CZ189295A3 - Process of enhanced preparation of 3-(4-aminoethoxy-benzoyl)benzo/b/-thiophenes - Google Patents

Description

Způsob zlepšené přípravy 3-(4-amindthoxy-benzoyl)benzo[B] thiofenů

Oblast techniky

Vynález se týká oblast farmaceutické chemie a poskytuje výhodný způsob přípravy skupiny 6-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)3 -[4 -(2-aminoethoxy)-benzoyl]benzo[B]thiofenů. Konkrétněji se předložený vynález týká zlepšeného způsobu přípravy meziproduktů,tj. dialkoxybenzo[B]thiofenů, vhodných pro přípravu takových thiofenů. Způsob poskytuje požadované sloučeniny ve vynikajícím výtěžku ve velkém měřítku, bez problémů.

Dosavadní stav techniky

Příprava 6-hydroxy-2- (4-hydroxyfenyl) - 3- [4- (2aminoethoxy)-benzoyl]benzo[B]thiofenů přes dialkoxybenzo[B]thiofenové meziprodukty je popsána v US patentu č. 4380635. Způsob popsaný v tomto patentu se týká intramolekulární cyklizace a-(3-methoxyfenyl-thi)-4methoxyacetofenonů v kyselině polyfosforečné (PPA). Zahříváním acetofenonového výchozího materiálu v PPA na asi 85 °C po asi 1 hodinu se získá přibližně 3:1 směs dvou isomerů, 6-methoxy-2-(4-methoxyfenyl)-benzo[B]thiofenů a 4methoxy-2-(4-methoxyfenyl)-benzo [B]thiofenů . Jestliže se provede tato transformace ve výrobním měřítku, sráží se isomerní benzo[B]thiofeny a získá se hustá pasta, která nemůže být míchána potřebným způsobem v běžném výrobním zařízení.

Použití rozpouštědla pro zmírnění tohoto problému vyvolaného pastou v odlišném reakčním schématu bylo navrženo

Guyem a kol., Synthesis, 222 (1980). Jestliže se však toto řešení aplikuje na uvedené schéma, přídavek rozpouštědla vede k neúplné cyklizaci výchozího acetofenonu, neúplnému přeskupení 6-methoxy-3-(4-methoxyfenyl)benzo[B]thiofenu a významně zvýšené reakční době. Existuje zde proto potřeba metody pro převedení a-(methoxyfenylthio)-4methoxyacetofenonu na 6-methoxy-3-(4methoxyfenyl) benzo [B] thiofen v dobrém výtěžku, bez tvorby pasty, která brání potřebnému promísení reakční směsi.

Většina sloučenin připravených tímto způsobem podle vynálezu je uvedena v US patentu č. 4133814, který je zde zahrnut jako odkaz.

Podstata vynálezu

Vynález poskytuje způsob přípravy 6-alkoxy-3-(4alkoxyfenyl)benzo [B]thiofenů v dobrém výtěžku ve výrobním měřítku bez tvorby husté pasty, která by mohla snižovat výtěžek. Vynález také poskytuje způsob převedení a(alkoxyfenylthio)-4-alkoxyacetofenonů na 6-hydroxy-2-(4hydroxyfenyl)-3- [4-(2-aminoethoxy)benzoyl] benzo[B]thiofeny acylací dialkoxybenzo[B]thiofenu. Každá z těchto příprav umožňuje intramolekulární cyklizaci dialkoxyacetofenonového derivátu za vzniku benzo[B]thiofenu bez tvorby husté pasty, která obecně snižuje výtěžky ve výrobním měřístku.

Předložený vynález tak poskytuje způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I

RO

OR (I) kde R skupiny jsou stejné nebo rozdílné a znamenají C^-Cg alkyl, který se vyznačuje tím, že se cyklizují sloučeniny obecného vzorce II

RO (II) kde R skupiny mají výše uvedený význam, kyselinou polyfosforečnou za přítomnosti fosforečné kyseliny

Vynález také zahrnuje způsoby přípravy sloučenin obecného vzorce III

(III) kde a R2 jsou nezávisle C₁-C4alkyl nebo spolu tvoří C4-C5 polymethylen nebo - ((¾) 2⁰^¾) 2‘' kde tento způsob zahrnuje cyklizaci sloučeniny obecného vzorce II s kyselinou polyfosforečnou za vzniku směsi alkoxy-2-(4alkoxyfenyl)benzo-[B]thiofenú;

popřípadě odstranění alkoxyskupin a následující obnovení ochrany hydroxyskupin;

acylaci hydroxy-chráněných benzo[B]thiofenů za FriedelCraftsových podmínek acylačním činidlem obecného vzorce kde R5 je X nebo skupina vzorce

-N^

kde X je chlor, brom, aktivní ester nebo -SO2R3;

a R4 je chlor, brom, jod, nebo aktivační esterová skupina; když R5 je X,nahrazením X skupiny aminem obecného vzorce ^Ri

HN a odštěpením chránících skupin hydroxyskupiny.

V tomto dokumentu jsou všechny teploty uváděny ve stupních Celsia. Všechna množství, poměry, koncentrace, podíly a podobně jsou uváděny ve hmotnostních jednotkách, s výjimkou poměrů rozpouštědel, které jsou v objemových jednotkách.

Ve výše uvedených vzorcích mají obecné výrazy své obvyklé významy. Například výraz C1-C4 primární nebo sekundární alkyl znamená skupiny jako je methyl, ethyl, propyl, sek.buty1., isobutyl a podobně. Výraz C^-C₄ alkyl zahrnuje výše uvedené skupiny a také zahrnuje terc.butyl. Výraz C₁-C4 alkoxy označuje nižší alkoxyskupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem jako je methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butyloxy a podobně. Výraz C₄-Cg polymethylen znamená tetramethylen, pentamethylen a hexamethylen. Výraz C^-Cg alkyl zahrnuje C1-C4 skupiny popsané výše a různé pentylové a hexylové skupiny s přímým nebo rozvětveným řetězcem.

Výraz substituovaný fenyl znamená fenylovou molekulu, mající jeden nebo dva substituenty vybrané ze skupiny, zahrnující C1-C4 alkyl, C1-C5 alkoxy, hydroxy, nitro, chlor, fluor, nebo tri(chlor nebo fluor)methyl. C1--C5 alkoxy znamená C^-Cj alkylovou skupinu připojenou přes uhlíkový můstek, jako je například methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy a podobně.

Dále je uvedena reprezentativní skupina produktů tohoto způobu a vynálezu bude dále podrobněji vysvětlen:

-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-3-[4-(2-dimethylaminoethoxy)benzoyl]benzo[B]thiofen;

3- [4-(2-ethoxymethylaminoethoxy)benzoyl]-6-hydroxy-2-(4hydroxyfenyl)benzo [B] thiofen;

3- [4-(2-ethoxyisopropylaminoethoxy)benzoyl]-6-hydroxy-2-(4hydroxyfenyl)benzo[B]thiofen;

3-[4-(2-dibutylaminoethoxy)benzoyl]-5-hydroxy-2-(4hydroxyfenyl)benzo [B] thiofen;

3-[4-(2-(1-methylpropyl)methylaminoethoxy]benzoyl] -6-hydroxy 2 -(4-hydroxyfenyl)benzo[B]thiofen;

- hydroxy-2- (4-hydroxyfenyl) - 3- [4 - [2- di(2methylpropyl)aminoethoxy]benzoyl]benzo[B] thiofen;

-hydroxy-2- (4-hydroxyfenyl) -3- [4- [2 pyrrolidinoethoxy)benzoyl]benzo[B]thiofen;

6-hydroxy-2 - (4-hydroxyfenyl) - 3- [4- [2piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[B]thiofen;

6-hydroxy-2 - (4-hydroxyfenyl) - 3- [4- [2morfolinoethoxy)benzoyl]benzo[B]thiofen;

3- [4-(2-hydroxymethyleniminoethoxy)benzoyl]-6-hydroxy-2-(4hydroxyfenyl)benzo [B] thiofen.

Sloučeniny jsou tkáňově specifické estrogenní agonisté/antgonisté a jsou tak vhodné pro použití v estrogenní, aniestrogenní a antiandrogenní terapii V souladu s tím jsou použitelné při léčbě patologických stavů endokrinních cílových orgánů, kdy tyto stavy jsou závislé nebo částečně závislé na estrogenu nebo androgenu. Takové stavy zahrnují rakovinu prsu, fibrocystickou chorobu prsu, rakovinu prostaty a benigní prostatickou hypertrofii.

US patentový spis č. 4131814 uvádí, že určité sloučeniny jsou také vhodné jako protirakovinová a antifertilitní léčiva. Antiestrogenní a antiadrenogenní účinky preferované sloučeniny připravené podle předloženého vynálezu, 6-hydroxy2- (4-hydroxyfenyl) -3- [4-(2piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[B]thiofenu, jsou podroběnji popsány v US patentu č. 4413068.

Dávkasloučeniny podávaná člověku se pohybuje v širokém rozsahu. Je třeba uvést, že může být nutné upravit dávku sloučeniny, jestliže je podávána ve formě soli, jako je laurát, solitvorné skupiny, která má značnější molekulovou hmotnost. Obecně se rozmezí účinných podávaných dávek sloučenin pohybují od asi 0,05 mg/kg do asi 50 mg/kg/den. Preferované rozmezí je od asi 0,1 mg/kg/den do asi 10 mg/kg/den a nejvýhodněji od asi 0,1 mg/kg/den do asi 5 mg/kg/den. Samozřejmě je často prováděno podání denní dávky sloučeniny rozděleně v různých denních hodinách.

Způsob podání sloučenin není podstatný. O sloučeninách je známo, že jsou absorbovatelné ze zažívacího traktu a tak je výhodné sloučeninu podávat orálně pro snadnost provedení.

Sloučeniny však mohou být stejně účinně podávány perkutánně nebo jako čípky pro absorpci rektem, je-li to v určitém případě požadováno.

Sloučeniny se obvykle podávají jako farmaceutické přípravky. Mohou být použity všechny typy přípravků, zahrnující tablety, žvýkací tablety, kapsle, roztoky, parenterální roztoky, trocheje, čípky a suspenze.Přípravky se formulují tak, aby obsahovaly denní dávku nebo obvyklou část denní dávky, v dávkové jednotce, kterou může být jednotlivá tableta nebo kapsle nebo obvyklý objem kapaliny. Obecně, přípravky obsahují od asi 0,000006 % do asi 60 % dloučeniny v závislosti na požadované dávce a typu použitého přípravku.

Aktivita sloučenin nezávisí na přípravku, ve kterém jsou podávány. Přípravky jsou voleny a formulovány z důvodů ekonomických a přijatelnosti pro pacienta.

Způsob podle vynálezu se výhodně používá pro přípravu meziproduktů vzorce I, které se postupně acylují za vzniku sloučenin vzorce III, kde R-^ a R₂ spolu tvoří tetramethylen nebo pentamethylen.

Sloučeniny vzorce I se připravují podle vynálezu cyklizací a-(-alkoxyfenylthio)-4-alkoxyacetofenonu ve směsi kyseliny polyfosforečné (PPA) a fosforečné (H3PO4) za vzniku směsi 6-alkoxy-2-(4-alkoxyfenyl)benzo[B]thiofenu (I) a 4alkoxy-2-(4-alkoxyfenyl)benzo[B]thiofenu, jak je znázorněno ve schématu I.

Konverze 6-alkoxy-2-(4-alkoxyfenyl)benzo[B]thiofenu na sloučeniny vzorce III může být provedena reakcemi, které jsou znázorněny dále v reakčních schématech II a III a jsou pak blíže vysvětleny.

-8SCHEMfl X

SCHEMS II

I II

SCHEMB III

)H

Πρ⁰ p ro te ct

ORp ...... —

HO

Ve schématu III R, R_lř R₂ a R₄ mají výše definovaný význam a R_p představuje -COR3 nebo -SO2R3 a R₃ je <<-04 primární nebo sekundární alkyl, trifluormethyl, trichlormethyl, fenyl, p-tolyl, p-anisyl nebo mono- nebo di(halogen nebo nitro)fenyl.

Jak je popsáno ve schématu II mohou být dialkoxybenzo[B]thiofeny acylovány acylačním činidlem a chránící skupina být odstraněna za získání sloučeniny III. Alternativně, jak je uvedeno ve schématu III, po intramolekularní cyklizaci acetofenonu vzorce II mohou být ιΟ alkoxyskupiny z dialkoxybenzothiofenu odstraněny za získání dihydroxybenzothiofenu. Hydroxyskupiny pak mohou znovu chráněny a výsledná chráněná dihydroxysloučenina může pak reagovat s acylačním činidlem popsaným výše, a potom se odstraní chránící skupiny.

Cyklizace polyfosforečnou kyselinou

Cyklizace a-(alkoxyfenyl-thio)-4-alkoxyacetofenonu se provádí v kyselině polyfosforečné (PPA) s kyselinou fosforečnou za vzniku 6-alkoxy-2-(4alkoxyfenyl)benzo [B]thiofenu a 4-alkoxy-2-(4alkoxyfenyl)benzo[B]thiofenu. Reakce se provádí čistě bez tvorby husté, obtížně míchatelné pasty.

Podle vynálezu se cyklizace provádí při teplotě od asi 50 ao 110 °C, výhodně od asi 75 do 95 °C a nejvýhodneji od asi 80 do 90 °C. Acetofenonový výchozí materiál se zahřívá v PPA/H3PO4 směsi alespoň 30 minut a výhodně asi 60 až 180 minut. Prakticky, acetofenon zcyklizuje při asi 85 °C za asi 1,75 h. Hmotnostní poměr PPA k H3PO4 v této cyklizační reakc: je od asi 10:1 do 1:1.

Po této počáteční zahřívací periodě se reakční směs ochladí na teplotu od asi 25 do 75 °C a výhodně asi 40 až 60 °C a pak se přidá dostatečné množství vody nebo ledu k rozložení zbývající PPA a vysrážení dialkoxybenzo[B]thiofenu Přídavek vody je značně exothermní.

Benzo[B]thiofen může být izolován standardním zpracováním vodné směsi přídavkem organického rozpouštědla, oddělením vodných vrstev, popřípadě extrakcí vodné vrstvy opět organickým rozpouštědlem, spojením organických vrstev a zahuštěním organických vrstev. Jestliže je výchozím materiálem methoxyderivát, požadovaná 6-alkoxysloučenina krystaluje v koncentrovaném rozpouštědle, zatímco 4alkoxyisomer zůstává v roztoku. Požadovaná 6-alkoxysloučenina může být oddělena, výhodně filtrací. Tímto postupem je možno dosáhnout výtěžků přibližně 70 %.

Organická rozpouštědla vhodná pro použití při provedení postupu podle vynálezu zahrnují diethylether, ethylacetát a aromatické uhlovodíky jako je například benzen a toluen.

V preferovaném cyklizačním procesu podle vynálezu je výchozím acetofenonem a-(-methoxyfenylthio)-4 methoxyacetofenon, který poskytne po zpracování po cyklizaci, 6 -methoxy-2- (4 -methoxyfenyDbenzo [B] thiofen.Tento materiál může být následně převeden na 6-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-ΒΙΑ - (2 -aminoethoxy) benzoyl] benzo [B] thiofen, jak je uvedeno výše a podrobněji vysvětleno dále.

Dealkylace

Ve způsobech, kde jsou hydroxyskupiny dialkoxybenzo[B]thiofenu dealkylovány a znovu chráněny, může být odstranění chránících skupin provedeno například s terč.aminohydrochlorideni jako je hydrochlorid pyridinu při zvýšené teplotě. Diol s odstraněnými chránícími skupinami může být získán ochlazením směsi a izolován po zpracování vodné směsi.

Znovu chránění skupin

Jestliže se benzo[B]thiofen konvertuje podle schématu III, jsou skupiny -COR₃ a -SO2R3 umístěny na dihydroxysloučenině s odstraněnými chránícími skupinami hydroxyskupin, metodami, které jsou známé v oboru. Například jestliže je požadována skupina -COR3, reaguje dihydroxysloučenina s činidlem jako je acylchlorid, bromid, ιζ kyanid nebo azid, nebo se vhodným anhydridem nebo směsným anhydridem. Reakce se obvykle výhodně provádějí v bázikém rozpouštědle jako je pyridin, lutidin, chinolin neb ° isochinolin, nebo v terciárním aminovém rozpouštědle jako je triethylamin, tributylamin, methylpiperidin a podobně. Reakce se také může provádět v inertním rozpouštědle jako je ethylacetát, diraethylformamid, dimethylsulfoxid, dioxan, dimethoxyethan, acetonitril, aceton, methylethylketona podobně, ke kterému může být přidán alespoň jeden ekvivalent pohlcovače kyseliny, jako je terciární amin. Je-li to žádoucí mohou být přidány acylační katalyzátory jako je 4dimethylaminopyridin nebo 4-pyrrolidinopyridin. Obecně viz Haslam, Tetrahedron 36: 2429-33 /1980/. Acylační reakce, která poskytne -COR3 skupiny se provádí při mírých teplotách v rozmezí od -25 do 100 °C.

Acylace hydroxyskupin mohou být také provedeny kysele katalyzovanými reakcemi vhodných karboxylových kyselin, v inertních rozpouštědlech nebo v čisté formě. Používají se kyselé katalyzátory jako je kyselina sírová, kyselina polyfosforečná, kyselina methansulfonová a podobně.

-COR3 skupiny mohou být také poskytnuty tvorbou asktivního esteru vhodné kyseliny, jako jsou estery vytvořené se známými činidly jako je dicyklohexylkarbodiimid, acylimidazoly, nitrofenoly, pentachlorfenol, Nhydroxysukcinimid a 1-hydroxybenzotriazol. Viz např.

Bul.Chem.Soc.Japan 38: 1979 (1965) a Chem.Ber. 788, 2024 (1970) .

Jsou také známy jiné techniky jako pomocí směsných anhydridů sloučenin fosforu, Shiori a Hamada, J.Org.Chem. 43:

3631-32 (1978), použití 2-halogenheterocyklických sloučenin jako je 2-chlorpyridin,Narasaka a spol., Chem.Let.763-66 /1977/ a použití thiolesterů.

Všechny výše uvedené techniky, které poskytují -COR3 skupiny jsou prováděny ve výše popsaných rozpouštědlech. Ty techniky, které neprodukují kyselý produkt během reakce, nemusí být samozřejmě prováděny za přítomnosti pohlcovače kyseliny v reakční směsi.

Jsou použitelné i další metody jako je použití R3substituovaného ketenu v inertním rozpouštědle, jak je popsáno výše, při nízké teplotě v rozmezí -30 až 25 °C. Ještě dále může být dihydroxysloučenina nejprve převedena na svůj dianiont zpracováním s velmi silnou bází jako je hydroxid sodný, methoxid sodný, hydrid draselný, hydrid sodný, nbutyllithium a podobně, za účelem získání kompletnější reakce s výše uvedenými činidly. Ochrana dianiontovou technikou se provádí v inertním rozpouštědle jak bylo popsáno výše, bez další báze nebo katalyzátoru. Teplota reakcí v dianiontové technice je od -30 do 50 °C.

Jestliže je požadována -SO2R3 chráněná sloučenina, dihydroxy-výchozí sloučenina reaguje, například, s derivátem vhodné sulfonové kyseliny, jako je sulfonylchlorid, bromid nebo sulfonylamoniová sůl jak uvádějí King a Manoir,

J.Am.Chem,Soc. 97: 2566-67 /1975/. Dihydroxysloučenina může také reagovat za podmínek, které jsou uvedeny výše u popisu reakcí s acylhalogenidy a podobně.

-SO2R3, které mohou být poskytnuty reakcí dihydroxysloučeniny se vhodně substituovanými sulfeny za podmínek jak jsou uvedeny výše pro reakce se substiuovanými keteny. Ještě dále, mohou být provedeny jakékoliv sulfonát produkující reakce na dihydroxysloučenině v dianiontové formě, jak je uvedeno výše.

1*»

Preferované chráněné výchozí sloučeniny jsou ty, kde chránící skupinou, R, je methansulfonyl, p-toluensulfonyl, acetyl, benzyl, p-anisoyl a benzensulfonyl. Jiné třídy preferovaných chránících skupin zahrnují ty, kde R je COR3, kde R je -SO2R3, kde R3 je C1-C4 primární nebo sekundární alkyl a kde R3 je fenyl, p-tolyl, p-anisyl nebo mono- nebo di(halogen nebo nitro)fenyl.

Acylace

Acylace chráněné výchozí sloučeniny podle schémat II nebo III může být provedena bud acylačním činidlem, vždy obsahujícím aminoethoxyskupinu požadovaného produktu nebo jeho prekurzorem. Acylační činidla jsou dále podrobněji popsána.

Acylace je Friedel-Craftsova acylace a provádí se obvyklým způsobem. Jako Friedel-Craftsův katalyzátor může být použita bud Lewisova kyselina nebo protonová kyselina; vynikající diskuse takových katalyzátorů se objevuje v Olahově práci, Friedel-Crafts and Related Reactions, Interscience Publ., New York, Londýn a Sidney, 1963, Vol.I, kap.III a IV.

Jak Olah uvádí, klasickými Fridei-Craftsovými katalyzátory byly Lewisovy kyseliny. Halogenidy kovů, jako je chlorid hlinitý, bromid hlinitý a chlorid, fluori boritý, chlorid boritý, bromid boritý, chlorid titaničitý, bromid titaničitý, chlorid ciničitý, bromid ciničitý, chlorid vizmutitý a chlorid železitý jsou dobře známými katalyzátory a jsou použitelné v této acylaci. Protonové kyselinové katalyzátory jsou v této acylaci také vhodné a zahrnují takové substance jako je kyselina fosforečná, kyselina polyfosforečná, kyselina chloristá, chlorsulfonová kyselina,

IS alky lsulfonové kyseliny jako jsou kyselina methansulfonové a ethansulfonová, toluensulfonové a benzensulfonové kyseliny, kyselinu sírovou, kyselinu chloroctovou a kyselinu trichloroctovou. Je výhodné provádět acylaci s chloridem hlinitým nebo kyselinou trifluormethansulfonovou.

Acylace se obvykle provádí v rozpouštědle a může být použito jakékoliv inertní organické rozpouštědlo, které významně není za použitých podmínek atakováno. Například mohou být použita halogenovaná rozpouštědla jako je dichlormethan, 1,2-dichlormethan, chloroform a podobně, jako i aromatická rozpouštědla jako je benzen, chlorbenzen a podobně, alkany jako je petrolether, hexan a podobně a nitrouhlovovíky jako je nitrobenzen a nitroalkany.

Bylo zjištěno, že toluen je snadněji acylován za podmínek použitých při Friedel-Craftsově acylačním stupni a toto je velmi důležité, jestliže se toluen použije v předchozím stupni způsobu, jej odstranit tak důkladně, jak je to možné z chráněné výchozí sloučeniny, pro vyloučení znečištění acylačního činidla.

Acylace může být prováděna při teplotách od asi teploty okolí do asi 100 °C, výhodně při teplotě refluxu reakční směsi u způsobů katalyzovaných preferovanou protonovou kyselou katalýzou, kyselinou trifluormethansulfonovou a výhodně při asi teplotě okolí u pfocesů, katalyzovaných Lewisovou kyselinou.

Acylační činidlo je aktivní forma vhodné benzoové kyseliny, kde R4 je jedna z uznávaných aktivních skupin jako je atom chloru, bromu nebo aktivní ester. Vhodné aktivní estery jsou vytvořeny s hydroxybenzotriazolem, acylimidazoly, nitrofenoly, pentachlorfenolem, N-hydroxysukcinimidem, dicyklohexylkarbodiimidem a podobně. Skupina R4 může také představovat anhydrid,zejména směsný anhydrid jako jsou anhydridy vytvořené s malými karboxylovými kyselinami jako je kyselina octová, kyselina mravenčí a zejména sulfonové kyseliny.

Preferovanými acylačními činidly jsou ta, kde R₄ je chlor nebo brom. Nejpreferovanějšími individuálními acylačními činidly jsou 4-(2-piperidinoethoxy)benzoylchlorid,

4- (2-pyxrolidinoethoxy)benzoylbromid, 4- (2pyrrolidinoethoxy)benzoylchlorid, 4- (2pyrrolidinoethoxy)benzoylbromid, 4-[2-(3methylpyrrolidino)ethoxy]benzoylchlorid a 4-(2-(3methylpyrrolidino)ethoxy]benzoylbromid.

Je výhodné jestliže se bázický postranní řetězec přidává jako část acylačního činidla pro použití jako acylační činidlo v malém přebytku /1,05 až 1,5 molární) vhodného benzoylhalogenidu a pro použití, jako Friedel-Crafstsův katalyzátor, slabý molární přebytek kyseliny trifluormethansulfonová nebo alternativně kyseliny fluorsulfonové, kyseliny p-toluensulfonové, ihalogenfosforečné kyselina nebo koncentrované kyseliny sírové. Alternativně se reakce také provádí preferovaným způsobem za použití podstatného přebytku /1,5 až 3,5 mol/ benzoylhalogenidu za přítomnosti velkého přebytku /2-12 mol/ chloridu hlinitého; mohou být také použity jiné Lewisovy kyseliny jako katalyzátory, jako je bromid hlinitý a podobně.

V případě acylací využívajících arainoethoxy-prekurzor, je výhodné provádět acylaci za přítomnosti silné kyseliny jak byla popsána výše. V této reakci není nezbytný plný ekvivalent kyseliny; odpovídající je katalytické množství.Výhodné je provádět acylační stupně v inertním halogenovaném rozpouštědle jako je chloroform, dichlormethan, benzen, 1,2-dichlorethan a podobně. Obecně jsou takové

1?

acylační reakce popsány v článku Effenbergera,

Angew.Chem.Int.Ed.Engl.19: 151-230, zejména 163-165 /1980/.

Vytěsnění

Jestliže se výchozí sloučenina acyluje aminoethoxyprekurzorem, je aminoskupina produktu následovně podrobena nahrazení X skupiny vhodným sekundárním aminem. X skupiny jsou odštěpitelné skupiny, výhodně chlor nebo brom, které jsou snadno vytěsnitelné aminem pomocí známých metod.

Například se vytěsnění provádí v inertním rozpouštědle jako jsou ketony charakteru acetonu nebo methylethylketonu, estery jako je ethylacetát a propylformiát, alkoholy jako je methanol a ethanol, nitrily jako je acetonitril nebo amidy jako je diraethylacetamid a dimethylformamid, nebo v inertních rozpouštědlech jako je hexamethylfosformamid a za přítomnosti látky, zachycující kyselinu jako jsou uhličitany a hydrogenuhličitany alkalických kovů a podobně. Je potřebné alespoň ekvimolární množství látky, zachycující kyselinu a výhodně mírný přebytek, vytěsnění se provádí při teplotě okolí, nebo se může provádět při mírně zvýšených teplotách od asi teploty místnosti do teploty refluxu reakční směsi.

Výhodněji se vytěsnění provádí za další přítomnosti katalytického množství jodidového iontu, který působí jako katalyzátor vytěsnění. Jestliže se ve směsi použije jodid, je teplotní rozmezí nižší, od asi 0 °C do, výhodně, teploty místnosti, i když jsou možné v některých případech i teploty vyšší.

Dále může být aniont aminu vytvořen před provedením reakce, kontaktem s velmi silnou bází jako je hydrid sodný nebo alkyllithiová sloučenina.Použití aniontů nijak ι6 neovlivňuje způsob, kterým se vytěsnění provádí s tím rozdílem, že není nutná látka, která pohlcuje kyselinu.

Odstranění chránících skupin ze znovu chráněných dihydroxythiofenů

Dihydroxysloučenina se získá odštěpením chránících skupin R z acylovaných sloučenin (viz schéma III). Jak -COR3 tak -SOR3-chráněné sloučeniny byly zbaveny chránících skupin jednoduchou hydrolýzou silnou nebo mírně silnou bází. Například pro hydrolýzu mohou být použity takové báze jako jsou hydroxidy alkalických kovů, při teplotách od asi teploty místnosti do asi 100 °C. Samozřejmě jsou nezbytné alespoň dva ekvivalenty báze. Takové hydrolýzy se obvykle provádějí v hydroxylových rozpouštědlech, zejména vodných alkanolech. Reakce mohou být také provedeny však v jakémkoliv obvyklém rozpouštědle, které samo přispívá k hydrolyzačním reakcím, jako jsou polyoly, zahrnující ethylenglykol, ethery jako je tetrahydrofuran a podobně, ketony jako je aceton a methylethylketon a jiná polární s vodou mísitelná rozpouštědla jako je dimethylsulfoxid. Preferovaným rozpouštědlovým systémem je směs methanolu a tetrahydrofuranu, při teplotě místnosti, štěpení může také probíhat s jinou bází, zahrnující například methoxid sodný, terc.butoxid draselný, hydrazin, hydroxylamin, amoniak, amidy alkalických kovů a sekundární aminy jako je diethylamin a podobně. V některých případech, jestliže se použije velmi silných bází, budou reakční teploty v rozmezí od asi 0 °C do teploty místnosti odpovídat rychlým reakčním rychlostem.

Hydrolyzační stupeň sám přispívá k reakci s bází ve dvoufázovém systému za přítomnosti katalyzátoru fázového přenosu. Takové katalyzátory jsou dobře známé a patří mezi tetraalkylamoniové halogenidy a mezi crown-ethery, jako je dicyklohexyl-18-crown-6 ether.

4T

V případě sloučenin chráněných -COR3 skupinami se hydrolýza také snadno provede s kyselými katalyzátory jako je kyselina methansulfonová, kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, směs kyselina bromovodíková/kyselina octová, nebo s iontovýměnnými pryskyřicemi v kyselé formě. Takové kysele katalyzované hydrolýzy se provádějí v hydroxylových rozpouštědlech jako je voda, alkanoly, vodné alkanoly nebo směs tetrahydrofuran/methanol. Je výhodné provádět takové hydrolýzy při asi teplotě refluxu směsi, ale jestliže se použilo velmi silných kyselin, jsou účinné teploty tak nízké jako teplota okolí.

Odstranění chránících skupin z acylovaných dialkoxybenzo[b]thiofenu

Jestliže se přímo acyluje dialkoxybenzo[B]thiofen /schéma II/ může být výsledný materiál zbaven chránících skupin za vzniku požadovaného dihydroxy-konečného produktu zpracováním acylovaného dialkoxymateriálu se sloučeninou síry vybranou ze skupiny, zahrnující methionin a sloučeniny vzorce

X-S-Y kde H je vodík nebo nerozvětvený C4 alkyl a Y je C3-C4 alkyl nebo fenyl. Alternativně může být odstranění chránících skupin provedeno jednoduše přidáním sloučeniny síry k cyklizační reakční směsi bez izolace cyklizovaného meziproduktu.

Sloučeninami síry jsou výhodně alkylthioly jako je methanthiol, ethanthiol, preferované činidlo, isopropanthiol, butanthiol a podobně; dialkylsulfidy jako je diethylsulfid, dimethylsulfid, methylethylsulfid a podobně; benzenthiol; methionin a alkylfenylsulfidy jako je methylfenylsulfid, ethylfenylsulfid, butylfenylsulfid a podobně.

Bylo nalezeno, že demethylace nejlépe probíhá, jestliže se použije podstatný přebytek sloučeniny síry, v rozmezí od asi 4 do asi 10 mol na mol výchozího benzothiofenu. Způsob se provádí, i když je méně účinný, s menším množstvím sloučeniny síry v rozmezí od asi 2 do 3 mol na mol výchozí sloučeniny a pro zlepšení výtěžku se přidává asi 1 až 3 mol halogenidu alkalického kovu, jako je chlorid, jodid nebo bromid sodný, draselný nebo lithný. /Podobný efekt jodidu sodného je uváděn Niwa-ou a spol., Tet.Let.22:4239-40 /1981//.

Demethylační reakce dobře probíhá při teplotě okolí, v rozmezí od asi 15 do asi 30 °C a taková operace je preferována. Nicméně demethylační stupeň může být také prováděn při teplotách v rozmezí od asi -30 do asi 50 °C, jeli to žádoucí. Jako dostačující byla shledána reakční doba asi 1 hodiny.

Po demethylaci produktu se tento získá a izoluje obvyklými prostředky. Je výhodné přidávat vodu pro rozklad komplexu acylačního katalyzátoru; přídavek zředěné vodné kyseliny je výhodný. Produkt se v mnoha případech vysráží nebo může být extrahován organickým rozpouštědlem obvyklými metodami.

Všechny reakční stupně poskytují dobré výtěžky, jestliže se použijí stechiometrická množství reaktantů, s tou výjimkami, které jsou uvedena výše v některých specifických stupních. Jak je to v případě organické chemie běžné, zvýšené výtěžky se získají za použití přebytku jednoho z reaktantů a je praktické použít přebytek množství levného nebo snadněji dostupného reaktantů. Například ve tvorbě chráněných

2Λ výchozích sloučenin je praktické a ekonomické použití přebytku acylačního nebo sulfonačního činidla pro dosažení kompletní reakce nákladnější dihydroxy-výchozí sloučeniny. Přebytky v rozsahu od asi 1 % do asi 25 % se používají běžně, je-li požadován přebytek jednoho z reaktantů.

Sloučenina se velmi často podávají ve formě adičních solí s kyselinami. Tyto sole se běžně tvoří, jak je to v organické chemii obvyklé, reakcí sloučeniny připravené podle předloženého vynálezu se vhodnou kyselinou. Soli se rychle tvoří ve vysokých výtěžcích při mírných treplotách a často se připravují pouze izolací sloučeniny ze vhodného kyselého promývacího roztoku v konečném stupni syntézy. Například mohou být připraveny sole s anorganickými nebo organickými kyselinami.,

Typické anorganické kyseliny používané pro přípravu takových solí zahrnují kyselinu chlorovodíkovou, bromovodíkovou, jodovodíkovou, dusičnou, sírovou, fosforečnou, hypofosforečnou a podobně. Soli odvozené od organických kyselin, jako jsou alifatické a dikarboxyíové kyseliny, fenylsubstituované alkanové kyseliny, hydroxyalkanové kyseliny a hydroxyalkandiové kyseliny, aromatické kyseliny, alifatické a aromatické sulfonové kyseliny mohou být rovněž použity. Takové farmaceuticky přijatelné sole tak zahrnují acetáty, fenylacetáty, trifluoracetáty, akryláty, askorbáty, benzoáty, chlorbenzoáty, dinitrobenzoáty, hydroxybenzoáty, raethoxybenzoáty, methylbenzoáty, o-acetoxybenzoáty, naftalen2-benzoáty, bromidy, isobutyráty, fenylbutyráty, hydroxybutýráty, butin-l,4-dioáty, hexin-l,4-dioáty, kapráty, kapryláty, chloridy, cinnamáty, citráty, formiáty, fumaráty, glykoláty, heptanoáty, hippuráty, laktáty, maláty, maleáty, hydroxymaleáty, malonáty, mandláty, mesyláty, nikotináty, isonikotinaty, nitráty, oxaláty, ftaláty, tereftaláty, fosfáty, roonohydrogenfosfáty, dihydrogenfosfáty, metafosfáty, pyxofosfáty, pxopioláty, propionáty, fenylpropionáty, salicyláty, sebakáty, sukcináty, suberáty, sulfáty, bisulfáty, pyrosulfáty, sulfity, bisulfity, sulfonáty, benzensulfonáty, p-bromfenylsulfonáty, chlorbenzensulfonáty, ethansulfonáty, 2-hydroxyethansulfonáty, methansulfonáty, naftalen-l-sulfonáty, naftalen-2-sulfonáty, ptoluensulfonáty, xylensulfonáty, tartráty a podopbně. Preferovanou solí je hydrochloridová sůl.

Všechny dříve nebo dále citované dokumenty, např. patenty a články v časopisech jsou zde zahrnuty jako odkazy v celém svém rozsahu.

Vynálwz bude dále blíže osvětlem následujícími příklady, které jej však nikterak v žádném případě neomezují na specifické, v nich popsané příklady. Mnoho produktů bylo identifikováno nukleárně magnetickou resonanční (NMR) analýzou. Takové analýzy byly provedeny při 100 mHz v deuterochloroformu, pokud není uvedeno jinak.

Příklady piQvedeni_yynález.u

Příklad 1

6-Methoxy-2-(4-methoxyfenyl)benzo[B] thiofen

100 g podíl 3-methoxybenzenthiolu a 39 g hydroxidu draselného rozpuštěného ve 300 ml vody se přidá k 750 ml denaturovaného ethanolu a baňka se umístí na chlodící lázeň. Celkem 164 g a-brom-4-methoxyacetofenonu se pak přidá po malých částech a směs se 10 min míchá na chladící lázni po ukončení přidávání a pak 3 hodiny při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a přidá se 200 ml vody.

Směs se extrahuje ethylacetátem a organická vrstva se promyje dvakrát vodou, dvakrát vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a dvakrát vodným roztokem chloridu sodného. Organická vrstva se pak suší nad síranem hořečnatým, filtruje a odpaří za vakuu, získá se 202 g surového a-(-methoxyfenylthio)-4methoxyacetofenonu, který se rekrystaluje z methanolu a promyje hexanem, získá se 158 g čištěného produktu, t.t.

Alternativně se k roztoku KOH /1,06 g/ ve 2B-3 ethanolu /24 ml/ po kapkách přidá při teplotě místnosti během 5 minut,

3- methoxybenzenthiol /2,26 g/. a-(3-Methoxyfenylthio)-4 methoxyacetofenon (3,69 g) se přidá po částech během 20 minut. 6-Methoxy-2-(4-hydroxyfenyl)benzo[b] thiofen a bromid sodný se vysrážejí během přídavku a-(3-methoxyfenylthio)-4 methoxyacetofenonu. Pro stanovení spotřeby výchozích materiálů se použije HPLC. (Přibližně se míchá 1,5 h) Reakce se pak zředí vodou (48 ml) a filtruje. Produkt se promyje vodou /10 ml/ a suší se přes noc ve vakuu při teplotě místnosti. Výtěžek® 4,54 g (98 %), t.t. 52 až 54 °C.

Účinnost“ 99,3 % (korigovaný výtěžek =97 %).

K polyfosforečné kyselině (41,5 g) se přidá kyselina fosforečná (13,8 g) (exotermní na 50 °C). Během 1/2 hodiny se přidá a-(3-methoxyfenylthio)-4-methoxyacetofenon (6,92 g) . Tato reakce se udržuje na 85 °C. Reakce se sleduje pomocí HPLC na vymizení výchozího acetofenonů. Reakční čas byl 1,75 h. Reakce se ochladí na 50 °C. Přidá se voda (20,7 ml) (exothermní na 80 °C) pro vysrážení požadovaného materiálu a

4- methoxy-isomeru (3:1 poměr 6-isomeru ke 4-isomeru). Přidá se toluen (41,5 ml) a reakce se zahřeje na teplotu nad 90 °C. Vodná vrstva se oddělí a extrahuje za horka dvakrát toluenem (2 x 20,7 ml). Toluenové vrstvy se spojí, promyjí se za horka vodou (20,7 ml) a zahustí se na objem 41,5 ml. Po ochlazení na 0 °C preferenčně krystaluje požadovaný 6-isomer sloučeniny. Produkt se oddělí filtrací, promyje se studeným toluenem /8 ml/ a suší se ve vakuu při 40°C. Výtěžek= 13,04 g /69 %/. T.t. = (sražení 175 °C) 195 až 197 °C.

Místo přídavku toluenu bylo použito následující zpracování v podstatě identické přípravě. Voda /41,5 g/ se přidá pro vyvolání vysrážení 6-isomeru a 4-isomeru sloučenin. Sraženina se odfiltruje a ve vakuu suší při 40 °C. Rekrystalizací z toluenu /41,5 ml/ nebo kaše v acetonu nebo methanolu /41,5 ml/ se odstraní nežádoucí 4-isomer a získá se čistý 6-methoxy-2-(4-hydroxyfenyl)benzo [B] thiofen.

Příklad la

Příprava 6-methoxy-2-(4-methoxyfenyl)benzo[B] thiofenu

K pólyfosforečné kyselině (202 g) se přidá kyselina fosforečná (67 g) . (Exothermní na 50 °C).Rovnoměrně se během 1/2 hodiny přidá a-(-methoxyfenylthio)-4-methoxyacetofenon (20,19 g). Reakce se udržuje na 85 °C a sleduje pomocí HPLC. Reakce se sleduje pomocí HPLC až do vymizení výchozíhoacetofenonu a 6-methoxy-3-(4methoxyfenyl)benzo [B] thiofenu. Reakční doba byla 3 hodiny. Reakce se ochladí na 50 °C. Přidá se voda (202 ml) (exothermní na 80 °C) pro vysrážení požadovaného produktu a

4-methoxy-2- (4-methoxyfenyl)benzo [B] thisfenu v poměru 3:1. Přidá se toluen (200 ml) a reakce se zahřívá na teplotu nad 90 °C. Vodná vrstva se oddělí a extrahuje se zahorka dvakrát toluenem (200 ml). Toluenové vrstvy se spojí a zahustí se na objem 200 ml. Po ochlazení na 0 °C se titulní sloučenina krystaluje a zanechá 4-methoxybenzothiofen rozpuštěný v toluenu. Produkt se oddělí filtrací, promyje se studeným toluenem (40 ml) a suší ve vakuu při 40 °C.

Příklad 2

Odstranění chránících skupin z dimethoxybenzo[B]thiofenů

Devadesát g hydrochloridu pyridinu se vloží do baňky opatřené destilační hlavou, chlodičem a sběrnou nádobkou a zahřívá se za míchání až teplota v destilační hlavě činí 220 °C. Destilační zařízení se pak odstraní, spodní nádoba se ochladí na 210 °C a přidá se 30 g výše připraveného dimethoxy-meziproduktu. Směs se míchá při 210 °C 30 minut a potom se nalije do 250 ml ledové vody. Sraženina se extrahuje do 500 ml ethylacetátu a organická vrstva se promyje 150 ml nasyceného vodného hydrogenuhličitanů sodného a potom 150 ml nasyceného vodného chloridu sodného. Organická vrstva se pak suší nad síranem hořečnatým, filtruje a odpaří dosucha za vakua. Získá se 25,5 g požadovaného meziproduktu o t.t. nad 260 °C.

Příklad 3

-Acetoxy-2-(4-acetofenyl)benzo [B]thiofen

Čtyřicet g 6-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl) benzo [B]-thiofenů se rozpustí v 800 ml bezvodého pyridinu a přidá se 41,6 g acetanhydridu a 100 mg 4-dimethylaminopyridinu. Směs se nechá stát přes noc při teplotě místnosti a pak se odpaří na olejovítý zbytek za vakua. Zbytek se rozmíchá se 3 litry vody za intenzivního míchání a krystaly, které se vysrážejí se oddělí filtrací a pečlivě promyjí vodou. Pevné látky se pak suší při 80 °C za vakua a získá se 52,5 g acetyl-chráněného meziproduktu o t.t. 308 až 310 °C.

Příklad 4

Hydrochlorid 6-acetoxy-2-(4-acetoxyfenyl)-3-[4-(2pyrrolidinoethoxy)benzoyl]benzo [B]thiofenu g podíl kyseliny 4 -(2-pyrrolidinoethoxy)benzoové se převede na svůj chlorid kyseliny rozpuštěním ve 200 ml 1,2dichlormethanu a přídavkem jedné kapky dimethylformamidu a 36,5 g thionylchloridu. Směs se míchá pod refluxem pod dusíkem dvě hodiny a pak se odpaří za vaku a získá se tříslově bílý chlorid kyseliny.

Ke chloridu kyseliny se přidá 1 litr 1,2-dichlorethanu, 20 g b-acetoxy-2-(4-acetoxyfenyl)benzo[B]thiofenu a 7 3,4 g chloridu hlinitého, posledně uvedeý se přidá během 3 minut za intenzivního míchání. Směs se pak míchá jednu hodinu a nalije se na 1 litr ledu-vody. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje třikrát 200ml podíly chloroformu. Organické vrstvy se spojí, suší nad síranem hořečnatým, filtrují a odpaří za vakua. Získá se žlutý olej, který se dále nečistí.

Příklad 5

Hydrochlorid 6-acetoxy-2-(4-acetoxyfenyl)-3-[4-(2piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[B]thiofenu

Acylační činidlo, ve formě chloridu kyseliny se připraví spojeím 26,3 g hydrochloridů kyseliny 4-(2piperidinoethoxy)benzoové, 36,5 g thionylchloridu a 1 kapky dimethylformamidu ve 200 ml 1: , 2-dichlorethanu a mícháním směsi 2 hodiny pod atmosférou dusíku. Směs se pak odpaří dosucha za vakua získá se požadovaný hydrochlorid 4-(2piperidinoethoxy)benzoylchloridu, který se rozpustí v 1 litru

1,2-dichlorethanu. K roztoku se přidá 20 g 6-acetoxy-2-(42?

acetoxyfenyl)benzo[B]thiofenu a směs se intenzivně míchá. K ní se potom přidá během 3 minut 73,4 g chloridu hlinitého. Během přidávání reakční směs ztmavne do hnědá a vyvíjí se chlorovodík. Směs se pak míchá jednu hodinu a nalije na 1 litr ledu-vody. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje třikrát 200ml podíly teplého chloroformu. Organické vrstvy se spojí a suší se nad síranm hořečnatým a pak se odfiltrují a odpaří se za vakua a získá se hnědožlutý olej, který se nečistí. Přítomnost požadovaného produktu byla potvzena chromatografií na tenké vrstvě (TLC) silikagelu za eluce 9/1 chloroformem/methanolem. Podle této chromatografie je hlavní složkou složka se stejným Rf jako autentický 6-acetoxy-2-(4 acetoxyfenyl)-3- [4- (2-piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[B]thiofen.

Příklad 6

6-Hydroxy-2- (4-hydroxyfenyl) -3-(4-(2pyrrolidinoethoxy) benzoyl] benzo [B] thiofen

-Acetoxy-2- (4-acetoxyfenyl) -3-(4-(2pyrrolidinoethoxy)benzoyl]benzo [B]thiofen se přidá ke 275 ml methanolu a 55 ml 5N hydroxidu sodného. Směs se míchá pod refluxem 45 minut a rozpouštědlo se pak odstraní za vakua. Zbytek se rozpustí ve 300 ml methanolu a extrahuje se dvakrát diethyletherem. Etherové vrstvy se spojí a promyjí IN hydroxidem sodným. Vodné vrstvy se spojí a okyselí na pH 2-3 a pak se zalkalizují na pH 8. Alkalický roztok se pak extrahuje několikrát ethylacetátem a organické vrstvy se spojí, suší nad síranem hořečnatým, filtrují a odpaří na pevné látky za vakua. Po vakuovém sušení při teplotě okolí po několik hodin pevné látky váží 10,5 g. Analýza NMR spektroskopií indikuje, že produkt je požadovaný 6-hydroxy-2(4-hydroxyfenylú-3- [4- (2pyrrolidinoethoxy)benzoyl]benzo[B]thiofen, ale v přibližně ekvirnolárním množství je také přítomen ethylacetát. Mnoho tohoto surového produktu bylo použito pro pokusy s krystalizací a čištěním a tak není možno stanovit přesný celkový výtěžek. 1,02 g vzorku byly chromatografovány na 8 g silikagelu za použití 9/1 ethylacetátu/methanolu pro eluci. Rozměry kolony byly 3x27 cm a byly oddělovány 50ml frakce. Frakce č. 13 až 27 poskytly žlutý olej, který byl rozpuštěn ve 30 ml IN hydroxidu sodného a míchán 15 minut při teplotě okolí. Po okyselení 32 ml IN kyseliny chlorovodíkové a alkalizaci přebytkem pevného hydrogenuhličitanu sodného byla oddělena pevná žlutá látka a po sušení ve vakuu přes noc její hmotnost činila 0,57 g. Tento materiál byl v podstatě čistý podle NMR a hodnot ultrafialového spektra i podle elementární analýzy.

lOg podíl výše připraveného surového produktu byl chromatografován na 3x30 cm koloně silikagelu za eluce 1/9 methanolem/chloroformem. Padesátimililitrové vzorky byly odebírány a frakce 13-30 byly spojeny a odpařeny dosucha za získání žlutého oleje, který se rozpustil ve 30 ml IN hydroxidu sodného. Dusík byl probubláván roztokem po 15 min a byl pak přidán led a 32 ml kyseliny chlorovodíkové IN. potom se přidá 8 ml nasyceného vodného hydrogenuhličitanu sodného a směs se míchá 1 hodinu a filtruje. Pevné látky se promyjí vodou a suší za vakua a vzorek se analyzuje při 100 mHz NMR v dmso-dg-dl,72 (4H, m, N(CH₂CH₂); 2,68 (4H, m, N(CH₂CH₂); 2,94 (2H, t, J= 6 Hz, OCH₂CH₂N); 4,15 (2H, t, J= 6 Hz, OCH₂CH₂N); 6,68 (2H, d, J= 9Hz, aromatický o k OH) 6,85 (1H, q, J_H4. Η5=4^^ζ» ^Η5-Η7^{=2 Hz}» H5 benzothiofenového kruhu); 6,93 (2H, d, J=9 Hz, aromatický o k OCH₂CH₂N); 7,18 (2H, d, J=9 Hz, aromatický m k OH); 7,25 (1H, d, J=9 Hz, H4 benzothiofenového kruhu); 7,67 (2H, d, J=9 Hz, aromatický o k CO); 9,75 (2H, široký 5, OH).

Příklad 7

ΊΑ

6-Hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-3- [4-(2-pyrrolidinethoxy)benzoyl]benzo[B]thiofen

Žlutý olej získaný z příkladu 4 výše se rozpustí v 700 ml methanolu a přidá se 100 ml 5N hydroxidu sodného. Směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti a pak se rozpouštědlo odstraní za vakua. Zbytek se rozpustí v 500 ml vody a promyje se dvakrát 500 ml podíly diethyletheru. Vodná vrstva se okyselí na pH 2 studenou kyselinou methansulfonovou, zředí se na asi 3 litry a opět se promyje dvěma litrovými podíly diethyletheru. Vodná vrstva se oddělí, odplyní se za vakua a zalkalizuje přídavkem hydrogenuhličitanu sodného. Vyloučí se sraženina a oddělí se filtrací a promyje etherem, pevné látky se suší za vakua při 70 °C a získá se 13 g nečistého produktu, který se rozpustí v 500 ml horkého acetonu, filtruje a odpaří na objem přibližně 100 ml. Roztok se ochladí a vyloučí se 11,3 g produktu.

Z výše uvedeného je zřejmé, že i když byla popsána výhodná provedení pro účely ilustrace, je možno provádět různé modifikace, aniž by byl narušen duch a rozsah vynálezu.

Claims (10)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Způsob přípravy benzo[B]thiofenu obecného vzorce I kde R skupiny jsou stejné nebo rozdílné a znamenají C^-Cg alkyl, vyznačující se tím, že zahrnuje cyklizací dialkoxysloučeniny obecného vzorce II ^(I1 c

   za přítomnosti kyseliny polyfosforečné nebo fosforečné.
2. 2. Způsob podle nároku 1,vyznačuj ící se tím, že R je methyl.
3. 3. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že poměr polyfosforečné kyseliny k fosforečné kyselině je od asi 10:1 do 1:1.
4. 4. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že cyklizace se provádí při teplotě od asi 80 do 90 °C po asi 1,5 až 2 hodiny.
5. 5. Způsob podle nároku 1,vyznačující se tím, že cyklizace se provádí při teplotě asi 85 °C po asi 1,75 hodiny.
6. 6. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce III (III)

   HO nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí, kde kde R^ a R2 jsou nezávisle Ci-C4alkyl nebo spolu tvoří C4-C5 polymethylen nebo - (CH₂) 2OCH2) 2' »^v yznačující setím, že zahrnuje cyklizaci sloučeniny obecného vzorce II

   RO

   OR

   O (II) kde R skupiny jsou stejné nebo rozdílné a znamenají C3-C5 alkyl, s kyselinou polyfosforečnou za vzniku směsi alkoxy-2-(4alkoxyfenyl) benzo- [B] thiofenú;

   popřípadě odstranění alkoxyskupin a následující obnovení ochrany hydroxyskupin;

   acy láci hydroxy-chráněných benzo [B]thiofenú za FriedelCraftsových podmínek acylačním činidlem obecného vzorce kde R5 je X nebo skupina vzorce ^Ri

   -N ^R2 kde X je chlor, brom, aktivní ester nebo -SO2R3;

   a R₄ je chlor, brom, jod, nebo aktivační esterová skupina; když R5 je X,nahrazením X skupiny aminem obecného vzorce /^Rl

   HN^{X X R}2 a odštěpením chránících skupin hydroxyskupiny.
7. 7. Způsob podle nároku 6,vyznaču jící se tím, že R je methyl.
8. 8. Způsob podle nároku 7,vyznaču jící se tím , že hmonostní poměr kyseliny polyfosforečné k fosforečné kyselině je od asi 10:1 do 1:1.
9. 9. Způsob podle nároku 6,vyznaču jící se tím, že R5 je -N(Ri)(R2).
10. 10. Způsob podle nároku 9,vyznaču jící se tím, že R4 je chlor.