HU227683B1 - Process for producing 3-[4-(2-aminoethoxy)-benzoyl]-2-aryl-6-hydroxybenzo[b]thiophenes - Google Patents

Description

A jelen találmány tárgya űj kémiai eljárás a 2-arii-S~hidroxi-3 - [4~ (2~ami.no-etoxi} - benzol 1] -benső [b] tiofén-származékok előállítására.

Az aromás ketonok előállítását. Gore tekintette át az

Oláh által szerkesztett Friedel-Crafts and keleted Keactions {A Friedel-Crafts és rokon reakciók) című mű 3. kötetében, az első rész- XXXI. fejezetében. (19&4). Általában ágy járnak el, hogy egy acil-vegyületet és egy aromás vegyületet valamely newís-sav mint katalizátor jelenlétében reagáltatnsk, és így sgy aromás ketont állítanak elő. Az ilyet típusú reakciókhoz használható, alkalmas Lewís-sav katalizátorok például a fém-halogenídek, mint például az alumínium-klorid, alumínium-bromid, vas (III):-klorid, vas(III)-bromid és a bőr-trif luorid. Lásd Oláh: Friedel-Crafts and Rel-ated keactions (A Friedel-Crafts és rokon reakciók) ,

1... kötet, Π., Ili. és IV. fejezet (1963).

A. jelen találmány szerinti -eljárással előállítható vegyületcsaiádot elsőként a 4,133,814 számú, amerikai -egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismertette.. E leírás megadott számos eljárást e vegyületek előállítására, beleértve az alkalmas módon védett 2-arii-benzotiofén-származékok acilezését is. S leírás ki tan irtást tartalmaz a .fenolos hidroxilcsoport védésére használt fenacil, halogénezett fenacil és alkil típusú védőcsoporfcokra nézve. Az al.k.il-típusú védŐcsoportokat úgy távolították ei, hogy -a fenol-étereket píridin-hidrokloriddal kezelték. Ugyanez a leírás kitanítást tartalmas arra nézve is, hogy a fenol-metil-éterekét bor-tribromid segítségével úgy lehet elhasítani, hogy a reakció netn érinti a 3-aroil-alkoxi-csoportot; a 3-aroil-alkoxi--csoporttal helyettesített termék hozama azonban alacsony volt.

A 4,358,593 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett eljárás különösen előnyős védőcsoportokat alkalmaz a 6-hidroxi-2-(4-hidroxí-fenil)-3-[9-(2-amino-etoxi) -benzol!) -henzo [b] tiofén-származékok előállításához. Ilyen előnyős védőcsoportok az acetílesöpört, helyettesített acetí1csoport, benzoílosoport, alkil-szulfonil-csoportok, és az aril- szül fonál-csoportok. E leírás azt a kitanítást tartalmazza., hogy a védett 2- (4-hidroxi-fení1) 6-hidroxi-benső Lbj tiofén-származékok acilezésehez a klasszikus Friedel-Crafts katalizátorokat használják, ilyenek például a fém-halogeniöek, mint például az alumínium-klorid, alumíninm-bromid, cink-klorid, bőr-trifluorid, bőr-tribromiá, titán-tetrakloríd, titán-tetrabromid, őn(IV)-klorid, ón(IV)-bromid, bizmut-trikloríd és a vas(III)-klorid. Az aoilezés után a védőcsoportot általában bázikus körülmények között távolít jak el.

A z-aril-3-<4- ('2: - amino-et oxi) -benzol 1] -benzo[b]tiofén-származékok sorában egy különösen hasznos vegyület a ő-hidroxi- (4-hidroxi-íenil) -3- (4- '(2-piperidíno-etoxi) -benzoíl] -benzo[b]tiofén. E vegyületet, valamint az előállítására szolgáló módszereket elsőként a 4,418,058 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismertette. S vegyület nem-szterord szerkezetű antíösztrogén hatóanyag, amelyet a belső elválasztásű célszervek öszt.x'ogén hormonoktól függő kőrös állapotainak enyhítésére lehet használni.

A 4,3-80,635 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismertet egy javított eljárást a 6-hidroxi-2-(4-hidroxi -fen.il) -3- [4- (2-amino-etoxi) -benzollj -henzoib] tiofén~származékok előállítására. E vegyüieteket egy di-O-metil-védett benzo[b]tiofén-származék Friedel-Crafts aciiezése útján állítják elő, katalizátorként alumínium-kloridot használva. Az acilezéssel kapott kőztiterméket úgy demetiiezik, hogy az acilezési reakcióelegyet egy kénvegyülettel, például metántíóllal, etan-tiollal, dietíl-szulfiddal vagy metioninnal reagálhatják. Sajnálatos módon, e reakció terméke számos nem-kívánatos szennyezést tartalmaz, amelyeket nehéz a benzoliofén-származékból eltávolítani, ilyen, szennyezések például, de nem kizárólag az alumíniumsők és különféle fcieészter-típ-usü melléktermékek. Továbbá a terméknek kellemetlen szaga van a ti-ol vagy szülőid maradék miatt.

A bőr-hal.ogenidekefc, például a bőr-trikloridot és a bőr-tribr-omidot fel lehet használni az áril~met.il-éterek hasítására, lásd Bahtt és Kulkarni, Synthes-is, 249 - 282. (1983) .

A bör-tríbromídot már korábban is felhasználták benzotíofén- származékok aril-metál-éter-csoportjainak hasítására,· lásd a DE 4,117,512 Al számú német szabadalmi leírást.

A jelen találmány értelmében a bejelentő felfedezett egy eljárást a 2-aril~6-hiő.roxi~3~{4~(2~amíno~efoxí5--benzoil]~

- ben zo['b} tiof én-származékok előállítására. A jelen találmány szerinti eljárásnak több előnye is van az irodalomban, leírt korábbi eljárásokhoz képest. A jelen találmány szerinti eljárás acilezó katalizátorként alumínium-kiorid helyett bor-trífe.romidot vagy bőr-trikioridot használ. Az alumínium-kloridot nehéz kezelni, különösen ipari méretekben. Ezenkívül az aeilezéshez és a dezalk'ilezéshez nagy mennyiségű, jellemző módon 6 egyenértéknyí mennyiségű alumínium-kloridra van szükség. As alumínium-kiorid alkalmazása során nagymennyiségű alumínium -tartalmú melléktermék keletkezik, amely nem. oldódik a. reakcióelegy feldolgozásához használt oldószerekben, és amelyeket nehéz eltávolítani a gyógyászatilag hatásos 2-aríl-6'-hidroxl-3-[4- (2-amino-etoxi 5 -benzoil] -benzo [b] tíofén-származékok mellól.

Az alumínium-kloriddal katalizált reakciók általában heterogén elegyekben játszódnak le, As itt leírt eljárás ezzel szemben homogén oldatban megy végbe, és a bértartalmű melléktermékek oldhatók a reakciőelegy feldolgozásához használt oldószerekben. Ezenkívül, ha a dezalkilezést alumínium-kloriddal katalizáljuk, akkor az alkii-aril-éter elhasításához merkaptánt vagy szulfídot is kell használni, ezáltal diáikéi -- szült idők keletkeznek, amelyeknek kellemetlen szaguk van. A merkaptánokat vagy szulfidokat átkristályosítássai el lehet távolítani, ekkor azonban a kellemetlen szagú szennyezéseket tartalmazó kristályosítási anyalúgokat kapunk. A jelen találmány szerinti eljárás kiküszöböli az alumínium és a kellemetlen szagú merkaptánofc és szül£idők használatát.

A korábban ismert eljárásokban jellemző módon nagy mennyiségű rokonezerkezetű anyag keletkezett, és a végtermék sok maradék alumíníumeőt tartalmazott.

fi fi

Jellemző rokonszerkezetű vegyületek például a 6-hidroxi-2- (4-metoxí-fenil)-3-[4-{2-piperidino-etoxi?-benzoil)-benzolt·] tíoíén, 2- {4-hidroxi-fen.il} -6-metoxí---3-- [4- {.2-piperi.dino-etoxi) -benzoil] -benső{.te] -tiofén, 6-hidroxi-3- -(4-hidroxi-benzoil)-2-(4-hiöroxí-fenil)-benső [fo]tiofén,

- (2 ·· ρ 1 p e r i d i no - e t ox i) -t i oben zoe s av - prop 11 - é s z £ e r,

4- (2-píperidíno-etoxi) -teenzoesav-me-til-észter, 6 -hidroxi 0x0-2-(4-hidroxi-fenil)~3~[4-(2-piperidino-etoxi)-benzoil]-5- [4- (2 -piperidino-etoxi) -benzoil] -benzo [bj tiofén és a $-hidroxi-2- ;.4 -hidroxi -fenil) (2-~piperidi.ao~et.oxi) -benzol'!j -7- [4-- (2-piperidino-etoxi) -bensőül:-benzo [te] tiofén. A bértartalma melléktermékeket könnyen el lehet távolítani, a végtermékből. Továbbá, az űj eljárás révén nem kell gondoskodnunk az. aluminiumtartalmü. hulladék elhelyezéséről. Ha a reakciót 1,2-diklór- elánban hajtjuk végre, akkor a reakcióelegy homogén, így a reagenseket nagyobb koncentrációkban használhatjuk, és könnyen elkülöníthető kristályos szolvétókat kapunk.

A jelen találmány tárgya, javított eljárás a 2-aril-6-hidroxi-3- [i~ (2-amíno-etoxi) -benzoil] -benzo [b] tiofén-szár-mazékok -előállítására, amely abban áll, hogy egy alkalmas módon védett kiindulási vegyületet megaeilezünk, majd a védett fenőlos étercsoporto(ka)t dezalkiiezve jutunk a kívánt termékhez.

A jelen találmány szerinti eljárás egyik előnyös kivitelezési változata szerint az acilezésí és a dezaikilezési reakciólépést egymás után, ugyanazon reakció-edényben végezzük el. Részletesebben, a jelen találmány tárgya eljárás az (I) általános * * * Φ X Φ X »φ » χ φ· * φ Φ Φ » χ φ » * X X « φ φφ *'<♦>> φ φ

X ♦ Φ »φ φ φ φ φ Λ

képlet	;ű, ahol
R- yh és	jelentése hidrogénatom vagy hidroxllcsoport; R2 jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkil-
R2 és	csoport, vagy pedig •7 v ,φ Pb a hozzájuk kapcsolódó nitro- génatommal együtt heterociklusos csoport, páldáuX Q pírrólidinocsoport, piperidinocsoport, hexarnypi/énét gz -imíno-csoport Vagy morfod inocsoportl;'ΈέΓ
HX	jelentése sósav vagy bróm-hidrogénsav;
vegyül	Letek kristályos szol vét j adnak as. előállítására., amely ab-
bán ál	Ll, hogy
3 ϊ R4	valamely (II) általános képletü, ahol jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkoxi-
R5	csoport, és jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport.
bensőt	:iofén-származékot egy BXJ 3 általános képletü, ahol
X'	jelentése klóratom vagy brómatom,
vegyül	Let jelenlétében egy (III) általános képletü, ahol
R6	jelentése klóratom, brómatom vagy hidroxllcsoport., és
HX, E;	- és R- leieatese a tente,

a c ί1e ζ6sζer r e1 megacilezünk;

b)	a kapott vegyüiet egy vagy több fenolos étercsoportjé
a SX? -	a általános képletü, ahol
X	jelentése a fenti,

♦ * * φ φ reakció útién óezalxi φ φ .φ φφ ♦ ·»·$· φφ vegyület további mennyiségével végzet lezzük; és

c) elkülönítjük a kristályos szolvátot.

A jelen találmány tárgyát képezik továbbá a S-hidroxi-2- (4-hidro.xi-fenil) -3- iá- (2-plperidíno-etoxí) - benzol 1) -benzolt] t iof én -hidrokloríd kristályos szolvátjai, amelyek a jelen találmány szerinti eljárás űj termékei.

A jelen találmány tárgya továbbá üj eljárás a 6~hidrox -2- (4-hidroxi-feníl) -3 - [4- (2-piperidino-etoxl) -benzoíl] -beszo[bjtíofén-hidrokloríd nem szolvatált kristályos formájának előállítására, amely abban áll, hogy valamely (II) általános képletű, ahol jelentése 1-4 szénatomos alkcxicsoport, és c fe-’ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, bensőtíofén-származékot egy SX*3 általános képletű, ahol

X⁽ jelentése klóratom· vagy brőmatom, vegyület jelenlétében egy -III} általános képletű, ahol

R° jelentése klóratom, brőmatom vagy hidroxiicsoport;

EX jelentése sósav vagy brőm-hídrogéneav; és

KA és R·² jelentése együttesen, a hozzájuk kapcsolódó· nitrogénatommal együtt piperidinocsoport, aoilezőszerrel megaciiezünk;

fo) az a) acilezési reakciőlépésberx kapott termék fenolos étercsoport jatt a SX.^? - általános- képletű, ahol X' jelentése a fenti, vegyület további mennyiségének segítségével dezalkilezzük;

c) elkülönítjük az (X? általános képleté, ahol

R¹ jelentése hidroxilcsoport; és

HX, R*⁵ és R³ jelentése a fenti;

vegyület kristályos szolvátját;

d) az említett kristályos szolvátot metanolban vagy -metanol és víz elegyében egy bázis körülbelül 1 egyenértéknyí menynyi gégével reagálhatj uk,

e) adott esetben a d) lépésben kapott oldatot egy alifás szénhidrogén típusú oldószerrel kirázzuk.

f) a. d) vagy e) lépésben kapott metanolos oldathoz sósav körülbelül 1 egyenértéknyí mennyiségét, adjuk, és

g) elkülönítjük a nem szolvafoált kristályos vegyüietet.

A jelen találmány szerinti eljárás egyik, előnyős kivitelezési változatában az eljárás jellemző adatai a következők:

_Ri

R^S jelentése metoxicsoport, jelentése metilcsoport, *♦ «X «««« «:« * « « « « « * *' ·»* X »Χ » * » * « ** * * « « »

R^b jelentése klóratom,

HX jelentése sósav,

SX'-í jelentése bór-t.rikl.orid, az alifás szénhidrogén típusú oldószer hexán vagy heptán, és a bázis nátrium-hidroxid.

A jelen, találmány tárgya továbbá egy másik eljárás a 6 -hid.roxi.~2- (4-hidroxi-fenil) -3- [4- {.2-piperidino~etoxi} -benzol 11 -benzo[b]tiofén-hidroklorid nem szolvatált kristályos fo.r mája előállítására, amely abban, áll, hogy

a) valamely (II) általános képietü, ahol

X⁴ jelentése 1-4 szénatomos alkoxicsoport, és

R⁵ jelentése I~4 szénatomos· alkilcsoport, benzotiofén-származékot egy BX^f-> általános képleté,, ahol X' jelentése klóratom vagy brómatom, vegyület jelenlétében egy (III) általános képletű, ahol R.⁶ jelentése klóratom, brómatom vagy hidroxilcsoport,

HX jelentése sósav vagy bróm-hidrogénsav; és

R² és R⁵ együttesen, és a hozzájuk kapcsolódó nitrogénétómmal együtt piperldinocsoportot. képez, a c i le z ős z erre 1 meg a c i lez űnk ;

b) az a) acilezási lépésben kapott termék fenolos étercsoportjait a általános képletű, ahol

X* jelentése a fenti, vegyület további mennyiségének segítségével dezalkiiezzük;

ί * »·*

c) HX, R^ és ve p' vő. 1 e t	e 1 kölöní fc j ük az jelentése hidrox: ?? jelentése a .£< kristályos szóivá-
cQ	az említett sns;
viz rorro	eíegyenen;
65 ?	adott esetben me<
tót ;
£ /	a. d? vagy e) iep<
oesztiiia	íjuk; és
g)	elkülönítjük a n-
	A i. 3. 1 3
r p 4	változatában az e
p-S:	jelentése metoxi
R5	jelentése metilc
R-	jelentőse kiorao
HX	jelentése sósav,
BX·' 3	jelentése foór-tr

anoj kővetkezőkχ

A fenti általános képletekre megadott meghatározásokban az ”1-4 szénatomos alkílcsoport egyenes szénlánnű, 1-4 szénatomot tartalmazó alkilosoportot jelent. Tipikus 1-4 * * Φ * X 0 * φ ·« φ « ** «Jf J0 0 0 szénatomos alkilesöpörtok például a metílesepert, étilesöpört, n-propil-csoport és az n-butil-csoport. Az “J.-4 szénatomos alkoxicsoport” kifejezés olyan csoportokat jelöl, mint például a metoxiesoport, e foxi csoport, n-propoxi.-csoport és az n-butoxi csoport. Az: előnyös 1-4 szénatomos alkoxicsoport a metoxiesopor t,

A jelen leírásban a mól egyénértéknyi mennyiség’ a bör-trihalogenid reagens mólszámát jelenti, a kiindulási benzotiofén-származék móljainak számához viszonyítva. így például, ha 3 mmöl bőr-trikloridot reagáltatunk 1 mmól benzotiofén-származékká.!, akkor ez a bör-tríklorid 3 mól egyené.rtéknyi mennyiségét jelenti.

A szolvát kifejezés olyan együttest jelent, amelyben egy vagy több molekula oldott anyag, például (I) általános képlet vegyület, és 1 molekula oldószer vesz részt. Jellemző szóivátok a diklör-metánnal, 1,2-dik'lór-etánnal·, kloroformmal és az 1,2,3~triklór-propánnal képzett szolvátok. A jelen találmány szerinti eljárást antiósztrogén és antiandrogén hatású vegyületcsaladok

1 ŐSt .·, .ί. 1.LdSSX S.	használhatjuh	,· a.ct S	d a 4,413,003 és a 4,133,814
	. egyesült áll	.amokb	éli szabadalmi leírást. Jellemző
I) általános	képletű vegyi	Hetek	, amelyek a jelen találmány
zerintí eljár	ás termékei,	jp <3 X	iiX &.1 ctboii.sík ί

6-hídroxi-2 -fenil··3- [4- (2 -dimetí 1 -amlno-etoxi? -benzoil]

- ben. ζ o [ .fc ] fc i ο x én., ♦♦·* *:» fi* » Jj. .

6:--hidroxi-·2- (4-hidroxi-fenil) --3-- (4- {2 -dimetii-arBino-etoxi) -fcex zoilj-benzoifo]fciofén,

S-hidroxi-2-£enil.-3- [4- (2-diefc.il-amino-efcoxi) -benzoil] -bensőLb]bioién, δ-hidroxi-2 - (4-hidroxi-feni15-3-(4-(2-dietil-aoino-efcoxi1-ben· zoilj-benső [b]fciofén, β-hidroxi-2-fenil-3- Í4~ (2-diisopropil-amino-etoxi.) - benzol 1] -benzo[b] fciofén,

S-hidroxi-2 - (4-hidroxi-fenil) -.3- (4- (2-diizopropil-amino-efcoxi) •~banzoi 1] -benső [b] bioién,

5- hidroxi-2-fenil-3- ;4~<2-di-n-buti1-amino-etoxi) - benzol 1] -benzo Lb'j fciofén,

- h i dr ox i - 2 - i 4 - hí dr οχ 1 - f en i 1) - 3 - [ 4 - (2 - d i -- n - bu t i 1 - a m i so -et oxi)· -benzol1]-benzo[folfciofén,

6- foidroxi-2-£eníi~3-[4 -(2-pirroiidino-efc.oxi}-benzoil]-bensoLb]fciofén,

6-hidroxi-2- )4-hidroxi-fenil) -.3- (4- (2-pirrolidino-etoxi) -benzoil] -benzo[b]fciofén,

6-hidroxi-2-fenil-3-fi-(2-píperídino-etoxi)-benzoil]-benzo: tó· ! tó o z-vtó ,n_vv*<

l· λ..· i v. d» Κ.·' i, ii j

6-hidroxi-2- (4-hidroxi.--feni!} -3- [4- (2-piperidino-etoxi} -benső -benzo fbj fciofén,

5- hidroxi~2-teníl-3 - (4·- {2-hexamafcilén-imin.o-etoxi.} -benzoil] -ben2otbltiofén,

6- hidroxi-2 - (4-hidroxi -fenil) -3- [4- í2-hexamefcílén-iaino-etoxí

-benzoil!-benzoíb! fciofén,

X ft

8-hidroxi-2-fenil-3- [4- (2:-morfolino-efeoxi) -benzoil] -benzo[b] tiofén,

-hidroxi-2 - (4-hidroxi - feni!) -3- [4- (2-morfolino-etoxí) -berzoil] -bensőEbitiofén,

A jelen találmány szerinti eljárás egyes változatainak előnyös termékei olyan (1} általános képletü vegyöletek, amelyekben

R¹· jelentése .hidroxilesoport, és

R^z és R- jelentése együttesen, és a hozzájuk kapcsolódó nítro··· génétómmal együtt pirrolidínoesoport, piperídinocsoport vagy hsxamef i lén- .írni no - csoport Ezen előnyös vegyületcsoporton belül jellemző vegyületek például a

6-hidroxi-2~ (4-hidroxi-fenil) -3- [4- (2-pirroiídino--etoxi) -benzoil]-benső[fo]tiofén,

6-hidroxi-2~ (4-hidroxi--fenil) -3-{4- (2-piperiáino-etoxi) -henzoil] bensőj jb] tiofén, és a

8-hidroxi-Ξ-(4-hidroxi-fenil)-3-(4-(2~hexametilén~imíno~eioxi)-benzol!]-benzoíb]tiofén.

Még előnyösebben, a jelen találmány szerinti termékek olyan (1) általános képleté vegyületek, amelyekben R² és R“ jelentése együttesen, és a hozzájuk kapcsolódó nitrogéné tómmal együtt pirrolidinoesoport vagy piperidinoosoport. E még előnyösebb vegyületcsaládon belül jellemző vegyületek oéIdául a * ♦ φ*

- IS é-hidroxi-2-- (4-hidroxi-·£enii) - 3- [4- (2:-pirrolidino-©toxi)· -feenzoílj-benzol [bj tiofén, és a

S-hidroxi- 2- (4~hidroxi-fenil) -3- [4- (2-pipsridino-etoxi) -benzoll] -ben2o|, ib] tiofén.

Legelőnyösebben a jelen találmány szerinti termékek olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R? jelentése hídroxilcsoport, és

R·² és R·⁵ jelentése együttesen, és a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal együtt piperídinccsoport.

Sz a legelőnyösebb termék a

S-hidroxi-z- (4-hidrcxi-fenil) -3-(4- (2-piperidíno-stoxi) -bensőit] -benzo[b]tiofén.

A {II) és (Ilii általános képleté vegyüieteket. a jelen találmány szerinti termék előállításához használt kiindulási vegyüieteket a szokásos, önmagában ismert szintetikus szerves kémiai módszerekkel állíthatjuk erő. A (II) általános képletű kiindulási vegyüieteket egyszerűen előállíthatjuk az alábbi i. példával szemléltetett, és az A-reakciővázlaton bemutatott szintétisütőn. Eszerint a Hl) általános képletű - ahol R.~ és jelentése a fenti vegyüieteket ügy állíthatjuk elő, hogy először egy 3-alkoxi-fenil-tinit egy erős bázis jelenlétében egy 4'-alkoxi-f.-enacil-toromiddal reagáltatunk. Az esen átalakításhoz használható, alkalmas bázisok például - de nem .kizárólag a kálium-hidroxid és nátrium-hídroxid. A reakciót jellemző módon standban vagy víz és etanol ©legyében, körülbelül 0°C és körülbelül 50°C y φ Φ φ φ *

X Φ * * * * * « φφ φ közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A következő lépes az aril-fenacii-szulfíd gyürűzárása. A gyűrűzárást egyszerűen végrehajthatjuk oly módon, hogy az aríl~íenacíl~ssulfidőt polifoszforsavban melegítjük. A gyűrűzárást jellemző módon ifeörüibelhrS' 80 °C és ^-e^wÁb^-luá 120'^SC közötti, és előnyösen 8'5°C és OO^C közötti hőmérsékleten végezzük. A (II) általános képletü benzotiofent jellemző módon átkristáiyosítással tisztítjuk meg. így például, ha

R⁴ jelentése metoxicsoport, és

R⁵ jelentése metílcsoport, akkor ezen (11/ általános képletü vegyületet etil-acetátből kristályosíthatjuk át.

A jelen találmány szerinti termék -előállításához használt aoilezöszereket, a (III) általános képletü vegyüieteket a B-reakeióvázlattai szemléltetett szintez isútoii állíthatjuk elő,

ahol a e	í- reakció-vázlatban szereplő	általános képletekben
R2, R3,	Rb és HX jelentése a fenti,	és
R	jelentése 1-4 szénatomos	alkilcsoport.
	Általában ügy járunk el,	hogy egy 4-hidroxi-benzoesav

-{1-4 szénatomos alkil)-észtert egy szervetlen bázis jelenlétében klor-etil-aminnal alkilezünk, majd. az észtercsoportot eihídrolizálva olyan (III) általános képletü vegyülethez jutunk, ahol

R^fc jelentése hídroxilcsoport.

Az (15 általános képletü vegyületek előállításához használható klór-etil-aminok például az 1~{2-klőr-etii}-píperidír

* «. φ * A A ~ í2-klór·· -efc.il}^:-mórföl in. és az 1-<2-klór-etil)-plrz'olidin <

Az esen alkilezéshez használható, alkalmas szervetlen bázisok például a kálium-karbonát ás a nátrium-karbonát. Alkalmas oldószerek a ném~reakciók.épes, poláros szerves oldószerek, mint például a metál-etil -keton és a dimetil - formamid. Az és zts.ro söpörtök a szokásos, önmagában ismert szintetikus kémiai módszerekkel. hidrolizsijuk el, például úgy, hogy az alkilezett közti terméket egy vizes savval vagy bázissal reagálhatjuk. így például az etil-észtert könnyen elhidrolizálhatjuk egy vízzel elegyíthető szerves oldószerben, például metanolban, 5 normál nátrium-hidroxid-oldattai való reakció útján. Az elegyet tömény sósavval megsavanyítva a (Σ1Ϊ; általános képletű, ahol

R^ jelentése hídroxilesoport,· vegyületet kapjuk, sósavai sója formájában.

Az R® helyén klőfatomot vagy brörnatornot tartalmazó (111? általános képletű vegyüieteket úgy állíthatjuk elő, hogy az R®' helyén hidroxi Ícsoportot tartalmazó (III) általános képletű vegyüieteket halogénezzűk. Alkalmas halogénezőszerek például az oxalil-kioriá, ticnii-klorid, tionii-foromid, roszfor-tríbromid, trifoszgen. és a foszgén. R~ jelentése előnyösen kiőratom. Az ezen reakcióhoz használható, alkalmas oldószerek például a diklőr-metán, 1, 2-diklör-benzol, klór-benzol és az 1,2-dikiör-etan. A halogenezési reakciót előnyösen ugyanabban az oldószerben hajtjuk végre, mint a következő acilezési reakciót, A klórozó reakcióelegyhez hozzáadunk katalitikus mennyiségű, féárűéteel'öjí 0,05 egyenérték és 0,25 egyenérté.k közötti mennyiségű.

IS dimetil-formamidot. Ha a reakciót 1,2-diklőr-etánban végezzük, akkor a reakció körülbelül 47 °C hőmérsékleten 2 -· 5 éra alatt teljesen lejátszódik. A (111} általános képletű, ahol R^c jelentése klóratora, vegyüieteket szilárd, formában, vagy pedig diklór-aietánnal, 1,2-díklőr-benzollal,. klőr-benzolla.1 vagy I,2~diklőr-etánnai készült oldataik vagy elegyeik formájában tárolhatjuk. Előnyösen ügy járunk el, hogy a klórozási reakciót és az acilezési reakciót egymás után, ugyanabban a rsakcíőedényben végezzük el.

A 2-aríl-S~h.idroxi-3~ [4- (2.-amino-etoxi) -benzoii] -benső[bJ tiofén-származékokat előállíthatjuk két.....lépésben, acilezéssel, majd est követően a fenol-éter-csoport dezalkilezésévei, vagy pedig elvégezhetjük e két reakciót egymás után, ugyanabban a reakcíőedényben, Az alábbi bekezdésekben a lépésenkénti szintézist ismertetjük. A (IV) általános képleté acilezett benzotiofén-származékokat mint kostítermékeket a C-reakoiövázlattai szemléltetett úton állíthatjuk elő, ahol. as említett, reakciővázlatban. szereplő általános képietekben

R^:, E ³, R , R⁵, R⁶ és HX jelentése a fenti.

Általában ügy járunk el, hogy a (TI) általános képletű bensőtiofén-származékot mint kőztíterméket - aeiiezö katalizátorként bőr-trikloridőt vagy bór-tribromidot használva - egy (III) általános képletű vegyülettel acilezzük. A reakciót valamely szerves oldószerben, például díklor-metánban, 1,2-diklőr-etánban, 1,2-diklör-benzolban, bróm-benzolban, kloroformban, 1,1,2,2 ·· -tet.raklór-etánban, 1,2,3-tríklór-propánban vagy fluor-benzolban '* ·» «. *« * « ♦ *

».»·♦ «·♦ *» hajtjuk végre. Az acilezést előnyösen diklőr-metánban, kiőr-benzolban vagy 1,2-diklőr-etanban végezzük . Még előnyösebben az acíiezést diklőr-metánban végezzük. A -(XX) általános képletű vegyuletek acilezési reakciójának sebessége, és a (II) és (IV) általános képletű. fenol-éterek dezalfcilezési reakciójának sebessége az oldószer megválasztásától, a reakció hőmérsékletétől és a bőr-trihalogenid megválasztásától függ. Miután az egy vagy több nem-védett fenolos csoportot tartalmazó (11) általános képletű vegyületeket ilyen körülmények között nem lehet könnyen acilezní, a lehető legcsekélyebb mértékűre kell visszaszorítani a dezaikilezést. Miután a fenol-éterek dezalkirezeséhez előnyösebb a bőr-tribromid, az aeilezés fcatalizáiásához előnyösebb bőr-trihalogenid a foór-trikioríd. Ha foőr-trikloriddal katalizált reakciót végzünk diklőr-metánban, akkor az aoiiezést szobahőmérsékleten végre tudjuk hajtani, és eközben a (II) és (ÍV) általános képletű vegyuletek csak igen csekély mértékben dezalkiIeződnek. Más oldószerekben az aoiiezést alacsonyabb hőmérsékleteken, például. -10°C és rlö^aC közötti hőmérsékleten hajtjuk végre, hogy ezáltal csökkentsük a. reakció kiindulási vegyűlefcének és termékének dezalkilezését. Abban az esetben, ha

R~ jelentése kiöratom, akkor az aoilezéshez legalább 2 mől egyenértéknyí bőr-tríhalogenid szükséges. Ha acilezőszerként az R° helyén híöroxilesoportot tartalmazó benzoesavat alkalmazunk, akkor jellemző módon 5 egyenértéknyí mennyiségű bor-trihalogenídet használunk. A (IV) *

általános képietű vegyületeket hídrokloridjuk vagy hidrobromódjuk formájában, vagy pedig szabad bázis formájában különíthetjük el.

A ketlépéses eljárásban a !i\') alt alános kapistű aczlezett köztiterméket a D-reakeiövázlattal szemléltetett módon dezalkilezzűk, és így jutunk az (I) általános képietű vegyületek hez, ahol az említett általános képletekben

R²-, R^z, S~7 iX, és HX jelentése a fenti .

Eszerint az (15 általános képietű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (IV) általános képietű vegyület sósava» vagy brőm-hidrogénsavas sóját bór-tribromidöal vagy 'bőr-trlkioriddal reagáltatjuk. A dezalkilezéshes előnyösen használt. bor-trihalogenid a bőr-tribromid. Szfc a dez-alkilezési reakciót számos szerves oldószerben elvégezhetjük, ilyen oldószerek például a diklór-metán, 1,2-dik.lór-etán, kloroform, 1,1,2,2-•tetraklőr-efcán, 1,2,3-triklör-propán, 1,2-diklőr-benzol és a fluor-benzol. Az előnyös oldószer az 1,2-diklór-etán. Ha kiindulási vegyületként savaddíciős sőt használunk, akkor ezzel igen csekély mértékűre csökkenthetjük az amino-etil-csoport dezalkiléceséből származó melléktermék mennyiségét. Ha oldószerként diklór-metánt alkalmazunk, a bőrtartalmű reagens bor-trikloríd, akkor a reakciót általában ^érüibe^á^> 55^OC és kőrü-lfeeAűüt 7S^aC közötti hőmérsékleten hajtjuk végre, és így az (I) általános képietű vegyületet kapjuk; eközben az amino-etil-csoport nem hasad kimutatható mértékben. Mas oldószerekben, például kloroformban, 1,2-dikiőr-etínban, 1,2-dikiőr-benzolban vagy fluorφ ΦΦ ♦ χ * » -♦ jA _j-benzolban a dezalkilezés már szobahőmérsékleten könnyen lejátszódik.. így például, ha oldószerként 1,.2-dik'lőr-etánt használunk, akkor a reakciót általában 25³C és 3S°C közötti hőmérsékleten végezzük, ebben az esetben se® következik be az amino-etil--csoport kimutatható mértékű hasadása, Ahhoz, hogy a reakció elfogadható hosszúságú idő alatt teljesen lejátszódjon, jellemző módon legalább 4 egyenértáknyi mennyiségű bőr-trihalogenid reagenst használunk.

Előnyősén, az (I) általános képletű vegyületeket a (II) és (Ili) általános képletű vegyületekből kiindulva, ugyanazon reakeióelegyben állítjuk elő. amint ezt az E-.reakció-váz lat szemlélteti. Az említett reakeíovázlatban szereplő általános képletekben

R-^l, F, Rb, R^, R°, R⁶ és- HX jelentése a fenti.

Eszerint a (Ili általános képletű benzotíofén-származékot bőr-trikiorid vagy bőr-tribromid jelenlétében egy UÍI) általános- képletű vegvülettel acíiessük; ha a két reakciót ugyanazon reakeióelegyben végezzük, akkor előnyösen bőr-trikioridot használunk. A reakciót többféle oldőezerben elvégezhetjük, ilyen oldószerek például a kloroform, diklór-metán, 1,2--diklőr-etán, 1,2,3-hríklőr-propán, 1,1,2,2-tetraklőr~etán, 1,2-dikl.ór-benzol és a fluor-benzol., p szintézishez előnyösen 1.2-diklőr-etánt használunk belét! 25 ''^; C oldószerként. A reakciót kérűlhe-lűí -10-°C és yjőmre—közötti, és előnyösen 0°C hőmérsékleten hajtjuk végre,

Célszerűen ügy járunk el, hogy a (II) általános képletű foenzot iof én.-származék koncentrációja 0,2 mólos és ?-Y

1,0 bőios között van. Az acilezési reakció általában

- 8 óra közötti idő alatt teljesen lejátszódik. Ezután a (IV) általános képletű vegyüíetet, az acilesett benzotíofén-származékot elkülönítés nélkül alakítjuk át az fi) általános képletü vegyületté. Ezt az átalakítást úgy végezzük, hogy az elegyhez a bőr-tríhalogenid további mennyiségét adjuk, és a reakeióelegyet melegítjük. A reakcióeiegyhez előnyösen 2 ·· 5 mól egyenértéknyi, és legelőnyösebben 3 mól egyenértéknyi bőr-trikioridot adunk. A reakciót 25 °C és 4 0^öC közötti hőmérsékleten, és előnyösen 35⁶C hőmérsékleten hajtjuk végre. A reakció általában 4 - 48 óra közötti idő alatt teljesen lejátszódik. Az aeílezési/dezalkilezési reakciót ügy fagyasztjuk be, hogy az elegyhez egy alkoholt vagy alkoholok elegyét adjuk. A reakció befagyasztásához használható, alkalmas alkoholok például a metanol, etanol és az ízopropanol. Előnyösen úgy járunk el, hogy az aeiiesési/dezalfcílezési reakcióelegyet hozzáadjuk etanol és metanol 95 : 5 arányú elegyéhez. az etanol lehet szobahőmérsékletű vagy felmelegíthetjük forrásig, előnyösen forrásig melegítjük, ha a reakció befagyasztását így végezzük., akkor az (1; általános képletű vegyület célszerűen kikristályosodik a kapott alkoholos elegyböl. Általában a kiindulási benzotiofén-származékra számítva millimőlonként

1,25 - 3,75 ml alkoholt használunk.

Ezen, ugyanabban a xeakcíőedényben elvégzett eljárásban, ha bőx'-trikioridot használunk, a kristályos terméket a sósavas ső szoivátja formájában különítjük el. Az ilyen kristályos «» φ χ φ ♦ Φ χ * «

Φ _φ φ *« Φ X* φ « · φ. « « * * *φ φφ »* * ** szo'lvátokat különféle körülmények, között kaphatjuk.

A jelen, eljárásban előállítható termék formája általában az aoilezési/dezalkilesesi reakció oldószerének megválasztásától, a bőr-trihaiogenid megválasztásától és a reakciőelegy feldolgozásának körülményeitől függ.

Az (I) általános képletű vegyületeknek egy különösen gól használható· szolvátja az 1 , 2-diklőr-etánnal képzett szervát, Szt a szóivátót ügy állítjuk elő, hogy az ugyanazon reakcióedényben kivitelezett aeilezési/dezaikilszési eljárást 1,2-diklőr-etánban hajtjuk végre. Abban az esetben, na pJ- jelentése hidroxilesöpört,

Ό

R⁴ és R° együttesen, a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal együtt piperidínoosoportot képez, és

HX jelentése sósav, akkor az 1,2-drklcr-etánnal képzett szolváfc két különböző formában létezhet. Az egyik, I. kristályformának nevezett kristályos szolvát formát ügy állítjuk elő, hogy a bőr-trikloriddal katalizált acllezési/dezaikilezési reákeiőeiegyet etanollal fagyasztjuk be. E kristályforma előállításához előnyösen etanol és metanol SS : 5 arányú elegyét használjuk. Ezt a meghatározott kristály-formát az 1. táblázatban bemutatott röntgenéitfrakciós vonal eloszlással jellemeztük.

<fr Φ « X

XX

X χ 9 A *

4> « H ií «Α · ·· 24 1. TÁBLÁZAT

d-vonalak távolsága	I/Irx
(Angstrom)	ÍXlOO)

16 ,1265	3,80
10,3744	8,6 3
8:,3746	5,29
7,9883	36,71
7,2701	.5, O S
6.SS 6 7	70,77
6,2531	6,79
6,2531	6,7.9
5,5616	2 4 , 0 5
5,3879	100,00
5,0471	89,64
4,7391	85,96
4,6777	3 9,36
4,6332	íd z~ Λ O Z, , o V
4,5191	' / f
4,2867	36,82

·»'* »* φ» d-vonalak távolsága ÍAnqstrom)

4,2365

4,18 16

4,0900

3,94 96

3,7869

3,7577

3,6509

3,5751

3,5181

3,4964

3,4361

3,3610

3,3115

3,2564

3,2002

3,1159 e,u3 %/ , S 7 4 4 <8174

2,7363

4./ XQ, ixlOO}

41,66

9,60

11,28

11, 85

36,25

56,16

40,62

15,65

21., 52

18,53

3,60

6,21

4. oc.

7,3 6

3,8 0

15,77

14,84

6 7

10,82

11,51

Φ W« ♦« »♦*:* ** φ « Φ «τ Μ Φ * * .

» Κ « < ** • « ♦ » « ♦ « φ«χ J6« «* * **

A kristályos anyagban az alábbiakban leírt nagyfelbontású folyadék-kromatográfiás vizsgálat szerint a ő-~hídrox.i-2~

- .(4 ~hidroxi-fen.il} -3- [4- (2-piperídino-etoxi) -benzoill -benzo [bj tiofén-hidroklorid mennyisége körülbelül 87,1 %. A kristályos anyagban az ^XH-NMR-spektroszkópiai vizsgálat .szerint az 1,2-diklör-etán mennyisége körülbelül 0,55 möl egyenérfcék.

Az egykristállyal végzett röntgendiffrakciós vizsgálat céljára elkészítünk az I. krístályformájú, 1,2-díklör-etánnal készült ssolvátböl egy nagyméretű, analitikailag tiszta egykristályt. Ezt az egykristályt úgy állítjuk elő, hogy a S-hídroxi-2- (4-hidrox.i~f.enil) --3-- [4- (,2-piperidino-etoxi) -benzo.ilI -benzolb] tiofén-hidroklorid telített metano'los oldatát 1,2-dikIór--etánnal telített atmoszférába helyezzük (lásd a li. példát) , A vizsgálat során a 2δ < 116° tartományban 8419 reflexiót (visszaverődést) észlelünk, és ezek segítségével határozzuk meg a szerkezetet, A röntgenéit frakcióé módszerrel meghatározott .szerkezet világosan mutatja, hogy ^a kristályos anyag az 1,2-diklőr-etán.na.l készült, olyan szolvát, amelyben az oldószer és az oldott anyag mólaránya 1:2. Az egykristállyal végzett röntgendiffrakciós vizsgálati adatokból a poralakü mintára, .számított, elméleti röntgendif írakciós spektrum^ azonos az .1, táblázatban megadott spektrummal, jelezve, hogy e két szolvát forma azonos,

A második kristályos szolvát forma, amelyet 11, kristály formának nevezünk, hasonló az 1. kristálytormához. Est a második formát ágy állítjuk elő, hogy az 1,2-diklőr-etánban végrehajtott, bőr-fcriklo.ri.ddal. katalizált acilezési/dezalkilezési reakciót metanollal fagyasztjuk be. Sgy másik lehetőség szerint a. faőr-trikloridd&I katalizált acilezési/dazalkilezési reakcióban oldószerként 1,2,3-triklór-propánt használunk, ebbe: a változatban az említett kristályforma 1,2,3-triklőr-propánna; képzett szó Ivat ját kapjuk. S krist áiyf ormát a .röntgendiff rakciős spektrumának a 2. táblázatban megadott, vonaleloszlásával jellemezzük.

röntgendiffrakciós vonaleloszlása d-vonalak távolság (Aiigstroffi)

j. 0 ,4.5 i 1

8,9173

8,4765

8,0095

7,3068

6,60 94

5,619 6 , 4 2 23

5,1959

5,0 74 6

4,8017 íxlOO)

22,64

10,73

5,31

50,35 ,23

79,23

22,34

89, 86

11,81

74,90

100,00 d-vonalak távolsága

Ι/Ιλ (Angsferom) íxlOO)

4. 7262	57,37
4,6 569	53,35
4,5378	96,75
4,4376	10,33
4,3357	56,89
4,2782	43,23
4,2-129	40,94
4,1037	12,80
·> ces n
	J.*± , l O
-¾ a « < a	o '1 -?
s-· f ds	O , ±
3,, 7999	42, 13
3 .7662	57,09
3,6738	38, 58
3,5701	18,50
3,5393	19,00
3,4622	39, 57
3,3867	5,02
3,3321	4,33
3,2686	6,79
3,1535	14,86
3,0450	13,58
2 .. 5028	1.2,30
2,8302	19,59

d-vonalak távolsági ÍAngstrom)

2,7544

2,6366 íxlQO)

12,3 0

6,32

A kristályos anyagban, jelenlevő 6-hídroxi-2-(í-hidrcxi -fenil)~3“[4-(2-piperidino-etoxí)-benzoíl]-benzo[fo]tiofén-hidroklorid mennyisége körülbelül -86,8 %, A kristályos anyagban jelen levő 1,2-diklór-etán mennyisége körülbelül 6,5 % (a gázkromatográfiás meghatározás szerint).

Egy további kristályos szolvatált formát III. kristály formának nevezünk. Ezt a. kristálytormát ügy állítjuk elő, hogy a bőr--tríkloríddal katalizált acilezési/dezalkílezési eljárást diklőr-metánban vagy kloroformban mint oldószerben hajtjuk végre Ezt a kristályformát a röntgendiffrakcióé spektrumának a 3. táblázatban megadott, vonaleloszlásával jellemezzük.

♦ .5 U

1. fc cistályfox'ma röntgendiffrakclős vonaléi őszi ása d-vc tavoisaga jAnqstrom) . 0,3 5 9 8

8,9032

8,3125

7,9818

7,2033

3,5411

8,2.3 8 7

5,5589

5, 3 6 -8 9

5,0272

4,7085

4,6406

4,6199

4,5347

4,4318

4,2589

4,2067

I/I^

X?

(xlOO)

14,40

10,19

7,61.

41,03

7,34

74,18 , 3 9

20,11

100,00

95,92

39,13

73,3 7

77.53

9,70

9,86

47,69

44,43

44,18 d'-vonalak távolsága ΐ/Ι₀ íAngstrom)

4,0957

3,334?

3,7818

3,7514

3,5375

3,577 3

3,5037

3,4405

3,. 4270

3,3058

3,2611

3,1046

3,0263

2,8536

2,8131

2,7305 íxlOö)

11,95

11,28

40,90

53.53

36,58

20,11

25,14

32,34

0,54

12,64

9,65

12,77

17.53

8,29

12,03

8,97

Ά kristályos anyagban jelenlevő 6-hidroxi-2- (4-hidroxi- -fenil)-3- [4 - (2-pipsridino-etoxi)-benzol13-benső[bjtiofsn-hidroklorid mennyisége körülbelül 80,4 % (a nagyfelbontású folyadék-kromatográfiás vizsgálattal meghatározva). A kristályos anyagban jelenlevő kloroform mennyisége körülbelül 0,42 möl egyenérték (az spektroszkópiai vizsgálattal meghatározva) .

Α 6-hidroxi-2 - (4 -hidroxi fenil} - 3- [4- {2 -piperidino-etoxi)-bensőül-bsnzo[b]tiofén-.hidroklcriá egyik előnyös kristályos formája egy nem szolvatált kristályos forma. Ez a meghatározott forma előnyösen alkalmazható· gyógyászati Résziemé nyék előállításához, miután nem tartalmaz olyan oldószert, amely káros hatást gyakorolhatna a kezelt betegre. Szt a kristályos formát úgy állíthatjuk elő, hogy a fentiekben leírt, bor-trikloróddal katalizált, acílezési/dezalkilezésí reakcióval előállított, szolvatált hidroklorld sőt átkristályosítjak. Álta Iában ágy járunk el,· hogy a szolvatált hidroklorld sőt hozzáadjuk nátrium-hidroxid metanollal vagy metanol és víz elegyével készült, oldatához. A feloldáshoz legalább 1 egyénérteknyí menynyi ségű bázist használunk, ezáltal biztosítjuk a hidrokloríd so szabad bázissá való átalakítását. Adott esetben .a kapott oldathoz aktivszenet adunk, hogy így megkönnyítsük a szennyezések el távolítását. Ezután az elegyet adott esetben megszűrjük, hogy így eltávoiítsuk az adott esetben jelenlevő aktívszenet, valamint az oldhatatlan szennyezéseket. A szürletet adott esetben egy alifás szénhidrogén-típusú oldószerrel, például hexánnal vagy heptánnal kirázzuk, így távolítjuk el az aoílezésí/dezalkilezésí reakcióban használt egyes oldószerek maradékát. Erre a kirázás! műveletre akkor van szükség, ha az aoilszési/dezalkilezésí reakciót valamely aromás oldószerben, például fluor-benzolbán, brőm-benzoiban vagy o-díklőr-benzolban hajtjuk végre. Ezután a metanolos oldatot sósavval, például fi gázalakü vagy vizes sósavval megsavanyítjuk, ennek hatására a

6-hidroxi-2~ (4-hidroxi-fenil) -3- [4- (2-piperidino-etoxi) -benzoil] Λ

-benzo [b] {tiofén ne® szolvatált hidroklorid só formájában kiű' kristályosodik. A kapott kristályos szuszpenzíót előnyösen körülbelül :i óra és körülbelül 2 óra közötti, ideig szobahőmérsékleten keverjük, ezáltal biztosítjuk a teljes kikristályosodást.

jm szolvatált kristályos formát úgy különítjük el, hogy k szűrjük, majd csökkentett nyomáson megszárltjuk. Ezt a kristályformát a röntgenülffrakoiös spektrumának tatott vonaleloszlásával jellemezzük.

iblásatban foemuγη ·Λ v χ r? χ rr« :: .< .rí .» j.J A A A t

A nem szolvatált kristáiyforma rontgendiffrakoiös spektrumának vona1e1osz1á s a d-vona1ak t avo1sága (Angstrom) _f33G4 _{ 35 SS·

8,4625

I/I_O ÍX.ÍOO;

71,31

33,16 .08

7,3838 * * d-vonalak távolság;

(Angttrom) .0 / ,Λ.ζΛ ' k?

(xlOü í

6,9907

6,6346

6,1717

5,9975

5,9135

5,6467

5,4773

5,2994

4,5680

4,79I0

4,6614

4,5052

4,3701

4,2516

4,2059

4,1740

4,0819

3,9673

3,9318

3,3775 p 7 0 9 3

3,6561

5,80

51,04

9,57

5,67

9,37

38,4 7

10,54 ς q« ~ f \·' “? r; r.

vJ ! ( V

5,75

9,03

69,99

7,6 4

65,07

12,44

22,53

100,00

9,07

3,3 8

21,65 * ♦ $ * » 4 #♦ ♦ ♦ u

444 χ «« d - von a 1 a k t ávo .1 s ága ÓAngstrom)

1/I_Ö

1x100)

3, se

3,4322

3,4133

3,2738

3,1857

3., 1333

3,8831

3,0025

2,9437

2,8S42

2,7904

2,7244

2,€652

13,02

4,65

10,23

8.9 0

6., 24

Λ 3

12,13

4.9 6

7,70

11,95

3,05

3,32

7,30

A kristályos anyagban jelenlevő 6--hidroxi-2- (4-hidroxi -fenil) ~3~ ^:(4- (2-piperldino-etoxi) -benzoil] -benzo[b] tiofén-hidroklorid mennyisége legalább 95 %.

A nem szolvatált. kristályos anyag előállításának egy második módszere abban áll, hogy a 6-hidroxi-2 (4-hidroxi-feni!) -3- [4- (2-piperidíno-etoxi} -benzol!] -berzo [bj tiofén-hldroklorid bizonyos szolvatált formáit kristályosítjuk. Általában ücjy járunk el, hogy a szolvatált hidrokloridsot feloldjuk metanol és víz forró 50 ®C ás .körnlfcelü·^ az elegy forrpontja közötti hőmérsékletű? elegyáben, amelyben a víz mennyisége frörnám heá-űX 3 térfogati- és körúlbe-iü'i 10 térfogati' között van. A kapott oldatot megszűrhetjük az oldhatatlan szennyezések eltávolítása céljából. Ezután az oldatról vagy a szűrletről az oldószert ledeszt;illái.juk, így a nem szolvatált kristályos anyaghoz jutunk. Ezt. a nem szolvatált kristályos anyagot a szokásos, önmagában ismert módszerekkel, például szűréssel, majd szárítással különítjük el. Ezt a metanol és víz forró elegyét alkalmazó kristályosítási eljárást használhatjuk a nem szolvatált kristályos formának bizonyos olyan, kristályos szolvátokböl kiinduló előállítására, ahol a szolvárban jelenlevő oldószer forrpontja körülbelül 85°C-nál alacsonyabb.

A nem szolvatált kristályos anyag tisztább, mint a fentiekben említett szabadalmi leírásokban ismertetett eljárásokban kapott termék. A jelen találmány szerinti termék mentes az alumínium-tartalmú szennyeződésektől, ugyanügy, mint a klórozott alifás szénhidrogén típusú oldószerektől és az aromás oldószerektől . Ez a nem szolvatált kristályos forma különösen előnyösen alkalmazható gyógyászati készítmények gyártásához.

« φ

A jelen találmányt a továbbiakban, a találmány oltalmi körének mindennemű szűkítése nélkül, példákkal szemléltetjük. Valamennyi kísérletet pozitív nyomású száraz nitrogén alatt végezzük. Valamennyi oldószert és reagenst a kereskedelemben kapható formájában használjuk. A százalékos arányokat általában tömeg alapon számítjuk, kivéve a nagyfelbontású folyadék-kromatográfiás műveletekhez használt oldószereket, amelyeket térfogatszázalék formájában adunk meg,. A proton mágneses magrezonancia p-H-NMR) spektrumokat egy Bruke AC-300 FIOTiR spektrométeren mérjük, 300,135 MHz: térerősség mellett. Az. olvadáspontokat differenciális pásztázó kalorimetriával (different.ial scanning calorimefcry, DSC) határozzuk meg, egy TA CCS 2920 típusú készüléken, zárt cellában, 2°C/perc fűtési sebesség mellett, A röntgen pordiffrakciós spektrumokat egy Siemens D5000 típusú röntgen.pordiffraktométeren vesszük fel, réz sugárzást és Sí(Li) detektort használva·.

A reakciók előrehaladását általában nagyfelbontású folyadék-kromatográfiás módszerrel követjük. A savklorid, vagyis azon (III) általános képletű vegyület, ahol

R·' jelentése klóratom, előállítására szolgáld reakciót egy Sorban EX-CS oszlopon (méretei: 25 cm x 4,6 mm belső átmérő, részecskeméret: S μ) követjük, eluensként S0 mmól foszfátot (káiium-díhidrogén-foszfátot} és 10 mmol oktán-szulfonátot tartalmazó vizes oldat (pH ~ 2,0) és **♦ acetonitríl -60- : 40 arányú elegyét használjuk, A. (III) általános képletű vegyületből metanollal származékot készítünk, ás a metil-észter mint összehasonlító standard alkalmazásával határozzuk, meg. A reakciót úgy követjük, hogy a savklorid oldatának körülbelül 0,3 ml térfogatú részletét hozzáadjuk 1 ml, nagyfelbontású folyadék-kromatográfiás vizsgálatokhoz megfelelő tisztaságú metanolhoz. A. kapott elegyet erélyesen rázzuk, és hagyjuk, hogy a származék kialakuljon., 3Θ perc múlva a mintához hozzáadunk 6 ml aoetonitrilt, majd a fent leírt eluenssel löö ml térfogatra hígítjuk.

Az acílezési, dezalkilezési, vagy pedig acilezési/dezalkilezési reakciók előrehaladását szintén nagyfelbontású folyadék- kromatográfiás vizsgálattal követjük. A reakcióélégy egy mintáját egy Zorbax RX-CS oszlopon (mérete: 25 cm x 4,6 mm belső μ} vizsgáljuk, e célból az alábbi táblázatban megadott összetételű oldöszerelegyefckel gradiens elúciőt végzünk.

Gradiens elűciő oldószerelegye mo «perc;

z

5

3ö

5

5

0

5

C>

A: 0,05 mólos perklőrsav-oldat (pH - 2,0}

Bacetonitril

A reakcíóelegyet. ügy vizsgáljuk, hogy egy 0,1 - 0,2 m ;.érfogatú mintáját az A/B oldószerek 60 : 40 arányú elegyével 50 ml. térfogatra hígítjuk. Továbbá, az átkristályosítások anyaLúgjaiból is hasonló módon készítjük el a vizsgálati mintát,

A kristályos anyagban a 6-hidroxi-2-(4-hidroxi-fenil} -3- [4- (2 -piperidino-etoxi) - benzol 1] -benzoffoj tio.f én-hidroklorid százalékos arányát (tisztaságát) az alábbi módon határozzuk meg 1 kristályos szilárd anyag 5 mg tömegű mintáját bemérjük egy LOO ml térfogatú mérolombikba, és feloldjuk 75 mmól kálium-fősz ♦ » fát puffért (pH = 2,0) és acetonitrilt 70 .: 30 térfogat arányban, tartalmazó elegyben. A kapott oldat 10 μ térfogatú részletét nagyfelbontású folyadék-kromatográfiás módszerrel vizsgáljuk, ehhez egy Zorbax RX-CS oszlopot (méretei: 25 cm x. 4,6 mm belső átmérő, részecskeméret: 5 μ), és ultraibolya detektálást (280 nm használunk. A vizsgálathoz az alábbi táblázatban megadott összetételű oidősserelegyekkel gradiens elüciőt végzünk.

Gradiens eiűciő oldószerelegye (a tisztaság meghatározásához)

Idő· (perc)

ö	7 0	3 0
12	7Q	3 0
14	25	75
16	70	30
25	70	3 0

A: 75 mmóios kálium-dihidrogén·-foszfát puffer (pH = 2,0)

B: acetonitrü

A 6 hiároxi·- 2 - (4 -hídroxi-fenil) -3- [4- (2-piperidino-etoxi)-benzoil]-benzo[b]tiofén-hidrokloridnak a mintában jelenlevő százalékos mennyiségét a csúcs alatti területből, valamint ♦ » 9**9 9 * ♦ X 9 * 9 « X* ν 9* » 9 > » X 9 a kalibrációs görbe meredekségéből (m) és tengelymetszétéből (fo), az alábbi képlettel számítjuk ki;

Vos tisztaság - csúcs,,, alattl_;..^^ralet....o^b a„„mlnta„„t.é.r.fpgata....íml).

m x a minta, tömege (mg)

A kristályos anyagban jelenlevő oldószer, például metanol, etanol vagy 1,2~díklőr~etán százalékos mennyiségét gázkromatográfiás módszerrel határozhatjuk meg. S célbői a kristályos szilárd anyag egy 50 mg tömegű mintáját bemérjük egy 10 ml térfogatú mérő lombikba, és feloldjuk 2-butanoi 0,025 mg/ml koncentrációjú, dimetii-szülfoxiddal készült oldatában. A kapott oldat egy mintáját gázkromatográfban vizsgáljuk, s célra egy DB Wax. oszlopot használunk (méretei: 30 m x 0,53 mm belső átmérő, részecskeméret:; lg), az áramlási sebesség 10 ml/perc, a készülék lángionizáciős -detektorral működik. Az oszlop hőmérsékletét 12: perc alatt 35°C-rői. 230°C-ra emeljük. Az oldószer mennyiségét a belső standardhoz (2-butanol) hasonlítva az alábbi képletből számítjuk ki;

oldószer % - C x ]2 x G χ I

D F Η , ahol

C ~ az oldószer csűcsaránya a mintában D - a standard átlagos csűcsaránya az adott oldószerre nézve

E - a standard átlagos tömege ♦ * *« »«. Sí« κ«

9 V ♦ * 4> « « * * * »* Φ ΦΦ * X Φ X X 4 * *··*Φ ♦ « 4 » ·:

F ~ a minta tömege (mg)

G ~ a minta térfogata (10 ml)

H - a standard oldat térfogata (10,000 ml)

X = a standard tisztasága (%? .

.1,.....£g.X.da

6-Metoxi-2- (4-metoxi-fenil) -benzoEbi t iof én

750 ml denaturált, etanolhoz hozzáadjuk 100 g 3-metoxi-fenil-tiol és 33,1 g kálium-hidroxid 300 ml vízzel készült oldatát, és a kapott elegyet körülbelül 0°C hőmérsékletre hűtjük. A lehűtött elegyhez kis részletekbe::· hozzáadaglunk 164 g 4^#-metoxi-fenacil-bromidot. Az adagolás befejezése után az elegyet további 10 percig hűtjük, majd hagyjuk, szobahőmérsékletre melegedni.

őrá múlva az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékhoz hozzáadunk 200 ml vizet. A kapott elegyet etíl-acetáttal. öaszerázzuk, és a szerves részt elválasztjuk. A szerves részt kétszer viszel, majd kétszer nátrium-hidrogén-karbonát.-oldattal, és végül kétszer nátrium-klorid-oldattal mossuk, majd magnézium-szulfáton mega zárit,juk, a szárítőszert kiszűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon 202 g a-.(3-metoxi-fení'l-tio) -4~metoxi-acetofenont kapunk. Ezt a nyersterméket metanolból kristályosítjuk, és hexánnal mossuk. Ily módon 158 g terméket kapunk, op.: 53^CG.

330 g polifoszforsavat 85°C hőmérsékletre melegítünk, majd kis részletekben, 3ö perc alatt hozsáadagolunk 124 g, az előző bekezdésben leírt módon kapott körtiterméket. Az adagolás * ·«'♦ ** ΧΚΦΦ «♦ * > ♦ X * φ φ » ί * * X ♦ * * * * V χ «** <Φ ΦΦ « φ.

befejeztével az elegyet 4S percig 90°C hőmérsékleten keverjük, majd hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni. Utána darabos jeget adunk hozzá, miközben jeges fürdőben hűtjük, A kapott elegyet 100 mi vízzel hígítjuk, ennek hatására világos-rózsaszínű csapadék válik ki. A csapadékot kiszűrjük, vízzel és metanollal mossuk, és 4 0^f-’C hőmérsékleten, csökkentett nyomáson megszárítjuk, így 113 g 6-metoxi-2^:-{.4-metoxi-fenil) -benzo-Ib] t iof ént kapunk. Ezt a nyersterméket forró metanolban szuszpendaljuk, az oldatlan részeket kiszűrjük, és lehűtött metanollal mossuk. A. kapott szilárd anyagot 4 I etil-acetátből átkristályosítjak, majd kiszűrjük, hexánnal mossuk, és csökkentett nyomáson megszárítjuk. Ily módon 68' g cím szerinti vegyületet kapunk, op. : 18? - 190,5°C.

ih-üillüh

ű.rl2-M.UeAÍdlng-A.ŰgAllc:.benz.oesay^etil,-észter

8,31 g á-hídroxi-benzoesav-etíl-észter, 10,1.3 g 1-12-klör-etil)-piperidln-monohidroklorid, 16,59 g kálium-karbonát és 60 ml met i.l-etil-keton elegyét 80°C' hőmérsékletre melegítjük.

1. óra múlva as elegyet körülbelül 55°C hőmérsékletre hűtjük, és hozzáadunk további 0,92 g 1-(2-klör-etil)-piperidín•-monohidroklóridót. A kapott elegyet 80°C hőmérsékletre melegítjük, és a reakció előrehaladását vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálattal követjük. E célra szilikagéi lemezeket, eluensként pedig stíl-acetát, acetonitríl es trietil-amin 10 : 6 : 1 térfogatarányű elegyét használjuk. A reakcióé légyhez, az 1- (2-klőr-etil) -piperidin-hídroklorítí újabb es újabb részleteit adjuk, mindaddig, míg ·- 4¾ ~ • »« »φφ« «ί»'

Φ* * ΦΧΦ » « β φ y ** χ **

X * X * » ♦ X *♦» ** ** φ φ' a kiindulási 4 ·ΐΐχόχοχ1-ό^π.ζο^^Ην-·03^ΧβΓ el ηβτη fogy. A reakció befejeződése után az elegyhez 60 ml vizet adunk, majd hagyjuk szobahőmérsékletre hölni. A vizes részt elválasztjuk és elöntjük, és a szerves részről az oldószert 4Q°C hőmérsékleten, csőkkentett. (5,3 . ISP Pa) nyomáson ledesztílláljuk. A kapott olajat további tisztítás nélkül használjuk fel a kővetkező reakciólépésben.

a. λ.....példa

é.:-.(2-Píperídínn-etpxi).-benzoesav-hidroklgrid

Körülbelül 13,87 g, a 2. példában leírt módon előállított vegyület .30 ml metanollal készült oldatához hozzáadunk 15 ml 5 normál nátrium-hidroxid-oldatot, és az elegyet 40°C hőmérsékletre melegítjük, 4,5 óra múlva hozzáadunk 40 ml vizet, majd a kapott elegyet 5 - 10^c'C hőmérsékletre hűljük, és lassan hozzáadunk IS ml tömény sósavat. A savanyítás során a cím szerinti vegyület kikristályosodik az elegyből. Ezt a kristályos terméket kiszűrjük, és 40 - 50^,3ü hőmérsékleten, csökkentett nyomáson megszáritjuk. Ily módon 83 %-os hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet, op. 270 - 271°G.

dn.....példa

4.o.í.2.-.Prperiding.,^etoxlLok^nAollokbarid^drcikR^

30,01 g, a 3. példában leírt módon előállított vegyület és 2 ml dimetil-formamíd 500 ml diklör-metánnal készült oldatához 30 - 35 perc alatt hozzáadunk 10,5 ml oxalil-fcloridot.

♦ »* φφ *«.-φφ φφ

Φ Φ ♦ * Φ » φ S * * Φ ο» Φ ΦΦ « ♦ * Φ * φ φ

ΦΦ* «X ¥5 X ί

Az elegyet körülbelül 18 órán át keverjük, majd nagyfelbontású folyadék-kromatográfiás módszerrel megvizsgáljuk, hogy a reakció teljesen lejátszódott-e. Ha az elégyben még kiindulási karbonsav van jelen, akkor további oxalil-kloridot adhatunk hozzá, A reakció lejátszódása után a kapott oldatról az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk 280 ml diklőr- metánban, és a kapott oldatról az oldószert ledesztílláljuk.

Ezt az áldási/'foepárlási műveletet addig ismételjük, míg a cím szerinti vegyületet szilárd formában nem kapjuk. A óim szerinti vegyületet szilárd anyag formájában, vagy 0,2 mólos, diklőr-metánnal készült oldata (500 ml) formájában tárolhatjuk.

t.zNet,oxi.-2.-llnme t oxi.-feni l.;..-,m -.ii.-p iperidíno - etoxi) - benzol 1 j feenzplbj.típfén-hidrpklox;íd

8,4-6 g, az 1. példában leírt módon előállított vegyület és 10,0 g, a 4, példában leírt módon előállított savkloríd 350 ml diklór-metánnal készült elegyét 20 - 25'®Ό hőmérsékletre hűtjük, a lehűtött elegyhez hozzáadunk 2,6 ml bőr-tríklorí.dót, ás kapott elegyet mechanikusan keverjük. A reakció előrehaladását a fentiekben leírt nagyfelbontású folyadék-kromatográfiás vizsgálattal követjük. 85 perc múlva a reakcióélégyben a nagyfelbontású folyadék-kromatográfiás vizsgálat szerint a termék hozama a standard 6-metoxi-2-(4-metoxi-fenil)-3~[4-(2-piperiáino-etoxi)-benzoíl]-benzo[b]tíofénre vonatkoztatva 88 %.

* ** v*'»» »« » » ♦ * » f * * Φ » 4S>

* * * » * $ ♦ **& #x $tt χ í hnbidrgxl- 2. - .1.4,_:-,hí drgxl - f eni Ij.- 3 -.1.4 ni2.-plperidino-e t gxl) - benzo, id. 1 nbenzplbj.^ltipfén::.hl,drgklpríd...i._í.2.adíklőr-e:tánp tartalmazó szolvátja JXtUálústádyformal

2,0 g 8-metoxi-2:- (4-metoxl-fenii) -3- [4- f2-píperidino-etoxi)-benzoíl]-benzo[bltiofén-hidroklcrid 20 ml 1,2-díklőr-efánnal készült oldatához hozzáadunk 2,0 ml bőr-trikloridot. A kapott elegyet körülbelül 18 órán át 3S°C hőmérsékleten keverjük. Utána a reakciőeiegyet hozzáadjuk etanol és metanol 95 -. 5 arányú elegyéhez {10 ml), ennek hatására az alkoholos elegy felforr. A beadagolás befejeződése után a kapott kristályos szuszpenziőt 25°-C hőmérsékleten keverjük, l őrá múlva a kristályos terméket kiszűrjük, 10 ml lehűtött etanollal mossuk, és 40 °C hőmérsékleten, csökkentett nyomáson megszárítjuk. Ily módon 1,78 g óim. szerinti vegyületet kapunk. A termék röntgen pordiffrakciós spektruma azonos az 1. táblázatban megadottal. Op . : 255°C, tisztaság: 88,2 %,

1,2-diklör-efcán; 7,5 % (gázkromatográfiás módszerrel meghatározva) .

2._:...„32ölda .g.::.nldzpxl-,2-:ű.4-Joidrs^i-fenrll-3.-24-Á2-;glnerldlrig.-etxxíj..--benzoilj 0

Ilii,.....kristály forma).

7,54 g, az 1. példában leirt módon előállított vegyület 10 ml diklór-metánnal készült elegyét és 140 ml 0,21 mólos,

a. 4. példában leírt módos előállított, savklorid 0,21 mólos,

diklőr-metánnal készült savklorid-oldatot bemérünk egy zárt Hastalloy Parr-készülékbe. Az oldatot 0^öC hőmérsékletre hűtjük, és hozzáadunk 7,2 ml bór~trikloridot. A kapott reakcióeiegyet szobahőmérsékleten keverjük. 3 óra múlva az elegyet 10 percig jeges fürdőben, hűtjük, majd hozzáadjuk .a bőr-trikloríd egy további, 4,8 ml térfogatú adagját. Ezután a reakcióeiegyet 75®C hőmérsékletre melegítjük, és 2,5 órán át ezen a hőmérsékleten tartjuk. Utána körülbelül 15^aC hőmérsékletre hűt.jük, és a lehűtött elegyhez 15 ml tetrahidrof uránt és 45 mi metanolt adunk.

Az így kapott elegyet körülbelül 1 órán át 18’C hőmérsékleten keverjük, ennek során kristályos szilárd anyag válik ki belőle.

A kristályos szilárd anyagot kiszűrjük, 45 ml lehűtött metanollal mossuk, és csökkentett nyomáson, 40°C hőmérsékleten 18 órán át szárítjuk. Ily módon 12,5 g cím szerinti vegyületet kapunk.

A termék röntgen pordiffrakóIős spektrumának vonaleloszlása azonos a 3. táblázatban megadottal. Op.: 207°C, tisztaság;

81,8 %, diklör-metan-tartalom; 8,4 möl egyénért ék iÜi-NMR···spektroszkópiai vizsgálattal meghatározva) .

6ηΗί·ΰΐο^.-.Ξ.;-.ί4-.Μ0Γρχί,-ίοη1.Ι..)^3-ΐ4-ΐ2-ρ1ρ5Γΐό1ηο._::;θόρΜλη1|Αηζο111η .zbenzo.r.bI.t.lQfén-.h.ldrok.IorM...1.^2-dlklór-st.ánt.....tartalmazó... szolvát ja lX_u_kristályfaMl g, a 3. példában, leírt módon előállított vegyület és 0,2 ml di metil-formamid 250 ml 1,2-diklőr-etánnal készült elegyét 0°C hőmérsékletre hűtjük, egy lehűtött, hűtőköpennyel· ellátort adagoló tölcsérbe -iO°C hőmérsékleten .8,25 ml fos2gént kondenzálunk, majd 2 perc alatt hozzáadjuk a lehűtött reakoíöelégyhez . A kapott elegyet körülbelül 47°ü hőmérsékletre melegítjük, és körülbelül 2,5 őrá múlva nagyfelbontásű folyadék-kromatográfiás vizsgalattal megállapítjuk, hogy a reakció lejátszódott-e. Szükség esetén a reakció teljessététele érdekében az elegyhez foszgén további mennyiségét adhatjuk. A foszgén fölöslegét 38 - 32°C hőmérsékleten, csökkentett (1,40 - 1,4 7 . 10^ Pa) nyomáson ledesztilláljuk,

- 4 óra múlva az oldat formájúi reakcióelegyhez hozzáadunk 13,52 g, az 1. példában leírt módon előállított vegyüíetet, A kapott oldatot 8°ü hőmérsékletre hűtjűk, egy térfogatbeosztással ellátott mérőedénybe 12,8 ml bor-trikioridot kondenzálunk, majd. ezt hozzáadjuk a lehűtött reakcióeiegyhez. Az elegyet 8 órán át 8^aC hőmérsékleten tartjuk, majd további 12,8 ml bőr-trikioridot adunk hozzá. A kapott oldatot 38°C hőmérsékletre melegítjük, majd 15 őrá múlva nagyfelbontású folyadék-kromatográfiás vizsgálattal megállapítjuk, hogy a reakció teljesen, le>§ v.s zodoú t ~ s .

Etanol és metanol 95· : 5 arányú elegyét (125 ml) felforraljuk, majd 80 perc alatt hozzáadjuk az előző bekezdésben leírt módon kapott reakcioelegyet. A beadagolás befejeztével az acílezésí/demetilezési reakcióhoz használt lombikot 30 ml etanollal bemossuk. Ezután hagyjuk a kapott szuszpenziót keverés közben szobahőmérsékletre hűlni. Az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a kristályos terméket kiszűrjük, 75 ml etanollal mossuk, és 40°C hőmérsékleten, csökkentett x^yomáson megszárítjuk. Ily módon 25,9 g cím szerinti vegyületet kapunk.

A termék röntgen pordiffrakoiős spektrumát az 1. táblázatban adjuk meg. Op.: 261°C, tisztaság: 87,1 %, 1,2-diklór-etán : 0,55 mól egyenérték (²h-KMR-spektroszkőpiai vizsgálattal meghatározva).

S.._:.....E;élda.

vcHidroxi-,2,-,,(4 - hidroxi - feni 1.)..-3-.(4,-(2-piper ídixxo - e toxl)-ben zgíIJL· - ben, zp, fb L 11 gf én - hldroklgri d ...1,.2 ,-d Iklőén á a aüt^t art almazó szó Ihétja

2,92 g, az 1. példában leírt módon előállított vegyület, 3,45 o, a 4. példában leírt módon előállított vegyület és 52 ml 1,2-diklör-etá.n elegyét körülbelül ü'^;C hőmérsékletre hűtjük. Egy térfogatbeosztással ellátott mérőedénybe 2,8 ml bör-tríklcridot kondenzálunk, és hozzáadjuk a fent leírt, lehűtött elegyhez. A reakcióelegyet S órán át O^C hőmérsékleten tartjuk, majd további 2,8 ml bőr-trikloridot adunk hozzá. A kapott oldatot 35^ÖC hőmérsékletre melegítjük, 16 őrá múlva a reakció hetej ezőáik.

ml metanolhoz 20 perc alatt hozzáadjuk az előző bekezdésben leírt módon kapott reakcióelegyet, ennek hatására a metanol forrásig melegszik. A kapott szuszpenzíót 25°C hőmérsékleten keverjük. 1 éra múlva a kristályos terméket kiszűrjük, mi lehűtött metanollal mossuk, és 4ö°C hőmérsékleten, csökkentett nyomáson megszárítjuk. Ily módon 5,14 g cím szerinti vegyü♦ * letet kapunk. A. termék röntgen poröltfrakcióé spektrumát a 2. táblázatban adjuk meg. Op. : 225^öC. tisztaság: 86,3 %, 1,2-díklör-etán: 6,5 % (gázkromatográfiás módszerrel meghatározva).

IP,· .példa ΰηΗίόΓρχί-2-.Λ4ζ.η1,0ΓρΒί-£οΜ1·ίη3ηΑ^οΑ2^·Ρΐρ:5Γίηίηο-οίροΑί^ρ4ΐζρί11^ rbenzo-lblt lóién:;

4,0 g, a 8. példában leírt módon előállított, vegyületet szobahőmérsékleten 30 ml metanolban szuszpendálunk, A kapott elegyhez hozzáadjuk 0,313 g nátrium-hídroxid 10 ral metanollal készült oldatát. Teljes oldódás után az oldathoz hozzáadunk 0,4 g aktívszenet (Barco C-60, Aldrioh Chem. Co., Inc., Milwaukee, hl). 30 perc múlva az elegyet egy díatoraaföldde.1 ÍHyfio Supar Cél ^K , Aldrioh Chem, Co.5 bevont, Whatraan #1 szűrőpapíron leszűrjük, és a szűrőréteget 10 ml metanollal átmossuk. Az egyesített száriéthez hozzácsepegtetünk 4 ml 2 normál sósavat, a kapott szuszpenziót 60 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd. a szilárd részeket kiszűrjük. A szilárd anyagot 14 ml 0°C hőmérsékletre lehűtött metanollal átmossuk, majd. S0°C hőmérsékleten, csökkenteti nyomáson körülbelül 18 órán át szárítjuk. Ily módon 3,öö g majdnem fehérszínű, könnyen önthető, porszerű anyagot kapunk.

Op. : 262TC. A termék röntgen pordiffrákeres spektruma azonos az 1. táblázatban megadottal. Tisztaságú 69,l %, rokenszerkezetű anyagok: 0,85 %.

♦* ♦« <«>., χ«, * * ♦. * «.

- S1 XT.,.....νβ.Μ*

ÁrlÜ Jrgxi - 2-.1.4,-,hí.őrgx.j., - feni 1 ).:-3.7, fclr,í2-piper idíno - etoxíi -benzol 1 j r be.nz ojt j.ti.of én - hidrák lórid,,, 1.,..2 -.dlÁi or z.gf dnt... t a rtalmag6... s zgl yá t j a

U- kristályfgrmal

A S-hídroxi-2-(4-hidroxi-fenil)-3-14-{2-piperidino-efcoxi)-benzoil]-benső[fo]tiofén-hidroklorid telített oldatát ügy késsítjük el, hogy a 10. példában leírt módon előállított vegyűlet metanollal készült szuszpenziöját éjszakán, át keverjük. Utána. az. oldatlan részeket egy Whatman #1 szűrőpapíron kiszűrjük, és a szőriét egy 20 - 25 ml térfogatú részletét beleöntjük egy 50 ml térfogatú Srlenmeyer-.lombikba. Ezt a lombikot beletesszük egy 8,9 cm x lö, 2 cm méretű üvegpohárba, amely körülbelül 10 ml 1,2-diklőr-etáht tartalmas. As üvegpoharat lezárjuk, és 24 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ennek során a metanolos oldatból egykristályok válnak ki. E kristályokat kiszűrjük és csökkentett nyomáson megszűritjük, op. : 273°C. A kapott egykristályok kristályszerkezetét. Siemens R3m/V típusú, automatizált négykörös röntgen diffraktométerrel határozzuk meg, monokromatikus réz sugárzást (lambda ~ l,54i?8A) használva. A kristályszerkezetet a SHSLXTL PLUS programkönyvtár TR.EF közvetlen rutinmódszereivel határozzuk meg. Az adatok teljes mátrixot alkalmasé, a legkisebb négyzetek módszerével végzett finomítását anizotrop hőmérsékleti faktorokkal végezzük el az összes atomra nézve, kivéve a hidrogénatomokat, amelyeket viszont isotrőp hőmérsékleti faktorokkal kiszámított helyekre illesztünk bs. A végső R-faktor; 8,02 %. A kristályszerkezeti adatokat az alábbi táblázatban mutatjuk be.

Kristályszerkezeti adatok

Pontcsoport ff'* ü

Elemi cella méretei

20,720 (?) A , 4 9 2 ·:. i ) .a

26,7'1.1 -(4:) A 'T·θ y~ f~ o £·' t; £

Sűrűség (számított!

Abszorpciós koefficiens

9-6,50(2) j

5610 (2)A

1,409 mg/m³

3,952. tm'

A rontgendíffrakcióval meghatározott szerkezet egyértelműen azt mutatja, hogy a kristályos anyag olyan, 1,2-diklőr-etánt tartalmazó szolvát, amelyben az 1,2-diklőr-etánt és a 6~hidroxi~2~ (4-hídroxí-fenil) -3- [4- (í-píperídino-etoxl) --benzoil] benzo íb] tiofén-nidroklorid mólaránya 1:2,

12. példa

6-Hídroxi~2~ (4-hidroxi-fen.il)-3-f4-(2-piperidíno-etoxl)-benzoil]

2,70 g, az 1. példában leírt módon előállított vegyület, 3,6-5 g, a 4. példában leirt módon előállított vegyüiet és 50 ml i,2,3-triklőr-propán elegyéhez hozzáadunk 2,6 ml bőr-trikloridot. Az elegyet 3 órán. át 20 - 25°C hőmérsékleten ·♦ ΦΦ ΦΦΦο X* * β X ♦ Μ Φ -φ φ tartjuk, majd további 2,3 mi bor-trikloridot adunk hozzá. Körülbelül IS óra múlva a reakoiőelegyhez 15 ml tetrahidrofuránt adunk, majd lassan bozzáadagolunk IS ml metanolt. A beadagolás után az elegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezt követően a kristályos szilárd anyagot kiszűrjük, 10 ml lehűtött metanollal mossuk, és 50°C hőmérsékleten, csökkentett nyomáson megszáritjuk, Ily módon 4,13 g cím szerinti vegyületet kapunk,

A termék röntgen pordiffrakoiős spektrumának vonaleloszlása azonos a 2. táblázatban megadottal... Op.: 236°C, tisztaság:

78,5 %, I,2,3-triklcr-propán- 0,5 mól egyenérték. (^H-NMR-spektroszkópiai vizsgálattal meghatározva.) .

13........példa

6-Bí drpxl-,2-.ílhildrpxí - f gnl 13-.ÍO-piperi dino -etoxí ? -benzoil] -benzofeltlof én-hidrpklprhd.. klorof ormot tartalmazó szolvátja .ÍJÍlL-....kríatályfprmai

A cím szerinti vegyületet a 12. példában leírt eljárást alkalmazva állítjuk ele, azzal az eltéréssel, hogy a. reakciót 50 ml kloroformban, mint oldószerben végezzük. Ily módon 4,42 g cím szerinti vegyületet kapunk. A termék röntgen, pordiffrakoiős spektrumának vonaleloszlása azonos a 3. táblázatban megadottal,

Op.; 258°C, tisztaság: 80,4 %, kloroform: 0,42 möl egyenérték tspektroszkópiai vizsgálattal meghatározva).

♦ :·>

·*'*·♦·

Ao.Hlórgxí.;;2.-;.í4-hrdrpxl-fenj,l,j rlo.llol2nPiperidi.no-etoxl.L-benzor 1] · rtolZCLLbj.tiofénJn^rolü,^^

0,313 g nátrium-hidroxid 10 mi metanollal készült oldatát 50 mi metanollal hígítjuk. A kapott oldathoz hozzáadunk 4,0 g, a 9. példában leírt módon -előállított vegyületet. Az elegyek 45 percig szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldatlan részeket egy Whatman #1 szűrőpapíron kiszűrjük, és a szűrőréteget 3 ml metanollal kimossuk. A szürlethez hozzáadunk 4 ml 2 normál sósavat, igy kristályos szuszpenziót kapunk. Másfél óra múlva a kristályos terméket kiszűrjük, 5 ml metanollal mossuk, és 45 - 5Q^WC hőmérsékleten, csökkentett nyomáson megszárít juk... Ily módon 2,103 g cím szerinti vegyületet kapunk, A termék röntgen pordiffrakciós spektruma azonos az 1. táblázatban megadottal.

Op,: 26l°C, tisztasága; 96,5 %.

15. .példa nrHídrgxi-2-.14-hldroxi-.fenili-3,-,i4-.i2.-S.1 peridlng-etoxi j..-ben.zο 11 ].

nbüAZi:hbl.tip£én-hí.árok.iorid g, a 8. példában leírt módon előállított vegyüiet

1125 ml metanol és 60 mi víz elegyét teljes oldódásig forraljuk. A forró oldatot egy Whatman #1 szűrőpapíron megszűrjük, és a szűrőréteget 200 ml metanollal mossuk. As egyesített szerletröi az oldószert ledesztiliáijuk, ennek során 1207 mi desztillatúmét gyűjtünk. A dosztíliáiás során az elegybol kristályos anyag válik ki. A kapott sznszpenzíót hagyjuk, szobahőmérsékletre hűlni, '-.T-s és a szilárd részeket kiszűrjük. A kristályos anyagot 170 ml 0°C hőmérsékletre lehűtött metanollal mossuk. A kapott anyagot csökkentett nyomáson, 60^BC hőmérsékleten körülbelül 18 órán át szárítjuk, eközben a szárítószekrényt lassú nitrogérárammal öblítjük át. ily módon 38,73 g világosbarna színű, könnyen önthető, szilárd anyagot kapunk. A termék rőntgendiffrakoiös spektrumának vonalelosziása azonos a 4. táblázatban bemutatottal. Op. :

275,S°C, tisztaság: 99,4 %, maradék metanol: <0,9 % (gázkromatográfiás vizsgálattal meghatározva), rokonszerkezetű vegyületek:

0,51 % (nagyfelbontású folyadék-kromatográfiás vizsgálattal meghatározva).

** ♦♦ »»»♦

Claims (11)

SZABADALMI IGÉNYPONTOD

1/I_O (xlOO)

1. Eljárás az <1) általános képletű, ahol R¹· jelentése 'hidrogénatom vagy hidroxilesoport;

R² és R- jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy pedig

R² és a hozzá juk kapcsolódó -^i^r^géi^a tómmal együtt egy heterociklusos gyűrűSé^ ^sopox^®t^--pé^fdá%e' pirrolidinoí^ép©«feet, , pipstidíno-«eespert-é^ hexampt ílép-imíno»4^nipox-toi jpag^norfol mo «1/ &mí JLJty· csoporbjS^-képe^r~^'n jelentése sósav vagy foröm-hidrogén-sav;

KX vegyületek kristályos -szolvátjai előállítására, azzal j e 11 eme zve, hogy

a) valamely (XI) általános képletű, ahol

R⁴ jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos. alkoxicsoport, és

S.^ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, bensőt iof én-származékot egy SX*-₃ általános képletű, ahol X^; jelentése klóratom vagy brómatom, vegyület jelenlétében -egy (111) általános képletű, ahol R^fe jelentése klőrafcom., brómatom. vagy hidroxilesoport;

HX, R² ás R- jelentése a fenti, ac i 1 e ző-s z er r e 1 meg ac i 1 e zűn-k;

♦ X

2,5882

100,00

Λ w ‘T f y ?

2,6652

2,7246

2,7904

2,8642

2,9437

2,08 ε~ · ι /\ λ

51, ν <±

22,57

2... Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy jelöntése hídroxílesöpört, és R² jelentése együttesen, és a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal együtt piperídínocsoport, jelentése metoxiesoport, jelentése metilcsoport, jelöntése klőratom, jelentése sósav, és j eléntése klóratom.

el e² és .a

R es iv*

3,36

18,02

3 3,3 8 ώ 1 j Íl'

3,0025

3,0831

3,1333

3,1857

3,2738

3,4138

3,4522

3,5037

3,5 576

3,6561

3,7096

3,9318 .3,8775

3 8,4 7

3 , .95 73 νχΐ υ 0 1 .,31

33,16

3. Eljárás nem szolvatált kristályos 6~hidroxi-2~{4-hidroxi-fenil} -.3- (4- (2-píperídino-etoxi; -benzoílj -benzo fb] tiofén-hídroklorid előállítására, amelynek a réz sugárzás segítségévei mért röntgenaiffrakcióé spektrumának a vonaleloszlása lényegében az alábbi:

β φ

64 *» φ X φ

'3 aitaxanos elkülönítjük a kristályos szóivátót,

3. Eljárás az (Il általános képletű, ahol jelentése hidrogénatom vagy hidroxilesöpört;

jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomos alkil csoport, vagy pedig a hoz.z á j uk .kepe so.1 ódé. „n 11 roaé na t omma I * . s' A . X, X i ea,.'<. ee együtt egy heterociklusos gyűrű $ pírrólidino píperidino-eeepwfe©#, hexamptilénnimino-^«c^acnxc^. vagy morfolino ί: Λ ν. . %‘i . j \ { ' *· »♦ «φ

ΗΧ jelentése sósav vagy brőm-hidrogénsav;

veovülstek kristályos szolvátjaí előállítására, azzal iellenezve

H) v«.. R⁴ j el po: -5 -J · Pv eí 3 R³ vegyulet agy képletü, ah.o' X' je' vegyület S § Cí fo) eh 4 . hogy pj- • R² és R³ Ί £ ge R⁴ ή θ l'ű Q -v Π xS. ή ,n> y > ie

4,96

4,6 5

4,03

4, 74

4,0819

4,1740

4,2059

4,2516

4. 3701

4,5052

4,6614

4,7910

4,8680

4,1037 12,80 3 , 983 0 14,76 3,SS63 3,17 3,7599 42,13 <5 _f / sy O A 57,99 3,6738 3 8,58 3,5701 18,5 0 3,5393 1.9,00 3,4922 3 9,57 3,3867 5,92 3 ; 3 Z X 4,3 3 3,2686 6,79 3,1:535 14,86 3,0450 1.3,58 ? Λ '.ί M 12,30 2,8392 1.9,59 2,7544 12, 3 9 2,6366 6,8 3

*«

61 i igénypont szerinti kristályos szoivát, ss. az l, 2-di.k.lőr-etánt tartalmazó szoivát, vagy pedig az 1,2,3-triklőr-propánt tartalmazó szoivát.

v? $-etoxi) pibenzoí: * réz

4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, nitroφ ΦΦ ·* *t ♦ X « φ ♦* »·.»*«« φ φ **Φ φφ ΦΦ. X «*

5 7,6 4

65,07

12,44

22,53 *4t φ».

φ φ φ Φ y Φ «*Φ Φ* ΦΦ « φφ φ β

5,75

5,98

57,50

5,67

5,2994

5,4773

5) 64 6 Ί

5,9135

5 . 9 '5 7 5

5 « 4 4 4 4 «χ « < V 4 4 « * ·♦♦♦ ΦΦ Λ9 * Φ >

vonalak távolsága I/I_O (Angstrom) CxlOQ) 3,2564 7,36 3,2002 3,80 3,1139 15,77 b 0347 14,84 2 , «744 9,67 2,8174 10,82 2,7363 11,51

5. A 6-hidroxi-2-{4-hidroxi-fenil)-3-[4-(2-piperíáino--etpxíp-benzoi|j -benső [bktiofén-hidrokloríá kristályos szolvát ja, _s8iS*W.

\-a-meTyhek''rtf réz sugárzás segítségével mért röntgendíffrakcíős spektrumának a vonalelosslása az alábbi;

d- vonalak, távolsága (Angstroao

6,2 4

6,6346 δ,1717

6, '2531 6,79 5,5616 24,05 5, 3879 100,00 5,0471 8 9,64 4 , '7391 85,96 4,6 7 77 3 9,36 4, 6332 62,60 4,.5131 77,56 4,2367 3 6,82 4/2365 41,66 4 ,1815 4 9,60 4,0900 •X· HÍ. f 3,5495 11,65 3,7869 - t *· '* 3,7577 56,1.6 3,6509 4 0,62 3,5751 15,65 3,5181. ”> 7 C ’*? .i. f 1? 4Íx 3,4964 18,53 3,4361 33,60 3,3610 6,21 3,3115 4,95

* ** *Φ 4* «4 4 4:

** « * Φ * φ 4

- 6 0 ~

d-vcnalak távo.' . £3 aga I /1Q (Angstrom) (xlöO;

7,30 azzal jellemezve, hogy

PC valamely (II) általános képletű, ahol jelentése 1-4 szénatomos alkoxicscporfc, és

ΦΦ «Ο» ♦„

R~’ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, benzoti.ofén-szármasékot egy EX'3 általános képletű, ahol

X·' jelentése klóratom vagy brómatom, vegyület jelenlétében egy (ITT) általános képletű, ahol

R° jelentése klóratom., br óma tóm vagy hidroxilcsoport;

EX jelentése sósav vagy bróm-hidrogénsav; és

ΡΛ és R° jelentése együttesen, a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal együtt piperidinocsoport, a c i 1 e z ős z er re 1 mega ci 1 e-zűnk;

b) az a} acilezési lépésben kapott termék fenol-étercsoportjait a EX'3 általános képletü. ahol X* jelentése a fenti, vegyület további mennyiségének segítségével dezalkil.essük;

o) elkülönítjük az (X) általános képletü, ahol

R¹· jelentése hidroxilcsoport? és

HX, R-'^i: és jelentése a fenti;

vegyület kristályos szolvátját;

d) az említett .kristályos szóivá tót metanolban vagy metanol és víz elegyében egy bázis körülbelül 1 egyenértáknyi menynyiségévei reagáltatjuk, adott esetben a dj lépésben kapott oldatot egy alifás ?

szénhidrogén, típusú oldószerrel kirázzuk, f> ad) vagy e> lépésben kapott metanolos oldathoz hozzáadunk körülbelül 1 egyénértéknyi mennyiségű sósavat; és g? elkülönítjük a nem szolvatált kristályos vegyületet..

.f '*?Λ

IQ. Ά 9. igénypont szerinti éliárás, Á&eh- dfehyj

- - - i- / / ¢4 jelentése metoxícsoport, metilesöpört, h⁵

R°

HX jelentése jelentése klöratom, je1éntése scsav,

BX'··^ jelentése bőr-trikloríd, az alifás szén-hidrogén típusé oldószer hexán vagy heptán, és a bázis nátrium-hidroxid.

7,70

11, 95 π εχ

33 2

7,3888 £ _; 99-07

7. A 6-hidroxi-2-(4-hidroxi-fenil)-3-[4-Í2~plperídino~ .-etoxi) jbenzoílj -benzo [b] tiofén-kidrokloríd kristályos szoivátja, rlynák<a'réz sugárzás segítségévei mért röntgenéitfrakciós spektrumának a vonaleloszlása az alábbi:

d-vonalak távolsága 1/I_Q (Angstrom) (xlOQ) 16,1265 3,80 10,3744 8,6 3 S,3746 5,2 9 7,9883 36,71 7,2:701 5,06 6..5567 70,77

I * «Κ *♦ φφφφ «φ «» φ φ φ φ φ «

X ♦ φ φ Α Λ XX β ♦ V Φ Φ Φ X

Φ Φ « Χφ X « φ Φ ·

62

d - vonalak tá νο.' -sága 1/¾ (Angstrom) íxiOO)

8,90

8_;4625

8. Α ϊ, igénypont szerinti kristályos ss 1,2 -diklór-etánt tartalmazó szolvát.

az:

9,4 3

12,13

9,0 3

69,22

9,87

9, 3598

9 * Φ «φ * Φ χ

Φ*» 9Φ β « φ* ♦ φ

X X X ♦ φ φ φ φ' vonalak távolsága (Angstrom)

13,3864

9* XX » X ο/

X. Ο

X' ’v’-eavűl az a) acilezési lépésben, kapott termék egy vagy több -erosoportját a BX« általános képletű, ahol jelentése a fenti, sovábbí mennyiségének segítségével dezaikíleszük; és elkülönítjük a kristályos szolvátot.

R^x

R² il· ,R~

R^S

R^S

HX

X '

10,4311 22,64 .8,9173 10,73 8,4755 5,31 8,0095 50,39 ?, 3 065 4 6,€094 73,23 5,6196 22,34 5,4223 8 9,36 5,1953 11,81 5,0746 74,90 4,8017 100,00 4,72-6-2 57,97 4.,6569 5 3,3 5 4,5378 96,75 4,4376 10,33 4,3397 56,89 4,2782 4 8,23 4,2129 4 0,54

X X fi fi * fi fi. fi * « » • * fi * fi * fifi fi fi fi X* fi fifi ♦ fi 4 « fi ♦ «

-v* X Jfijfi fifi fi fi·.

11, Eljárás nem szolvatált kristályos 6-hidroxi-2 -· (4 -hidroxi-fenil) -3- Í4~ (2-piperidino-etoxi) -ben.zoi.ll -benzo [bit io fen-hidroklorid előállítására, amelynek a. rés sugárzás segítse gével -mért röntgen-diffrakciós spektrumának a vonalelosziása lényegében az alábbi: