hydrochloride 1,2-dichloorethaansolvaat 35 (Kristalvorm I) 1001194.
36
Een mengsel van de verbinding die bereid is zoals beschreven in bereiding 3 (15 g) en dimethylformamide (0,2 ml) in 1,2-dichloorethaan (250 ml) werd gekoeld tot 0°C. Fosgeen (8,25 ml) werd gecondenseerd in een koude, 5 beklede toevoegtrechter (-10eC) en toegevoegd aan het koude mengsel gedurende een periode van twee minuten. Het verkregen mengsel werd verwarmd tot ongeveer 47°C. Na ongeveer twee en een half uur werd de reactie getest met behulp van HPLC voor voltooiing. Toegevoegd fosgeen kan worden toege-10 voegd om de reactie tot voltooiing te sturen. Een overmaat fosgeen werd verwijderd met behulp van vacuümdistillatie bij 30-32°C en 105-110 mm Hg.
Na ongeveer drie tot vier uur werd de reactie-oplossing behandeld met de verbinding die bereid is zoals 15 beschreven in bereiding 1 (13,52 g). De verkregen oplossing werd gekoeld tot 0°C. Boortricloride (12,8 ml) werd gecondenseerd in een van schaalverdeling voorziene cylinder en toegevoegd aan het koude reactiemengsel. Na acht uur bij 0°C werd de reactie-oplossing behandeld met toegevoegd 20 boortrichloride (12,8 ml). De verkregen oplossing werd verwarmd tot 30°C. Na 15 uur werd de reactie gecontroleerd voor voltooiing met behulp van HPLC.
Een mengsel van ethanol en methanol (125 ml, 95:5, 3Ά) werd verwarmd tot koken onder terugvloeiing en behandeld 25 met de bovenstaande reactie-oplossing gedurende een periode van 60 minuten. Na volledige toevoeging werd de acylerings-/demethyleringsreactiekolf gespoeld met nog 3Ά ethanol (30 ml). De verkregen brij liet men koelen tot kamertemperatuur met roeren. Na één uur bij kamertemperatuur werd het 30 kristallijne produkt gefiltreerd, gewassen met 3A ethanol (75 ml) en onder vacuüm gedroogd bij 40eC om 25,9 g van de titelverbinding te geven. Het röntgenstralingsdiffractie-patroon is weergegeven in tabel 1. Smeltpunt 261°C.
Zuiverheid: 87,1% 35 1,2-Dichloorethaan: 0,55 molequivalenten (‘H NMR)
Voorbeeld 5 10 01 194 .
37 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyfeny1)-3-(4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiofeen hydrochloride 1,2-dichloorethaansolvaat (Kristalvorm II) 5 Een mengsel van de verbinding die bereid is zoals be schreven in bereiding 1 (2,92 g), de verbinding die bereid is zoals beschreven in bereiding 4 (3,45 g) en 1,2-di- chloorethaan (52 ml) werd gekoeld tot ongeveer 0°C. Boortrichloridegas werd gecondenseerd in een koude van 10 schaalverdeling voorziene cylinder (2,8 ml) en toegevoegd aan het bovenbeschreven koude mengsel. Na acht uur bij 0°C werd het reactiemengsel behandeld met toegevoegd boortrichloride (2,8 ml). De verkregen oplossing werd verwarmd tot 35°C. Bij 16 uur was de reactie voltooid.
15 Methanol (30 ml) werd behandeld met het bovengenoemde reactiemengsel gedurende een periode van 20 minuten, waardoor veroorzaakt werd dat het methanol ging koken onder terugvloeiing. De verkregen brij werd geroerd bij 25°C. Na één uur werd het kristallijne produkt gefiltreerd, gewassen 20 met koud methanol (8 ml) en onder vacuüm gedroogd bij 40°C om 5,14 g van de titelverbinding te geven. Het röntgenstra-lingspoederdiffractiepatroon is weergegeven in tabel 2. Smeltpunt 225°C.
Zuiverheid: 86,8% 25 1,2-Dichloorethaan: 6,5% (gaschromatografie)
Voorbeeld 6 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyfeny1)-3-(4-(2-piperidinoethoxy) benzoyl)benzo[b]thiofeen hydrochloride
De verbinding die bereid is zoals beschreven in 30 voorbeeld 4 (4,0 g) werd tot een brij gevormd in methanol (30 ml) bij kamertemperatuur. Het verkregen mengsel werd behandeld met een oplossing van natriumhydroxide (0,313 g) in methanol (10 ml). Na volledige oplossing werd geactiveerd koolstof (0,4 g, Darco G-60, Aldrich Chem. Co., 1001194.
38
Inc., Milwaukee, WI) toegevoegd aan de oplossing. Na 30 minuten werd de brij gefiltreerd door Whatman #1 filterpapier dat vooraf bekleed is met diatomeeënaarde (Hyflo Super Cel*, Aldrich Chem. Co.). De filterkoek werd 5 gespoeld met methanol (10 ml). Het gecombineerde filtraat werd behandeld (druppelsgewijs) met 2N-zoutzuur (4 ml). De verkregen brij werd gedurende 60 minuten geroerd bij kamertemperatuur en gefiltreerd. De filterkoek werd gespoeld met koud methanol (14 ml, 0°C) en onder vacuüm 10 gedroogd bij 60°C gedurende ongeveer 18 uur om 3,00 g van een gebroken wit, vrijstromend poeder te geven. Het röntgenstralingspoederdiffractiepatroon was hetzelfde als dat dat getoond is in tabel 4. Smeltpunt 262°c.
Zuiverheid: 99,1% 15 Verwante stoffen: 0,85%
Voorbeeld 7 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy)bênzoyl]benzo[b]thiofeen hydrochloride 1,2-dichloorethaansolvaat 20 (Kristalvorm I)
Een verzadigde oplossing van 6-hydroxy-2-(4-hydroxy-fenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy) benzoyl] benzofb] thiof een hydrochloride werd gevormd door het roeren van een brij van de verbinding die bereid is zoals beschreven in voorbeeld 6 25 in methanol bij kamertemperatuur gedurende de nacht. Dit mengsel werd gefiltreerd (Whatman #1 filterpapier). Een deel van het filtraat (20-25 ml) werd in een 50 ml Erlenmeyer-kolf geplaatst. Deze kolf werd binnen een glazen bak geplaatst (8,89 cm x 10,16 cm) die 1,2-dichloorethaan 30 (ongeveer 10 ml) bevatte. De bak werd afgesloten en men liet de combinatie staan bij kamertemperatuur. Na 24 uur waren enkele kristallen gekristalliseerd uit de methanoloplossing. Deze kristallen werden gefiltreerd en onder vacuüm gedroogd. Smeltpunt 273°C. De kristalstructuur 35 werd bepaald met een Siemens R3m/V geautomatiseerde vier- 1001194.
39 cirkel-diffractometer onder gebruikmaking van monochromatische koperstraling (X= 1,5417βΑ). De kristalstructuur werd opgelost onder gebruikmaking van de directe werkwijze routine "TREF” van de "SHELXTL PLUS 5 program library”. De tot een volle matrix verfijnde kleinste kwadraat methode werd uitgevoerd met anisotropische temperatuurfactoren voor alle atomen behalve de waterstofatomen, die werden inbegrepen op berekende posities met isotropische temperatuurfactoren. De 10 uiteindelijke R-factor was 8,02%. De kristalgegevens zijn hieronder getoond.
Kristalgegevens
Ruimte groep C2/C
Eenheid alle dimensies a = 20.720(7)A
15 b * 9.492(2)A
C * 28.711(4)A
fis 96.50(2)°
Volume “ 5610 (2 )A3
Dichtheid (berekend) 1.409 mg/m3 20 Absorptiecoëfficiënt 3.951 mm'1
De röntgenstraalstructuur toont duidelijk dat het kristallijne materiaal een 1,2-dichloorethaansolvaat is met een verhouding van 1:2 van molekulen 1,2-dichloorethaan ten opzicht van molekulen 6-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-3-(4-(2-25 piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiofeen hydrochloride.
Voorbeeld 8 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-3-(4-(2-piperidinoethoxy) benzoyl]benzo[b]thiofeen hydrochloride trichloorpropaansolvaat (Kristalvorm II) 30 Een mengsel van de verbinding die bereid is zoals be schreven in bereiding 1 (2,70 g), de verbinding die bereid is zoals beschreven in bereiding 4 (3,60 g) en 1,2,3-tri-chloorpropaan (50 ml) werd behandeld met boortrichloride (2,6 ml). Na drie uur bij 20-25°C werd het reactiemengsel 1001194.
40 behandeld met toegevoegd boortrichloride (2,6 ml). Na ongeveer 18 uur werd het reactiemengsel behandeld met tetrahy-drofuran (15 ml), gevolgd door de langzame toevoeging van methanol (15 ml). Nadat deze toevoegingen voltooid waren 5 werd het verkregen mengsel geroerd bij kamertemperatuur. Na één uur werd de kristallijne vaste stof verzameld door middel van filtratie, gewassen met koud methanol (10 ml) en onder vacuüm gedroogd bij 50 °C om 4,13 g van de titelverbinding te geven. Het 10 röntgenstralingspoederdiffractiepatroon was gelijk aan dat dat weergegeven is in tabel 2. Smeltpunt 236°C.
Zuiverheid: 78,9% 1,2,3-Trichloorpropaan: 0,5 molequivalenten (lH NMR)
Voorbeeld 9 15 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-3-[4-(2- piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiofeen hydrochloride chloroformsolvaat (Kristalvorm III)
De titelverbinding (4,42 g) werd bereid onder gebruik-20 making van de werkwijze die beschreven is in voorbeeld 8, behalve dat het reactie-oplosmiddel chloroform was (50 ml). Het röntgenstralingspoederdiffractiepatroon was gelijk aan dat dat weergegeven is in tabel 3. Smeltpunt 258°C.
Zuiverheid: 80,4% 25 Chloroform: 0,42 molequivalenten ('H NMR)
Voorbeeld 10 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiofeèn hydrochloride
Een oplossing van natriumhydroxide (0,313 g) in 30 methanol (10 ml) werd verdund met toegevoegd methanol (50 ml). Deze oplossing werd behandeld met de verbinding die bereid is zoals beschreven in voorbeeld 5 (4,0 g) . Na 45 minuten bij kamertemperatuur werd de oplossing gefil- 10 01 1 94.
41 treerd (Whatman #1 filterpapier) en werd het filterpapier gespoeld met methanol (3 ml) . Het filtraat werd behandeld met 2N zoutzuur (4 ml) onder vorming van een kristallijne brij. Na anderhalf uur werd dit kristallijne produkt 5 gefiltreerd, gewassen met methanol (5 ml) en onder vacuüm gedroogd bij 45-50°C om 2,103 g van de titelverbinding te geven. Het röntgenstralingspoederdiffractiepatroon was hetzelfde als dat dat getoond is in tabel 4. Smeltpunt 261°C. Zuiverheid: 96,5% 10 Voorbeeld 11 6-Hydroxy-2-(4-hydroxyfeny1)-3-[4-(2-piperidinoethoxy) benzoyl]benzo[b]thiofeen hydrochloride
Een mengsel van de verbinding die bereid zoals beschreven in voorbeeld 4 (50 g) in methanol (1125 ml) en 15 water (60 ml) werd verwarmd tot koken onder terugvloeiing totdat de oplossing volledig was. De hete oplossing werd gefiltreerd (Whatman #l-filterpapier) en het residu werd gewassen met methanol (200 ml). Het gecombineerde filtraat werd geconcentreerd met behulp van distillatie waardoor 20 1207 ml distillaat verwijderd werd. Gedurende de distil latie vond kristallisatie plaats. De verkregen brij liet men koelen tot kamertemperatuur en werd gefiltreerd. Het kristallijne materiaal werd gewassen met koud (0°C) methanol (170 ml) . Dit materiaal werd onder vacuüm gedroogd 25 bij 60°C gedurende ongeveer 18 uur, met een lichte stikstofspoeling, om 38,79 g van een geelbruine, vrij-stromende vaste stof te geven. Het röntgenstralingsdiffractiepatroon was hetzelfde als dat dat getoond is in tabel 4. Smeltpunt 275,6°C.
30 Zuiverheid: 99,4%
Restmethanol: <0,6% (GC)
Verwante stoffen: 0,51% (HPLC) 1001 1 94.
Claims (12)
1. Werkwijze voor het in een geschikt solvaterend oplosmiddel bereiden van een kristallijn solvaat van een verbinding met de formule 5 ^_-^-0-°ch>ch<rr2 10 waarin: R1 waterstof of hydroxyl is; R2 en R3 onafhankelijk C,-C4 alkyl zijn of R2 en R3 15 samen met het naastliggende stikstofatoom een hetero cyclische ring vormen die gekozen is uit de groep die bestaat uit pyrrolidino, piperidino, hexamethyleen-imino en morfolino; en HX HC1 of HBr is; 20 omvattende de stappen van: (a) het acyleren van een benzothiofeen met de formule II waarin: R4 waterstof of C,-c4 alkoxy is, en 3 0 Rs C,-C4 alkyl is, met een acyleringsmiddel met de formule R6 i*il ,, /R3 HY 35 och2ch2n^ 2-hx III waarin: 1001194 43 R6 chlcor, broom of hydroxyl is, en HX, R2 en R3 zijn zoals gedefinieerd in het bovenstaande, (b) het dealkyleren van één of meer fenolgroepen van 5 het acyleringsprodukt van stap (a) , en (c) het isoleren van het kristallijne solvaat, met het kenmerk, dat het acyleren in stap a) plaatsvindt in de aanwezigheid van BX'3, waarin X' chloor of broom is en dat het dealkyleren van stap b) plaatsvindt door het laten 10 reageren met aanvullend BX'3, waarin X' is zoals hierboven is gedefinieerd.
2. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat R1 hydroxyl is, R2 en R3 samen met het naastliggende stikstofatoom een piperidinogroep vormen, R4 methoxy is, R5 15 methyl is, R6 chloor is, HX HC1 is en X' chloor is.
3. Werkwijze voor het in een geschikt solvaterend oplosmiddel bereiden van een kristallijn solvaat van een verbinding met de formule 0CH'-CH:N\ R · n* 25 1 waarin Rl waterstof of hydroxyl is; R2 en R3 onafhankelijk Ct-C4 alkyl zijn of R2 en R3 samen met het naastliggende stikstofatoom een hetero-30 cyclische ring vormen die gekozen is uit de groep die bestaat uit pyrrolidino, piperidino, hexamethyleen-imino en morfolino; en HX HC1 of HBr is; omvattende (a) het dealkyleren van één of meer van de 35 fenolgroepen van een verbinding met de formule 1001194 44 IV waarin: RJ waterstof of C,-C4 alkoxy is;
4. Werkwijze volgens conclusie 3, met het kenmerk, dat R1 hydroxyl is, R2 en R3 samen met het naastliggende stikstofatoom een piperodinogroep vormen, R4 methoxy is, R5 20 methyl is, HX HCl is en X' chloor is.
5. Kristallijn solvaat van 6-hydroxy-2-(4-hydroxy-feny1)-3-[4-(2-piperidinoethoxy) benzoyl]benzo[b]thiofeen hydrochloride dat het volgende röntgenstralingsdiffractie-patroon vertoont, dat verkregen is met koperstraling: 25 d-lijn afstand I/I0 (Angstrom) (xlOO) 1C.4311 22.64 £•5173 10.73 30 3.4765 5.31 8.0095 50.39 3.3068 4.23 6.6094 79.23 5.6196 22.34 35 5.4223 89.86 5.1959 11.81 5.0746 74.90 1001194 a BAD original om 45 d-iijn afstand I/I0 (Angstrom) (xlOO) 4.3013- 100.00 5 4.7252 57.57 4.5565 53.35 4.5378 96.75 4.4376 10.83 4.3397 56.89 ]_ q * . ~ a 2 48.23 4.2125 40.94 4.:33- 12.80 3.5830 14.76 3.3863 8.17 15 3.7999 42.13 j.'OCi. 57.09 5.6~38 38.58 3.5-01 18.50 3.3253 19.00 3.4622 3° 57
20 J-·3· -.-66 5.02 3.3321 4.33 3 . 2686 6.79 ------ 14.86 25 :-:45C 13·58 2.9028 12.30 2.8302 19.59 2.7544 12.30 2.6366 6.89 30
6. Kristallijn solvaat volgens conclusie 5, met het kenmerk, dat het een 1,2-dichloorethaan solvaat of een l,2,3-trichloorpropaan solvaat is.
7. Kristallijn solvaat van 6-hydroxy-2-(4-hydroxy-35 fenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b]thiofeen hydrochloride dat het volgende röntgenstralingsdiffractie-patroon vertoont, dat verkregen is met koperstraling: 1001194 BAD ORIGINAL d--lijn afstand Ι/Ιυ (Angstrom) (xlOO) 46 16.1265 3 . BO 11.2744 8.63 3.3745 5.29 ".9883 36.71 ^.2701 5.06 5.5567 70.77 6.2531 6.79 5.5516 24.05 5.2879 100.00 5.0471 89.64 4.7391 85.96 4.6777 39.36 4.6332 62.60 4.5191 77.56 4.286" 36.82 4.2265 41.66 4.1815 49.60 4.0900 11.28 5.9496 11.85 3."869 36.25 2.7577 56.16 2.6509 40.62 2.5751 15.65 2.5181 21.52 3.4964 18.53 3.4361 33.60 3.3610 6.21 3.3115. 4.95 3.2564 7.36 3.2002 3.80 3.1199 15.77 3.0347 14.84 2.8744 9.67 2.8174 10.82 2.7363 11.51 1001194 * bad original om 47
8. Kristallijn solvaat volgens conclusie 7, met het kenmerk, dat het een 1,2-dichloorethaan solvaat is.
9. Werkwijze voor het bereiden van niet-gesolvateerd kristallijn 6-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-3-[4-(2-piperidi-5 noethoxy)benzoyl]benzo[b]thiofeen hydrochloride dat in hoofdzaak het volgende röntgenstralingsdiffractiepatroon vertoont, dat verkregen is met koperstraling: d-lijn afstand I/Io 10 (Angstrom) (xlOO) 12.3364 7i.3i 9.3598 33.16 8.4625 2.08 -.2888 7.57 15 6.9507 5.S0 6.6346 51.04 6.171" 29.5" 5.9975 5.67 qot 20 5.6467 38.4" 5-4-73 10.54 C Λ| Ct Z λ * ~ λ 4.3680 4.03 4.- 91C 5.98 25 4.6614 57.50 4.5052 5.75 4.3701 9.03 4.2516 69.99 4.2059 57.64 30 4.1740 65.07 4.0819 12.44 3.9673 22.53 3.9318 100.00 3.8775 9.07 35 3.7096 33.38 3.6561 21.65 3.5576 3.36 100 1 1 9 4 BAD ORIGINAL ^ d-lijn afstand I/I0 (Angstrom) (xlOO) 48 3.5037 7.97 3.4522 18.02 3.4138 4.65 3.2738 10.23 3.1857 8.90 3.1333 6.24 3.0831 9.43 3.0025 12.13 2.9437 4.96 2.8642 7.70 2.7904 11.95 2.7246 3.05 2.6652 3.32 2.5882 7.30 omvattende de stappen van: (a) het acyleren van een benzothiofeen met de formule II 5 waarin: R4 C,-C4 alkoxy is, en R5 C,-C4 alkyl is, met een acyleringsmiddel met de formule ^>X,,Js^OCH2CH',N^R ·ΗΧ R: . III waarin:
10. J-i )-3CH:CH:N^P; .HX 15 isoleert, waarin R1 hydroxyl is; en HX, R2 en R3 zijn zoals gedefinieerd in het bovenstaande ; (d) het kristallijne solvaat in een hete oplossing, 20 omvattende methanol en water oplost; (e) de oplossing van stap (d) mogelijk filtreert; (f) de oplossing van stap (d) of (e) door middel van distillatie concentreert; en (g) de niet-gesolvateerde kristallijne verbinding 25 isoleert.
10 R6 chloor, broom of hydroxyl is, HX HC1 of HBr is; en R2 en R3 samen met het naastliggende stikstofatoom een piperidinogroep vormen; 15 (b) het dealkyleren van de fenolgroepen van het acy- ^ 00 1 ΐ © 4 [BAD ORIGINAL 52 leringsprodukt, van stap (a); met het kenmerk, dat het acyleren in stap a) plaatsvindt in de aanwezigheid van BX'3, waarin X' chloor of broom is en dat het dealkyleren van stap b) plaatsvindt door het 5 laten reageren met aanvullend BX'3> waarin X' is zoals hierboven is gedefinieerd en dat men (c) een kristallijn solvaat van een verbinding met de formule
10. Werkwijze volgens conclusie 9, met het kenmerk, dat R4 methoxy is, R5 methyl is, R6 chloor is, HX HCl is, BX'3 BC13 is, het alifatische koolwaterstofoplosmiddel hexaan of heptaan is en de base natriumhydroxide is.
10 R6 chloor, broom of hydroxyl is, HX HC1 of HBr is; en 1001194 BAD ORIGINAL φ 49 R2 en R3 samen met het naastliggende stikstofatoom een piperodinogroep vormen; met het kenmerk, dat het acyleren in stap a) plaatsvindt in de aanwezigheid van BX'3, waarin X' chloor of broom is 5 en dat het dealkyleren van stap b) plaatsvindt door het laten reageren met aanvullend BX'3> waarin X' is zoals hierboven is gedefinieerd en dat men (b) de fenolgroepen van het acyleringsprodukt van stap (a) dealkyleert; 10 (c) een kristallijn solvaat van een verbinding met de formule ^0CH;CH-tl'^ HX 15 isoleert,, waarin R1 hydroxyl is; en
20 HX, R2 en R3 zijn zoals gedefinieerd in het boven staande; (d) het kristallijne solvaat in methanol, of in een mengsel van methanol en water, met ongeveer 1 equivalent base laat reageren; 25 (e) de oplossing van stap (d) mogelijk met een alifatische koolwaterstofoplosmiddel extraheert; (f) ongeveer 1 equivalent zoutzuur aan de metha-noloplossing van stap (d) of (e) toevoegt; en (g) de niet-gesolvateerde kristallijne verbinding 30 isoleert.
10 R? c>“c-> alkyl is; en HX, R2 en R3 zijn zoals gedefinieerd in het bovenstaande ; (b) het isoleren van het kristallijne solvaat, met het kenmerk, dat het dealkyleren van stap a) plaatsvindt 15 door het laten reageren met BX'3, waarin X' chloor of broom is.
11. Werkwijze voor het bereiden van niet-gesolvateerd kristallijn 6-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-3-[4-(2-piperidi- 1001194 50 noethoxy)benzoyl]benzo[b]thiofeen hydrochloride dat in hoofdzaak het volgende röntgenstralingsdiffractiepatroon vertoont, dat verkregen is met koperstraling: d-lijn afstand I/I0 5 (Angstrom) (xlOO) 13.3864 71.31 9.3598 33.16 8.4625 2.08 ~ .3883 7.57 6.5907 5.80 6.6346 51.04 6.1717 29.57 5.9975 5.67 5.9135 9.87 5.6467 38.47 5.4773 10.54 5.2994 4.74 4.S6SC 4.03 4."910 5.98 4.6514 57.50 4.5052 5.75 4.:--:: 9.03 4.2516 69.99 4.2059 57.64 4.1740 65.07 4.0819 12.44 3.9673 22.53 3.9318 100.00 3.8775 9.07 3.7096 33.38 3.6561 21.65 3.5576 3.36 3.5037 7.97 3.4522 18.02 3.4138 4.65 3.2738 10.23 1001 19 4 BAD ORIGINAL d-lijn afstand 1/1,, (Angstrom) (xlOO) 51 3.185" 8.90 6.24 ~ . 38.: 1 9.45 3.3025 12.13 2.5427 4.96 2.8642 7.70 2.7904 11.95 2.7246 3.05 2.6652 3.32 2.5882 7.30 omvattende de stappen van: (a) het acyleren van een benzothiofeen met de formule >Χοα, 5 waarin: R4 C,-C, alkoxy is, en R5 C,-C4 alkyl is, met een acyleringsmiddel met de formule p.-'Vjl ^^OCK-CH-ï<P' ·ΗΧ R- III waarin:
12. Werkwijze volgens conclusie 11, met het kenmerk, dat R4 methoxy is, R5 methyl is, R6 chloor is, HX HCl is en BX'3 BC13 is. 1001 19 4 [BAD ORIGINAL
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US08/308,325 US5629425A (en) | 1994-09-19 | 1994-09-19 | Haloalkyl hemisolvates of 6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-[4-piperidinoethoxy)-benzoyl]benzo[b]thiophene |
US30832594 | 1994-09-19 | ||
US42791495A | 1995-04-26 | 1995-04-26 | |
US42791495 | 1995-04-26 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NL1001194A1 NL1001194A1 (nl) | 1996-03-19 |
NL1001194C2 true NL1001194C2 (nl) | 1997-04-04 |
Family
ID=26976194
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NL1001196A NL1001196C2 (nl) | 1994-09-19 | 1995-09-14 | Nieuw farmaceutisch produkt. |
NL1001194A NL1001194C2 (nl) | 1994-09-19 | 1995-09-14 | Synthese van 3-£4-(2-aminoethoxy)-benzoyl|-2-aryl-6-hydroxybenzo£b|thio- fenen. |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NL1001196A NL1001196C2 (nl) | 1994-09-19 | 1995-09-14 | Nieuw farmaceutisch produkt. |
Country Status (51)
Families Citing this family (72)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
TW366342B (en) * | 1992-07-28 | 1999-08-11 | Lilly Co Eli | The use of 2-phenyl-3-aroylbenzothiophenes in inhibiting bone loss |
USRE39049E1 (en) | 1992-07-28 | 2006-03-28 | Eli Lilly And Company | Methods for inhibiting bone loss |
USRE38968E1 (en) | 1992-07-28 | 2006-02-07 | Eli Lilly And Company | Methods for inhibiting bone loss using 6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-benzo[b]thien-3-yl-4-[2-(piperidin-1-yl) ethoxyphenylimethanone hydrochloride |
US5478847A (en) | 1994-03-02 | 1995-12-26 | Eli Lilly And Company | Methods of use for inhibiting bone loss and lowering serum cholesterol |
CO4410190A1 (es) * | 1994-09-19 | 1997-01-09 | Lilly Co Eli | 3-[4-(2-AMINOETOXI)-BENZOIL]-2-ARIL-6-HIDROXIBENZO [b] TIOFENO CRISTALINO |
ES2341399T3 (es) * | 1996-03-26 | 2010-06-18 | Eli Lilly And Company | Benziotofenos, formulaciones que contienen los mismos y procedimientos. |
US6458811B1 (en) * | 1996-03-26 | 2002-10-01 | Eli Lilly And Company | Benzothiophenes formulations containing same and methods |
RU2203060C2 (ru) | 1996-10-30 | 2003-04-27 | Эли Лилли Энд Компани | Способ профилактики рака молочной железы |
CA2236254A1 (en) * | 1997-04-30 | 1998-10-30 | David Warren Hoard | Process for preparing benzo¬b|thiophenes |
ES2246234T3 (es) | 1999-05-04 | 2006-02-16 | Strakan International Limited | Glicosidos de androgenos y actividad androgenica de los mismos. |
WO2002042289A2 (en) * | 2000-11-27 | 2002-05-30 | Eli Lilly And Company | Process for preparing 3-aryl-benzo[b]thiophenes |
AU2003217676B2 (en) | 2002-02-22 | 2009-06-11 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents |
US7407955B2 (en) | 2002-08-21 | 2008-08-05 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg | 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions |
AU2003266940B2 (en) * | 2002-09-30 | 2007-02-08 | A/S Gea Farmaceutisk Fabrik | Novel raloxifene acid addition salts and/or solvates thereof, improved method for purification of said raloxifene acid addition salts and/or solvates thereof and pharmaceutical compositions comprising these |
US6861422B2 (en) | 2003-02-26 | 2005-03-01 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Dihydropteridinones, processes for preparing them and their use as pharmaceutical compositions |
US20060106010A1 (en) * | 2003-05-27 | 2006-05-18 | Black Larry J | Methods for inhibiting bone loss |
US7501426B2 (en) | 2004-02-18 | 2009-03-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions |
DE102004029784A1 (de) | 2004-06-21 | 2006-01-05 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue 2-Benzylaminodihydropteridinone, Verfahren zur deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
DE102004030502A1 (de) | 2004-06-24 | 2006-01-12 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Imidazole und Triazole, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel |
DE102004033670A1 (de) | 2004-07-09 | 2006-02-02 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Pyridodihydropyrazinone, Verfahren zu Ihrer Herstellung und Ihre Verwendung als Arzneimittel |
US7759485B2 (en) | 2004-08-14 | 2010-07-20 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Process for the manufacture of dihydropteridinones |
US20060035903A1 (en) | 2004-08-14 | 2006-02-16 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Storage stable perfusion solution for dihydropteridinones |
US7728134B2 (en) | 2004-08-14 | 2010-06-01 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Hydrates and polymorphs of 4[[(7R)-8-cyclopentyl-7-ethyl-5,6,7,8-tetrahydro-5-methyl-6-oxo-2-pteridinyl]amino]-3-methoxy-N-(1-methyl-4-piperidinyl)-benzamide, process for their manufacture and their use as medicament |
US20060058311A1 (en) | 2004-08-14 | 2006-03-16 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation |
US20060074088A1 (en) | 2004-08-14 | 2006-04-06 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Dihydropteridinones for the treatment of cancer diseases |
EP1630163A1 (de) | 2004-08-25 | 2006-03-01 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG | Dihydropteridinonderivative, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
NZ553804A (en) | 2004-09-29 | 2010-07-30 | Bayer Schering Pharma Ag | Thermodynamically stable form of bay 43-9006 tosylate |
US20060068010A1 (en) * | 2004-09-30 | 2006-03-30 | Stephen Turner | Method for improving the bioavailability of orally delivered therapeutics |
DE102004054054A1 (de) | 2004-11-05 | 2006-05-11 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine |
DE102004058337A1 (de) | 2004-12-02 | 2006-06-14 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verfahren zur Herstellung von annelierten Piperazin-2-on Derivaten |
DE102005035891A1 (de) | 2005-07-30 | 2007-02-08 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
US7439358B2 (en) | 2006-02-08 | 2008-10-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Specific salt, anhydrous and crystalline form of a dihydropteridione derivative |
EA030606B1 (ru) | 2006-05-04 | 2018-08-31 | Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх | Способы приготовления лекарственного средства, содержащего полиморфы |
PE20110235A1 (es) | 2006-05-04 | 2011-04-14 | Boehringer Ingelheim Int | Combinaciones farmaceuticas que comprenden linagliptina y metmorfina |
EP1852108A1 (en) | 2006-05-04 | 2007-11-07 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG | DPP IV inhibitor formulations |
AR062927A1 (es) | 2006-10-11 | 2008-12-17 | Bayer Healthcare Ag | 4- [4-( [ [ 4- cloro-3-( trifluorometil) fenil) carbamoil] amino] -3- fluorofenoxi) -n- metilpiridin-2- carboxamida monohidratada |
GB2456096B (en) * | 2006-10-17 | 2011-08-17 | Cipla Ltd | Crystalline form of benzothiophene compound and process for preparation thereof |
US20080103295A1 (en) * | 2006-10-25 | 2008-05-01 | David Losan Ho | Process for the preparation of sucrose-6-ester by esterification in the presence of solid superacid catalyst |
US8258291B2 (en) * | 2006-10-25 | 2012-09-04 | Mamtek International Limited | Process for the preparation of sucralose by the chlorination of sugar with triphosgene (BTC) |
DE102007032451B4 (de) | 2007-07-12 | 2010-09-30 | Icfs Gmbh | Verfahren zur Herstellung von aromatischen Ketonen |
US20090023799A1 (en) * | 2007-07-20 | 2009-01-22 | George Laurence | CRYSTALS OF (2-AMINO-4,5,6,7-TETRAHYDROBENZO[b]THIEN-3-YL)(4-CHLOROPHENYL)METHANONE |
WO2009019205A1 (en) | 2007-08-03 | 2009-02-12 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Crystalline form of a dihydropteridione derivative |
CL2008003799A1 (es) * | 2007-12-21 | 2009-12-18 | Synthon Bv | Composicion farmaceutica que comprende raloxifeno en forma de tableta de liberacion inmediata; util para el tratamiento y/o prevencion de la osteoporosis. |
PE20091730A1 (es) | 2008-04-03 | 2009-12-10 | Boehringer Ingelheim Int | Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4 |
WO2009150669A1 (en) * | 2008-06-09 | 2009-12-17 | Erregierre S.P.A. | Process for controlling the growth of a raloxifene hydrochloride crystal |
KR20200118243A (ko) | 2008-08-06 | 2020-10-14 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 메트포르민 요법이 부적합한 환자에서의 당뇨병 치료 |
UY32030A (es) | 2008-08-06 | 2010-03-26 | Boehringer Ingelheim Int | "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina" |
KR20110067096A (ko) | 2008-09-10 | 2011-06-21 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 당뇨병 및 관련 상태를 치료하기 위한 병용 요법 |
US20200155558A1 (en) | 2018-11-20 | 2020-05-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug |
JP2012512848A (ja) | 2008-12-23 | 2012-06-07 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 有機化合物の塩の形態 |
AR074990A1 (es) | 2009-01-07 | 2011-03-02 | Boehringer Ingelheim Int | Tratamiento de diabetes en pacientes con un control glucemico inadecuado a pesar de la terapia con metformina |
WO2011000581A2 (en) | 2009-07-02 | 2011-01-06 | Synthon B.V. | Raloxifene composition |
EP2314581B1 (en) | 2009-10-23 | 2012-07-25 | Hexal AG | A process for preparing benzo[b]thiophene derivatives |
BR112012012641A2 (pt) | 2009-11-27 | 2020-08-11 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | TRATAMENTO DE PACIENTES DIABÉTICOS GENOTIPADOS COM INIBIDORES DE DPP-lVTAL COMO LINAGLIPTINA |
WO2011099942A1 (en) | 2010-02-09 | 2011-08-18 | Silverstone Pharma | New addition salts of raloxifene, process for the preparation thereof and use thereof in therapy |
WO2011138421A1 (en) | 2010-05-05 | 2011-11-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combination therapy |
EP3366304B1 (en) | 2010-06-24 | 2020-05-13 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Diabetes therapy |
US8546566B2 (en) | 2010-10-12 | 2013-10-01 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Process for manufacturing dihydropteridinones and intermediates thereof |
IT1403083B1 (it) * | 2010-10-25 | 2013-10-04 | Fidia Farmaceutici | Nuova forma polimorfa di raloxifene cloridrato |
US9034883B2 (en) | 2010-11-15 | 2015-05-19 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy |
US9358233B2 (en) | 2010-11-29 | 2016-06-07 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Method for treating acute myeloid leukemia |
US9370535B2 (en) | 2011-05-17 | 2016-06-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Method for treatment of advanced solid tumors |
WO2013010964A1 (en) | 2011-07-15 | 2013-01-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Substituted quinazolines, the preparation thereof and the use thereof in pharmaceutical compositions |
US9555001B2 (en) | 2012-03-07 | 2017-01-31 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition and uses thereof |
WO2013171167A1 (en) | 2012-05-14 | 2013-11-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in the treatment of podocytes related disorders and/or nephrotic syndrome |
WO2013174767A1 (en) | 2012-05-24 | 2013-11-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference |
ZA201401636B (en) | 2013-03-05 | 2014-11-26 | Cipla Ltd | Oxalic acid addition salts and/or solvates of a selective estrogen receptor modulator |
US20150031699A1 (en) | 2013-07-26 | 2015-01-29 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Treatment of myelodysplastic syndrome |
ES2950384T3 (es) | 2014-02-28 | 2023-10-09 | Boehringer Ingelheim Int | Uso médico de un inhibidor de DPP-4 |
US9867831B2 (en) | 2014-10-01 | 2018-01-16 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combination treatment of acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndrome |
CN104496963A (zh) * | 2014-12-02 | 2015-04-08 | 千辉药业(安徽)有限责任公司 | 一种盐酸雷洛昔芬的制备方法 |
EP3468562A1 (en) | 2016-06-10 | 2019-04-17 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Combinations of linagliptin and metformin |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4418068A (en) * | 1981-04-03 | 1983-11-29 | Eli Lilly And Company | Antiestrogenic and antiandrugenic benzothiophenes |
DE4117512A1 (de) * | 1991-05-25 | 1992-11-26 | Schering Ag | 2-phenylbenzo(b)furane und -thiophene, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
DE19534744A1 (de) * | 1994-09-19 | 1996-03-21 | Lilly Co Eli | Neues pharmazeutisches Produkt |
Family Cites Families (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3869485A (en) * | 1969-09-25 | 1975-03-04 | Allied Chem | Preparation of acid chlorides with phosgene in the presence of a catalyst |
GB1456323A (en) * | 1974-06-06 | 1976-11-24 | Labaz | Benzothiophenes process for preparing them and pharmaceutical compositions containing the same |
US4133814A (en) * | 1975-10-28 | 1979-01-09 | Eli Lilly And Company | 2-Phenyl-3-aroylbenzothiophenes useful as antifertility agents |
IL65379A0 (en) * | 1981-04-03 | 1982-05-31 | Lilly Co Eli | Process for preparing acylated benzothiophenes |
US4358593A (en) * | 1981-04-03 | 1982-11-09 | Eli Lilly And Company | Process for preparing 3-(4-aminoethoxybenzoyl)benzo[b]thiophenes |
US4380635A (en) | 1981-04-03 | 1983-04-19 | Eli Lilly And Company | Synthesis of acylated benzothiophenes |
ZA822247B (en) | 1981-04-03 | 1983-11-30 | Lilly Co Eli | Benzothiophene compounds and process for preparing them |
NZ200204A (en) | 1981-04-03 | 1985-05-31 | Lilly Co Eli | Benzothiophene derivatives and process for preparation |
IL65378A (en) * | 1981-04-03 | 1986-02-28 | Lilly Co Eli | Process for preparing 3-(4-aminoethoxybenzoyl)benzo-(b)thiophenes |
JP3157882B2 (ja) * | 1991-11-15 | 2001-04-16 | 帝国臓器製薬株式会社 | 新規なベンゾチオフエン誘導体 |
US5169860A (en) | 1992-03-13 | 1992-12-08 | Eli Lilly And Company | Antitumor compositions and methods of treatment |
TW383306B (en) | 1992-12-22 | 2000-03-01 | Lilly Co Eli | New use of 2-phenyl-3-aroylbenzothiophenes in lowering serum cholesterol |
IL110052A (en) * | 1993-06-24 | 2001-04-30 | Lilly Co Eli | Pharmaceutical preparations containing derivatives of benzothiophene used as hypoglycemic compounds |
US6756388B1 (en) * | 1993-10-12 | 2004-06-29 | Pfizer Inc. | Benzothiophenes and related compounds as estrogen agonists |
US5523416A (en) | 1994-07-22 | 1996-06-04 | Eli Lilly And Company | Process for preparing 3-(4-aminoethoxy-benzoyl) benzo (B)-thiophenes |
-
1995
- 1995-06-02 CO CO95023869A patent/CO4410190A1/es unknown
- 1995-06-02 CO CO95023870A patent/CO4410191A1/es unknown
- 1995-06-05 TW TW084105613A patent/TW412534B/zh not_active IP Right Cessation
- 1995-06-06 US US08/469,961 patent/US6472531B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-06 US US08/469,093 patent/US6399778B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-06-06 US US08/467,485 patent/US5731327A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-07 PE PE1995270674A patent/PE14796A1/es not_active Application Discontinuation
- 1995-06-07 PE PE1995270673A patent/PE32796A1/es not_active IP Right Cessation
- 1995-09-13 ES ES09501774A patent/ES2109882B1/es not_active Revoked
- 1995-09-13 ES ES009501775A patent/ES2129293B1/es not_active Expired - Fee Related
- 1995-09-14 NL NL1001196A patent/NL1001196C2/nl active Search and Examination
- 1995-09-14 UA UA95094169A patent/UA42716C2/uk unknown
- 1995-09-14 UA UA95094168A patent/UA44240C2/uk unknown
- 1995-09-14 IL IL11531495A patent/IL115314A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-09-14 IL IL12528395A patent/IL125283A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-09-14 NL NL1001194A patent/NL1001194C2/nl active Search and Examination
- 1995-09-14 IL IL11531595A patent/IL115315A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-09-15 KR KR1019950030209A patent/KR100367376B1/ko active IP Right Grant
- 1995-09-15 IT IT95MI001935A patent/IT1277601B1/it active IP Right Grant
- 1995-09-15 CZ CZ19952402A patent/CZ292007B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-09-15 NO NO953657A patent/NO308107B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-09-15 CA CA002158400A patent/CA2158400C/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-09-15 CA CA002158399A patent/CA2158399C/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-09-15 NO NO19953658A patent/NO313996B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-09-15 DK DK199501027A patent/DK175903B1/da not_active IP Right Cessation
- 1995-09-15 DK DK199501028A patent/DK175897B1/da not_active IP Right Cessation
- 1995-09-15 NZ NZ280027A patent/NZ280027A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-09-15 CZ CZ19952403A patent/CZ290343B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-09-15 PT PT101771A patent/PT101771B/pt not_active IP Right Cessation
- 1995-09-15 KR KR1019950030210A patent/KR100381346B1/ko active IP Right Grant
- 1995-09-15 UY UY24040A patent/UY24040A1/es not_active IP Right Cessation
- 1995-09-15 PT PT101770A patent/PT101770B/pt not_active IP Right Cessation
- 1995-09-15 RO RO95-01620A patent/RO115260B1/ro unknown
- 1995-09-15 NZ NZ280028A patent/NZ280028A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-09-15 IT IT95MI001936A patent/IT1277602B1/it active IP Right Grant
- 1995-09-15 RO RO95-01619A patent/RO115259B1/ro unknown
- 1995-09-15 SE SE9503213A patent/SE520721C2/sv not_active IP Right Cessation
- 1995-09-15 SE SE9503214A patent/SE509265C2/sv not_active IP Right Cessation
- 1995-09-17 EG EG76395A patent/EG23763A/xx active
- 1995-09-18 BE BE9500760A patent/BE1009625A3/fr active
- 1995-09-18 HR HR950483A patent/HRP950483B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-09-18 FI FI954402A patent/FI112226B/fi not_active IP Right Cessation
- 1995-09-18 SI SI9500292A patent/SI9500292A/sl not_active IP Right Cessation
- 1995-09-18 GB GB9519032A patent/GB2293602B/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-09-18 FI FI954403A patent/FI121424B/fi not_active IP Right Cessation
- 1995-09-18 LU LU88660A patent/LU88660A1/fr unknown
- 1995-09-18 FR FR9510922A patent/FR2732020B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1995-09-18 MY MYPI95002762A patent/MY116371A/en unknown
- 1995-09-18 GR GR950100341A patent/GR1002709B/el not_active IP Right Cessation
- 1995-09-18 CH CH01780/00A patent/CH691594A5/de not_active IP Right Cessation
- 1995-09-18 SI SI9500293A patent/SI9500293A/sl not_active IP Right Cessation
- 1995-09-18 HR HR950482A patent/HRP950482B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-09-18 HU HU9502721A patent/HU225417B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1995-09-18 CH CH02629/95A patent/CH691125A5/de not_active IP Right Cessation
- 1995-09-18 BR BR9504060A patent/BR9504060A/pt not_active IP Right Cessation
- 1995-09-18 AU AU31730/95A patent/AU691955B2/en not_active Expired
- 1995-09-18 JP JP7238211A patent/JP2860071B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1995-09-18 JP JP7238209A patent/JPH08193081A/ja active Pending
- 1995-09-18 GR GR950100340A patent/GR1002697B/el not_active IP Right Cessation
- 1995-09-18 LV LVP-95-284A patent/LV11177B/en unknown
- 1995-09-18 LU LU88661A patent/LU88661A1/fr unknown
- 1995-09-18 CN CN95118629A patent/CN1075069C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1995-09-18 HU HU9502723A patent/HU227683B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1995-09-18 BE BE9500761A patent/BE1009626A3/fr active
- 1995-09-18 CN CN95118449A patent/CN1068324C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1995-09-18 AU AU31731/95A patent/AU692907B2/en not_active Ceased
- 1995-09-18 LV LVP-95-285A patent/LV11178B/en unknown
- 1995-09-18 CH CH02628/95A patent/CH691478A5/de not_active IP Right Cessation
- 1995-09-18 FR FR9510921A patent/FR2724655B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1995-09-18 AT AT0154295A patent/AT407988B/de not_active IP Right Cessation
- 1995-09-18 GB GB9519028A patent/GB2293382B/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-09-18 AT AT0154395A patent/AT502957A1/de not_active Application Discontinuation
- 1995-09-18 BR BR9504059A patent/BR9504059A/pt not_active IP Right Cessation
- 1995-09-19 AU AU37186/95A patent/AU3718695A/en not_active Abandoned
- 1995-09-19 PL PL95310517A patent/PL187686B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1995-09-19 IE IE950721A patent/IE80883B1/en not_active IP Right Cessation
- 1995-09-19 PL PL95310518A patent/PL182450B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1995-09-19 GE GEAP19953626A patent/GEP19991821B/en unknown
- 1995-09-19 SK SK233-97A patent/SK283502B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1995-09-19 TR TR95/01136A patent/TR199501136A2/xx unknown
- 1995-09-19 RS YU61495A patent/RS49513B/sr unknown
- 1995-09-19 EE EE9700055A patent/EE03386B1/xx unknown
- 1995-09-19 DE DE19534745A patent/DE19534745B4/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-09-19 RS YUP-613/95A patent/RS49578B/sr unknown
- 1995-09-19 WO PCT/US1995/011872 patent/WO1996009045A1/en active Application Filing
- 1995-09-19 DE DE19549755A patent/DE19549755B4/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-09-19 DE DE19534744A patent/DE19534744A1/de not_active Ceased
- 1995-09-19 AP APAP/P/1997/000938A patent/AP754A/en active
- 1995-09-19 IE IE950722A patent/IE950722A1/en not_active IP Right Cessation
-
1997
- 1997-01-09 DK DK199700028A patent/DK175886B1/da not_active IP Right Cessation
- 1997-01-09 DK DK199700027A patent/DK175887B1/da not_active IP Right Cessation
- 1997-02-18 BG BG101242A patent/BG62793B1/bg unknown
- 1997-03-18 IS IS4446A patent/IS1788B/is unknown
- 1997-03-19 OA OA60977A patent/OA10406A/en unknown
-
1998
- 1998-12-23 HK HK98115201A patent/HK1019009A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-02-26 US US10/083,179 patent/US20020173645A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4418068A (en) * | 1981-04-03 | 1983-11-29 | Eli Lilly And Company | Antiestrogenic and antiandrugenic benzothiophenes |
DE4117512A1 (de) * | 1991-05-25 | 1992-11-26 | Schering Ag | 2-phenylbenzo(b)furane und -thiophene, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
DE19534744A1 (de) * | 1994-09-19 | 1996-03-21 | Lilly Co Eli | Neues pharmazeutisches Produkt |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
JONES C D ET AL: "ANTIEGTROGENS. 21 STRUCTURE-ACTIVITY STUDIES IN A SERIES OF 3-AROYL-2-ARYLBENZO BTHIOPHENE DERIVATIVES LEADING TO 6-HYDROXY-2-(4-HYDROXYPHENYL)BENZO BTHIEN-3-YL 4- 2-1PEPERIDINYL) ETHOXYL-PHENYL METHANONE HYDROCHLORIDE (LY156758), A REMARKABLY EFFECTIVE ESTROGEN ANGANOSIST WITH ONLY MINIMAL INTRINSI", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 27, no. 8, 1 August 1984 (1984-08-01), pages 1057 - 1066, XP000560343 * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NL1001194C2 (nl) | Synthese van 3-£4-(2-aminoethoxy)-benzoyl|-2-aryl-6-hydroxybenzo£b|thio- fenen. | |
RU2108331C1 (ru) | Способ получения кристаллического сольвата, кристаллический сольват 6-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-3-[4-(2-пиперидиноэтокси)бензоил]бензо(b)тиофенгидрохлорида и способ получения несольватированного кристаллического 6-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-3-[4-(2-пиперидиноэтокси)бензоил]бензо(b)тиофенгидрохлорида |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
AD1A | A request for search or an international type search has been filed | ||
RD2N | Patents in respect of which a decision has been taken or a report has been made (novelty report) |
Effective date: 19961202 |
|
PD2B | A search report has been drawn up |