SI9500292A - Novel pharmaceutical product on bases of new non-solvated crystalline form of a 2-aryl-6-hydroxy-3-/4-(2-aminoethoxy)benzoyl/ benzo /b/ thiophene - Google Patents

Novel pharmaceutical product on bases of new non-solvated crystalline form of a 2-aryl-6-hydroxy-3-/4-(2-aminoethoxy)benzoyl/ benzo /b/ thiophene Download PDF

Info

Publication number
SI9500292A
SI9500292A SI9500292A SI9500292A SI9500292A SI 9500292 A SI9500292 A SI 9500292A SI 9500292 A SI9500292 A SI 9500292A SI 9500292 A SI9500292 A SI 9500292A SI 9500292 A SI9500292 A SI 9500292A
Authority
SI
Slovenia
Prior art keywords
benzo
benzoyl
hydroxy
piperidinoethoxy
crystalline
Prior art date
Application number
SI9500292A
Other languages
English (en)
Inventor
Smith Elizabeth Labell
Douglas Wayne Luke
Mcneill John Mcgill Iii
Scot Randal Miller
Original Assignee
Lilly Co Eli
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26976194&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SI9500292(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from US08/308,325 external-priority patent/US5629425A/en
Application filed by Lilly Co Eli filed Critical Lilly Co Eli
Publication of SI9500292A publication Critical patent/SI9500292A/sl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/56—Radicals substituted by oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/18—Feminine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

NOV FARMACEVTSKI PROIZVOD NA OSNOVI NOVE NESOLVATIRANE KRISTALNE OBLIKE 2-ARIL-6-HIDROKSI-3-[4-(2-AMINOETOKSI)BENZOIL]-BENZO [b] TIOFENA
Področje tehnike
Predlagani izum je usmeijen v nov farmacevtski proizvod, katerega osnova je nova nesolvatirana kristalinična oblika 2-aril-6-hidroksi-3-[4-(2-aminoetoksi)benzoil]-benzo [b] tiofena.
Tehnični problem
Tehnični problem je priprava 6-hidroksi-2-(4-hidroksifenil)-3-[4-(2-piperidinoetoksi) benzoil] benzo [b] tiofen hidroklorida, znanega pod imenom raloxifene, in to v nesolvatirani kristalinični obliki, brez vsebnosti nečistoč, kot so na primer klorbenzen in aluminijevi kontaminanti, ter po doslej neznanem sinteznem postopku.
Znano stanje tehnike
U.S. Patent No. 4,418,068 opisuje 6-hidroksi-2-(4-hidroksifenil)-3- [4-(2-piperidinoetoksi)benzoil] benzo [b] tiofen hidroklorid, ki je znan pod imenom raloxifene hidroklorid in ki se je izkazal za posebej obetavni farmacevtsko aktivni agens, ker je nesteroidna spojina z antiestrogenim učinkom. Žal se je pokazalo, da je to spojino izjemno težko očistiti. Posebno težavo predstavlja kontaminacija s topilom. Tako ima na primer postopek, ki je bil objavljen v Journal of Medicinal Chemistry, 27(8), 1057-1066 (1984), to pomankljivost, daje proizvedeni raloxifene dobljen v obliki solvatirane spojine, ki je kontaminirana s klorbenzenom, ta pa je znana kancerogena substanca. Drugi v literaturi opisani postopki uporabljajo klasično, z aluminijevim kloridom katalizirano Friedel-Craftsovo acilacijo, katere produkti vsebujejo aluminijeve kontaminante in različne tioesterske stranske produkte, ki jih je težko odstraniti. Poleg tega imajo produkti v literaturi opisanih postopkov neprijeten vonj po preostalem tiolu ali sulfidu.
Opis rešitve tehničnega problema
Kot kaže predlagani izum, so prijavitelji izuma odkrili, da je novo nesolvatirano kristalinično obliko raloxifena mogoče proizvesti tako, da ne vsebuje n. pr. klorbenzena in aluminijevih kontaminantov, in to s pomočjo doslej neznanega sinteznega procesa.
Nova kristalna oblika, ki je predmet predlaganega izuma, kaže v glavnem rentgenski difrakcijski spekter, kije prikazan v Tabeli 1.
-2Tabela 1. Značilni vzorec, ki ga dobimo z rengensko difrakcijo nesolvatirane kristalne oblike.
odmik linije d I/Io
(nm) (xl00)
1,33864 71,31
0,93598 33,16
0,84625 2,08
0,73888 7,57
0,69907 5,80
0,66346 51,04
0,61717 29,57
0,59975 5,67
0,59135 9,87
0,56467 38,47
0,54773 10,54
0,52994 4,74
0,48680 4,03
0,47910 5,98
0,46614 57,50
0,45052 5,75
0,43701 9,03
0,42516 69,99
0,42059 57,64
0,41740 65,07
0,40819 12,44
0,39673 22,53
0,39318 100,00
0,38775 9,07
0,37096 33,38
0,36561 21,65
0,35576 3,36
0,35037 7,97
0,34522 18,02
0,34138 4,65
-3odmik linije d (nm) 0,32738 0,31857 0,31333 0,30831 0,30025 0,29437 0,28642 0,27904 0,27246 0,26652 0,25882
I/Io (xl00)
10,23
8,90
6,24
9,43
12,13
4,96
7,70
11,95
3,05
3,32
7,30
Količina 6-hidroksi-2-(4-hidroksifenil)-3-[4-(2-piperidinoetoksi) benzoil] benzo [b] tiofen hidroklorida v novi nesolvatirani obliki raloxifene hidroklorida naj bo najmanj 95 utežnih % (w/w), po možnosti najmanj 98%, še bolje pa je, če je najmanj 99%. Bolj natančno, najbolj zaželjena oblika je v bistvu brez klorbenzena. Poleg tega ta preferenčna oblika v bistvu tudi ne vsebuje aluminijevih soli ali organo-aluminijevih nečistoč in je brez vonja.
Izraz v bistvu brez klorbenzena, kot je uporabljen tu in se nanaša na nesolvatirani kristalinični 6-hidroksi-2-(4-hidroksifenil)-3- [4-(2-piperidinoetoksi)benzoil] benzo [b] tiofen hidroklorid, predstavlja spojino, ki vsebuje manj kot 5% klorbenzena, izračunano na osnovi teže (w/w), po možnosti pa manj kot 2%, še bolje pa je, če manj kot 1%. Najbolj zaželjeno je, daje količina klorbenzena manjša od 0,6%.
Izraz v bistvu brez aluminijevih soli ali organo-aluminijevih nečistoč, kot je uporabljen tu in se nanaša na nesolvatirani kristalinični 6-hidroksi-2-(4-hidroksifenil)-3- [4-(2-piperidinoetoksi)benzoil] benzo [b] tiofen hidroklorid, predstavlja kristalinično spojino, ki vsebuje manj kot 5% aluminijevih soli ali organo-aluminijevih nečistoč, izračunano na osnovi teže (w/w). Značilne aluminijeve soli vključujejo aluminijev hidroksid ter aluminijeve okside in njihove hidratirane oblike, vendar niso omejene samo na le-te. Značilne organo-aluminijeve nečistoče vključujejo aluminijeve alkokside, aluminij(III), ki je kompleksiran s spojinami s formulo I ali IV ter tio-4aluminate, vendar niso omejene samo na le-te. Zaželjeno je, da je količina aluminijevih soli ali organo-aluminijevih nečistoč manjša od 2%, še bolje pa je, če je manjša od 1%.
Izraz v bistvu brez vonja, kot je uporabljen tu in se nanaša na nesolvatirani kristalinični 6-hidroksi-2-(4-hidroksifenil)-3- [4-(2-piperidino etoksi)benzoil] benzo [b] tiofen hidroklorid, velja za kristalinično spojino, ki vsebuje manj kot 3% merkaptanskih ali sulfidnih nečistoč. Zaželjeno je, daje količina merkaptanskih ali sulfidnih nečistoč manjša od 2%, še bolje pa je, če je manjša od 1%. Značilne merkaptanske in sulfidne nečistoče vključujejo C^C6 alkiltiole in C1-C6 alkilsulfide, vendar niso omejene samo na le-te.
Opisana nesolvatirana krastalinična snov je čistejša kot tista, ki jo proizvedejo po postopkih, ki so opisani v literaturi. Opisana snov tudi ne vsebuje aluminijevih nečistoč, kakor tudi ne kloriranih alifatskih ogljikovodikovih in aromatskih topil. Ta nesolvatirana kristalinična snov je posebej primerna za izdelavo farmacevtskih preparatov.
Za pripravo te nove kristalinične oblike raloxifene hidroklorida je bilo potrebno iznajti nov postopek, ki vključuje:
(a) acilacijo benzotiofena s formulo:
kjer:
je R4 C1-C4 alkoksi skupina in R5 je C1-C4 alkilna skupina, z acilacijskim sredstvom s formulo:
O kjer:
R6
III
OCH2CH2<
-5je R6 klor, brom ali hidroksilna skupina,
HX je HC1 ali HBr, R2 in R3 pa skupaj s pripojenim dušikovim atomom tvorita piperidinsko skupino, v prisotnosti BX3, kjer je X klor ali brom;
(b) dealkilacija fenolnih skupin aciliranega produkta iz stopnje (a) z reakcijo z dodatnim BX'3, kjer je X definiran kot zgoraj; in (c) izolacija kristaliničnega solvata spojine s formulo:
kjer:
je R1 hidroksilna skupina in
HX, R2 in R3 so take, kot je definirano zgoraj;
(d) reakcija opisanega kristaliničnega solvata z okrog enim ekvivalentom baze v metanolu ali mešanici metanola in vode;
(e) po želji ekstrakcija raztopine iz stopnje (d) z alifatskim ogljikovodikovim topilom;
(f) dodatek približno enega ekvivalenta solne kisline k metanolni raztopini iz stopnje (d) ali (e); in (g) izolacija nesolvatirane kristalinične spojine.
V zgoraj opisanem postopku je zaželjeno, da so spremenljivke kot sledi: R4 je metoksi skupina, R5 je metilna skupina, R6 je klor, HX je HC1, BX3 je BC13, alifatsko ogljikovodikovo topilo je heksan ali heptan in baza je natrijev hidroksid.
Izraz molski ekvivalenti, kot je uporabljen tukaj, se nanaša na razmeije med številom molov borovega trihalidnega reagenta in številom molov izhodne benzotiofenske spojine. Tako bi na primer trije milimoli borovega triklorida, ki bi reagirali z enim milimolom benzotiofenske spojine, predstavljali tri molske ekvivalente borovega triklorida.
-6Izraz solvat predstavlja agregat, ki sestoji iz ene ali več molekul topljenca, kot je na primer spojina s formulo I, in molekule topila. Tipični predstavniki solvatov se tvorijo z klorbenzenom in 1,2-dikloretanom.
Nov postopek, ki se uporablja za pripravo nove kristalne oblike spojine, ki je predmet predlaganega izuma, uvaja kot katalizator pri acilaciji borov tribromid ali borov triklorid namesto aluminijevega klorida, ki ga za pripravo raloxifena priporočajo postopki znani v literaturi. Z aluminijevim kloridom je težko rokovati, še posebno v komercialno zanimivih količinah. Poleg tega je potrebna za acilacijo in dealkilacijo velika količina aluminijevega klorida, običajno šest ekvivalentov. Aluminijev klorid daje tudi veliko količino aluminijevih stranskih produktov, ki se ujamejo med obaijanjem produkta in jih je kasneje težko odstraniti od farmacevtsko aktivnih 2aril-6-hidroksi-3-[4-(2-aminoetoksi)benzoil]benzo[b]tiofenov. Reakcije, ki jih dobimo ob katalizi z aluminijevim kloridom, so običajno heterogene zmesi. Za postopke, ki jih predlaga ta izum, pa je tipično, da so homogeni, pri tem pa so borovi stranski produkti topni v običajno uporabljenih topilih. Poleg tega potrebujemo pri dealkilacijah, ki jih kataliziramo z aluminijevim kloridom, dodatek merkaptana ali sulfida za cepitev alkil-aril etrov, kar povzroči tvorbo dialkil sulfidov, ki povzročajo neprijeten vonj. Merkaptane ali sulfide je mogoče odstraniti z rekristalizacijo, vendar pa se pri tem v rekristalizacijskem topilu raztopijo neprijetno dišeče nečistoče. Postopek, ki je predmet predlaganega izuma, se ogne uporabi aluminijevega klorida in uporabi neprijetno dišečih merkaptanov ter sulfidov. Običajni postopki v končnem produktu dajejo velike količine sorodnih substanc in veliko preostalih aluminijevih soli. Značilne sorodne substance vključujejo 6-hidroksi2-(4-metoksifenil)-3-[4-(2-piperidinoetoksi) benzoil] benzo [b] tiofen, 2-(4-hidroksifenil)-6metoksi-3-[4-(2-piperidinoetoksi) benzoil] benzo [b] tiofen, 6-hidroksi-3-(4-hidroksibenzoil)-2(4-hidroksifenil) benzo [b] tiofen, propil 4-(2-piperidinoetoksi) tiobenzoat, metil 4-(2piperidinoetoksi) benzoat, 6-hidroksi-2-(4-hidroksifenil)-3-[4-(2-piperi-dinoetoksi)benzoil]-5-[4(2-piperidinoetoksi)benzoil]benzo[b] tiofen in 6-hidroksi-2-(4-hidroksi-fenil)-3-[4-(2piperidinoetoksi)benzoil]-7-[4-(2-piperidinoetoksi) benzoil] benzo [b] tiofen. Borove stranske produkte je mogoče zlahka ločiti od končnega produkta. Predlagani izum se tudi ogne odlaganju aluminijevih odpadkov. Kadar izvedemo reakcijo v 1,2-dikloretanu, so reakcije homogene, kar omogoča uporabo večjih koncentracij in dajejo kristalinične solvate, ki jih je lahko izolirati.
Spojine s formulo II in III, ki so izhodni materiali predlaganega izuma, je mogoče pripraviti s standardnimi metodami organske sinteze. Izhodno spojino s formulo II je mogoče brez
-/težav sintetizirati po postopku, ki je kot primer prikazan v nadaljevanju kot Postopek I in je skiciran v Shemi I.
Shema I
Spojine s formulo II, kjer je R4 C1-C4 alkoksi skupina in R5 C1-C4 alkilna skupina, lahko pripravimo tako, da najprej reagira 3-alkoksibenzentiol s 4'-alkoksifenacil bromidom v prisotnosti močne baze. Primerni (toda ne edini) bazi za to transformacijo sta natrijev hidroksid in kalijev hidroksid. Praviloma izvedemo reakcijo v etanolu ali mešanici etanola in vode pri temperaturi od okrog 0°C do okrog 50°C. Naslednja stopnja je ciklizacija 3-alkoksifenil fenacil sulfida. Ciklizacijo je prikladno izvesti s segrevanjem 3-alkoksifenil fenacil sulfida v polifosfomi kislini. Praviloma jo izvedemo pri temperaturi od okrog 80°C do okrog 120°C, po možnosti pa pri temperaturi med 85°C in 90°C. Dobljeni benzotiofen s formulo II praviloma očistimo z rekristalizacijo. Kadar je R4 metoksi skupina in R5 metilna skupina, na primer, lahko spojino s formulo II rekristaliziramo iz etilacetata.
Acilacijsko sredstvo za predlagani postopek, spojino s formulo III, kjer so spremenljivke R2, R3, R6 in HX take, kot je definirano zgoraj, R pa je C1-C4 alkilna skupina, lahko pripravimo kot je prikazano v Shemi Π.
-8Shema Π
HO
R3
R2
Cl
OR
O
O.
OR
O
R3,
III
V splošnem alkiliramo C1-C4 alkil-4-hidroksibenzoat s l-(2-kloretil)piperidinom v prisotnosti anorganske baze, nato pa estersko skupino hidroliziramo, da dobimo spojino s formulo
III, kjer je R6 hidroksilna skupina. Anorganski bazi, ki sta primerni za to alkilacijo, sta kalijev karbonat in natrijev karbonat. Primerna topila za alkilacijo so nereaktivna polama organska topila kot sta metiletilketon in dimetilformamid. Ester hidroliziramo s standardnimi metodami, kot na primer z reakcijo alkiliranega intermediata z vodno raztopino kisline ali baze. Etil ester, na primer, se brez težav hidrolizira med reakcijo s 5N natrijevim hidroksidom v organskem topilu, ki se meša z vodo, kot je metanol. Nakisanje reakcijske zmesi s koncentrirano solno kislino vodi do spojine s formulo III, kjer je R6 hidroksilna skupina, in to v obliki hidrokloridne soli.
Spojine s formulo III, kjer je R6 klor ali brom, lahko pripravimo s halogeniranjem spojin s formulo III, kjer je R6 hidroksilna skupina. Primerna halogenima sredstva so oksalil klorid, tionil klorid, tionil bromid, fosfoijev tribromid, fosgen in trifosgen. Zaželjeno je, daje R6 klor. Primerna topila pri tej reakciji so metilen klorid, 1,2-diklorbenzen, klorbenzen in 1,3-dikloretan. Halogeniranje naj se po možnosti izvede v istem topilu kot poznejša reakcija acilacije. Pri kloriranju dodamo dimetilformamid kot katalizator v količinah od okrog 0,05 do okrog 0,25 ekvivalenta. Kadar vodimo reakcijo v 1,2-dikloretanu pri okrog 47°C, je le-ta končana v 2 do 5 urah. Spojine s formulo III, kjer je R6 klor, lahko hranimo v trdni obliki, ali pa v raztopini ali mešanici v metilen kloridu, klorbenzenu, 1,2-diklorbenzenu, ali 1,2-dikloretanu. Po možnosti izvedemo kloriranje in acilacijo eno za drugo v isti reakcijski posodi.
2-aril-6-hidroksi-3-[4-(2-aminoetoksi)benzoil]-benzo [b] tiofene lahko pripravimo z acilacijo, ki ji sledi dealkilacija fenolnih skupin, in to v dveh ločenih stopnjah, ali pa zaporedoma kot reakcijo v enem loncu. Stopenjska sinteza je opisana v odstavkih, ki sledijo. Spojino s
-9formulo IV, acilirani benzotiofenski intermediat, pripravimo kot je prikazano v Shemi ΙΠ, kjer so spremenljivke R2, R3, R4, R5, R6 in HX take, kot je definirano zgoraj.
Shema ΙΠ
Na splošno benzotiofenski intermediat II aciliramo s spojino s formulo III, pri čemer uporabimo borov triklorid ali borov tribromid kot katalizator. Reakcijo izvedemo v organskem topilu kot je klorbenzen, metilen klorid, 1,2-dikloretan, 1,2-diklorbenzen, brombenzen, kloroform, 1,1,2,2tetrakloretan, 1,2,3-trikloretan ali fluorbenzen. Po možnosti izvedemo acilacijo v metilen kloridu, klorbenzenu ali 1,2-dikloretanu, najbolj zaželjeno pa je, dajo izvedemo v metilen kloridu. Hitrost acilacije spojine s formulo II in hitrost dealkilacije fenolnih etrov spojin s formulo II in IV je odvisna od izbire topila, temperature reakcije in izbire borovoge trihalida. Ker se spojine s formula Π, ki imajo eno ali več nezaščitenih fenolnih skupin, ne bodo zlahka acilirale v navedenih razmerah, je treba dealkilacijo minimizirati. Ker je borov tribromid primernejši za dealkilacijo fenolnih etrov, je borov triklorid primemeijši borov trihalid za katalizo acilacije. Pri reakciji, ki jo kataliziramo z borovim trikloridom v metilen kloridu, lahko acilacijo izvedemo pri sobni temperaturi, pri čemer pride do minimalne dealkilacije spojin s formulami II in IV. V drugih topilih izvedemo acilacijo pri nižji temperaturi (od -10°C do 10°C), da bi zmanjšali dealkilacijo izhodnih snovi in produkta. Kadar je R6 klor, potrebujemo za acilacijo najmanj 2 molska ekvivalenta borovega trihalida. Kadar kot acilacijski agens uporabimo benzoevo kislino (R6 = OH), praviloma uporabimo pet molskih ekvivalentov borovega trihalida. Spojino s formulo IV lahko izoliramo kot hidrokloridno ali hidrobromidno sol, ali pa kot prosto bazo.
- ’Ο ·
Pri stopenjskem postopku, ki ga kaže shema IV, dealkiliramo acilirani intermediat (spojina s formulo IV) in dobimo spojino s formulo IV, kjer so spremenljivke R1, R2, R3, R4, R5 in HX take kot je definirano zgoraj.
Shema IV
Spojino s formulo I lahko dobimo z reakcijo med hidrokloridno oz. hidrobromidno soljo spojine s formulo IV z borovim tribromidom ali borovim trikloridom. Preferenčen borov trihalid za dealkilacijo je borov tribromid. Opisano dealkilacijsko reakcijo lahko izvedemo v različnih organskih topilih, kot so metilenklorid, 1,2-dikloretan, kloroform, 1,1,2,2-tetrakloretan, 1,2,3triklorpropan, 1,2-diklorbenzen in fluorbenzen. Zaželjeno je, daje topilo 1,2-dikloretan. Kadar se kot izhodna spojina uporabi adukt s kislo soljo, je količina stranskih produktov, ki izvirajo iz dealkilacije aminoetilne skupine, zmanjšana na minimum. Kadar uporabljamo kot topilo metilenklorid in je borov reagent borov triklorid, običajno izvedemo reakcijo pri temperaturi od okrog 55°C do okrog 75°C in dobimo spojino s formulo I, ne da bi pri tem lahko detektirali razcep aminoetilne skupine. V drugih topilih, kot so kloroform, 1,2-dikloretan, 1,2-diklorbenzen in fluorobenzen, pride do dealkilacije brez težav že pri sobni temperaturi. Tako na primer pri 1,2dikloretanu kot topilu lahko običajno izvedemo reakcijo pri 25°C do 35°C, ne da bi pri tem lahko detektirali razcep aminoetilne skupine. Običajno uporabimo najmanj štiri ekvivalente borovega trihalidnega reagenta, da se celotna reakcija izvede v razumnem času.
- π Po možnosti pripravimo spojine s formulo I s sintezo v enem loncu iz spojin s formulo II in spojin s formulo III, kot je prikazano v shemi V; pri tem so R1, R2, R3, R4, R5, R6 in HX take kot je definirano zgoraj.
Shema V
Benzotiofensko spojino s formulo II aciliramo s spojino s formulo ΙΠ v prisotnosti borovega triklorida ali borovega tribromida; borov triklorid je za postopek v enem loncu primernejši. Reakcijo lahko izvedemo v različnih organskih topilih, kot so kloroform, metilenklorid, 1,2-dikloretan, 1,2,3-triklorpropan, 1,1,2,2-tetrakloretan, 1,2-diklorbenzen in fluorbenzen. Najprimernejše topilo za to vrsto sinteze je 1,2-dikloretan. Reakcijo izvedemo pri temperaturi od okrog -10°C do okrog 25°C, po možnosti pa pri 0°C. Reakcijo je najbolje izvesti pri koncentraciji benzotiofenske spojine s formulo II od okrog 0,2 M do okrog 1,0 M. Acilacijska reakcija je običajno končana v času od okrog dveh do okrog osmih ur.
Acilirani benzotiofen, spojina s formulo IV, se pretvori v spojino s formulo I brez vmesne izolacije. Pretvorbo izvedemo z ponovnim dodatkom borovega trihalida in gretjem reakcijske zmesi. Po možnosti dodamo v reakcijsko zmes dva do pet molskih ekvivalentov borovega triklorida, najbolje pa je, da dodamo tri molske ekvivalente. Reakcijo vodimo pri temperaturi od okrog 25°C do okrog 40°C, najprimernejša temperatura pa je 35°C. Reakcija je običajno zaključena po okrog 4 do 48 urah. Acilacijsko/dealkilacijsko reakcijo zaustavimo z alkoholom ali mešanico alkoholov. Primerni alkoholi za zaustavitev reakcije so metanol, etanol in izopropanol. Po možnosti acilacijsko/dealkilacijsko reakcijsko zmes dodamo k zmesi 95:5 delov etanola in metanola (3 A). 3 A etanol je lahko pri sobni temperaturi ali pa ogret do refluksa; po možnosti naj bo ogret do refluksa. Kadar zaustavimo reakcijo na opisani način, spojina s formulo I primemo kristalizira iz dobljene alkoholne zmesi. Običajno uporabimo 1,25 - 3,75 mL alkohola na milimol benzotiofenske izhodne snovi.
- 12 Kadar uporabimo BC13, se kristalinični produkt opisanega postopka v enem loncu izloči v obliki solvata hidrokloridne soli. Take kristalinične solvate je mogoče pripraviti v različnih razmerah. Na splošno je oblika produkta pri predlaganem postopku določena z izbiro topila za acilacijo ter dealkilacijo, borovega trihalida in razmer, v katerih vodimo postopek. Kadar na primer kot topilo pri acilacijsko/dealkilacijski reakciji uporabimo 1,2-dikloretan, 1,2,3triklorpropan oz. fluorbenzen, dobimo izolirani produkt v obliki solvata, ki vsebuje 1,2-dikloretan,
1,2,3-triklorpropan oz. fluorbenzen.
Posebej uporaben solvat spojine s formulo I je 1,2-dikloretanski solvat. Pripravimo ga s postopkom acilacije/dealkilacije v enem loncu, ki poteka v 1,2-dikloretanu. Kadar je R1 hidroksilna skupina, HX je HC1 ter R2 in R3 skupaj s pripojenim dušikom tvorita piperidinsko skupino, lahko dobimo 1,2-dikloretanski solvat v dveh različnih oblikah. Kristalinično obliko, ki jo imenujemo kristalna oblika I, dobimo tako, da acilacijsko/dealkilacijsko reakcijo, ki jo kataliziramo z borovim trikloridom, zaustavimo z etanolom. Zaželjeno je, da pri pripravi te kristalne oblike uporabimo mešanico etanola in metanola (95:5). Za to kristalno obliko dobimo z rentgensko diffakcijo značilen vzorec, kije prikazan v Tabeli 2.
Tabela 2. Značilni vzorec, ki ga dobimo z rengensko diffakcijo kristalne oblike I.
odmik linije d I/Io
(nm) (xl00)
1,61265 3,80
1,03744 8,63
0,83746 5,29
0,79883 36,71
0,72701 5,06
0,65567 70,77
0,62531 6,79
0,55616 24,05
0,53879 100,00
0,50471 89,64
0,47391 85,96
0,46777 39,36
0,46332 62,60
- 13 ·-
odmik linije d I/Io
(nm) (xl00)
0,45191 77,56
0,42867 36,82
0,42365 41,66
0,41816 49,60
0,40900 11,28
0,39496 11,85
0,37869 36,25
0,37577 56,16
0,36509 40,62
0,35751 15,65
0,35181 21,52
0,34964 18,53
0,34361 33,60
0,33610 6,21
0,33115 4,95
0,32564 7,36
0,32002 3,80
0,31199 15,77
0,30347 14,84
0,28744 9,67
0,28174 10,82
0,27363 11,51
Količina 6-hidroksi-2-(4-hidroksifenil)-3-[4-(2-piperidinoetoksi)benzoil] benzo [b] tiofen hidroklorida v kristalinični snovi je okrog 87,1%; določena je bila s tekočinsko kromatografijo z visoko ločljivostjo (HPLC), kot je opisano spodaj. Količina 1,2-dikloretana v kristalinični snovi je okrog 0,55 molskih ekvivalentov; določena je bila s protonsko jedrsko magnetno resonanco.
Za mono-kristalno rentgensko analizo smo pripravili velik analizno čist mono-kristal 1,2dikloretanskega solvata v kristalni obliki I. Nasičeno metanolno raztopino 6-hidroksi-2-(4hidroksifenil)-3- [4-(2-piperidinoetoksi)benzoil] benzo [b] tiofen hidroklorida smo postavili v
- 14atmosfero, kije bila nasičena z 1,2-dikloretanom (glej Primer 6). Zbrali smo 8419 odbojev z 2Θ manj kot 116° in jih uporabili za razrešitev strukture. Razrešena rentgenska struktura je jasno pokazala, da je kristalinična snov 1,2-dikloretanski solvat, pri katerem je molekularno razmeije med topilom in topljencem 1:2. Teoretični spekter praškovne rentgenske difrakcije, ki smo ga izračunali na osnovi podatkov, dobljenih z mono-kristalno rentgensko analizo, je identičen tistemu, kije prikazan v Tabeli 2. To kaže, da sta oba solvata identična.
Za izdelavo farmacevtskih pripravkov je najustreznejša nova nesolvatirana kristalna oblika 6-hidroksi-2-(4-hidroksifenil)-3- [4-(2-piperidinoetoksi)benzoil] benzo [b] tiofen hidro-klorida, ki jo omogoča predlagani izum, saj ne vsebuje topil, ki bi lahko neugodno delovala na pacienta. To kristalno obliko pripravimo s prekristaliziranjem solvatirane hidrokloridne soli, ki jo dobimo z acilacijsko/dealkilacijskim postopkom, kataliziranim z borovim trikloridom, kot je opisano zgoraj. Na splošno dodajamo solvatirano hidrokloridno sol v raztopino natrijevega hidroksida v metanolu ali v mešanici metanola in vode. Za raztapljanje in pretvorbo hidrokloridne soh v prosto bazo uporabimo najmanj en ekvivalent baze. Po želji lahko dodamo v tako dobljeno raztopino tudi aktivno oglje, kar olajša odstranitev nečistoč. Zmes filtriramo in tako odstranimo aktivno oglje, če je prisotno, ter vse netopne nečistoče. Filtrat lahko tudi ekstrahiramo z alifatskim ogljikovodikovim topilom, kot je heksan ali heptan, s čemer odstranimo nekatera preostala topila, ki smo jih uporabili pri acilacijsko/ dealkilacijski reakciji. Ekstrakcijska stopnja je potrebna kadar acilacijsko/dealkilacijsko reakcijo vodimo v aromatskih topilih kot je o-diklorbenzen. Metanolno raztopino nakisamo s solno kislino (v plinasti obliki ali kot vodno raztopino), kar povzroči kristalizacijo 6-hidroksi-2-(4-hidroksifenil)-3-[4-(2-piperidinoetoksi)benzoil] benzo [b] tiofena v obliki nesolvatirane hidrokloridne soli. Zaželjeno je, da dobljeno kristalinično brozgo mešamo pri sobni temperaturi od okrog ene do okrog dveh ur, da zagotovimo popolno kristaliza-cijo. Nesolvatirano kristalinično obliko izoliramo s filtracijo, kiji sledi sušenje v vakuumu.
Novo nesolvatirano kristalno obliko 6-hidroksi-2-(4-hidroksifenil)-3- [4-(2-piperidinoetoksi)benzoil] benzo [b] tiofen hidroklorida lahko pripravimo po drugem prekristalizacijskem postopku iz določenih solvatiranih oblik 6-hidroksi-2-(4-hidroksifenil)-3- [4-(2-piperidinoetoksi) benzoil] benzo [b] tiofen hidroklorida, ki jih dobimo z acilacijsko/dealkilacijskim postopkom, kataliziranim z borovim trikloridom. Na splošno raztopimo solvatirano hidrokloridno sol v vroči raztopini (od okrog 50°C do temperature refluksa), ki vsebuje metanol in vodo, pri čemer je vode od okrog 3 vol.% do okrog 10 vol.%. Tako dobljeno raztopino lahko prefiltriramo, s čemer odstranimo netopne nečistoče. Raztopino ali filtrat koncentriramo tako, da oddestiliramo topilo,
-15pri tem pa se izloči nesolvatirana kristalinična snov. Nesolvatirano kristalinično snov izoliramo z uporabo standardnih tehnik, kot sta filtracija in sušenje. Opisani vroči metanolno/vodni kristalizacijski postopek lahko uporabimo za pripravo nesolvatirane kristalne oblike iz nekaterih kristaliničnih solvatov, pri katerih je vrelišče topila v solvatu nižje od 85°C.
Opisani drugi prekristalizacijski postopek daje novo nesolvatirano kristalinično obliko 6hidroksi-2-(4-hidroksifenil)-3- [4-(2-piperidinoetoksi)benzoil] benzo [b] tiofen hidroklorida v obliki velikih pravokotnih kristalov. Ti kristali so posebno ugodni za pripravo opisane farmacevtsko uporabne spojine v produkcijskih količinah. Tako na primer veliki pravokotni kristali omogočajo lažjo separacijo in izolacijo iz rekristalizacijskega medija, lažje jih tudi speremo s topilom in odstranimo ostanke topila in z njimi lažje rokujemo pri sušenju. Kakor smo ugotovili z uporabo difrakcije laserske svetlobe, je srednja velikost delcev pri teh kristalih večja od 100 mikrometrov.
Primeri, ki sledijo, dodatno ilustrirajo predlagani izum. Bistvo izuma ni omejeno le na navedene primere. Vse eksperimente smo izvedli v atmosferi sušenega dušika, ki je bil prisoten pod nadtlakom. Vsa topila in reagente smo uporabili v komercialni obliki, brez dodatnega čiščenja. Odstotki so praviloma izračunani na osnovi teže (w/w), razen za topila pri HPLC, kjer so izračunani na osnovi volumna (vol/vol). Spektri pri protonski jedrski magnetni resonanci ('H NMR) so bili dobljeni s pomočjo Bruker AC-300 FTNMR spektrometra pri 300,135 Mhz. Tališča smo določali z vrstično diferencialno kalorimetrijo (DSC) s pomočjo TA Instrument DCS 2920 v zaprti celici; hitrost gretja je bila 2°C/minuto. Rentgenske praškovne difrakcijske spektre smo posneli s pomočjo rentgenskega praškovnega difraktometra tipa Siemens D5000 z bakrovo katodo in Si(Li) detektoijem.
Na splošno smo zasledovali potek reakcije do konca s tekočinsko kromatografijo visoke ločljivosti (HPLC). Reakcijo nastanka kislega klorida, spojine s formulo III, kjer je R6 klor, smo zasledovali s pomočjo Zorbax RX-C8 kolone (25 cm x 4,6 mm ID’, delci s premerom 5 gm) ob eluciji z zmesjo 60 mM fosfata (KH2PO4) in 10 mM oktansulfonat (pH 2,0) / acetonitril (60 : 40). Spojino s formulo III smo derivatizirali z metanolom in jo analizirali s pomočjo metil esterskega referenčnega standarda. Reakcijo smo zasledovali z dodajanjem okrog 0,3 mL raztopine kislega klorida k 1 mL HPLC čistega metanola. Dobljeno zmes smo intenzivno stresali in jo pustili
ID je okrajšava za notranji premer (inner diameter)
- Ιό · derivatizirati. Po 30 minutah smo dodali acetonitril (6 mL), nato pa smo raztopino razredčili na 100 mL z elucijsko raztopino, kije opisana spodaj.
Potek acilacijske, dealkilacijske ali acilacijsko/dealkilacijske reakcije smo prav tako zasledovali s HPLC. Vzorec reakcijske zmesi smo analizirali s pomočjo Zorbax RX-C8 kolone (25 cm x 4.6 mm ID, delci s premerom 5 pm), ob eluciji z gradientom, kije opisan spodaj:
SISTEM GRADIENTA TOPIL
(min.) A(%) B (%)
0 60 40
5 60 40
10 45 55
20 38 62
25 45 55
32 45 55
37 60 40
42 60 40
A: 0,05 M HC1O4 (pH=2,0)
B: acetonitril
Ob analizi reakcijske zmesi smo od 0,1 mL do 0,2 mL vzorca razredčili na 50 mL z zmesjo A:B = 60:40. Vzorec za analizo matične raztopine pri prekristalizaciji smo pripravili na podoben način.
Količino (v odstotkih) 6-hidroksi-2-(4-hidroksifenil)-3- [4-(2-piperidino- etoksi) benzoil] benzo [b] tiofen hidroklorida v kristalinični snovi (čistočo) smo določali na sledeči način. Vzorec (5 mg) kristalinične trdne snovi smo zatehtali v 100 mL volumetrično bučko in ga raztopili v 70/30 zmesi 75 mM kalijevega fosfatnega pufra (pH 2,0) in acetonitrila. Alikvot te raztopine (10 pL) smo analizirali s tekočinsko kromatografijo visoke ločljivosti, pri čemer smo uporabili Zorbax RX-C8 kolono (25 cm x 4.6 mm ID, delci s premerom 5 pm) in detekcijo v UV območju (280 nm). Uporabili smo naslednji gradient sistema topil:
- 17 SISTEM GRADIENTA TOPIL (Čistost)
Čas (min.) A(%) B(%)
0 70 30
12 70 30
14 25 30
16 70 30
25 70 30
A: 75 mM KH2PO4 pufer (pH 2,0)
B: acetonitril
Odstotek 6-hidroksi-2-(4-hidroksifenil)-3- [4-(2-piperidino- etoksi) benzoil] benzo [b] tiofen hidroklorida v vzorcu smo izračunali z upoštevanjem površine vrha, naklona (w) in presečišča (b) umeritvene krivulje s pomočjo enačbe:
„ površina vrha - b volumen vzorca (mL) % čistosti = - χ -✓--—— m teza vzorca (mg)
Količino (%) topila, kot je metanol, etanol ali 1,2-dikloretan, v kristalinični snovi smo določili s plinsko kromatografijo. Vzorec kristalinične trdne snovi (50 mg) smo zatehtali v 10 mL bučko za volumetrijo in ga raztopili v raztopini 2-butanola (0,025 mg/mL) v dimetilsulfoksidu. Vzorec tako dobljene raztopine smo analizirali s plinskim kromatografom, pri čemer smo uporabili kolono DB Wax (30 m x 0,53 mm ID, delci s premerom 1 pm), pretok skozi kolono 10 mL/min ter plamensko ionizacijsko detekcijo. Kolono smo segreli v času 12 minut od temperature 35°C do temperature 230°C. Količino topila smo določili s primerjavo z internim standardom (2butanol) s pomočjo formule:
n, , C E G % topna = — x — x — x/ kjer je:
C = razmerje topila v vzorcu
-48D = povprečno razmerje standarda za določeno topilo E = povprečna teža standarda F = teža vzorca (mg)
G = volumen vzorca (10 mL)
H = volumen standarda (10,000 mL) / = čistost standarda (%)
Postopek 1
6-metoksi-2-(4-metoksifenil) benzo [b] tiofen
Raztopino 3-metoksibenzentiola (100 gramov) in kalijevega hidroksida (39,1 grama) v vodi (300 mL) smo dodali k denaturiranemu etanolu (750 mL). Dobljeno zmes smo ohladili na okrog 0°C. Ohlajeno zmes smo obdelali z 4'-metoksifenacil bromidom (164 gramov) v večih manjših porcijah. Za tem smo zmes ohlajali še dodatnih deset minut, nakar smo jo pustili, da seje ogrela na sobno temperaturo. Po treh urah smo zmes koncentrirali v vakuumu ter ostanek obdelali z vodo (200 mL). Dobljeno zmes smo obdelali z etilacetatom, nakar smo fazi ločili. Organsko fazo smo sprali z vodo (2x), raztopino natrijevega bikarbonata (2x) in raztopino natrijevega klorida (2x). Organsko fazo smo za tem sušili nad magnezijevim sulfatom, filtrirali in odhlapevali do suhega v vakuumu. Tako smo dobili 202 grama a-(3-metoksifeniltio)-4-metoksiacetofenona. Ta grobi produkt smo prekristalizirali iz metanola in sprali s heksanom, kar je dalo 158 gramov produkta; tališče 53°C.
Polifosfomo kislino (930 gramov) smo segreli do 85°C in jo v majhnih porcijah več kot 30 minut obdelovali s 124 grami produkta iz zgornjega odstavka. Za tem smo dobljeno zmes mešali pri 90°C. Po 45 minutah smo zmes pustili ohladiti na sobno temperaturo, potem pa smo jo, ob hlajenju na ledeni kopeli, obdelali z zdrobljenim ledom. Dobljeno zmes smo na to obdelali z vodo (100 mL) in tako dobili svetlo rožnato oborino, ki smo jo izolirali s filtracijo, sprali z vodo in metanolom ter posušili v vakuumu pri 40°C. Tako smo dobili 119 gramov 6-metoksi-2-(4metoksi-fenil) benzo [b] tiofena. Ta grobi produkt smo razmešali v vročem metanolu, filtrirali in sprali s hladnim metanolom. Dobljeno trdno snov smo prekristalizirali iz etilacetata (4 litri), filtrirali, sprali s heksanom in posušili v vakuumu. Dobili smo 68 gramov naslovne spojine s tališčem 187 - 190,5°C.
-49 ·
Postopek 2
Etil-4-(2-piperidinoetoksi) benzoat
Zmes etil 4-hidroksibenzoata (8,31 g), l-(2-kloretil)piperidin monohidro-klorida (10,13 g), kalijevega karbonata (16,59 g) in metiletilketona (60 mL) smo segreli do 80°C. Po eni uri smo zmes ohladili na okrog 55°C in dodali še 0,92 g l-(2-kloretil)piperidin monohidroklorida. Dobljeno zmes smo ponovno segreli na 80°C. Reakcijo smo zasledovali s tenkoplastno kromatografijo (TLC), pri čemer smo uporabili silikagelne plošče ter etilacetat/acetonitril/trietilamin (10:6:1, v/v). Dodatne količine l-(2-kloretil)piperidin hidroklorida smo dodajali, dokler vsa začetna količina 4-hidroksibenzoata ni bila porabljena. Ko je bila reakcija zaključena, smo reakcijsko zmes obdelali z vodo (60 mL) in jo pustili ohladiti na sobno temperaturo. Vodno plast smo zavrgli, organsko fazo pa smo koncentrirali v vakuumu pri 40°C in 5,3 kPa. Tako dobljeno olje smo uporabili v naslednji stopnji sinteze brez dodatnega čiščenja.
Postopek 3
Hidroklorid 4-(2-piperidinoetoksi) benzoeve kisline
Metanolno raztopino spojine, ki smo jo pripravili kot je opisano v odstavku Postopek 2 (okrog 13,87 g), smo obdelali s 5 N natrijevim hidroksidom (15 mL) in jo segreli do 40°C. Po 4 1/2 ure smo dodali vodo (40 mL). To zmes smo ohladili na 5-10°C in ji počasi dodali koncentrirano klorvodikovo kislino (18 mL). Med nakisanjem se je naslovna spojina izločila v obliki kristalov. Kristalinični produkt smo filtrirali in posušili v vakuumu pri 40-50°C. Ob 83% izkoristku smo dobili naslovno spojino s tališčem 270-271°C.
Postopek 4
4-(2-piperidinoetoksi) benzoil klorid hidroklorid
Raztopino spojine, ki smo jo pripravili kot je opisano v odstavku Postopek 3 (30,01 g) in dimetilformamida (2 mL) v metilenkloridu (500 mL) smo obdelovali z oksalilkloridom (10,5 mL) 30 do 35 minut. Po 18 urnem mešanju smo s HPLC analizo preverili, ali je reakcija končana. Če detektiramo prisotnost izhodne karboksilne kisline, lahko dodamo dodatno količino oksalilklorida. Ko je bila reakcija končana, smo reakcijsko raztopino odparili do suhega v vakuumu. Ostanku smo dodali metilenklorid (200 mL) in dobljeno raztopino odparili do suhega. Opisano stopnjo raztapljanja in odparevanja smo ponavljali, dokler nismo dobili naslovne spojine v trdni
--20obliki. Naslovno spojino lahko shranjujemo v trdni obliki ali pa kot 0,2 M raztopino v metilenkloridu (500 mL).
Primer 1
6-metoksi-2-(4-metoksifenil)-3- [4-(2-piperidinoetoksi)benzoil] benzo [b] tiofen hidroklorid
Zmes spojine, ki smo jo pripravili kot je opisano v odstavku Postopek 1 (8,46 g), in kislega klorida, ki smo ga pripravili kot je opisano v odstavku Postopek 4 (10,0 g), v metilenkloridu (350 mL) smo ohladili na 20-25°C in jo pri tej temperaturi obdelali z borovim trikloridom (2,6 mL) med mehaničnim mešanjem. Reakcijo smo zasledovali s HPLC, kot je opisano zgoraj. Po 85 minutah je bil izkoristek reakcije 88%, kakor je bilo ugotovljeno s HPLC s pomočjo 6-metoksi-2-(4-metoksifenil)-3- [4-(2-piperidinoetoksi)benzoil] benzo [b] tiofenskih standardov.
Primer 2
1,2-dikloretanski solvat 6-hidroksi-2-(4-hidroksifenil)-3- [4-(2-piperidinoetoksi)benzoilj benzo [b] tiofen hidroklorida (kristalna oblika I)
Pripravili smo raztopino 6-metoksi-2-(4-metoksifenil)-3- [4-(2-piperidinoetoksi)benzoil] benzo [b] tiofen hidroklorida (2,0 g) v 1,2-dikloretanu (20 mL) in jo obdelali z borovim trikloridom (2,0 mL). Dobljeno zmes smo 18 ur mešali pri 35°C. S to reakcijsko zmesjo smo obdelali zmes etanola in metanola (10 mL, 95:5, 3A), kar je povzročilo refluks alkoholne zmesi. Dobljeno kristalinično brozgo smo mešali pri 25°C. Po eni uri smo kristalinični produkt filtrirali, sprali s hladnim etanolom (10 mL) in posušili v vakuumu pri 40°C. Dobili smo 1,78 g naslovne spojine. Rentgenski spekter, ki je bil dobljen z rentgensko praškovno difrakcijo, je identičen tistemu, ki ga podajamo v Tabeli 1. Tališče je 255°C.
Čistost: 80,2%
1,2-dikloretana: 7,5% (plinska kromatografija)
-21 Primer 3
1,2-dikloretanski solvat 6-hidroksi-2-(4-hidroksifenil)-3- [4-(2-piperidinoetoksi)benzoil] benzo [b] tiofen hidroklorida (kristalna oblika I)
Zmes spojine, ki smo jo pripravili kot je opisano v odstavku Postopek 2 (15 mg) in dimetilformamida (0,2 mL) v 1,2-dikloretanu (250 mL) smo ohladili na 0°C. Fosgen (8,25 mL) smo kondenzirali v ohlajeni adicijski pečici z dvojnim plaščem (-10°C) in ga v času dveh minut dodali ohlajeni zmesi. Dobljeno zmes smo segrevali na 47°C. Po okrog dveh urah in pol smo s pomočjo HPLC preverili, ali je rekcija končana. Če je potrebno, lahko za dokončanje reakcije dodamo dodatno količino fosgena. Prebitni fosgen smo odstranili z vakuumsko destilacijo pri 3032°C in 14,0 -14,7 kPa.
Po treh do štirih urah smo reakcijsko raztopino obdelali s spojino, ki smo jo pripravili kot je opisano v odstavku Postopek 1 (13,52 g). Dobljeno raztopino smo ohladili na 0°C. V merilnem valju smo ohladili borov triklorid (12,8 mL) in ga dodali hladni reakcijski zmesi. Po osmih urah na 0°C smo reakcijsko raztopino obdelali z dodatno količino borovega triklorida (12,8 mL). Dobljeno raztopino smo segreli na 30°C in po 15 urah s HPLC preverili, ali je reakcija končana.
Zmes etanola in metanola (125 mL, 95:5, 3A) smo segreli do refluksa in z njo 60 minut obdelovali reakcijsko raztopino, ki je opisana zgoraj. Ko je bilo dodajanje zmesi etanola in metanola končano, smo acilacijsko/demetilacijsko reakcijsko posodo oplahnili z dodatno količino 3A etanola (30 mL). Dobljeno brozgo smo med mešanjem ohladili na sobno temperaturo. Po eni uri na sobni temperaturi smo kristalinični produkt filtrirali, sprali s 3A etanolom (75 mL) in osušili pri 40°C v vakuumu. Dobili smo 25,9 g naslovne spojine. Rentgenski spekter, ki je bil dobljen z rentgensko praškovno difrakcijo, je podan v Tabeli 1. Tališče je 261°C.
Čistost: 87,1%
1,2-dikloretana: 0,55 molskega ekvivalenta (!H NMR)
-22Primer 4
1,2-dikloretanski solvat 6-hidroksi-2-(4-hidroksifenil)-3- [4-(2-piperidinoetoksi)benzoil] benzo [b] tiofen hidroklorida (kristalna oblika II)
Zmes spojine, ki smo jo pripravili kot je opisano v odstavku Postopek 1 (2,92 g), spojine, ki smo jo pripravili kot je opisano v odstavku Postopek 4 (3,45 g) in 1,2-dikloretana (52 mL) smo ohladili na 0°C. Borov triklorid (plin) smo kondenzirali v ohlajenem merilnem valju (2,8mL) in ga dodali zgoraj opisani zmesi. Po osmih urah na 0°C smo dodali še dodatno količino borovega triklorida (2,8 mL). Dobljeno raztopino smo segreli na 35°C. Po 16 urah je bila reakcija končana.
Z zgoraj opisano reakcijsko zmesjo smo 20 minut obdelovali metanol (30 mL), kar je povzročilo refluks metanola. Dobljeno brozgo smo mešali pri 25°C. Po eni uri smo odfiltrirali kristalinični produkt, ga sprali s hladnim metanolom (8 mL) in posušili v vakuumu pri 40°C. Dobili smo 5,14 g naslovne spojine. Rentgenski spekter, kije bil dobljen z rentgensko praškovno difrakcijo, je podan v Tabeli 2. Tališče je 225°C.
Čistost: 86,8%
1,2-dikloretana: 6,5% (plinska kromatografija)
Primer 5
6-hidroksi-2-(4-hidroksifenil)-3- [4-(2-piperidinoetoksi)benzoil] benzo [b] tiofen hidroklorid
Spojino, ki smo jo pripravili kot je opisano v Primeru 3 (4,0 grama) smo vmešali v metanol (30 mL) pri sobni temperaturi. Dobljeno zmes smo obdelali z raztopino natrijevega hidroksida (0,313 grama) v metanolu (10 mL). Po popolnem raztapljanju smo dodali aktivno oglje (0,4 grama, Darco-G-60, Aldrich Chem. Co., Inc., Milwaukee, WI). Po 30 minutah smo brozgo filtrirali skozi Watman #1 filtrimi papir, ki je bil prevlečen z diatomejsko zemljo (Hyflo Super Cel41, Aldrich Chem. Co.). Filtrimi kolač smo oplahnili z metanolom (10 mL). Združenemu filtratu smo dodali (po kapljicah) 2N klorvodikovo kislino (4 mL). Dobljeno brozgo smo mešali 60 minut pri sobni temperaturi, nakar smo jo filtrirali. Filtrimi kolač smo oplahnili s hladnim metanolom (14 mL, 0°C) in ga sušili v vakuumu pri 60°C okrog 18 ur. Dobili smo 3,00 g skoraj belega sipkega prahu. Tališče je 262°C. Rentgenski spekter, ki je bil dobljen z rentgensko praškovno difrakcijo, je identičen tistemu, ki ga podajamo v Tabeli 1.
-23Čistost: 99,1%
Sorodne substance: 0,85%
Primer 6
1,2-dikloretanski solvat 6-hidroksi-2-(4-hidroksifenil)-3- [4-(2-piperidinoetoksi)benzoil] benzo [b] tiofen hidroklorida (kristalna oblika I)
Nasičeno raztopino 6-hidroksi-2-(4-hidroksifenil)-3- [4-(2-piperidinoetoksi) benzoil] benzo [b] tiofen hidroklorida smo pripravili tako, da smo v metanolu pri sobni temperaturi preko noči mešali brozgo spojine, ki smo jo pripravili kot je opisano v Primeru 5. Zmes smo filtrirali (Whatman #1 filtrimi papir). Del filtrata (20 - 25 mL) smo prenesli v 50 mL erlenmajerico, ki smo jo nato postavili v stekleno posodo (3,5 x 4) z 1,2-dikloretanom (okrog 10 mL). Posodo smo neprodušno zaprli in pustili stati na sobni temperaturi. Po 24 urah so se pojavili posamezni kristali. Kristale smo odfiltrirali in posušili v vakuumu. Tališče spojine je bilo 273°C. Kristalno strukturo smo določili z avtomatičnim štirikrožnim difraktometrom Siemens R3m/V z monokromatskim bakrovim sevanjem (λ = 0,154178 nm). Kristalna struktura je bila razrešena s pomočjo neposredne metode s programom TREF iz programske zbirke SHELXTL PLUS. Izboljšavo (refinement) strukture smo dosegli s celomatrično metodo najmanjših kvadratov z uporabo anizotropnih temperaturnih faktoijev za vse atome razen za atome vodika, ki smo jih vključili na mesta, ki smo jih izračunali z izotropnimi temperaturnimi faktorji. Končni R-faktor je bil 8,02%. Podatki za kristal so prikazani spodaj.
Podatki za kristal
Mrežna skupina C2/C
Dimenzije mrežne celice a = 2,0720 (7) nm b = 0,9492 (2) nm c = 2,8711 (4)nm β = 96,50 (2)°
Volumen 5,610 (2) nm3
Gostota (izračunana) 1,409 mg/mm3
Absorpcijski koeficient 3,951 mm'1
Rentgenska struktura jasno kaže, da je kristalinična snov 1,2-dikloretanski solvat, v
katerem je razmeije med molekulami 1,2-dikloretana in molekulami 6-hidroksi-2-(4-
hidroksifenil)-3- [4-(2-piperidinoetoksi)benzoil] benzo [b] tiofen hidroklorida 1:2.
-24’
Primer 7
6-hidroksi-2-(4-hidroksifenil)-3- [4-(2-piperidinoetoksi)benzoil] benzo [b] tiofen hidroklorid
Raztopino natrijevega hidroksida (0,313 g) v metanolu (10 mL) smo razredčili z dodatno količino metanola (50 mL). To raztopino smo obdelali s spojino (4,0 g), ki smo jo pripravili kakor je opisano v odstavku Primer 4. Po 45°C na sobni temperaturi smo raztopino filtrirali (Watman #1 filtrimi papir) in filtrimi papir oplahnili z metanolom (3 mL). Filtratu smo dodali 2 N klorvodikovo kislino (4 mL) ter dobili kristalinično brozgo. Po 1 1/2 ure smo kristalinični produkt odfiltrirali, sprali z metanolom (5 mL) in posušili v vakuumu pri 45-50°C. Dobili smo 2,103 g naslovne spojine. Rentgenski spekter, dobljen z rentgensko praškovno difrakcijo, je bil enak tistemu, kije prikazan v Tabeli 4. Tališče je 261°C.
Čistost: 96,5%
Primer 8
6-hidroksi-2-(4-hidroksifenil)-3- [4-(2-piperidinoetoksi)benzoil] benzo [b] tiofen hidroklorid
Zmes spojine (50 g), ki smo jo pripravili kot je opisano v odstavku Primer 3, metanola (1125 mL) in vode (60 mL) smo segrevali do refluksa dokler raztapljanje ni bilo popolno. Vročo raztopino smo filtrirali (Watman #1 filtrimi papir) ter preostanek sprali z metanolom (200 mL). Združeni filtrat smo koncentrirali z destilacijo, pri čemer smo odstranili 1207 mL destilata. Med destilacijo je prišlo do kristalizacije. Dobljeno brozgo smo pustili ohladiti na sobno temperaturo in jo filtrirali. Kristalinično snov smo sprali s hladnim metanolom (0°C, 170 mL) in jo sušili v vakuumu pri 60°C približno 18 ur. Dobili smo 38,79 g neobarvane sipke trdne snovi. Rentgenski spekter, dobljen z rentgensko praškovno difrakcijo, je bil enak tistemu, kije prikazan v Tabeli 1.

Claims (7)

  1. Patentni zahtevki
    1. Nesolvatirani kristalinični 6-hidroksi-2-(4-hidroksifenil)-3- [4-(2-piperidinoetoksi)benzoil] benzo [b] tiofen hidroklorid, označen s tem, da kaže v glavnem sledeči rentgenski difrakcijski spekter, kije bil dobljen z bakrovim sevanjem:
    odmik linije d I/Io (nm) (xl00) 1,33864 71,31 0,93598 33,16 0,84625 2,08 0,73888 7,57 0,69907 5,80 0,66346 51,04 0,61717 29,57 0,59975 5,67 0,59135 9,87 0,56467 38,47 0,54773 10,54 0,52994 4,74 0,48680 4,03 0,47910 5,98 0,46614 57,50 0,45052 5,75 0,43701 9,03 0,42516 69,99 0,42059 57,64 0,41740 65,07 0,40819 12,44 0,39673 22,53 0,39318 100,00 0,38775 9,07 0,37096 33,38 0,36561 21,65
    - 2ύ -
    odmik linije d I/Io (nm) (xl00) 0,35576 3,36 0,35037 7,97 0,34522 18,02 0,34138 4,65 0,32738 10,23 0,31857 8,90 0,31333 6,24 0,30831 9,43 0,30025 12,13 0,29437 4,96 0,28642 7,70 0,27904 11,95 0,27246 3,05 0,26652 3,32 0,25882 7,30
  2. 2. Kristalinični 6-hidroksi-2-(4-hidroksifenil)-3- [4-(2-piperidinoetoksi)benzoil] benzo [b] tiofen hidroklorid po zahtevku 1, označen s tem, da vsebuje najmanj 95 utežnih odstotkov 6-hidroksi-2(4-hidroksifenil)-3- [4-(2-piperidinoetoksi)benzoil] benzo [b] tiofen hidroklorida.
  3. 3. Kristalinični 6-hidroksi-2-(4-hidroksifenil)-3- [4-(2-piperidinoetoksi)benzoil] benzo [b] tiofen hidroklorid po zahtevku 1 ali 2, označen s tem, da vsebuje manj kot 5 utežnih odstotkov klorbenzena.
  4. 4. Kristalinični 6-hidroksi-2-(4-hidroksifenil)-3- [4-(2-piperidinoetoksi)benzoil] benzo [b] tiofen hidroklorid po zahtevku 1, 2 ali 3, označen s tem, da vsebuje manj kot 5 utežnih odstotkov aluminijevih soli ali organo-aluminijevih nečistoč.
  5. 5. Kristalinični
  6. 6-hidroksi-2-(4-hidroksifenil)-3- [4-(2-piperidinoetoksi)benzoil] benzo [b] tiofen hidroklorid po kateremkoli od zahtevkov 1 - 4, označen s tem, da vsebuje manj kot 3 utežne odstotke merkaptanskih ali sulfidnih nečistoč in zato praktično nima vonja.
    - 27 6. Farmacevtski pripravek, označen s tem, da sestoji iz kristalinične spojine po kateremkoli od zahtevkov 1 - 5 in enega ali več farmacevtsko sprejemljivih nosilcev, topil ali ekscipiensov.
  7. 7. Kristalinična spojina po kateremkoli od zahtevkov 1 -5, označena s tem, da se uporablja kot farmacevtski preparat.
SI9500292A 1994-09-19 1995-09-18 Novel pharmaceutical product on bases of new non-solvated crystalline form of a 2-aryl-6-hydroxy-3-/4-(2-aminoethoxy)benzoyl/ benzo /b/ thiophene SI9500292A (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/308,325 US5629425A (en) 1994-09-19 1994-09-19 Haloalkyl hemisolvates of 6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3-[4-piperidinoethoxy)-benzoyl]benzo[b]thiophene
US42791495A 1995-04-26 1995-04-26

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SI9500292A true SI9500292A (en) 1996-06-30

Family

ID=26976194

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SI9500292A SI9500292A (en) 1994-09-19 1995-09-18 Novel pharmaceutical product on bases of new non-solvated crystalline form of a 2-aryl-6-hydroxy-3-/4-(2-aminoethoxy)benzoyl/ benzo /b/ thiophene
SI9500293A SI9500293A (en) 1994-09-19 1995-09-18 Synthesis of 3-/4-(2-aminoethoxy)-benzoyl/-2- aryl-6-hydroxybenzo/b/ thyophenes

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SI9500293A SI9500293A (en) 1994-09-19 1995-09-18 Synthesis of 3-/4-(2-aminoethoxy)-benzoyl/-2- aryl-6-hydroxybenzo/b/ thyophenes

Country Status (51)

Country Link
US (4) US6472531B1 (sl)
JP (2) JP2860071B2 (sl)
KR (2) KR100367376B1 (sl)
CN (2) CN1075069C (sl)
AP (1) AP754A (sl)
AT (2) AT502957A1 (sl)
AU (3) AU691955B2 (sl)
BE (2) BE1009625A3 (sl)
BG (1) BG62793B1 (sl)
BR (2) BR9504059A (sl)
CA (2) CA2158400C (sl)
CH (3) CH691478A5 (sl)
CO (2) CO4410191A1 (sl)
CZ (2) CZ292007B6 (sl)
DE (3) DE19549755B4 (sl)
DK (4) DK175897B1 (sl)
EE (1) EE03386B1 (sl)
EG (1) EG23763A (sl)
ES (2) ES2129293B1 (sl)
FI (2) FI112226B (sl)
FR (2) FR2724655B1 (sl)
GB (2) GB2293602B (sl)
GE (1) GEP19991821B (sl)
GR (2) GR1002709B (sl)
HK (1) HK1019009A1 (sl)
HR (2) HRP950482B1 (sl)
HU (2) HU225417B1 (sl)
IE (2) IE80883B1 (sl)
IL (3) IL115314A (sl)
IS (1) IS1788B (sl)
IT (2) IT1277601B1 (sl)
LU (2) LU88660A1 (sl)
LV (2) LV11177B (sl)
MY (1) MY116371A (sl)
NL (2) NL1001194C2 (sl)
NO (2) NO308107B1 (sl)
NZ (2) NZ280028A (sl)
OA (1) OA10406A (sl)
PE (2) PE14796A1 (sl)
PL (2) PL187686B1 (sl)
PT (2) PT101771B (sl)
RO (2) RO115259B1 (sl)
RS (2) RS49513B (sl)
SE (2) SE520721C2 (sl)
SI (2) SI9500292A (sl)
SK (1) SK283502B6 (sl)
TR (1) TR199501136A2 (sl)
TW (1) TW412534B (sl)
UA (2) UA42716C2 (sl)
UY (1) UY24040A1 (sl)
WO (1) WO1996009045A1 (sl)

Families Citing this family (72)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW366342B (en) * 1992-07-28 1999-08-11 Lilly Co Eli The use of 2-phenyl-3-aroylbenzothiophenes in inhibiting bone loss
USRE38968E1 (en) 1992-07-28 2006-02-07 Eli Lilly And Company Methods for inhibiting bone loss using 6-hydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-benzo[b]thien-3-yl-4-[2-(piperidin-1-yl) ethoxyphenylimethanone hydrochloride
USRE39049E1 (en) 1992-07-28 2006-03-28 Eli Lilly And Company Methods for inhibiting bone loss
US5478847A (en) 1994-03-02 1995-12-26 Eli Lilly And Company Methods of use for inhibiting bone loss and lowering serum cholesterol
CO4410191A1 (es) * 1994-09-19 1997-01-09 Lilly Co Eli SINTESIS DE 3-[4-(2-AMINOETOXI)BENZOIL]-2-ARIL-6- HIDROXIBENZO [b] TIOFENOS
US6458811B1 (en) * 1996-03-26 2002-10-01 Eli Lilly And Company Benzothiophenes formulations containing same and methods
ES2341399T3 (es) 1996-03-26 2010-06-18 Eli Lilly And Company Benziotofenos, formulaciones que contienen los mismos y procedimientos.
ZA992858B (en) 1996-10-30 1999-07-29 Lilly Co Eli Methods of preventing breast cancer.
CA2236254A1 (en) * 1997-04-30 1998-10-30 David Warren Hoard Process for preparing benzo¬b|thiophenes
AU777770C (en) 1999-05-04 2005-11-10 Strakan International Limited Androgen glycosides and androgenic activity thereof
AU2002230409A1 (en) * 2000-11-27 2002-06-03 Eli Lilly And Company Process for preparing 3-aryl-benzo(b)thiophenes
IL163666A0 (en) 2002-02-22 2005-12-18 New River Pharmaceuticals Inc Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
EP1546138B1 (en) * 2002-09-30 2012-01-18 A/S GEA Farmaceutisk Fabrik Raloxifene l-lactate or a hemihydrate thereof, their uses, pharmaceutical compositions and preparation processes
US6861422B2 (en) 2003-02-26 2005-03-01 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Dihydropteridinones, processes for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
US20060106010A1 (en) * 2003-05-27 2006-05-18 Black Larry J Methods for inhibiting bone loss
US7501426B2 (en) 2004-02-18 2009-03-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions
DE102004029784A1 (de) 2004-06-21 2006-01-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 2-Benzylaminodihydropteridinone, Verfahren zur deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE102004030502A1 (de) 2004-06-24 2006-01-12 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Imidazole und Triazole, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
DE102004033670A1 (de) 2004-07-09 2006-02-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Pyridodihydropyrazinone, Verfahren zu Ihrer Herstellung und Ihre Verwendung als Arzneimittel
US20060058311A1 (en) 2004-08-14 2006-03-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation
US7728134B2 (en) 2004-08-14 2010-06-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hydrates and polymorphs of 4[[(7R)-8-cyclopentyl-7-ethyl-5,6,7,8-tetrahydro-5-methyl-6-oxo-2-pteridinyl]amino]-3-methoxy-N-(1-methyl-4-piperidinyl)-benzamide, process for their manufacture and their use as medicament
US7759485B2 (en) 2004-08-14 2010-07-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for the manufacture of dihydropteridinones
US20060035903A1 (en) 2004-08-14 2006-02-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Storage stable perfusion solution for dihydropteridinones
US20060074088A1 (en) 2004-08-14 2006-04-06 Boehringer Ingelheim International Gmbh Dihydropteridinones for the treatment of cancer diseases
EP1630163A1 (de) 2004-08-25 2006-03-01 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG Dihydropteridinonderivative, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
BRPI0515946A (pt) 2004-09-29 2008-08-12 Bayer Healthcare Ag sal de tosilato, sua preparação e uso, bem como composição farmacêutica compreendendo o mesmo
US20060068010A1 (en) * 2004-09-30 2006-03-30 Stephen Turner Method for improving the bioavailability of orally delivered therapeutics
DE102004054054A1 (de) 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
DE102004058337A1 (de) 2004-12-02 2006-06-14 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung von annelierten Piperazin-2-on Derivaten
DE102005035891A1 (de) 2005-07-30 2007-02-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
US7439358B2 (en) 2006-02-08 2008-10-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Specific salt, anhydrous and crystalline form of a dihydropteridione derivative
EP1852108A1 (en) 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
NO347644B1 (no) 2006-05-04 2024-02-12 Boehringer Ingelheim Int Polymorfer
PE20080251A1 (es) 2006-05-04 2008-04-25 Boehringer Ingelheim Int Usos de inhibidores de dpp iv
AR062927A1 (es) 2006-10-11 2008-12-17 Bayer Healthcare Ag 4- [4-( [ [ 4- cloro-3-( trifluorometil) fenil) carbamoil] amino] -3- fluorofenoxi) -n- metilpiridin-2- carboxamida monohidratada
WO2008047105A1 (en) * 2006-10-17 2008-04-24 Cipla Limited Crystalline form of benzothiophene compound and process for preparation thereof
US20080103295A1 (en) * 2006-10-25 2008-05-01 David Losan Ho Process for the preparation of sucrose-6-ester by esterification in the presence of solid superacid catalyst
US8258291B2 (en) * 2006-10-25 2012-09-04 Mamtek International Limited Process for the preparation of sucralose by the chlorination of sugar with triphosgene (BTC)
DE102007032451B4 (de) 2007-07-12 2010-09-30 Icfs Gmbh Verfahren zur Herstellung von aromatischen Ketonen
US20090023799A1 (en) * 2007-07-20 2009-01-22 George Laurence CRYSTALS OF (2-AMINO-4,5,6,7-TETRAHYDROBENZO[b]THIEN-3-YL)(4-CHLOROPHENYL)METHANONE
WO2009019205A1 (en) 2007-08-03 2009-02-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Crystalline form of a dihydropteridione derivative
EP2242483B1 (en) * 2007-12-21 2013-02-20 Synthon B.V. Raloxifene composition
AR071175A1 (es) 2008-04-03 2010-06-02 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un inhibidor de la dipeptidil-peptidasa-4 (dpp4) y un farmaco acompanante
US20110088613A1 (en) * 2008-06-09 2011-04-21 Massimo Ferrari Process for controlling the growth of a raloxifene hydrochloride crystal
KR20200118243A (ko) 2008-08-06 2020-10-14 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 메트포르민 요법이 부적합한 환자에서의 당뇨병 치료
UY32030A (es) 2008-08-06 2010-03-26 Boehringer Ingelheim Int "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina"
MX2011002558A (es) 2008-09-10 2011-04-26 Boehringer Ingelheim Int Terapia de combinacion para el tratamiento de diabetes y estados relacionados.
US20200155558A1 (en) 2018-11-20 2020-05-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug
US8865729B2 (en) 2008-12-23 2014-10-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Salt forms of a xanthine compound
TW201036975A (en) 2009-01-07 2010-10-16 Boehringer Ingelheim Int Treatment for diabetes in patients with inadequate glycemic control despite metformin therapy
ES2437916T3 (es) 2009-07-02 2014-01-15 Synthon B.V. Composición de raloxifeno
EP2314581B1 (en) 2009-10-23 2012-07-25 Hexal AG A process for preparing benzo[b]thiophene derivatives
AU2010323068B2 (en) 2009-11-27 2015-09-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment of genotyped diabetic patients with DPP-IV inhibitors such as linagliptin
WO2011099942A1 (en) 2010-02-09 2011-08-18 Silverstone Pharma New addition salts of raloxifene, process for the preparation thereof and use thereof in therapy
WO2011138421A1 (en) 2010-05-05 2011-11-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy
KR20190050871A (ko) 2010-06-24 2019-05-13 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 당뇨병 요법
US8546566B2 (en) 2010-10-12 2013-10-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for manufacturing dihydropteridinones and intermediates thereof
IT1403083B1 (it) * 2010-10-25 2013-10-04 Fidia Farmaceutici Nuova forma polimorfa di raloxifene cloridrato
AR083878A1 (es) 2010-11-15 2013-03-27 Boehringer Ingelheim Int Terapia antidiabetica vasoprotectora y cardioprotectora, linagliptina, metodo de tratamiento
US9358233B2 (en) 2010-11-29 2016-06-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for treating acute myeloid leukemia
US9370535B2 (en) 2011-05-17 2016-06-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for treatment of advanced solid tumors
KR101985384B1 (ko) 2011-07-15 2019-06-03 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 치환된 퀴나졸린, 이의 제조 및 약제학적 조성물에서의 이의 용도
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
EP2849755A1 (en) 2012-05-14 2015-03-25 Boehringer Ingelheim International GmbH A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in the treatment of podocytes related disorders and/or nephrotic syndrome
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
ZA201401636B (en) 2013-03-05 2014-11-26 Cipla Ltd Oxalic acid addition salts and/or solvates of a selective estrogen receptor modulator
WO2015011236A1 (en) 2013-07-26 2015-01-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment of myelodysplastic syndrome
WO2015128453A1 (en) 2014-02-28 2015-09-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medical use of a dpp-4 inhibitor
US9867831B2 (en) 2014-10-01 2018-01-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination treatment of acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndrome
CN104496963A (zh) * 2014-12-02 2015-04-08 千辉药业（安徽）有限责任公司 一种盐酸雷洛昔芬的制备方法
US10155000B2 (en) 2016-06-10 2018-12-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medical use of pharmaceutical combination or composition

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3869485A (en) * 1969-09-25 1975-03-04 Allied Chem Preparation of acid chlorides with phosgene in the presence of a catalyst
GB1456323A (en) * 1974-06-06 1976-11-24 Labaz Benzothiophenes process for preparing them and pharmaceutical compositions containing the same
US4133814A (en) 1975-10-28 1979-01-09 Eli Lilly And Company 2-Phenyl-3-aroylbenzothiophenes useful as antifertility agents
GB2097788B (en) * 1981-04-03 1985-04-24 Lilly Co Eli Benzothiophene compounds and process for preparing them
IL65379A0 (en) 1981-04-03 1982-05-31 Lilly Co Eli Process for preparing acylated benzothiophenes
IL65378A (en) * 1981-04-03 1986-02-28 Lilly Co Eli Process for preparing 3-(4-aminoethoxybenzoyl)benzo-(b)thiophenes
ZA822247B (en) 1981-04-03 1983-11-30 Lilly Co Eli Benzothiophene compounds and process for preparing them
US4418068A (en) 1981-04-03 1983-11-29 Eli Lilly And Company Antiestrogenic and antiandrugenic benzothiophenes
US4358593A (en) * 1981-04-03 1982-11-09 Eli Lilly And Company Process for preparing 3-(4-aminoethoxybenzoyl)benzo[b]thiophenes
US4380635A (en) 1981-04-03 1983-04-19 Eli Lilly And Company Synthesis of acylated benzothiophenes
DE4117512A1 (de) * 1991-05-25 1992-11-26 Schering Ag 2-phenylbenzo(b)furane und -thiophene, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
JP3157882B2 (ja) * 1991-11-15 2001-04-16 帝国臓器製薬株式会社 新規なベンゾチオフエン誘導体
US5169860A (en) 1992-03-13 1992-12-08 Eli Lilly And Company Antitumor compositions and methods of treatment
TW383306B (en) * 1992-12-22 2000-03-01 Lilly Co Eli New use of 2-phenyl-3-aroylbenzothiophenes in lowering serum cholesterol
ES2105525T3 (es) 1993-06-24 1997-10-16 Lilly Co Eli 2-fenil-3-aroilbenzotiofenos antiestrogenicos como agentes hipoglicemicos.
US6756388B1 (en) * 1993-10-12 2004-06-29 Pfizer Inc. Benzothiophenes and related compounds as estrogen agonists
US5523416A (en) 1994-07-22 1996-06-04 Eli Lilly And Company Process for preparing 3-(4-aminoethoxy-benzoyl) benzo (B)-thiophenes
CO4410191A1 (es) * 1994-09-19 1997-01-09 Lilly Co Eli SINTESIS DE 3-[4-(2-AMINOETOXI)BENZOIL]-2-ARIL-6- HIDROXIBENZO [b] TIOFENOS

Also Published As

Publication number Publication date
HU227683B1 (en) 2011-11-28
NZ280027A (en) 1997-05-26
BG62793B1 (bg) 2000-08-31
AU3718695A (en) 1996-04-09
CA2158399C (en) 2001-03-20
RO115260B1 (ro) 1999-12-30
US5731327A (en) 1998-03-24
ES2109882B1 (es) 1998-08-16
HRP950483B1 (en) 2003-02-28
IS1788B (is) 2001-11-28
CO4410191A1 (es) 1997-01-09
GB2293602A (en) 1996-04-03
EG23763A (en) 2007-08-08
FR2724655A1 (fr) 1996-03-22
AP754A (en) 1999-07-22
AU692907B2 (en) 1998-06-18
CZ240395A3 (en) 1996-04-17
FR2732020A1 (fr) 1996-09-27
LV11177A (lv) 1996-04-20
IE950721A1 (en) 1996-03-20
US6472531B1 (en) 2002-10-29
US6399778B1 (en) 2002-06-04
HU225417B1 (en) 2006-11-28
FI954403A (fi) 1996-03-20
FR2732020B1 (fr) 1997-11-14
FI954402A (fi) 1996-03-20
UA44240C2 (uk) 2002-02-15
DE19534744A1 (de) 1996-03-21
CN1075069C (zh) 2001-11-21
HUT74178A (en) 1996-11-28
NL1001194A1 (nl) 1996-03-19
DK175887B1 (da) 2005-05-23
RS49578B (sr) 2007-04-10
IL115315A (en) 1999-09-22
GR1002709B (el) 1997-06-04
ES2129293A1 (es) 1999-06-01
NO953657D0 (no) 1995-09-15
IL115314A0 (en) 1996-05-14
PT101771A (pt) 1996-04-30
SE9503213L (sv) 1996-03-20
NL1001194C2 (nl) 1997-04-04
BE1009625A3 (fr) 1997-06-03
GB9519028D0 (en) 1995-11-15
HRP950482B1 (en) 2007-04-30
AU691955B2 (en) 1998-05-28
JPH08193081A (ja) 1996-07-30
PL310517A1 (en) 1996-04-01
CZ240295A3 (en) 1996-04-17
YU61495A (sh) 1998-05-15
IS4446A (is) 1997-03-18
PE14796A1 (es) 1996-05-19
SK23397A3 (en) 1997-08-06
HUT75033A (en) 1997-03-28
ITMI951935A0 (it) 1995-09-15
CZ290343B6 (cs) 2002-07-17
EE9700055A (et) 1997-08-15
PT101770B (pt) 1997-04-30
LV11178A (lv) 1996-04-20
FI121424B (fi) 2010-11-15
ITMI951936A0 (it) 1995-09-15
LU88660A1 (fr) 1996-07-15
PL187686B1 (pl) 2004-09-30
CA2158400C (en) 2006-10-24
CH691478A5 (de) 2001-07-31
DK102795A (da) 1996-03-20
TW412534B (en) 2000-11-21
RO115259B1 (ro) 1999-12-30
TR199501136A2 (tr) 1996-06-21
IL125283A (en) 2001-06-14
FI954403A0 (fi) 1995-09-18
CA2158399A1 (en) 1996-03-20
OA10406A (en) 2001-12-05
AU3173095A (en) 1996-04-04
BG101242A (en) 1998-03-31
CH691125A5 (de) 2001-04-30
LV11178B (en) 1996-08-20
HRP950482A2 (en) 1998-02-28
IT1277602B1 (it) 1997-11-11
LV11177B (en) 1996-08-20
FI954402A0 (fi) 1995-09-18
JPH08176147A (ja) 1996-07-09
NO313996B1 (no) 2003-01-13
PE32796A1 (es) 1996-08-07
NO953658L (no) 1996-03-20
HRP950483A2 (en) 1997-10-31
DK175903B1 (da) 2005-06-06
KR960010637A (ko) 1996-04-20
ES2129293B1 (es) 2000-01-16
GB9519032D0 (en) 1995-11-15
DK175897B1 (da) 2005-05-30
FI112226B (fi) 2003-11-14
SE509265C2 (sv) 1998-12-21
SI9500293A (en) 1996-06-30
DK175886B1 (da) 2005-05-23
CH691594A5 (de) 2001-08-31
CN1068324C (zh) 2001-07-11
BE1009626A3 (fr) 1997-06-03
IL115314A (en) 2000-02-29
IT1277601B1 (it) 1997-11-11
GEP19991821B (en) 1999-11-05
GR1002697B (el) 1997-05-22
PL310518A1 (en) 1996-04-01
AT407988B (de) 2001-07-25
AU3173195A (en) 1996-04-04
ATA154295A (de) 2000-12-15
PT101770A (pt) 1996-04-30
DE19549755B4 (de) 2005-05-04
GB2293382B (en) 1998-08-19
NO953658D0 (no) 1995-09-15
NL1001196A1 (nl) 1996-03-19
MY116371A (en) 2004-01-31
SE520721C2 (sv) 2003-08-12
CO4410190A1 (es) 1997-01-09
ES2109882A1 (es) 1998-01-16
HU9502721D0 (en) 1995-11-28
WO1996009045A1 (en) 1996-03-28
IE950722A1 (en) 1996-03-20
CN1127253A (zh) 1996-07-24
UA42716C2 (uk) 2001-11-15
AT502957A1 (de) 2007-06-15
KR960010634A (ko) 1996-04-20
DK2897A (da) 1997-01-09
IL115315A0 (en) 1995-12-31
US20020173645A1 (en) 2002-11-21
RS49513B (sr) 2006-10-27
ITMI951935A1 (it) 1997-03-15
AP9700938A0 (en) 1997-04-30
HU9502723D0 (en) 1995-11-28
GB2293602B (en) 1998-05-06
FR2724655B1 (fr) 1997-11-14
PL182450B1 (pl) 2002-01-31
KR100381346B1 (ko) 2004-04-13
NL1001196C2 (nl) 1997-04-04
NO308107B1 (no) 2000-07-24
KR100367376B1 (ko) 2003-03-06
HK1019009A1 (en) 2000-01-14
NZ280028A (en) 1997-05-26
IE80883B1 (en) 1999-05-19
SE9503214L (sv) 1996-03-20
DK102895A (da) 1996-03-20
DE19534745B4 (de) 2004-06-09
EE03386B1 (et) 2001-04-16
LU88661A1 (fr) 1996-07-15
SE9503213D0 (sv) 1995-09-15
PT101771B (pt) 1997-04-30
DK2797A (da) 1997-01-09
YU61395A (sh) 1998-09-18
SE9503214D0 (sv) 1995-09-15
SK283502B6 (sk) 2003-08-05
DE19534745A1 (de) 1996-04-04
UY24040A1 (es) 1996-03-07
JP2860071B2 (ja) 1999-02-24
BR9504059A (pt) 1996-09-24
CN1132205A (zh) 1996-10-02
CZ292007B6 (cs) 2003-07-16
CA2158400A1 (en) 1996-03-20
NO953657L (no) 1996-03-20
ITMI951936A1 (it) 1997-03-15
BR9504060A (pt) 1996-09-24
GB2293382A (en) 1996-03-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SI9500292A (en) Novel pharmaceutical product on bases of new non-solvated crystalline form of a 2-aryl-6-hydroxy-3-/4-(2-aminoethoxy)benzoyl/ benzo /b/ thiophene
RU2108331C1 (ru) Способ получения кристаллического сольвата, кристаллический сольват 6-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-3-[4-(2-пиперидиноэтокси)бензоил]бензо(b)тиофенгидрохлорида и способ получения несольватированного кристаллического 6-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)-3-[4-(2-пиперидиноэтокси)бензоил]бензо(b)тиофенгидрохлорида
CA2192097A1 (en) 2-amino-3-aroyl-benzo¬.beta.|thiophenes and method of making the same

Legal Events

Date Code Title Description
IF Valid on the event date
KO00 Lapse of patent

Effective date: 20060718