UA44240C2 - Несольватований кристалічний 6-гідрокси-2-[4-гідроксифеніл]-3-(4-[2-піперидиноетокси]бензоїл)бензо[b]тіофенгідрохлорид та фармацевтична композиція на його основі - Google Patents
Несольватований кристалічний 6-гідрокси-2-[4-гідроксифеніл]-3-(4-[2-піперидиноетокси]бензоїл)бензо[b]тіофенгідрохлорид та фармацевтична композиція на його основі Download PDFInfo
- Publication number
- UA44240C2 UA44240C2 UA95094168A UA95094168A UA44240C2 UA 44240 C2 UA44240 C2 UA 44240C2 UA 95094168 A UA95094168 A UA 95094168A UA 95094168 A UA95094168 A UA 95094168A UA 44240 C2 UA44240 C2 UA 44240C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- benzo
- hydroxy
- benzoyl
- hydroxyphenyl
- crystalline
- Prior art date
Links
- 239000013078 crystal Substances 0.000 title abstract description 20
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical class C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 61
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 33
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 claims description 28
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- KQDJZZWCYTXUDE-UHFFFAOYSA-N hydron;thiophene;chloride Chemical compound Cl.C=1C=CSC=1 KQDJZZWCYTXUDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 239000012535 impurity Substances 0.000 claims description 14
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 11
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 claims description 9
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000010949 copper Substances 0.000 claims description 3
- 230000009965 odorless effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 abstract description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 abstract description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 108
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 43
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 43
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 40
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 238000000034 method Methods 0.000 description 35
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 35
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 30
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 25
- 238000006900 dealkylation reaction Methods 0.000 description 25
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 24
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 230000020335 dealkylation Effects 0.000 description 18
- RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1Cl RFFLAFLAYFXFSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N trichloroborane Chemical compound ClB(Cl)Cl FAQYAMRNWDIXMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 16
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 16
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 13
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- -1 aluminum alkoxides Chemical class 0.000 description 11
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- CFXQEHVMCRXUSD-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-Trichloropropane Chemical compound ClCC(Cl)CCl CFXQEHVMCRXUSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 8
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 8
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 8
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 8
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical class N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 7
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- PYLWMHQQBFSUBP-UHFFFAOYSA-N monofluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC=C1 PYLWMHQQBFSUBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 6
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 5
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2-tetrachloroethane Chemical compound ClC(Cl)C(Cl)Cl QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 3
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical class S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010062717 Increased upper airway secretion Diseases 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N bromobenzene Chemical compound BrC1=CC=CC=C1 QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 2
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011141 high resolution liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 208000026435 phlegm Diseases 0.000 description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- REAWNMHCBIUKLZ-ZYHUDNBSSA-N (3R,4R)-4-(hydroxymethyl)-3-(6-methylheptanoyl)oxolan-2-one Chemical compound CC(C)CCCCC(=O)[C@H]1[C@H](CO)COC1=O REAWNMHCBIUKLZ-ZYHUDNBSSA-N 0.000 description 1
- KNKRKFALVUDBJE-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloropropane Chemical compound CC(Cl)CCl KNKRKFALVUDBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHZAHWOAMVVGEL-UHFFFAOYSA-N 2,2'-bithiophene Chemical compound C1=CSC(C=2SC=CC=2)=C1 OHZAHWOAMVVGEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADKCFCOXELVRJV-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methoxyphenyl)-1-benzothiophene Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=CC2=CC=CC=C2S1 ADKCFCOXELVRJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQALDKFFRYFTKP-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[4-(2-benzyl-1-benzothiophen-3-yl)phenyl]-2-bromo-6-(3-methoxyphenyl)phenoxy]acetic acid Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C(=C(Br)C=C(C=2)C=2C=CC(=CC=2)C=2C3=CC=CC=C3SC=2CC=2C=CC=CC=2)OCC(O)=O)=C1 HQALDKFFRYFTKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- XQJAHBHCLXUGEP-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(4-methoxyphenyl)ethanone Chemical compound COC1=CC=C(C(=O)CBr)C=C1 XQJAHBHCLXUGEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMVAZEHZOPDGHA-UHFFFAOYSA-N 3-methoxybenzenethiol Chemical compound COC1=CC=CC(S)=C1 QMVAZEHZOPDGHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROLMZTIHUMKEAI-UHFFFAOYSA-N 4,5-difluoro-2-hydroxybenzonitrile Chemical compound OC1=CC(F)=C(F)C=C1C#N ROLMZTIHUMKEAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000005863 Friedel-Crafts acylation reaction Methods 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 101100405318 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) NSI1 gene Proteins 0.000 description 1
- 229910008455 Si—Ca Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001356 alkyl thiols Chemical class 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- UIJGNTRUPZPVNG-UHFFFAOYSA-N benzenecarbothioic s-acid Chemical compound SC(=O)C1=CC=CC=C1 UIJGNTRUPZPVNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSCFNOKJIMTZSC-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride;hydrochloride Chemical compound Cl.ClC(=O)C1=CC=CC=C1 CSCFNOKJIMTZSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 1
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 231100000357 carcinogen Toxicity 0.000 description 1
- 239000003183 carcinogenic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 230000003749 cleanliness Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000010520 demethylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940075894 denatured ethanol Drugs 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 229940117389 dichlorobenzene Drugs 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 1
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- VEIWYFRREFUNRC-UHFFFAOYSA-N hydron;piperidine;chloride Chemical compound [Cl-].C1CC[NH2+]CC1 VEIWYFRREFUNRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical group [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- WLGDAKIJYPIYLR-UHFFFAOYSA-M octane-1-sulfonate Chemical compound CCCCCCCCS([O-])(=O)=O WLGDAKIJYPIYLR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 125000002743 phosphorus functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008057 potassium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 229960002119 raloxifene hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- BKXVVCILCIUCLG-UHFFFAOYSA-N raloxifene hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 BKXVVCILCIUCLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229910052594 sapphire Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010980 sapphire Substances 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010802 sludge Substances 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000012916 structural analysis Methods 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyridine hydrochloride Natural products C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- HFRXJVQOXRXOPP-UHFFFAOYSA-N thionyl bromide Chemical compound BrS(Br)=O HFRXJVQOXRXOPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003577 thiophenes Chemical class 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
- C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D333/56—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/18—Feminine contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Abstract
Винахід стосується нової несольватованої кристалічної форми 6-гідрокси-2-[4-гідроксифеніл]-3-(4-[2-піперидинетокси]бензоїл)бензо[b]тіофенхлориду, яка може застосовуватись як фармацевтично активний агент.
Description
Настоящее изобретение относится к новому фармацевтическому продукту. Более конкретно, оно относится к новой г несольватированной кристаллической форме 2-арил-б-гидрокси-3-/4-(2-аминозтокси) бензоил-бензо (бі тиофена.
В патенте США Ме 4418068 раскрьт б-гидрокси-2-(4-гидрокси-фенил)-3-/4-(2-пиперидинозтокси) бензоил/бензо (Б| тиофенгидрохлорид, известньій как ралоксифенгидрохлорид, которьій, как бьіло показано, обладаєт перспективой применения в качестве фармацевтически активного агента. К сожалению, оказалось, что зто соединение чрезвьчайно трудно получить в чистом виде. Конкретная проблема связана с примесями за счет растворителя. Так, например, в способе получения ралоксифена описанном в уоишгпаї ої Медісіпа! Спетівігу 27/8/, 1057-1066 (1984) серьезньм недостатком является то, что получают сольватированное соединение, загрязненное хлорбензолом, которьй, как известно, является канцерогеном. Далее, другие способь, описанньсе в литературе, используют классическое ацилирование Фриделя-Крафтса, с алюминийхлоридньїм катализатором.
Получаєемьй зтими способами продукт содержит примесь алюминия и различнье побочнье продуктьі-тиозфирь, которне трудно поддаются удалению. Кроме того, продукт описанньй в зтих литературньх ссьілках, отличается неприятньїм запахом тиола или сульфида.
В осоответствий с настоящим изобретением заявители обнаружили, что можно получать новую, несольватированную кристаллическую форму ралоксифена, не содержащую, например, таких примесей, как хлорбензол и алюминий, за счет неизвестного до настоящего времени способа синтеза.
Новая кристаллическая форма изобретения демонстрируєет дифракционную картину рентгеновских лучей, представленную в таблице 1.
Таблица 1
Дифракционная картина рентгеновских лучей для несольватированной кристаллической формь!
Положение а-линий удо (Ангстрем) (х100) 13.3864 71.31 9.3598 33.16 8.4625 2.08 7.3888 7.57 6.9907 5.80 6.6346 51.04 6.1717 29.57 5.9975 5.67 5.9135 9.87 5.6467 38.47 5.4773 10.54 5.2994 4.74 4.8680 4.03 4.7910 5.98 4.6614 57.50 4.5052 5.75 4.3701 9.03 4.2516 69.99 4.2059 57.64 4.1740 65.07 4.0819 12.44 3.9673 22.53
Продолжение таблиць 1
Положение а -линий УЮо (Ангстрем) (х100) 3.9318 100.00 3.8775 9.07 3.7096 33.38 3.6561 21.65 3.5576 3.36 3.5037 7.97 34522 18.02 3.4138 4.65 3.2738 10.23 31857 8.90 3.1333 6.24 3.0831 9.43 3.0025 12.13 2.939437 4.96 2.8642 7.70 2.1904 11.95 2.1246 3.05 2.656652 3.32 2.5882 7.30
Предпочтительно, чтобьі в новой несольватированной форме ралоксифенгидрохлорида количество 6- гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-3-/4-(2-пиперидинозтокси) бензоил/бензо ІБ тиофенгидрохлорида, присутствующего в кристаллическом материале, составляло бь, по крайней мере, 9595 по весу / УМ / М /, предпочтительно, по крайней мере, 9895, более предпочтительно, по крайней мере, 9995. Более конкретно, зта предпочтительная форма практически не должна содержать хлорбензола. Кроме того, зта предпочтительная форма также, предпочтительно, не должна содержать солей алюминия или алюминийорганических соединений.
Зта предпочтительная форма практически не должна иметь запаха.
Термин "практически не содержит хлорбензола", в том смьсле как здесь использован, относится к несольватированному кристаллическому б-гидрокси-2- (4-гидроксифенил)-3-/4-(2-пиперидинозтокси бензоил/- бензо (р тиофенгидрохлориду, представляющему соединение, содержащее менее 595 хлорбензола в расчете на вес /вес/вес/. Предпочтительно, чтобь! количество хлорбензола бьіло менее 295, более предпочтительно, менее 195. М найболее предпочтительно, чтобьї количество хлорбензола в несольватированном кристаллическом материале бьіло менее 0,695.
Термин "практически не содержит примесей солей алюминий или алюминийорганических соединений", в том сМмьсле, как здесь использован, относится к несольватированному кристаллическому б-гидрокси-2- (4- гидроксифенил)-3-/4-(2-пиперидинозтокси)бензоил/бензо ІБІ тиофенгидрохлориду, и представляєт кристаллическое соединение, содержащее менее 595 солей алюминия или алюминийорганических примесей в расчете на вес /вес/вес/. Представители солей алюминия включают (хотя и не ограничиваются ими) гидроксид алюминия, алюминийоксидь и их гидратированнье формьї. Представители алюминийорганических соединений включают (но не ограничиваются ими) алкоксидьї алюминия, комплексьь алюминия (111) с соединениями формульй 1 или ІМ и тиоалюминать». Предпочтительно, чтобьі количество солей алюминия или алюминийорганических соединений в виде примесей бьіло менее чем 295, более предпочтительно, менее чем 1.
Термин "практически без запаха" в том смьісле, как здесь использован, относится к несольватированного кристаллическому б-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-3-/4-(2-пиперидинозтокси) бензоил/бензо ІБІ тиофенгидрохлориду, и характеризует соединение, которое содержит менее 395 примесей меркаптана или сульфида. Предпочтительно, чтобьї количество примесей меркаптана или сульфида бьло менее 295, более предпочтительно, менее 195. Представители примесей меркаптана или сульфида включают (но не ограничиваются ими) С1-Св алкилтиоль и метил-С1-Св алкилсульфидь!.
Такой несольватированньй кристаллический материал являєтся более чистьмм, нежели материал, получаемьй описанньїми в литературе способами. Такой материал не содержит примесей алюминия, а также не содержит хлорированньїх алифатических углеводородньїх растворителей или ароматических растворителей.
Такая несольватированная кристаллическая форма особенно предпочтительна для использования при получениий фармацевтических композиций.
Получение такой новой кристаллической формь! ралоксифен-гидрохлорида требуєт открьтия нового способа, которьйй включает следующие стадии: а) ацилирование бензотиофена формуль! а ш ІЇ є ду, ді где
В? представляєт Сі1-Са алкокси, и
В? представляєт Сі-Са алкил, адилирующим агентом формуль!: о 0-25 де | Ш ех р ВЗ
ОоСНн.СНОМ нХ о во где
В? представляєт хлор, бром или гидроксил,
НХ представляєт НСІ1 или НВг; и
В? и ВЗ вместе с соседним атомом азота образуют группу пиперидина; в присутствиий ВХз, где Х представляеєт хлор или бром; р) деалкилирования фенольньх групп продукта ацилирования со стадий а) за счет реакции с дополнительньїм количеством ВХз, где Х имеет указаннье ранее значения;
о) х з с осн А
Фо до НХ ща но
В! с) вніделения кристаллического сольвата соединения формульі: где
В' представляєт гидроксил; и
НХ, В: и ВЗ имеют указанньсє ранеє значения;
Я) взаймодействия указанного кристаллического сольвата в метаноле или в смеси метанола и водь с примерно одним зквивалентом основания, е), необязательной зкстракции раствора со стадии (4) алифатическим углеводородньїм растворителем,
У добавления примерно одного зквивалента соляной кислоть! к метанольному раствору со стадии (4) или (е), и 9) виіделения несольватированного кристаллического соединения.
В описанном вьіше способе предпочтительно, чтобь! В" представлял бь метокси, В? представлял бь метил,
ВАЗ представлял бь хлор, НХ - НС1, ВХз'-С1з3, алифатическим углеводородньім растворителем бьл бь гексан или гептан, а в качестве основания -- гидроксид натрия.
Термин "молярньій зквивалент" в том смьісле, как здесь использован, относится к числу молей реагента тригалоидного соединения бора по отношению к числу молей исходного бензотиофенового соединения. Так например, три миллимоля треххлористого бора подвергают взаймодействию с одним миллимолем бензотиофенового соединения, что соответствует трем молярньіїм зквивалентам треххлористого бора.
Термин "сольват" означает агрегат, которьій содержит одну или более из молекул такого растворенного вещества, как соединение формульі 1, с молекулой растворителя.
Представительньсе сольвать! образуются с хлорбензолом и 1,2-дихлорзотаном.
В новом способе, которьій используют для получения новой кристаллической формь! настоящего изобретения, используют треххлористьій бор или трехбромистьій бор в качестве катализатора ацилирования вместо алюминийхлорида, как указано в известньхх из литературьї способах получения ралоксифена. С алюминийхлоридом трудно работать, особенно в промьішленном масштабе. Кроме того, для ацилирования или деалкилирования необходимо большое количество алюминийхлорида, обьчно шесть зквивалентов.
Алюминийхлорид образует большое количество побочньїх продуктов, которне вовлекаются в процесс осаждения продукта, и которне затем трудно удалить из фармацевтически активньх 2-арил-6-гидрокси-3-/4-(2-аминозтокси)- бензоил/бензо |Б| тиофенов. Реакции, катализируемье алюминийхлоридом, обьчно являются реакциями гетерогенной смеси. Описанньй вьше способ является гомогенньім, и побочнье продуктьії бора являются растворимьми в используемьсх на дальнейших стадиях растворителях. Далее, деалкилирование, катализируемоє алюминийхлоридом, требуєт добавления меркаптана или сульфида для расщепления алкиларилзфира, что приводит к образованию диалкилсульфидов, которне обладают неприятньім запахом. Зти меркаптаньь или сульфидьі можно удалить за счет перекристаллизации, однако, в результате получаєтся растворитель перекристаллизации с пахучими примесями. Новьій способ исключаеєт применение алюминия и применение меркаптанов и сульфидов с неприятньім запахом. Известньіми ранее способами получали большое количество родственньїх соединений и много остаточньх солей алюминия в конечном продукте. Примерь родственньїх веществ включают б-гидрокси-2-(4-метоксифенил)-3-/4-(2-пиперидинозтокси)бензоил/бензо БІ тиофен, 2-(4-гидроксифенил) -- б-метокси-3-/4-(2-пиперидинозтокси) бензоил/бензо |б| тиофен, б-гидрокси-3-(4- гидроксибензоил)-2-/4-гидроксифенил)бензо (|(рБ| тиофен, пропил-4-(2-пиперидинозтокси)тиобензоат, метил-4-(2- пиперидинозтокси)бензоат, б-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-3-/4-(2-пиперидинозтокси) -бензоил/-5-І4- (2- пиперидинозтокси)бензоил| бензо |(|бБ| тиофен, и б-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-3-І(4-(2-пиперидинозтокси) бензоилі|-7-(4-(2-пиперидинозтокси) бензоил| бензо І(Б| тиофен. Побочнье продуктьї, содержащие бор, легко удалить из конечного продукта. Кроме того, новьій способ позволяет избежать удаления отработанньх соединений алюминия. Если реакцию ведут в 1,2-дихлорзтане, реакции являются гомогенньіми, что позволяет использовать более вьісокие концентрации, и получать кристаллические сольвать, которье легко вьіделять.
Соединения формул ІІ и І, исходнье материаль! настоящего изобретения, можно получить, используя известнье методь органического синтеза.
Исходное соединение формульі ІЇ можно легко получить по схеме синтеза, которая изображена на схеме 1 и проиллюстрирована в примере получения 1:
Схема 1 де не ово - -- - - 5 53ь- по в
ВІ дО З ФІ ді
Соединения формуль 11, где В? представляет Сі-С. алкокси, а В? представляєт Сі-С. алкил, можно получить, вначале подвергая взаймодействию З-алкоксибензолтиол с 4-алкокси-фенацилбромидом в присутствий сильного основания. Подходящие ооснования для зтого превращения включают (но не ограничиваются ими) гидроксид калия и гидроксид натрия. Реакцию обьічно ведут к зтаноле или в смеси водь и зтанола при температуре от около 0"С до около 50"С. Следующая стадия является циклизацией 3- алкоксифенилфенацилсульфида. Циклизацию обьчно ведут, нагревая З3-алкоксифенилфенацилсульфид в полифосфорной кислоте. Обьчно циклизацию ведут при температуре от около 80"С до около 120С, предпочтительно, от 857С до 90"С., Бензотиофен формульі 11 обьічно очищают за счет перекристаллизации. Так например, если В? представляєт метокси, а КЗ представляєт метил, соєдинениє формуль 11 можно перекристаллизовать из зтилацетата.
Ацилирующий агент для рассматриваємого способа, соединение формульі 111, можно получить как показано на схеме 11, где В, ВУ, В? и НХ имеют указанньсе ранее значения, а АВ представляєт С1-Са алкил.
Схема 11 ве но ща ня пи дз СІ Оп дз з М о) ов ваг ве нев? Ї
Обьічно, /Сі-С4--алкил-4--гидроксибензоат алкилируют 1-(2-хлорзтил)у-пиперидином в присутствий неорганического основания, и сложнозфирную группу гидролизуют до получения соединений формульі 111, где
ВУ представляєт гидроксил. Подходящиеє для зтого алкилирования основания включают карбонат калия и карбонат натрия. Подходящими для такого алкилирования растворителями являются такие не реакционнье полярнье органические растворители, как метилзтилкетон и диметилформамид. Сложньй зфир гидролизуют, используя стандартнье способьі! синтеза, например, реакцию алкилированного промежуточного соединения с водной кислотой или основанием. Так например, зтиловьій сложньйй зфир легко гидролизуется в реакции с 5н гидрокси-дом натрия в смешивающемся с водой в органическом растворителе, например, метаноле. В результате подкисления реакционной смеси концентрированной соляной кислотой приводит к получению соединения формульї 111, где ВЗ представляєт гидроксил, в виде соли -- гидрохлорида.
Соєдинения формуль 111, где ВЗ представляєт хлор, или бром, можно получить в результате галоидирования соєдинений формульї! 111, где ВУ представляєт гидроксил. Подходящиє галои-дирующие агенть! включают оксалилхлорид, тионилхлорид, тионил-бромид, трезбромистьй фосфор, трифосген и фосген.
Предпочтительно, чтобьі В? представлял хлор. Подходящиє растворители для зтой реакции включают метиленхлорид, 1,2-дихлорбензол, хлорбензол и 1,2-дихлоротан. Предпочтительно вести реакцию галоидирования в том же растворителе, что и последующую реакцию ацилирования. Каталитическое количество диметилформамида, от около 0,05 до около 0,25 зквивалентов, добавляют в реакционную смесь хлорирования.
Если реакцию ведут в 1,2-дихлор-зтане, реакция завершается за промежуток времени от около 2 до 5 часов при температуре около 47"С. Соєдинения формуль! 111, в которьїх ВУ представляєт хлор, можно хранить либо в твердом виде, либо в растворе, либо в смеси с метиленхлоридом, хлорбензолом, 1,2-дихлорбензолом или 1,2- дихлоротаном. Предпочтительно вести реакцию хлорирования и ацилирования последовательно в одном и том же реакторе. 2-арил-б6-гидрокси-3-/4-(2-аминозтокси)бензоил |Іб| тиофеньї можно получить ацилированием и последующим деалкилированием фенольньїх групп на двух различньїх стадиях, или последовательно в одном реакторе.
Постадийньй синтез описьмшваеєтся в следующих пунктах. Ацилированное промежуточное производное бензотиофена, соединениє формуль! ІМ, можно получить, как показано на схеме 111, где В2, ВУ, В", ВУ, В? и НХ имеют указанньсе ранее значения.
Схема 111 в) д2 н " ях щі с ж вед) З о М дз
Ї ди
ШІ у, Ве осНІсНьМ
Фе й ді
ІМ
Обьічно бензотиофеновое производное 11 ацилируют соединением формульї! 111, используя треххлористьй бор или трехбромистьй бор в качестве катализатора ацилирования. Реакцию ведут в таком органическом растворителе, как хлорбензол, метиленхлорид, 1,2-дихлорозтан, 1,2-дихлорбензол, бромбензол, хлороформ, 1,1,2,2-тетрахлоротан, 1,2,3-трихлорпропан или фтор-бензол. Предпочтительно вести ацилирование в метиленхлориде, хлорбензоле или 1,2-дихлорзтане. Более предпочтительно проводить стадию ацилирования в метиленхлориде. Скорость ацилирования соединения формуль! 11 и скорость деалкилирования фенольньх зфиров формул 11 и 1У, меняются в зависимости от вьібора растворителя, температурь! реакции и вьібора тригалойида бора. Так как соединения формуль! 11 содержат одну или более из незащищенньїх фенольньх групп, их не легко ацилировать в таких условиях, и степень деалкилирования следуєт свести к минимуму. Так как трехбромистьй бор найболее предпочтителен для деалкилирования фенольньїх зфиров, предпочтительньм три- галоидом бора для катализа ацилирования является треххлористьй бор. Для реакций с катализатором треххлористьмм бором в метиленхлориде реакцию ацилирования можно вести при комнатной температуре, с минимальньїм деалкилированием соединений формуль! 11 и ТУ. В других растворителях реакцию ацилирования ведут при более низких температурах, таких, как -107С до 10"С, для того, чтобьї свести к минимуму степень деалкилирования в реакции исходньхх материалов и продукта. Если ВЗ представляєт хлор, для реакции ацилирования необходимьї,, по крайней мере, 2 молярньїх зквивалента такого реагента, как тригалоид бора. Если в качестве ацилирующего агента используют бензойную кислоту (ВУ - ОН), тогда обьічно используют пять зквивалентов тригалоида бора. Соединение формульі ІМ можно вьіделить в виде соли -- гидробромида или гидрохлорида, или в виде свободного основания.
В постадийном способе ацилированное промежуточное соединение (соединение формуль ІМ) деалкилируют до получения соєдинения формуль! 1, как показано на схеме ІМ, где В', В2, ВЗ, ВУ, ВЗ и НХ имеют указаннье ранее значения.
Схема ІМ
І р ВЗ
Н ж
ОоСсНн.сНноМ НХ
Фе т даг веб) ді
М р ВЗ дщ2г ОоСсНн.сСНноМ що Нх
ЩІ в
С ЩІ
В!
Соединениє формульй 1 можно получить при взаимодействий гидрохлоридной или гидробромидной соли соединения формуль! ІМ с трехбромистьім бором или треххлористьмм бором. Предпочтительньмм тригалоидом бора для деалкилирования является трехбромистьй бор. Такую реакцию деалкилирования можно вести в различньїх органических растворителях, таких как метиленхлорид, 1,2-дихлорзтан, хлороформ, 1, 1, 2, 2- тетрахлорзтан, 1, 2, З-трихлорпропан, 1,2-дихлорбензол или фторбензол. Предпочтительньім растворителем является 1,2- дихлоротан. Если в качестве исходного соединения используют соль присоединения кислотьї, количество побочного продукта, образующегося при деалкилирований аминозтильной группьі, сводится к минимуму. Если в качестве растворителя используют метиленхлорид, а реагентом бора является треххлористьй бор, реакцию обьічно ведут при температуре от около 557С до около 75"С, получая соединение формуль! 1 без заметного отщепления аминозтильной группьі. В таких других растворителях, как хлороформ, 1,2-дихлорозтан, 1,2- дихлорбензол или фторбензол, деалкилирование происходит легко при комнатной температуре. Так например, если растворителем является 1,2-дихлоротан, реакцию обьічно ведут при 2570-357С без заментного отщепления аминозтильной группьї. Для завершения реакции в разумное время обьічно используют четьтре зквивалента реагента-тригалойида бора.
Предпочтительно, получать соединения формуль 1 в реакции "в одном реакторе", синтезируя их из соединений формул 11 и 111, как представлено на схеме М, где В', В2, ВУ, В", В, В? и ХН имеют указаннье ранее значения.
Схема У
- з
М нх т що Де М ж во) 5 | (в) дг ьо
Ї да ШІ
ЩІ В, оогасНьм о х де - - - -- 2 ж- во 5 Ф ді
О р
ЩІ В, оСпасНоМ о х вд: ьо
В!
Бензотиофен соединения формуль! 11 ацилируют соединением формуль! 111 в присутствиий треххлористого бора или трех-ромистого бора; треххлористьій бор предпочтителен для способа "в одном реакторе". Реакцию можно вести в таких различньїх органических растворителях, как хлороформ, метиленхлорид, 1,2-дихлорозтан, 1,2,3-дихлорпропан, 1,1,2,2-тетрахлорзотан) 1 г2-дихлорбензол или фторбензол. Предпочтительньім растворителем для зтого синтеза является 1,2-дихлоротан. Реакцию ведут при температуре от около -107С до около 10"С предпочтительно, при 0"С. Реакцию лучше вести при концентрациях бензотиофенового соединения формуль! 11 от около 0,2М до около 1, ОМ. Реакция ацилирования обьічно завершается примерно через два- восемь часов.
Ацилированньїйй бензотиофен соединения формуль ІМ превращают в соединение формульі 1 без вьіделения.
Зто превращениеєе осуществляют, добавляя дополнительноеє количество тригалоида бора и нагревая реакционную смесь. Предпочтительно добавлять от двух до пяти зквивалентов треххлористого бора к реакционной смеси, более предпочтительно, три молярнье зквивалента. Зту реакцию ведут при температуре около 2570-40"С, предпочтительно при 35"С. Обьічно реакция завершаеєется спустя четьіре-сорок восемь часов.
Реакцию ацилирования/деалкилирования гасят спиртом или смесью спиртов. Подходящие для целей гашения реакции спиртьії включают метанол, озтанол, и изопропанол. Предпочтительно, реакционную смесь ацилирования/деалкилирования добавлять к 95:5 смеси зтанола и метанола (ЗА). ЗА зтанол может бьть комнатной температурь, или может бьіть нагрет до кипения с обратньм холодильником, предпочтительно, при кипений с обратньм холодильником. Если реакцию гасят таким образом5 соединение формуль 1 легко кристаллизуется из полученной спиртовой смеси. Обьчно используют 1,25-3,75 мл спирта на миллимоль исходного бензотиофена.
Если используют ВСіз, кристаллический продукт зтого процесса "в одном реакторе" вьіделяют в виде сольвата гидрохлоридной соли. Такие кристаллические сольватьь получают в различньїх условиях. Обьчно форма продукта, получаемого таким способом, определяеєется вьібором растворителя ацилирования/деалкилирования, тригалоида бора и условий обработки. Так например, если растворителем ацилирования/деалкилирования служит 1,2-дихлоротан, 1,2,3-трихлорпропан или фторбензол, вьіделяемьй продукт представляет собой кристаллический сольват, содержащий 1,2-дихлоротан, 1,2,3-трихлорпропан или фторбензол, соответственно.
Найиболее подходящим сольватом соединения формуль! 1 является сольват 1,2-дихлоротана. Зтот сольват получают, проводя процесс ацилирования (деалкилирования) в одном реакторе" в 1,2-дихлоротапе. Если В, представляєт гидроксид, Р и ВЗ вместе с соседним атом азота образуют группу пиперидина, а НХ представляєт
НОСІ, тогда сольват 1,2-дихлорзтана может существовать в двух различньх формах. Одна форма кристаллического сольвата, назьшваємая кристаллической формой 1, получаєется, когда катализируемую треххлористьім бором реакцию ацилирования/деалкилирования гасят зтанолом. Предпочтительно использовать смесь зтанола и метанола (95:5) при получении зтой кристаллической формь!. Такой конкретньйй кристалл характеризуется дифракционной картиной рентгеновских лучей, представленной в таблице 2.
Таблица 2. Дифракционная картина рентгеновских лучей для кристаллической формьї! 1
Положение й -линий уУЮо (Ангстрем) (х 100) 16.1265 3.80 10.3744 8.63 8.3746 5.29 7.9883 36.71 7.2701 5.06 6.5567 70.77 6б.2531 6.79 5.5616 24.05 5.3879 100.00
Продолжение таблиць 2
Положение д-линий удо (Ангстрем) (х 100) 5.0471 89.64 4.7391 85.96 4.6777 39.36 4.6332 62.60 4.5191 77.56 4.2867 36.82 4.2365 41.66 4.1816 49.60 4.0900 11.28 3.9496 11.85 3.7869 36.25 3.7577 56.16 3.6509 40.62 3.5751 15.65 3.5181 21.52 3.4964 18.53 3.4361 33.60 3.3610 6.21 3.3115 4.95 3.2564 7.36 3.2002 3.80 3.1199 15.77
Продолжение таблиць 2 3.0347 14.84 2.8744 9.67 2.8174 10.82 2.173663 11.51
Количество б-гидрокси-2-(4-гидроксифенилі|-3-/4-(2-пиперидинозтокси| бензоил/бензо ІБІ тиофенгидрохлорида, находящееся в зтом кристаллическом материале, составляет около 87,196 по данньім жидкостной хроматографии вьісокого разрешения (ЖХВР), что раскрьто далее. Количество 1,2-дихлорзтана, присутствующее в зтом кристаллическом материале) составляет около 0,55 молярньїх зквивалентов по данньім спектроскопии ядерного магнитного резонанса.
Крупньій, аналитически чистьій отдельньй кристалл формь! 1 сольвата 1,2-дихлорзотана получают для анализа дифракции рентгеновских лучей отдельного кристалла. Такой отдельньій кристалл получают, помещая насьшщщенньій метанольньйй раствор б-гидрокси-2-(4-сидроксифенил) -- 3-/4-(2-пиперидинозтокси)бензоил/бензо
ІБЇ тиофенгидрохлорида в атмосферу, насьщенную 1,2-дихлорзтаном (см. пример 6). Получают всего 8419 рефлексов для 20 менее 116", и их используют для определения структурь. По данньм дифракции рентгеновских лучей четко видно, что кристаллический материал представляеєт собой сольват 1,2-дихлорзтана с отношением числа молекул растворителя к растворенному материалу 1:2. Теоретический спектр дифракции рентгеновских лучей порошка, рассчитанньй на оснований данньїх для дифракционной картиньі отдельного кристалла, идентичен тому, которьій представлен в таблице 2, что свидетельствует об идентичности обоих сольватов.
Новая, несольватированная кристаллическая форма б-гидрокси-2-(4-гидроксифенилі|-3-/4-(2- пиперидинозтокси) бензоил/бензо (Б| тиофенгидрохлорида, представленная в настоящем изобретении, предпочтительна для применения в фармацевтических композициях, так как в ней отсутствует растворитель, которьій может оказать вредное воздействие на пациента. Зту кристаллическую форму можно получить в результате перекристаллизации сольватированной гидрохлоридной соли, получаемой в процессе ацилирования/деалкилирования описанного ранеє, и катализируемого треххлористьм бором. Обьчно сольватированную гидрохлоридную соль добавляют к раствору гидроксида натрия в метаноле или в смеси метанола и водь. Используют, по крайней мере, один зквивалент основания для растворения и для обеспечения того, чтобьї гидрохлоридная соль бьіла бьї превращена в свободное основание. Необязательно добавляют активированньй уголь к полученному раствору, чтобьі облегчить удалениеє примесей. Полученную смесь фильтруют для удаления активированного угля, если он присутствует, а также всех нерастворимьїх примесей.
Полученньй фильтрат, необязательно зкстрагируют алифатическим углеводородньїм растворителем, таким, как гексан или гептан, для удаления части оставшегося растворителя, которьій бьл использован в реакции ацилирования/деалкилирования. Стадия зкстракции необходима, если реакцию ацилирования/деалкилирования ведут в таких ароматических растворителях, как о-дихлорбензол. Метанольньй раствор подкисляют соляной кислотой, например, газообразной или водной соляной кислотой, вьізь'вая кристаллизацию б-гидрокси-2-(4- гидроксифенил)-3-/4-(2-пиперидинозтокси) бензоил/бензо Іб|-тиофена в виде несольватированной гидрохлоридной соли. Полученную кристаллическую суспензию предпочтительно, перемешивают при комнатной температуре в течение 1-2 часов, чтобьї обеспечить завершение кристаллизации. Несольватированную кристаллическую форму вьіделяют фильтрованием с последующей сушкой в вакууме.
Новая несольватированная кристаллическая форма гидрохлорида б-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-3-14-(2- пиперидинозтокси)бензоилі бензо-(б| тиофена может бьіть получена повторной рекристаллизацией из некоторьзх сольватированньхх форм сгидрохлорида б-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-3-(4--2-пиперидинозтокси) бензоилі бензо (|(рБ| тиофена, полученньх описанньм здесь процессом ацилирования/деалкилирования с ВСеіІз- катализированием. Сольватированную гидрохлоридную соль обьчно растворяют в горячем растворе, с температурой от примерно 50"С до примерно температурьї флегмьі, содержащем метанол и воду, которая составляєт примерно от трех до примерно десяти обьемньх процентов. Полученньй раствор может отфильтровьшваться с целью удаления нерастворимьхх примесей. Раствор, или фильтрат, концентрируют дистилляцией растворителя, получая несольватированньй кристаллический материал. Зтот несольватированньй кристаллический материал отделяют, используя стандартнье методики, например, фильтрацию и сушку. Такой процесс кристаллизации в горячей смеси "метанол/вода" может использоваться для получения несольватированной кристаллической формьї из некоторьїх кристаллических сольватов, у которьх температура кипения растворителя в сольвате составляет менее 8570.
Зтот процесс повторной рекристаллизации дает новую Несольватированную кристаллическую форму гидрохлорида б-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-3-І(4-(2-пиперидинозтокси)бензоил| бензо (|(Б| тиофена в виде крупньїх прямоугольньїх кристаллов. Зти кристалль! особенно удобньі в промьішленной технологии получения зтого фармацевтического соединения. В частности, крупнье кристалльь прямоугольной формьї! облегчают процесс овьіделения и оотделения соединения от рекристаллизационной средь, легко промьваются растворителем при удалениий остатков растворителя и весьма удобньі в процессе сушки. При использований методики лазерной дифракции для оценки размера частиц зтих крупньїх кристаллов средний размер частиц составляет более 100 микрон.
Нижеследующие примерь! иллюстрируют далее настоящее изобретение. Зти примерь! не предназначень! для того, чтобь! ограничить обьем изобретения каким-либо образом. Все зкспериментьї по ацилированию и деалкилированию ведут при положительном давлений сухого азота. Все растворители и реагенть! используют сразу по получениий. Процентьі обьчно вьражаются как весовье проценть! /вес/вес/, за исключением растворителей ЖХВР, которнье рассчитьввают в расчете на обьем/обьем/обьем/. Даннье протонного магнитного ядерного резонанса ("Н ЯМР) получень на спектрометре Вгикег АС-300 ЕТММА рабочей частотой 300,135 МГЦ.
Температурьї плавления определяют с помощью дифференциального сканирующего калориметра (05502) в ТА приборе ЮОС5 2920, используя закрьтую кювету при скорости нагревания 2"С/минуту. Дифракционньій спектр рентгеновских лучей для порошков получают на Рентгеновском порошковом дифрактометре бієтепе 05000, используя излучение меди и 5і/І і/детектор.
За окончанием реакции обьічно следят с помощью жидкостной хроматографии вьсокого разрешения (ЖХВР). За реакцией получения хлороангидрида, соединения формуль! 111: где ВУ представляєт хлор, следят с помощью 2ограх КХ-С8 колонки (25 см х 4,6 мм внутр. д., 5 мкм размер частиц), злюируя смесью 60 мМ фосфата (КНеРО»Х) и 10 мм октансульфоната (рн 2,0) ацетонитрила (60:40). Соединениеє формуль! 111 обрабатьвают метанолом, и анализируют, используя в качестве стандарта для сравнения метиловьй сложньй зфир. Реакцию контролируют, добавляя около О,3 мл раствора хлорангидрида к 17 мл метанола ВЗЖУХ степени чистоть.
Полученную смесь интенсивно встряхивают и оставляют реагировать. Через 30 минут добавляют 6 мл ацетонитрила, а затем разбавляют до 100 мл указанньїм ранее злюентом.
За завершением реакций ацилирования, деалкилирования или ацилирования/деалкилирования следят с помощью ВЗЖХ. Образцьї реакционной смеси анализируют, используя колонку 2ограх АХ-С8 (25 см х 4,6 тт внутр. д., 5 мкм размер частиц), используя в качестве злюента градиент системь растворителей, представленньй далее:
Градиент системь! растворителей
Время (мин) А (бо) В (бо) (0) бо 40 бо 40 45 55
З8 62 32 45 55 37 бо 40 42 бо 40
А: 0,05М НСТ1054 (рН - 2,0)
В: ацетонитрил
Реакционную смесь анализируют, разбавляя 0,1-0,ю2 мл образец до обьема 50 мл смесью 60:40 А/В.
Аналогично, маточньїйй раствор перекристаллизации исследуют, отбирая образць.
Количество (в процентах) б-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-3-/4-(2-пиперидинозтокси) бензоил/ бензо (бБ тиофенгидрохлорида в кристаллическом материале (степень чистоть)) определяют следующим способом.
Образец кристаллического твердого вещества (5 мг) взвешивают в 100 мл мерной колбе и растворяют в смеси 70/30 75 мМ буфера фосфата калия (рН 2,0) и ацетонитрила. Аликвот зтого раствора (10 мкл) анализируют с помощь жидкостной хроматографийи вьсокого разрешения, используя колонку 70г1рах АХ-С8 (25 см х 4,6 мм внутр. Д, размер частиц 5 мкм) и детектор УФ (280 нм). При зтом используют следующий градиент системь! растворителей:
Градиент системь! растворителей (чистота)
Время (мин.) А (95) В (Ов) (0) 70 Зо 12 70 Зо 14 25 75 16 70 Зо 70 Зо
А: 75 мМ КНгРО» буфер (рН 2,0)
В: Ацетонитрил
Процентное содержание б-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-3-/4-(2-пиперидинозтокси) бензойл ІБІ тиофенгидрохлорида в образце рассчитьввают, используя площадь пика, наклон (т) и отсекаемьй отрезок (Б) калибровочной кривой со следующим уравнением: до. чистотьр- ощадь пика -Ь обьем -образцасмл) т вес. образца(кг)
Процентное содержание растворителя, такого, как метанол, зтанол или 1, 2-дихлоротан, присутствующее в кристаллическом материале, оопределяют с помощью газовой хроматографии. Образец твердого кристаллического образца (50 мг) взвешивают в 10 мл мерной колбе и растворяют в растворе 2-бутанола (0,025 мг/мл) и диметилсульфоксида. Образец зтого раствора анализируют с помощью газовой хроматографии, используя колонку ОВ Умах (30 м х 0,53 мм вн. диаметр, размер частиц 1 мк), при скорости потока 10 мл/мин с пламенно-ионизационньїм детектором. Температуру колонки повьішают с 357С до 230"С за 12 минут. Количество растворителя определяют по сравнению с внутренним стандартом (2-бутанолом), используя следующую формулу:
С ЕЕ с 96 растворителя --х-х-ху о ЕН где
С - отношение растворителя в образце;
Ор - среднее отношение стандарта для конкретного растворителя;
Е - средний вес стандарта;
Е - вес образца (мг); а - обьем образца (10 мл);
Н - обьем стандарта (10,000 мл);
У - чистота стандарта (Об).
Пример получения 1 б-метокси-2-|(4-метоксифенилі бензо (б) тиофен
Раствор З-метоксибензолтиола (100 г) и гидроксида калия (39,1 г) в 300 мл водьй добавляют к денатурированному зтанолу (750 мл), и полученную смесь охлаждают примерно до 0"С. Зту холодную смесь обрабатьвают 4-метоксифенацилбромидом (164 г) несколькими небольшими порциями. После завершения добавления полученную смесь охлаждают еще 10 минут, затем дают ей нагреться до комнатной температурь!.
Через три часа зту смесь концентрируют в вакууме, а остаток обрабатьввают водой (200 мл). Полученную смесь обрабатьвают зтилацетатом, и фазьї разделяют. Органическую фазу промьтвают дваждь! водой, раствором бикарбоната натрия тоже дваждь, и дваждь раствором хлорида натрия. Органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют и вьшпаривают досуха в вакууме до получения 202 г а-ІЗ-метоксифенилтио|-4- метоксиацетофенона. Неочищенньій продукт кристаллизуют из метанола и промьївают гексаном до получения 158 г вещества. Т.плавления 5370. 930 г полифосфорной кислоть! нагревают до 857С и обрабатьвают промежуточньім проектом, полученньм ранее (124 г) небольшими порциями за 30 минут. После завершения добавления полученную смесь перемешивают при 90"С. Еще спустя 45 минут реакционной смеси дают остьіть до комнатной температурь!.
Полученную смесь обрабатьявают измельченньім льдом, охлаждая смесь на ледяной бане. Полученную смесь обрабатьшвают водой (100 мл), в результате чего образуєтся светло-розовьій осадок. Зтот осадок вьіделяют фильтрованием, промьівают водой и метанолом и сушат в вакууме при 40"С до получения 119 г б-метокси-2-І|4- метоксифенилі бензо (б| тиофена. Зтот неочищенньій продукт суспендируют в горячем метаноле, фильтруют и промьівают холодньім метанолом. Полученньїй твердьй материал перекристаллизовьвают из зтилацетата (4л),
фильтруют, промьшвают гексаном и сушат в вакууме до получения 68 г указанного в заглавий соединения.
Т.плавления 187-190,5760.
Пример получения 2
Зтил-4-/2-пиперидинозтокси/бензоат
Смесь зтил-4-гидроксибензоата (8,31 г), 1--2-хлорзтил| перидинмоногидрохлорида (10,13 г), карбоната калия (16,59 г) и 60 мл метилотилкетона нагревают до 80"С. Спустя один час полученную смесь охлаждают до 557С и обрабатьшвают дополнительньмм количеством 1-(2-хлорзтил| пиперидинмоногидрохлорида (0,92 г). Полученную смесь нагревают до 80"С. За реакцией следят с помощью тонкослойной хроматографии (ТСХ), используя пластиньі силикагеля и смесь озтилацетат/ацетонитрил/тризтиламин (10:66:11 обьем/обьем). Добавляют дополнительную порцию 1-/2-хлорзтил/пиперидингидрохлорида до исчерпания исходного 4-гидроксибензоатного сложного зфира. После завершения реакции, реакционную смесь обрабатьвают водой (60 мл) и оставляют остьівать до комнатной температурь!. Водньій слой сливают, а органический слой концентрируют в вакууме при 40"С и 40 мм рт.ст. Полученное масло используют на следующей стадии без дополнительной очистки.
Пример получения З 4-(д-пиперидинозтокси|бензойной кислоть! гидрохлорид
Раствор соединения, полученного в примере получения 2 (около 13,87 г) в 30 мл метанола обрабатьвают 5н гидроксидом натрия (15 мл) и нагревают до 40"С. Спустя 4,5 часа добавляют 40 мл водьі. Полученную смесь охлаждают до 5-10"С и медленно добавляют концентрированную соляную кислоту (18 мл). В процессе подкисления кристаллизуется указанное в заглавий соединениеє. Кристаллический продукт собирают фильтрованием и сушат в вакууме при 40-507"С до получения 83905 вьїхода указанного в заглавиий соединения.
Т.плавления 270-27170
Пример получения 4 4-(-2-пиперидинозтокси|бензоилхлорида гидрохлорид
Раствор соединения, полученного по способу примера получения 3, (30,01 г) и 2 мл диметилформамида в 500 мл метилен-хлорида обрабатьвают ооксалилхлоридом (10,5 мл) в течение 30-35 минут. После перемешивания в течение примерно 18 часов, реакционную смесь анализируют на предмет завершения реакции с помощью ВЗЖХ. Если в смеси еще присутствует исходная карбоновая кислота, добавляют дополнительно оксалилхлорид. После завершения реакции, реакционньй раствор вьшаривают досуха в вакууме. Остаток растворяют в 200 мл метиленхлорида, и полученньй раствор вьшпаривают досуха. Зту процедуру растворения/вьіпаривания повторяют до получения указанного в заглавий соединения в виде твердого вещества.
Указанное в заглавиий соединение можно хранить в виде твердого вещества или в виде 0,2М раствора в 500 мл метиленхлорида.
Пример 1 б-метокси-2-(4-метоксифенил)-3-/4-(2-пиперидинозтокси) бензоил/-бензо (р| тиофенгидрохлорид
Смесь соединения, полученного по способу примера получения 1 (8,46 г), и хлорангидрида, полученного по способу примера получения З (10,0 г) в 350 мл метиленхлорида охлаждают примерно до 20-257С. Полученную смесь обрабатьівают треххлористь!м бором (2,6 мл) и все зто механически перемешивают. За реакцией следят с помощью ВЗЖУ, используя указанньй ранее анализ. Спустя 85 минут по данньім ВЗЖХУ ин ситу вьіход в расчете на б-метокси-2-(4-метоксифенил)-3-/4-(2-пиперидинозтокси) бензоил/бензо (|р| тиофеновьй стандарт составляет 8895.
Пример2 б-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-3-/4-(2-пиперидинозтокси) бензоил/-бензо (р| тиофенгидрохлорида 1,2 дихлорзтановьй сольват (Кристаллическая форма 1)
Раствор б-метокси-2-(4-метоксифенил)-3-/4-(2-пиперидинозтокси) -бензоил/бензо |(Б| тиофенгидрохлорида (2,0 г) в 20 мл 1,2-дихлорзотана обрабатьввают треххлористь!м бором (2,0 мл). Полученную смесь перемешивают при 35"С в течение 18 часов. Смесь зтанола и метанола (10 мл 95:5, ЗА) обрабатьввают полученной реакционной смесью, что приводит к кипению с обратньм холодильником спиртовой смеси. После завершения добавления образовавшуюся кристаллическую суспензию перемешивают при 25"С. Спустя час кристаллический продукт отфильтровьмшвают, промьявают холодньім зтанолом (10 мл) и сушат при 40"С в вакууме до получения 1,78 г указанного в заглавий соединения. Дифракционная картина рентгеновских лучей порошка идентична картине, приведенной в таблице 1. Температура плавления 25576.
Степень чистоть!: 80,295 1,2-дихлорзтан: 7,595 (по данньім газовой хроматографии).
Пример З б-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-3-/4-(2-пиперидинозтокси) бензоил/-бензо (|Б| тиофенгидрохлорида 1,2- дихлорзтановьй сольват (Кристаллическая форма 1)
Смесь соединения, полученного как указано в примере получения 2, (15 г) и диметилформамида (0,2 мл) в 250 мл 1,2-дихлоротана охлаждают до 0"С, 8,25 мл фосгена конденсируют в холодной воронке (снабженной рубашкой) (-107С) и добавляют к холодной смеси за 2 минутьі. Полученную смесь нагревают примерно до 4726.
Спустя два с половиной часа реакционную смесь анализируют с помощью ВОЖХ. Для завершения реакции может понадобиться добавление дополнительно фосгена. Избьтток фосгена удаляют вакуумной перегонкой при
30-32"С и давлений 105-110 мм рт.ст.
Спустя три-четьре часа реакционньій раствор обрабатьвают соединением, полученньмм как указано в примере получения 1/13,52 г/. Полученньй раствор охлаждают до 0"С. Треххлористьій бор (12,8 мл) конденсируют в мерном цилиндре и добавляют к холодной реакционной смеси. Спустя восемь часов при 0"С реакционньй раствор обрабатьшвают дополнительньім количеством треххлористого бора (12,8 мл). Полученньй раствор нагревают до 30"С. Через 15 часов реакционную смесь контролируют с помощью ЖХВР.
Смесь зтанола и метанола (125 мл, 95:5, ЗА) нагревают до кипения с обратньм холодильником и обрабатьввают реакционньїм раствором, полученньїм ранее, в течение 60 минут. После завершения добавления колбу для реакции ацилирования/деметилирования промьівают дополнительньі!м количеством зтанола (30 мл).
Полученную суспензию оставляют охлаждаться до комнатной температурь! при перемешиваний. Через час при комнатной температуре отфильтровьввают кристаллический продукт, промьівают его зтанолом (75 мл) и сушат при 40"С в вакууме до получения 25,9 г указанного в заглавий соединения. Дифракционная картина рентгеновских лучей порошка представлена в таблице 1. Температура плавления 261"С. Степень чистоть!: 87,190 1,2-дихлорзтан: 0,55 молярньїх зквивалентов (Н ЯМР).
Пример 4 б-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-3-/4-(2-пиперидинозтокси) бензоил/-бензо (|Б| тиофенгидрохлорида 1,2- дихлорзтановьй сольват (Кристаллическая форма Ії)
Смесь соединения, полученного как указано в примере получения 1 (2,92 г), соединения, полученного как указано в примере получения 4 (3,45 г) и 1,2-дихлорзтана (52 мл) охлаждают до примерно 0"С. Треххлористьй бор конденсируют в/ холодньій мерньій цилиндр (2,8 мл), и добавляют к указанной холодной смеси. Через 8 часов при 0"С реакционную смесь обрабатьвают дополнительньім количеством треххлористого бора (2,8 мл).
Полученньй раствор нагревают до 35"С. Спустя 16 часов реакция завершаеєтся. мл метанола обрабатьвают реакционной смесью, полученной ранее, в течение 20 минут, что приводит к кипению метанола с обратньм холодильником. Полученную суспензию перемешивают при 25"С. Спустя час кристаллический продукт отфильтровьівают, промьівают холодньіїм метанолом (8 мл) и сушат при 40"С в вакууме до получения 5,14 г указанного в заглавиий соединения. Из-за различий в условиях обработки, кристаллический сольват отличаеєтся от сольвата, полученного в примере 3. Т.плавления 225"С. Степень чистоть!: 86,890 1,2- дихлорзтан: 6,595 (по данньім газовой хроматографии)
Пример 5 б-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-3-/4-(2-пиперидинозтокси) бензоил/-бензо |(р| тиофенгидрохлорид
Соединениє, полученное по способу примера 3 (4,0 г) суспендируют в 30 мл метанола при комнатной температуре. Полученную смесь обрабатьввают раствором гидроксида натрия (0,313 г) в 10 мл метанола. После завершения растворения к раствору добавляют активированньй уголь (0,4 г Дагсо 5-60, Аіагпсп Спет. Со., Іпс.,
Мімацкеє). Через 30 минут суспензию отфильтровьшают через фильтровальную бумагу Ватман Меї1, предварительно покрьїтую диатомовой землей (Нуйо Зирег Сеїє, АІйгіспй Спет. Со). Фильтровальную лепешку промьівают метанолом (10 мл). Обьединеннье фильтрать! обрабатьввают (каплями) 2н соляной кислоть (4 мл).
Полученную суспензию перемешивают в течение 60 минут при комнатной температуре и фильтруют, фильтровальную лепешку промьівают холодньім метанолом (14 мл) 0"С) и сушат в вакууме при 60"С в течение около 18 часов до получения 3,00 г грязно-белого свободно пересьпающегося порошка. Т. плавления 26270.
Дифракционная картина рентгеновских лучей порошка такая же, как и представленная в таблице 1. Степень чистоть!: 99,196 Родственнье вещества: 0,8590
Пример 6 б-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-3-/4-(2-пиперидинозтокси) -бензоил/бензо |(Б| тиофенгидрохлорида 1,2- дихлорзтановьй сольват (Кристаллическая форма 1)
Насьіщенньй раствор б-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-3-/4-/2-пиперидинозтокси)бензоил/бензо ІБІ тиофенгидрохлорида получают при перемешиваний суспензии соединения, полученного по способу примера 5 в метаноле при комнатной температуре в течение ночи. Полученную смесь отфильтровьвают (фильтровальная бумага Ватман Ме 1). Часть фильтрата (20-25 мл) помещают в колбу Зрленмейера емкостью 50 мл. Зту колбу помещают в стеклянньй сосуд (8.5 х 10 см) содержащий 1,2-дихлорзтан (около 10 мл). Зтот сосуд герметизируют, и все зто оставляют при комнатной температуре. Спустя 24 часа отдельнье кристалль! образуются из метанольного раствора. Зти кристалль! отфильтровьвают и сушат в вакууме. Т.плавления 27376.
Структуру кристаллов определяют с помощью автоматического дифрактомера бієтеп5 АЗт/му, используя монохроматическое излучение меди (А - 1,54178А ). Кристаллическую структуру определяют, используя непосредственнье методики ТРЕЕ программной библиотеки 5НЕЇТХІ РІВ. Уточнение с помощью полной матрицьї найменьших квадратов отклонений осуществляют с температурньми факторами анизотропии для всех атомов, кроме водородов, которье включень в расчетнье положения с изотропньми температурньми факторами. Окончательньїй А-фактор составил 8,0295. Результать! исследования кристаллов приведень далее.
Результать! исследования кристаллов
Пространственная сс группа .ах20,720 (УА
Параметрь! решетки: р- 9,492 (А с-28,711(3А
В - 96,50 (2)"
Обьем 5610 (2) АЗ
Плотность 1,409 мг/м3 (расчетная)
Козффициент 3,951 мм" поглощения
Рентгеноструктурньій анализ четко показьшает, что кристаллический материал опредставляєт 1,2- дихлорзтановьй сольват с отношением молекул 1 ,2-дихлорзтана к молекулам б-гидрокси-2-(4--гидроксифенил)-3- /4--2д-пиперидинозтокси) бензоил/бензо |б| тиофенгидрохлорида 1:2.
Пример 7 б-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-3-/4-(2-пиперидинозтокси) бензоил/-бензо (р| тиофенгидрохлорид.
Раствор гидроксида натрия (0,313 г) в метаноле (10 мл) разбавляют еще 50 мл метанола. Зтот раствор обрабатьшают соединением, полученньм по способу примера 4 (4,0 г). После 45 минут при комнатной температуре полученньій раствор фильтруют (фильтровальная бумага Ватман Мо 1), и зту фильтровальную бу- магу промьшвают метанолом (3 мл). Полученньй фильтрат обрабатьшвшают 2н соляной кислотой (4 мл), в результате чего получают кристаллическую суспензию. Спустя 1,5 часа зтот кристаллический продукт отфильтровьввают, промьівают метанолом (5 мл) и сушат при 45-507С в вакууме до получения 2,103 г указанного в заглавии соединения. Дифракционная картина рентгеновских лучей та же, что и представленная в таблице 1.
Т.плавления 261"7С. Степень чистоть!: 96,5905.
Пример 8
Гидрохлорид 6 гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-3-І4-(2-пиперидинозтокси)бензоилі|бензо|(бІгтиофена
Смесь соединения, полученного как изложено в примере З (50 г), в метаноле (1125 мл) и воде (60 мл) нагревают до температурь! флегмь! до завершения растворения. Горячий раствор фильтруют (фильтровальная бумага М/пайтап Ме1), и остаток промьу'вают метанолом (200 мл). Обьединенньй фильтрат концентрируют дистилляцией, удаляя 1207 мл дистиллята. В ходе дистиллирования происходит кристаллизация. Полученному шламу дают возможность остьть до комнатной температурь и фильтруют. Кристаллический материал промьівают холодньїм (0"С) метанолом (170 мл). Зтот материал вниісушивают в вакууме при 60"С в течение около 18 часов с легкой продувкой азотом, получая 38,79 г сьшпучего твердого материала желтовато-коричневого цвета.
Рентген-дифракционная картина аналогична указанной в Таблице 1. Точка плавления 275,60.
Чистота: 99,4 95
Остаточньй метанол: «0,695 (Газовая хроматография)
Сопутствующие вещества: 0,5195 (Вьісокочистая жидкостная хроматография).
Claims (7)
1. Несользатированньй кристаллический б-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-3-/4-(2- пиперидинозтоксибензоил)бензо|рІтиофенгидрохлорид, которьій имеет следующую дифракционную картину рентгеновских лучей, полученную с медньїм излучателем: Параметрь а-линий ЛІ /Астегмь/ о (5100) 13,3864 71,31 9,3598 33,16 8,4625 2,08 7,3888 7,57 6б,9907 5,80 6б,6346 51,04 6б,1717 29,57 5,9975 5,67 5,9135 9,87 5,6467 38,47 5,4773 10,54 5,2994 4,74 4,8680 4,03 4,7910 598 4,6614 57,50 4,5052 5,75 4,3701 9,03 4,2516 69,99 4,2059 57,64 4,1740 65,07 4,0819 12,44 3,9673 22,53 3,9318 100,00 3,8775 9,07 3,7096 33,38 3,6561 21,65 3,5576 3,36 3,5037 7,97 3,4522 18,02 3,А138 4,65 32738 10,23 3,1857 8,90 3,1333 6,24 3,0831 9,43 3,0025 12,13 2,9437 4,96 2,8642 7,70 2,717904 11,95 2,71246 3,05 2,6652 3,32 2,5882 7,30
2. Кристаллический б-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-3-/4-(2- пиперидинозтокси)бензоил/бензо|б|Ігиофенгидрохлорид по пункту 17, отличающийся тем, что количество 6- гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-3-/4-(2-пиперидинозтокси)бензоил/бензо|рІтиофенгидрохлорид составляєт, по меньшей мере, 95 вебс.9о.
3. Кристаллический б-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-3-/4-(2- пиперидинозтокси)бензоил/бензо|б|Ігтиофенгидрохлорид по любому из пунктов 1 или 2, отличающийся тем, что практически не содержит хлорбензола.
4. Кристаллический б-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-3-/4-(2- пиперидинозтокси)бензоил/бензо|б|Ігтиофенгидрохлорид по любому из пунктов 1,2 или 3, отличающийся тем, что практически не содержит солей алюминия или алюминийорганических примесей.
5. Кристаллический б-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-3-/4-(2- пиперидинозтокси)бензоил/бензо|бІгиофенгидрохлорид, по любому из пунктов 1-4 отличающийся тем, что практически не имеет запаха.
б. Фармацевтическая композиция, содержащая зффективноеє количество кристаллического б-гидрокси-2-(4- гидроксифенил)-3-/4-(2-пиперидинозтокси)бензоил/бензо|р|Ітиофенгидрохлорид по любому из пунктов 1-5 и один или более из фармацевтически приемлемьїх носителей, разбавителей или зксципиентов.
7. Кристаллическое соединение по любому из пунктов 1-5 для применения в качестве фармацевтического агента.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/308,325 US5629425A (en) | 1994-09-19 | 1994-09-19 | Haloalkyl hemisolvates of 6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-[4-piperidinoethoxy)-benzoyl]benzo[b]thiophene |
| US42791495A | 1995-04-26 | 1995-04-26 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA44240C2 true UA44240C2 (uk) | 2002-02-15 |
Family
ID=26976194
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA95094169A UA42716C2 (uk) | 1994-09-19 | 1995-09-14 | ГЕМІСОЛЬВАТИ 6-ГІДРОКСИ-2-(4-ГІДРОКСИФЕНІЛ)-3-[4-(ПІПЕРИДИНОЕТОКСИ)БЕНЗОЇЛ]БЕНЗО[b]ТІОФЕНГІДРОХЛОРИДУ |
| UA95094168A UA44240C2 (uk) | 1994-09-19 | 1995-09-14 | Несольватований кристалічний 6-гідрокси-2-[4-гідроксифеніл]-3-(4-[2-піперидиноетокси]бензоїл)бензо[b]тіофенгідрохлорид та фармацевтична композиція на його основі |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA95094169A UA42716C2 (uk) | 1994-09-19 | 1995-09-14 | ГЕМІСОЛЬВАТИ 6-ГІДРОКСИ-2-(4-ГІДРОКСИФЕНІЛ)-3-[4-(ПІПЕРИДИНОЕТОКСИ)БЕНЗОЇЛ]БЕНЗО[b]ТІОФЕНГІДРОХЛОРИДУ |
Country Status (51)
Families Citing this family (72)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW366342B (en) * | 1992-07-28 | 1999-08-11 | Lilly Co Eli | The use of 2-phenyl-3-aroylbenzothiophenes in inhibiting bone loss |
| USRE38968E1 (en) | 1992-07-28 | 2006-02-07 | Eli Lilly And Company | Methods for inhibiting bone loss using 6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-benzo[b]thien-3-yl-4-[2-(piperidin-1-yl) ethoxyphenylimethanone hydrochloride |
| USRE39049E1 (en) | 1992-07-28 | 2006-03-28 | Eli Lilly And Company | Methods for inhibiting bone loss |
| US5478847A (en) | 1994-03-02 | 1995-12-26 | Eli Lilly And Company | Methods of use for inhibiting bone loss and lowering serum cholesterol |
| CO4410191A1 (es) * | 1994-09-19 | 1997-01-09 | Lilly Co Eli | SINTESIS DE 3-[4-(2-AMINOETOXI)BENZOIL]-2-ARIL-6- HIDROXIBENZO [b] TIOFENOS |
| US6458811B1 (en) * | 1996-03-26 | 2002-10-01 | Eli Lilly And Company | Benzothiophenes formulations containing same and methods |
| ES2341399T3 (es) | 1996-03-26 | 2010-06-18 | Eli Lilly And Company | Benziotofenos, formulaciones que contienen los mismos y procedimientos. |
| ZA992858B (en) | 1996-10-30 | 1999-07-29 | Lilly Co Eli | Methods of preventing breast cancer. |
| CA2236254A1 (en) * | 1997-04-30 | 1998-10-30 | David Warren Hoard | Process for preparing benzo¬b|thiophenes |
| AU777770C (en) | 1999-05-04 | 2005-11-10 | Strakan International Limited | Androgen glycosides and androgenic activity thereof |
| AU2002230409A1 (en) * | 2000-11-27 | 2002-06-03 | Eli Lilly And Company | Process for preparing 3-aryl-benzo(b)thiophenes |
| IL163666A0 (en) | 2002-02-22 | 2005-12-18 | New River Pharmaceuticals Inc | Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents |
| US7407955B2 (en) | 2002-08-21 | 2008-08-05 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg | 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions |
| EP1546138B1 (en) * | 2002-09-30 | 2012-01-18 | A/S GEA Farmaceutisk Fabrik | Raloxifene l-lactate or a hemihydrate thereof, their uses, pharmaceutical compositions and preparation processes |
| US6861422B2 (en) | 2003-02-26 | 2005-03-01 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Dihydropteridinones, processes for preparing them and their use as pharmaceutical compositions |
| US20060106010A1 (en) * | 2003-05-27 | 2006-05-18 | Black Larry J | Methods for inhibiting bone loss |
| US7501426B2 (en) | 2004-02-18 | 2009-03-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions |
| DE102004029784A1 (de) | 2004-06-21 | 2006-01-05 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue 2-Benzylaminodihydropteridinone, Verfahren zur deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
| DE102004030502A1 (de) | 2004-06-24 | 2006-01-12 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Imidazole und Triazole, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel |
| DE102004033670A1 (de) | 2004-07-09 | 2006-02-02 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Pyridodihydropyrazinone, Verfahren zu Ihrer Herstellung und Ihre Verwendung als Arzneimittel |
| US20060058311A1 (en) | 2004-08-14 | 2006-03-16 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation |
| US7728134B2 (en) | 2004-08-14 | 2010-06-01 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Hydrates and polymorphs of 4[[(7R)-8-cyclopentyl-7-ethyl-5,6,7,8-tetrahydro-5-methyl-6-oxo-2-pteridinyl]amino]-3-methoxy-N-(1-methyl-4-piperidinyl)-benzamide, process for their manufacture and their use as medicament |
| US7759485B2 (en) | 2004-08-14 | 2010-07-20 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Process for the manufacture of dihydropteridinones |
| US20060035903A1 (en) | 2004-08-14 | 2006-02-16 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Storage stable perfusion solution for dihydropteridinones |
| US20060074088A1 (en) | 2004-08-14 | 2006-04-06 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Dihydropteridinones for the treatment of cancer diseases |
| EP1630163A1 (de) | 2004-08-25 | 2006-03-01 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG | Dihydropteridinonderivative, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
| BRPI0515946A (pt) | 2004-09-29 | 2008-08-12 | Bayer Healthcare Ag | sal de tosilato, sua preparação e uso, bem como composição farmacêutica compreendendo o mesmo |
| US20060068010A1 (en) * | 2004-09-30 | 2006-03-30 | Stephen Turner | Method for improving the bioavailability of orally delivered therapeutics |
| DE102004054054A1 (de) | 2004-11-05 | 2006-05-11 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine |
| DE102004058337A1 (de) | 2004-12-02 | 2006-06-14 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verfahren zur Herstellung von annelierten Piperazin-2-on Derivaten |
| DE102005035891A1 (de) | 2005-07-30 | 2007-02-08 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
| US7439358B2 (en) | 2006-02-08 | 2008-10-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Specific salt, anhydrous and crystalline form of a dihydropteridione derivative |
| EP1852108A1 (en) | 2006-05-04 | 2007-11-07 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG | DPP IV inhibitor formulations |
| NO347644B1 (no) | 2006-05-04 | 2024-02-12 | Boehringer Ingelheim Int | Polymorfer |
| PE20080251A1 (es) | 2006-05-04 | 2008-04-25 | Boehringer Ingelheim Int | Usos de inhibidores de dpp iv |
| AR062927A1 (es) | 2006-10-11 | 2008-12-17 | Bayer Healthcare Ag | 4- [4-( [ [ 4- cloro-3-( trifluorometil) fenil) carbamoil] amino] -3- fluorofenoxi) -n- metilpiridin-2- carboxamida monohidratada |
| WO2008047105A1 (en) * | 2006-10-17 | 2008-04-24 | Cipla Limited | Crystalline form of benzothiophene compound and process for preparation thereof |
| US20080103295A1 (en) * | 2006-10-25 | 2008-05-01 | David Losan Ho | Process for the preparation of sucrose-6-ester by esterification in the presence of solid superacid catalyst |
| US8258291B2 (en) * | 2006-10-25 | 2012-09-04 | Mamtek International Limited | Process for the preparation of sucralose by the chlorination of sugar with triphosgene (BTC) |
| DE102007032451B4 (de) | 2007-07-12 | 2010-09-30 | Icfs Gmbh | Verfahren zur Herstellung von aromatischen Ketonen |
| US20090023799A1 (en) * | 2007-07-20 | 2009-01-22 | George Laurence | CRYSTALS OF (2-AMINO-4,5,6,7-TETRAHYDROBENZO[b]THIEN-3-YL)(4-CHLOROPHENYL)METHANONE |
| WO2009019205A1 (en) | 2007-08-03 | 2009-02-12 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Crystalline form of a dihydropteridione derivative |
| EP2242483B1 (en) * | 2007-12-21 | 2013-02-20 | Synthon B.V. | Raloxifene composition |
| AR071175A1 (es) | 2008-04-03 | 2010-06-02 | Boehringer Ingelheim Int | Composicion farmaceutica que comprende un inhibidor de la dipeptidil-peptidasa-4 (dpp4) y un farmaco acompanante |
| US20110088613A1 (en) * | 2008-06-09 | 2011-04-21 | Massimo Ferrari | Process for controlling the growth of a raloxifene hydrochloride crystal |
| KR20200118243A (ko) | 2008-08-06 | 2020-10-14 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 메트포르민 요법이 부적합한 환자에서의 당뇨병 치료 |
| UY32030A (es) | 2008-08-06 | 2010-03-26 | Boehringer Ingelheim Int | "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina" |
| MX2011002558A (es) | 2008-09-10 | 2011-04-26 | Boehringer Ingelheim Int | Terapia de combinacion para el tratamiento de diabetes y estados relacionados. |
| US20200155558A1 (en) | 2018-11-20 | 2020-05-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug |
| US8865729B2 (en) | 2008-12-23 | 2014-10-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Salt forms of a xanthine compound |
| TW201036975A (en) | 2009-01-07 | 2010-10-16 | Boehringer Ingelheim Int | Treatment for diabetes in patients with inadequate glycemic control despite metformin therapy |
| ES2437916T3 (es) | 2009-07-02 | 2014-01-15 | Synthon B.V. | Composición de raloxifeno |
| EP2314581B1 (en) | 2009-10-23 | 2012-07-25 | Hexal AG | A process for preparing benzo[b]thiophene derivatives |
| AU2010323068B2 (en) | 2009-11-27 | 2015-09-03 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Treatment of genotyped diabetic patients with DPP-IV inhibitors such as linagliptin |
| WO2011099942A1 (en) | 2010-02-09 | 2011-08-18 | Silverstone Pharma | New addition salts of raloxifene, process for the preparation thereof and use thereof in therapy |
| WO2011138421A1 (en) | 2010-05-05 | 2011-11-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combination therapy |
| KR20190050871A (ko) | 2010-06-24 | 2019-05-13 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 당뇨병 요법 |
| US8546566B2 (en) | 2010-10-12 | 2013-10-01 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Process for manufacturing dihydropteridinones and intermediates thereof |
| IT1403083B1 (it) * | 2010-10-25 | 2013-10-04 | Fidia Farmaceutici | Nuova forma polimorfa di raloxifene cloridrato |
| AR083878A1 (es) | 2010-11-15 | 2013-03-27 | Boehringer Ingelheim Int | Terapia antidiabetica vasoprotectora y cardioprotectora, linagliptina, metodo de tratamiento |
| US9358233B2 (en) | 2010-11-29 | 2016-06-07 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Method for treating acute myeloid leukemia |
| US9370535B2 (en) | 2011-05-17 | 2016-06-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Method for treatment of advanced solid tumors |
| KR101985384B1 (ko) | 2011-07-15 | 2019-06-03 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 치환된 퀴나졸린, 이의 제조 및 약제학적 조성물에서의 이의 용도 |
| US9555001B2 (en) | 2012-03-07 | 2017-01-31 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition and uses thereof |
| EP2849755A1 (en) | 2012-05-14 | 2015-03-25 | Boehringer Ingelheim International GmbH | A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in the treatment of podocytes related disorders and/or nephrotic syndrome |
| WO2013174767A1 (en) | 2012-05-24 | 2013-11-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference |
| ZA201401636B (en) | 2013-03-05 | 2014-11-26 | Cipla Ltd | Oxalic acid addition salts and/or solvates of a selective estrogen receptor modulator |
| WO2015011236A1 (en) | 2013-07-26 | 2015-01-29 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Treatment of myelodysplastic syndrome |
| WO2015128453A1 (en) | 2014-02-28 | 2015-09-03 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Medical use of a dpp-4 inhibitor |
| US9867831B2 (en) | 2014-10-01 | 2018-01-16 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combination treatment of acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndrome |
| CN104496963A (zh) * | 2014-12-02 | 2015-04-08 | 千辉药业（安徽）有限责任公司 | 一种盐酸雷洛昔芬的制备方法 |
| US10155000B2 (en) | 2016-06-10 | 2018-12-18 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Medical use of pharmaceutical combination or composition |
Family Cites Families (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3869485A (en) * | 1969-09-25 | 1975-03-04 | Allied Chem | Preparation of acid chlorides with phosgene in the presence of a catalyst |
| GB1456323A (en) * | 1974-06-06 | 1976-11-24 | Labaz | Benzothiophenes process for preparing them and pharmaceutical compositions containing the same |
| US4133814A (en) | 1975-10-28 | 1979-01-09 | Eli Lilly And Company | 2-Phenyl-3-aroylbenzothiophenes useful as antifertility agents |
| GB2097788B (en) * | 1981-04-03 | 1985-04-24 | Lilly Co Eli | Benzothiophene compounds and process for preparing them |
| IL65379A0 (en) | 1981-04-03 | 1982-05-31 | Lilly Co Eli | Process for preparing acylated benzothiophenes |
| IL65378A (en) * | 1981-04-03 | 1986-02-28 | Lilly Co Eli | Process for preparing 3-(4-aminoethoxybenzoyl)benzo-(b)thiophenes |
| ZA822247B (en) | 1981-04-03 | 1983-11-30 | Lilly Co Eli | Benzothiophene compounds and process for preparing them |
| US4418068A (en) | 1981-04-03 | 1983-11-29 | Eli Lilly And Company | Antiestrogenic and antiandrugenic benzothiophenes |
| US4358593A (en) * | 1981-04-03 | 1982-11-09 | Eli Lilly And Company | Process for preparing 3-(4-aminoethoxybenzoyl)benzo[b]thiophenes |
| US4380635A (en) | 1981-04-03 | 1983-04-19 | Eli Lilly And Company | Synthesis of acylated benzothiophenes |
| DE4117512A1 (de) * | 1991-05-25 | 1992-11-26 | Schering Ag | 2-phenylbenzo(b)furane und -thiophene, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
| JP3157882B2 (ja) * | 1991-11-15 | 2001-04-16 | 帝国臓器製薬株式会社 | 新規なベンゾチオフエン誘導体 |
| US5169860A (en) | 1992-03-13 | 1992-12-08 | Eli Lilly And Company | Antitumor compositions and methods of treatment |
| TW383306B (en) * | 1992-12-22 | 2000-03-01 | Lilly Co Eli | New use of 2-phenyl-3-aroylbenzothiophenes in lowering serum cholesterol |
| ES2105525T3 (es) | 1993-06-24 | 1997-10-16 | Lilly Co Eli | 2-fenil-3-aroilbenzotiofenos antiestrogenicos como agentes hipoglicemicos. |
| US6756388B1 (en) * | 1993-10-12 | 2004-06-29 | Pfizer Inc. | Benzothiophenes and related compounds as estrogen agonists |
| US5523416A (en) | 1994-07-22 | 1996-06-04 | Eli Lilly And Company | Process for preparing 3-(4-aminoethoxy-benzoyl) benzo (B)-thiophenes |
| CO4410191A1 (es) * | 1994-09-19 | 1997-01-09 | Lilly Co Eli | SINTESIS DE 3-[4-(2-AMINOETOXI)BENZOIL]-2-ARIL-6- HIDROXIBENZO [b] TIOFENOS |
-
1995
- 1995-06-02 CO CO95023870A patent/CO4410191A1/es unknown
- 1995-06-02 CO CO95023869A patent/CO4410190A1/es unknown
- 1995-06-05 TW TW084105613A patent/TW412534B/zh not_active IP Right Cessation
- 1995-06-06 US US08/469,961 patent/US6472531B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-06 US US08/467,485 patent/US5731327A/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-06-06 US US08/469,093 patent/US6399778B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-06-07 PE PE1995270674A patent/PE14796A1/es not_active Application Discontinuation
- 1995-06-07 PE PE1995270673A patent/PE32796A1/es not_active IP Right Cessation
- 1995-09-13 ES ES009501775A patent/ES2129293B1/es not_active Expired - Fee Related
- 1995-09-13 ES ES09501774A patent/ES2109882B1/es not_active Revoked
- 1995-09-14 IL IL11531495A patent/IL115314A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-09-14 IL IL12528395A patent/IL125283A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-09-14 UA UA95094169A patent/UA42716C2/uk unknown
- 1995-09-14 NL NL1001194A patent/NL1001194C2/nl active Search and Examination
- 1995-09-14 NL NL1001196A patent/NL1001196C2/nl active Search and Examination
- 1995-09-14 UA UA95094168A patent/UA44240C2/uk unknown
- 1995-09-14 IL IL11531595A patent/IL115315A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-09-15 NO NO953657A patent/NO308107B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-09-15 CA CA002158400A patent/CA2158400C/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-09-15 CZ CZ19952402A patent/CZ292007B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-09-15 PT PT101771A patent/PT101771B/pt not_active IP Right Cessation
- 1995-09-15 UY UY24040A patent/UY24040A1/es not_active IP Right Cessation
- 1995-09-15 CA CA002158399A patent/CA2158399C/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-09-15 DK DK199501028A patent/DK175897B1/da not_active IP Right Cessation
- 1995-09-15 SE SE9503213A patent/SE520721C2/sv not_active IP Right Cessation
- 1995-09-15 KR KR1019950030209A patent/KR100367376B1/ko active IP Right Grant
- 1995-09-15 NZ NZ280028A patent/NZ280028A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-09-15 SE SE9503214A patent/SE509265C2/sv not_active IP Right Cessation
- 1995-09-15 RO RO95-01619A patent/RO115259B1/ro unknown
- 1995-09-15 KR KR1019950030210A patent/KR100381346B1/ko active IP Right Grant
- 1995-09-15 DK DK199501027A patent/DK175903B1/da not_active IP Right Cessation
- 1995-09-15 CZ CZ19952403A patent/CZ290343B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-09-15 PT PT101770A patent/PT101770B/pt not_active IP Right Cessation
- 1995-09-15 NZ NZ280027A patent/NZ280027A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-09-15 RO RO95-01620A patent/RO115260B1/ro unknown
- 1995-09-15 IT IT95MI001935A patent/IT1277601B1/it active IP Right Grant
- 1995-09-15 NO NO19953658A patent/NO313996B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-09-15 IT IT95MI001936A patent/IT1277602B1/it active IP Right Grant
- 1995-09-17 EG EG76395A patent/EG23763A/xx active
- 1995-09-18 JP JP7238211A patent/JP2860071B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1995-09-18 HU HU9502721A patent/HU225417B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1995-09-18 CN CN95118629A patent/CN1075069C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1995-09-18 CH CH02628/95A patent/CH691478A5/de not_active IP Right Cessation
- 1995-09-18 CH CH02629/95A patent/CH691125A5/de not_active IP Right Cessation
- 1995-09-18 LU LU88660A patent/LU88660A1/fr unknown
- 1995-09-18 BR BR9504059A patent/BR9504059A/pt not_active IP Right Cessation
- 1995-09-18 MY MYPI95002762A patent/MY116371A/en unknown
- 1995-09-18 FI FI954402A patent/FI112226B/fi not_active IP Right Cessation
- 1995-09-18 LU LU88661A patent/LU88661A1/fr unknown
- 1995-09-18 AU AU31730/95A patent/AU691955B2/en not_active Expired
- 1995-09-18 CH CH01780/00A patent/CH691594A5/de not_active IP Right Cessation
- 1995-09-18 HR HR950482A patent/HRP950482B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-09-18 GR GR950100341A patent/GR1002709B/el not_active IP Right Cessation
- 1995-09-18 GB GB9519032A patent/GB2293602B/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-09-18 HU HU9502723A patent/HU227683B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1995-09-18 GR GR950100340A patent/GR1002697B/el not_active IP Right Cessation
- 1995-09-18 BR BR9504060A patent/BR9504060A/pt not_active IP Right Cessation
- 1995-09-18 FR FR9510921A patent/FR2724655B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1995-09-18 JP JP7238209A patent/JPH08193081A/ja active Pending
- 1995-09-18 HR HR950483A patent/HRP950483B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-09-18 BE BE9500760A patent/BE1009625A3/fr active
- 1995-09-18 AU AU31731/95A patent/AU692907B2/en not_active Ceased
- 1995-09-18 GB GB9519028A patent/GB2293382B/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-09-18 BE BE9500761A patent/BE1009626A3/fr active
- 1995-09-18 SI SI9500292A patent/SI9500292A/sl not_active IP Right Cessation
- 1995-09-18 FR FR9510922A patent/FR2732020B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1995-09-18 CN CN95118449A patent/CN1068324C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1995-09-18 FI FI954403A patent/FI121424B/fi not_active IP Right Cessation
- 1995-09-18 AT AT0154395A patent/AT502957A1/de not_active Application Discontinuation
- 1995-09-18 LV LVP-95-284A patent/LV11177B/en unknown
- 1995-09-18 SI SI9500293A patent/SI9500293A/sl not_active IP Right Cessation
- 1995-09-18 AT AT0154295A patent/AT407988B/de not_active IP Right Cessation
- 1995-09-18 LV LVP-95-285A patent/LV11178B/en unknown
- 1995-09-19 PL PL95310517A patent/PL187686B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1995-09-19 IE IE950721A patent/IE80883B1/en not_active IP Right Cessation
- 1995-09-19 GE GEAP19953626A patent/GEP19991821B/en unknown
- 1995-09-19 AP APAP/P/1997/000938A patent/AP754A/en active
- 1995-09-19 IE IE950722A patent/IE950722A1/en not_active IP Right Cessation
- 1995-09-19 RS YU61495A patent/RS49513B/sr unknown
- 1995-09-19 DE DE19549755A patent/DE19549755B4/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-09-19 DE DE19534745A patent/DE19534745B4/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-09-19 DE DE19534744A patent/DE19534744A1/de not_active Ceased
- 1995-09-19 EE EE9700055A patent/EE03386B1/xx unknown
- 1995-09-19 TR TR95/01136A patent/TR199501136A2/xx unknown
- 1995-09-19 WO PCT/US1995/011872 patent/WO1996009045A1/en active Application Filing
- 1995-09-19 PL PL95310518A patent/PL182450B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1995-09-19 SK SK233-97A patent/SK283502B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1995-09-19 RS YUP-613/95A patent/RS49578B/sr unknown
- 1995-09-19 AU AU37186/95A patent/AU3718695A/en not_active Abandoned
-
1997
- 1997-01-09 DK DK199700027A patent/DK175887B1/da not_active IP Right Cessation
- 1997-01-09 DK DK199700028A patent/DK175886B1/da not_active IP Right Cessation
- 1997-02-18 BG BG101242A patent/BG62793B1/bg unknown
- 1997-03-18 IS IS4446A patent/IS1788B/is unknown
- 1997-03-19 OA OA60977A patent/OA10406A/en unknown
-
1998
- 1998-12-23 HK HK98115201A patent/HK1019009A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-02-26 US US10/083,179 patent/US20020173645A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA44240C2 (uk) | Несольватований кристалічний 6-гідрокси-2-[4-гідроксифеніл]-3-(4-[2-піперидиноетокси]бензоїл)бензо[b]тіофенгідрохлорид та фармацевтична композиція на його основі | |
| RU2108331C1 (ru) | Способ получения кристаллического сольвата, кристаллический сольват 6-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-3-[4-(2-пиперидиноэтокси)бензоил]бензо(b)тиофенгидрохлорида и способ получения несольватированного кристаллического 6-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-3-[4-(2-пиперидиноэтокси)бензоил]бензо(b)тиофенгидрохлорида | |
| CH691431A5 (de) | Nichtsolvatisierte kristalline Form von Raloxifen als Pharmazeutikum |