KR850001882B1

KR850001882B1 - 3-(4-아미노 에톡시벤조일)벤조 [b] 티오펜유도체의 제조방법

Info

Publication number: KR850001882B1
Application number: KR8201470A
Authority: KR
Inventors: 데이비스 죤스 챨스; 엘리자베쓰 궤텔 메리
Original assignee: 아더 알. 웨일; 일라이 릴리 앤드 캄파니
Priority date: 1981-04-03
Filing date: 1982-04-02
Publication date: 1985-12-28
Also published as: PT74692A; FI821160L; DK151282A; GB2097392A; DD201793A5; KR830010100A; IE820786L; FI821160A0; IE53187B1; PL235752A1; ES511124A0; PT74692B; ES8307240A1; EP0062504A1; GR76468B; SU1155157A3; EG15610A; DE3268227D1; PL130867B1; CS227348B2

Abstract

내용 없음.

Description

3-(4-아미노 에톡시벤조일)벤조 [b] 티오펜유도체의 제조방법

본 발명은 다음 일반식(Ⅰ)의 3-(4-아미노 에톡시벤조일) 벤조 [b] 티오펜유도체 또는 이의 생리학적으로 허용되는 에테르 또는 에스테르, 또는 일반식( I )화합물 또는 이의 에스테르 또는 에테르의 생리학적으로 허용되는 산부가염의 제조방법에 관한 것이다.

상기식에서

R¹및 R²는 각기 독립적으로 탄소수 1내지 4의 알킬이거나, R¹및 R²가 함께는 탄소수 4내지 6의 폴리메틸렌, -(CH₂)₂O(CH₂)₂-또는 -CH₂CH(CH₃) CH₂CH₂-를 형성하며,

R³'는 H 또는 -COR⁵이고, 여기에서 R⁵는 탄소수 1내지 4의 1급 또는 2급 알킬, 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, 페닐, p-톨릴, p-아니실 또는 모노-또는 디-(할로 또는 니트로) 페닐이다.

본 발명은 제약 화학에 속하며, 본 발명은 특히 6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-3-[4-(2-아미노에톡시) 벤조일] 벤조[b]티오펜의 유리한 제조방법에 관한 것으로, 하이드록시 그룹의 특정 보호 그룹을 사용하여 목적 화합물을 높은 수율로 수득할 수 있다.

본 발명에 따르면, 일반식(Ⅱ)의 화합물을 프리텔-크래프트 조건하에서 일반식(Ⅲ)의 아실화제로 아실화시키거나, R⁷이 X일 경우에는 X그룹을 일반식(Ⅳ)의 아민으로 치환시킨다음 ; R³가 -SO₂R⁵일 경우에는 R³그룹을 분해제거하여 수소로 치환시키고, R³가 -COR⁵일 경우에는 R³중 하나 또는 둘다를 임의로 분해 제거하여 수소로 치환시킴을 특징으로 하는, 일반식(Ⅰ)의 3-(4-아미노 에톡시벤조일) 벤조[b]티오펜유도체 또는 이의 생리학적으로 허용되는 에테르 또는 에스테르, 또는 일반식(Ⅰ)화합물 또는 이의 에테르 또는 에스테르의 생리학적으로 허용되는 산부가염의 제조방법이 제공된다.

상기식에서

R¹및 R²는 상기식에서 정의한 의미와 같으며 ; R³는 -COR⁵또는 -SO₂R⁵이고 ; R⁵는 상기에서 정의한 의미와 같으며 ; R⁶는 클로로, 브로모, 요도 또는 활성화에스테르 그룹이고 ; R⁷은 X 또는

이며, 여기에서 X는 클로로, 브로모 또는 -SO₂R⁵이다.

더욱 특히, 본 발명은 일반식(Ⅲ)의 화합물을 프리델크래프트 조건하에서 일반식(Ⅲ)의 아실화제로 아실화하거나, R⁷이 X일 경우에는 X그룹을 일반식(Ⅳ)의 아민으로치환시킨 다음, R³그룹을 분해 제거함을 특징으로 하는 일반식( I-1 )화합물의 제조방법을 제공한다.

[상기식에서 R¹및 R²는 상기에서 정의한 의미와 같다.]

상기 일반식에서, 일반적 용어는 통상의 의미를 갖는다. 예를들어 용어 "탄소수 1내지 4의 1급 또는 2급 알킬"은 메틸, 에틸, 프로필, s-부틸, i-부틸등과 같은 그룹을 말한다. 용어 "탄소수 1내지 4의 알킬"에는 상기 그룹외에도 t-부틸이 포함된다. 용어 "탄소수 4내지 6의 폴리메틸렌"은 테트라메틸렌, 펜타메필렌 및 헥사메틸렌을 말한다.

존스 및 스웨레쯔 등(Jones and Suarez et al.,)에 의한 미합중국 틀허 제4,133,814호에는 본 발명의 방법에 의해 제조된 화합물의 대부분이 기술되어 있으며, 또한 이 특허에는 이들 화합물을 제조하는 여러 방법이 기술되어 있다. 미합중국 특허 제4,133,814호에는 펜아실, 할로펜아실 및 알킬보호 그룹의 사용이 설명되어 있다. 본 발명의 방법이 상기 특허에 기술되어 있는 방법에 비해 월등히 유리하다는 것이 밝혀졌다.

하이드록시 그룹에 대한 여러형태의 보호그룹이 제안되고 사용되어 왔다. 표준 텍스트[Protective Groups in Organic Chemistry plenum Press, NewYork 1973. J.F.W. McOmie, Ed.]의 3및 4 단원이 이에 대한 내용이다. 알킬그룹, 벤조일그룹, 트리아릴메틸그룹, 트리메틸실릴그룹, 아세탈, 케탈, 많은 종류의 에스테르, 할로아세테이트 및 페녹시아세테이트와 같은 치환된 에스테르, 카보네이트, 설포네이트, 벤질리딘아세탈, 벤조메이트 및 치환된 벤조에이트를 포함한 여러 형태의 보호그룹이 제시되어 있다.

본 발명에 따른 방법의 목적을 충분히 이해할 수 있도록, 그 대표적인 생성물의 예를 다음과 같이 언급하였다 :

6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-3-[4-(2-디메틸아미노에톡시) 벤조일] 벤조[b]티오펜,

3-[4-(2-에틸메틸아미노에톡시) 벤조일]-6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐) 벤조[b]티오펜,

3-[4-(2-에틸이소프로필아미노에톡시) 벤조일]-6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐) 벤조[b]티오펜,

3-[4-(2-디부틸아미노에톡시) 벤조일]-6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐) 벤조[b]티오펜,

6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-3-[4-[2-(1-메틸프로필) 메틸아미노에톡시] 벤조일] 벤조[b]티오펜,

6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-3-[4-[2-디-(2-메틸프로필) 아미노에톡시] 벤조일] 벤조[b]티오펜,

6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-3-[4-(2-피롤리디노에톡시) 벤조일] 벤조[b]티오펜,

6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-3-[4-(2-피페리디노에톡시) 벤조일] 벤조[b]티오펜,

6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-3-[4-(2-모르폴리노에톡시) 벤조일] 벤조[b]티오펜

6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-3-[4-(2-헥사메틸렌아미노에톡시) 벤조일] 벤조[b]티오펜.

본 발명의 방법은 바람직하게는 R¹및 R²가 함께 결합하여 테트라메틸렌 또는 펜타메틸렌을 형성하는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 데 사용된다.

본 발명의 방법중 아실화 단계가 본 발명의 바람직한 태양이다.

본 발명에 따르는 화합물은 보호된 디하이드록시 벤조티오펜 출발물질을 상기 언급한 아실화제로 아실화한 다음, 보호그룹을 제거함으로써 제조할 수 있다. 보호된 출발 화합물을 수득하는 방법부터 시작하여, 아실화반응, 아실화제, 탈보호반응을 각각 기술한다.

통상의 근본적인 출발화합물은 6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐) 벤조[b]티오펜이다. 이 출발 화합물의 합성방법은 후술되는 제조실시예에서 설명한다.

합성의 예비단계는 다음과 같이 하이드록시 그룹을 보호하는 단계이다.

-COR⁵및 -SO₂R⁵그룹을 본 분야의 공지 방법에 따라 디하이드록시 화합물상에 도입한다.

-COR⁵그룹이 바람직한 경우에는 디하이드록시 화합물을 아실 클로라이드, 브로마이드, 시아나이드 또는 아지드와 같은 시약, 또는 적절한 무수물 또는 혼합무수물과 반응시킨다. 이 반응은 편리하게는 피리딘, 루티딘, 퀴놀린 또는 이소퀴놀린과 같은 염기성 용매, 또는 트리에틸아민, 트리부틸아민, 메틸피페리딘과 같은 3급 아민 용매중에서 이루어진다. 이 반응은 또한 적어도 1당량의 3급 아민과 같은 산 제거제를 가한 에틸 아세테이트, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 디옥산, 디메톡시에탄, 아세토니트릴, 아세톤, 메틸 에틸 케톤 등과 같은 불활성 용매중에서 이루어질 수도 있다. 경우에 따라, 4-디메틸아미노피리딘 또는 4-피롤리디노피리딘과 같은 아실화촉매를 사용할 수도 있다[참조 : Haslam, Tetrahedron 36, 2409-33(1980)]. -COR⁵그룹을 제공하는 아실화 반응은 -25°내지 100°의 중등도의 온도에서 이루어진다.

이러한 하이드록시 그룹의 아실화 반응은 또한 적절한 카복실산을 불활성 유기 용매의 존재 또는 부재하에 산-촉매 반응 시킴으로써 이루어질 수도 있다. 산 촉매로는 황산, 다가인산, 메탄설폰산 등이 사용된다.

-COR⁵그룹은 또한 디시클로헥실카보디이미드, 아실이미다졸, 니트로페놀, 펜타클로로페놀, N-하이드록시석신아미드 및 1-하이드록시벤조트리아졸 등의 공지의 시약에 의해 생성된 에스테르와 같은 적절한 산의 활성에스테르를 생성시킴으로써 제공할 수도 있다[참조 : Bul. Chem. Soc. Japan 38, 1979(1965)및 Chem. Ber., 788 및 2024(1970)].

포스포러스 화합물의 혼합 무수물에 의한 방법 [참조 : Shioiri 및 Hamada, J. Org. Chem. 43, 3631-32(1978)] ; 2-클로로피리딘 같은 2-할로헤테르사이클릭 화합물을 사용하는 방법 [참조 : Narasaka et al.,Chem. Let., 763-66(1977)] ; 및 티올 에스테르를 사용하는 방법과 같은 다른 방법도 또한 공지되어 있다.

-COR⁵그룹을 제공하는 상기의 모든 방법은 상술한 바와 같이 용매중에서 이루어진다. 반응 도중에 산 생성물이 생성되지 않는 상기 방법에서는 물론 반응 혼합물중에 산 제거제가 필요하지 않다.

또한 불활성 용매중의 R⁵-치환된 케텐을 상술한 바와 같이 -30°내지 25°의 저온에서 사용하는 방법 역시 유용하다. 또한, 상기 언급한 시약과의 반응을 좀더 완전하게 하기 위해 디하이드록시 화합물을 먼저 수산화나트륨, 나트륨 메톡사이드, 수소화칼륨, 수소화나트륨, n-부틸 리튬등과 같은 매우 강한 염기로 처리하여 그의 디아니온(dianion)으로 전환시킬 수도 있다. 디아니온에 의한 보호방법은 상기 언급한 바와 같이 불활성 용매중에서, 부가적인 염기 또는 촉매없이 이루어진다. 디아니온 방법에 따른 반응 온도는 -30°내지 50°이다.

-SO₂R⁵그룹은, 디하이드록시 화합물을 치환된 케텐과의 반응에 대해 상술한 바와 같은 조건하에서 적절히 치환된 설펜과 반응시켜 제공할 수도 있다. 또한, 설포네이트-생성반응을 디아니온 형태의 디하이드록시 화합물에 대해서도 전술한 바와 같이 시행할 수 있다.

보호된 출발 화합물로는 보호그룹 R³가 메탄설포닐, p-톨루엔설포닐, 아세틸, 벤조일, p-아니소일 및 벤젠설포닐인 화합물이 바람직하다. 다른 바람직한 보호그룹을 갖는 화합물에는 R³가 COR⁵인 화합물 ; R이 -SO₂R⁵인 화합물 ; R⁵가 탄소수 1내지 4의 1급 또는 2급 알킬인 화합물 ; R⁵가 페닐, p-톨릴, p-아니실, 또는 모노-또는 디-(할로 또는 니트로)페닐인 화합물이 포함된다.

보호된 출발 화합물의 아실화 반응은 다음에서와 같이, 이미 목적 생성물의 아미노에톡시 그룹을 함유하는 아실화제를 사용하거나, 그의 전구체를 사용하여 이루어질 수 있다.

아실화제는 이하에서 상세히 기술한다.

아실화 반응(B)및 (C)는 프리텔-크래프트 아실화 반응이며, 통상적 방법으로 이루어진다. 루이스산 또는 양자산을 프리델-크래프트 촉매로서 사용할 수 있다. 이러한 촉매는 올라(Olah)에 의해 문헌 [Friedel Crafts and Related Reactions, Interscience Publ., New York, London and Sidney, 1963 1권 Ⅲ 및 IV단원]에 상세히 기술되어 있다.

올라에 의해 설명된 바와 같이, 통상의 프리델-크래프트 촉매는 루이스산이다. 염화알루미늄, 브롬화 알루미늄, 염화아연, 삼불화붕소, 삼염화붕소, 삼브름화붕소, 사염화티탄, 사브롬화티탄, 염화제2주석, 브롬화제2주석, 삼염화비스무스 및 염화 제2철과 같은 금속 할라이드가 공지된 촉매이며, 아실화 반응, 특히 반응(B)의 아실화에 유용하다. 양자 산 촉매 또한 아실화, 특히 반응(C)의 아실화에 유용하며, 양자산 촉매로는 인산, 다가인산, 과염소산, 클로로설폰산, 알킬설폰산(예, 메탄설폰산 및 에탄설폰산), 톨루엔설폰산, 벤젠설폰산, 황산, 클로로아세트산 및 트리플루오로아세트산이 있다. 염화 알루미늄 또는 트리플루오로메탄설폰산과 함께 아실화 하는 것이 바람직하다.

아실화는 통상적으로 용매중에서 이루어지며, 반응 조건에 의해 크게 영향을 받지않는 불활성 유기 용매라면 어느 것이라도 사용할 수 있다. 예를들어 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름등과 같은 할로겐화 용매 ; 벤젠, 클로로벤젠과 같은 방향족 화합물 ; 석유에테르, 헥산과 같은 알칸 ; 및 니트로벤젠 및 니트로 알칸과 같은 니트로 탄화수소를 사용할 수 있다.

톨루엔은 프리델-크래프트 아실화 단계에서 사용된 반응 조건하에 비교적 용이하게 아실화되므로, 톨루엔을 반응의 초기 단계에 사용할 때에는, 이를 보호된 출발 화합물로부터 가능한한 완전히 제거하는 것이 아실화제의 낭비를 막기위해 중요하다.

아실화의 온도는, 트리플루오로메탄설폰산등의 바람직한 양자산 촉매를 사용하는 경우에는 약 주위온도 내지 약 100°, 바람직하게는 반응 혼합물의 환류온도이며, 루이스산 촉매를 사용하는 경우에는 대략 주위온도가 바람직하다.

아실화제는 R⁶이 염소원자, 브롬원자 같은 공지 "활성 그룹"중의 하나이거나 활성화 에스테르인 적절한 벤조산의 활성형이다. 적절한 활성화 에스테르는 하이드록시 벤조트리아졸, 아실이미다졸, 니트로페놀, 펜타클로로페놀, N-하이드록시석신아미드, 디시클로헥실카보디이미드 등에 의해 생성된다. 그룹 R⁶에는 또한 아세트산, 포름산 및 특히 설폰산과 같은 저분자량 카복실산에 의해 생성된 것과 같은 무수물, 특히 혼합 무수물이 포함될 수 있다.

바람직한 아실화제는 R⁶가 클로로 또는 브로모인 경우이다. 가장 바람직한 아실화제는, 4-(2-피페리디노에톡시) 벤조일 클로라이드, 4-(2-피롤리디노에톡시) 벤조일 브로마이드, 4-(2-피롤리디노에톡시) 벤조일 클로라이드, 4-(2-피롤리디노에톡시) 벤조일 브로마이드, 4-[2-(3-메틸필로리디노) 에톡시] 벤조일 클로라이드 및 4-[2-(3-메틸필로리디노) 에톡시] 벤조일 브로마이드이다.

상술한 반응(B)에 따라 측쇄를 도입할 때에는, 아실화제로서 약간 과량(1.05내지 1.5몰)의 적절한 벤조일 할라이드를 사용하고, 프리텔-크래프트 촉매로는 약간 몰과량의 트리플루오로메탄설폰산, 또는 플루오로설폰산, p-톨루엔설폰산, 디할로인산 또는 농황산을 사용하는 것이 바람직하다. 또한 아주 과량(2내지 12몰)의 염화 알루미늄(브롬화 알루미늄 같은 다른 루이스산 촉매를 사용할 수도 있다)의 존재하에 실질적으로 과량(1.5내지 3.5몰)인 벤조일 할라이드를 사용하여 반응을 진행시켜도 역시 바람직하다.

상술한 반응(C)에 따라 아실화하는 경우, 상기 언급한 바와 같은 강산 존재하에 아실화하는 것이 바람직하다. 이 반응에서, 충분한 당량의 산은 필요하지 않으며, 촉매량의 산이 적당하다. 클로로포름, 디클로로메탄, 벤젠, 1,2-디클로로에탄과 같은 불활성 할로겐화 용매 중에서 아실화하는 것이 바람직하다. 일반적으로, 이런 아실화 반응에 관해서는 문헌 [Effenberger, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 19, 151-230, 특히 163-65(1980)]을 참조한다.

출발화합물이 상기 언급한 반응(C)에 따라 아실화되면, 이어서 X그룹 대신 적절한 2급 아민으로 치환시킴으로써 아미노 그룹이 도입된다. X그룹은 공지의 방법에 따라 아민에 의해 용이하게 치환되는 이탈그룹, 바람직하게는 클로로 또는 브로모이다.

예를들어, 치환반응은 알칼리금속 탄산염 및 중탄산염과 같은 산 제거제 존재하에, 아세톤 또는 메틸에틸케톤과 같은 케톤, 에틸 아세테이트 및 프로필 포르메이트와 같은 에스테르, 메탄올 또는 에탄올과 같은 알콜, 아세토니트릴과 같은 니트릴, 또는 디메틸아세트아미드 및 디메틸포름아미드와 같은 아미드, 또는 헥사메틸포스포아미드와 같은 불활성 용매중에서 이루어진다. 적어도 동몰량의 산제거제가 필요하며, 약간 과량이 바람직하다. 치환 반응은 주위온도에서 이루어지며, 약 주위온도 내지 반응혼합물의 혼류온도의 약간 상승된 온도에서 이루어질 수도 있다.

더 바람직하게는, 치환반응은 촉매 역할을 하는 요다이드 이온 촉매량의 추가 존재하에 이루어질 수도 있다. 요다이드를 혼합물에 사용할 경우, 온도범위가 0°내지 바람직하게는, 주위온도로 낮아지나, 상승된 온도가 가능한 경우도 있다.

또한 아민의 음이온을, 수소화나트륨 또는 알킬리튬 화합물과 같은 매우 강한 염기와 접촉시킴으로써 반응이 이루어지기 전에 생성시킬 수도 있다. 음이온의 사용에 의해 치환반응의 방식이 달라지지 않으나, 산제거제는 필요하지 않게 된다.

본 발명에 따르는 디하이드록시 화합물은 보호그룹, R³를 아실화된 화합물로 부터 분해 제거하여 수득한다. -COR⁵및 -SOR⁵에 의해 보호된 화합물은 강 또는 중등도의 강 염기에 의해 단순히 가수분해하여 탈보호시켜 왔다. 예를들어 알칼리금속 수산화물 같은 염기를 사용하여 약 주위온도 내지 약 100°에서 가수분해시킬 수 있다. 이때는 적어도 2당량의 염기가 필요하다. 이런 가수분해는 하이드록실성 용매, 특히 수성알칸올에서 진행시키는 것이 편리하다. 그러나 그 자체가 가수분해 반응에 유용한 에틸렌 글리콜 같은 폴리올, 테트라하이드로푸란 같은 에테르, 아세톤 및 메틸에틸케톤 같은 케톤, 및 디메틸설폭사이드 같은 다른 극성 수-혼화성 용매 같은 용매 중에서도 반응시킬 수 있다. 바람직한 용매계는 주위 온도에서의 메탄올 및 테트라하이드로푸란의 혼합물이다. 분해 반응은 나트륨 메톡사이드, 칼륨 t-부톡사이드, 하이드라진, 하이드록실아민, 암모니아, 알칼리금속 아미드 및 2급아민(예, 디에틸아민)을 포함하는 다른 염기에 의해서도 이루어질 수 있다. 매우 강한 염기를 사용하는 경우에는, 약 0°내지 주위온도의 온도 범위에서 충분한 반응 속도를 기대할 수 있다.

염기에 의한 가수분해 단계는 상 전이촉매의 도움에 의해 2-상계(2-phase system) 반응에 유용하다. 그런 촉매는 공지되어 있으며 테트라알킬 암모늄 할라이드 및 디시클로헥실-18-크라운-6-에테르 같은 크라운 에테르 가운데에서 찾을 수 있다.

-COR⁵그룹으로 보호된 화합물의 경우에는, 가수분해 반응은, 메탄설폰산, 염산, 브롬화수소산, 황산, 브롬산/아세트산 혼합물 같은 산 촉매, 또는 산성 이온 교환수지를 사용하여 용이하게 이루어진다. 이런 산-촉매 가수분해는 물, 알칸올, 수성알칸올, 또는 테트라하이드로 푸란/메탄올의 혼합물같은 하이드록실성 용매중에서 이루어진다. 가수분해는 약 혼합물의 환류온도에서 바람직하게 이루어지나, 특히 강한 산이 사용될 때는, 주위온도 정도의 저온에서도 효과적이다.

출발 화합물을 상술한 반응(C)에 따라 아실화 할때, 경우에 따라, 치환반응을 탈보호 반응에 앞서 시행하거나 뒤이어 시행할 수 있다.

상기 언급한 어떤 특정단계를 제외하고는, 상술한 반응의 모든 단계의 수율은, 화학량론량의 반응물을 사용할 때 만족스럽다. 유기화학에서는 통상 그러하듯이, 반응물중 한가지를 과량 사용하므로써 수율을 높일 수 있으며, 저렴하거나 좀더 용이하게 수득되는 반응물을 과량 사용하는 것이 실제적이다. 예를들어, 보호된 출발 화합물의 생성 단계에서, 아실화제 또는 설폰화제를 과량 사용하여 더 고가인 디하이드록시 출발화합물의 반응을 완전하게 하는 것이 실제적이며 경제적이다. 한가지 반응물을 과량 사용하는 것이 바람직할 경우에는 약 1%내지 약 25% 범위의 과량을 사용하는 것이 편리하다.

본 화합물은 흔히 산부가염의 형태로 투여한다. 유기 화학에서 통상 그러하듯이 염은 본 발명에 따른 화합물을 적절한 산과 반응시킴으로써 편리하게 생성할 수 있다. 염은 보통 온도에서도 높은 수율로 생성되며, 합성 최종단계로서 적절한 산성 세척물로 부터 단순히 화합물을 분리하여 제조하는 경우도 있다. 예를들어, 염을 생성할 수 있는 산으로는, 브롬화수소산 ; 요드화수소산 ; 나프탈렌설폰산, 메탄설폰산 및 톨루엔설폰산 같은 설폰산 ; 황산 ; 질산 ; 질산 ; 인산 ; 타타르산 ; 피로황산 ; 메타인산 ; 석신산 ; 포름산 ; 프탈산 ; 락트산 같은 무기 또는 유기산이 있으며, 염산, 시트르산, 벤조산, 말레산, 아세트산 또는 프로피온산이 가장 바람직하다. 염-생성산은 적당한 유기용매 또는 알칸올, 케톤 또는 에스테르 같은 수성 유기용매에 용해한다. 염산염을 제조하기 위한 바람직한 방법은 유리 염기를 적절한 용매중에 용해하고, 여기에 염화수소 기체를 통해주는 방법이다.

본 화합물은 에스트로젠, 항에스트로젠 및 항안드로젠요법에 유용하다. 따라서, 에스트로젠 또는 안드로젠에 전적으로 또는 부분적으로 관련되는 내분비기관 질환 치료에 유용하다. 여기에는 유암, 유방 섬유성낭종 질환(mammary fibrocystic diseass), 전립선암 및 양성 전립선 비대증이 포함된다.

미합중국 특허 제4,133,814호에는 어떤 화합물은 항암제 및 피임제로도 유용하다고 기술되어 있다. 본 발명에 의해 제조된 바람직한 화합물, 즉 6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-3-[4-(2-피페리디노에톡시) 벤조일] 벤조[b]티오펜의 항에스트로젠 및 항안드로젠 효능은, 본 출원과 동일자에 챠알스 디. 존스(Charles D. Jones)에 의해 출원된 항에스트로젠 및 항안드로젠성 벤조티오펜이란 명칭의 출원서에 상세히 기술되어 있다.

본 발명 화합물의 인체 투여량은 광범위하다. 염-생성부위의 분자량이 상당한, 라우레이트와 같은 염 형태로 투여할 경우에는, 화합물의 투여량을 조절해야 할 필요가 있음을 유의해야 한다. 화합물의 일반적인 유효 투여량 범위는 1일에 약 0.05mg/kg 내지 약 50mg/kg이다. 바람직한 범위는 1일에 약 0.1mg/kg 내지 약 10mg/kg을 투여하는 것이며, 1일에 약 0.1mg/kg 내지 약 5mg/kg을 투여하는 것이 가장 바람직하다. 물론, 화합물의 1일 투여량을 여러 차례에 걸쳐 나누어 투여하는 것이 실제적인 경우도 있다.

본 발명 화합물의 투여방법은 크게 문제되지 않는다. 본 발명 화합물은 소화관에서 흡수되는 것으로 공지되어 있으므로, 편의상 경구투여하는 것이 통상적으로 바람직하다. 그러나, 주어진 경우에 따라서는 피하주사로, 또는 직장 흡수를 위한 좌제로써 투여해도 마찬가지로 효과적이다.

본 화합물은 통상적으로 약학 조성물로 투여한다. 사용 가능한 조성물 형태에는, 정제, 씹어먹을 수 있는 정제, 캅셀제, 액제, 비경구용 액제, 트로키제, 좌제 및 현탁제가 포함된다. 단일정제 또는 캅셀제, 또는 편리한 용량의 액체일 수 있는 단위제형중에 1일 투여량, 또는 1일 투여량의 편리한 일부분을 함유하도록 제형화한다. 일반적으로, 조성물은 투여량 및 사용될 조성물의 형태에따라, 화합물 약 0.000006%내지 60%를 함유한다.

본 발명 화합물의 활성은 투여할 조성물 또는 조성물의 농도에 따라 좌우되지 않는다. 따라서, 조성물은 편리성 및 경제성만을 고려해서 선택되고 제형화된다.

다음 제조 실시예 및 실시예는 본 발명을 더 상세히 설명한다.

많은 생성물에 대해 핵자기공명(NMR)분석으로 확인한다. 분석은 별도표시가 없는 한 듀테로클로로포름 중 100mHz에서 이루어진다. 제조실시예 1은 궁극적인 디하이드록시 출발 화합물의 합성과정을 보여준다.

본 명세서에서, 모든 온도는 섭씨를 나타내며, 모든 양, 비율, 농도, 비 등은 용량단위인 용매의 비율로 나타낸다.

[제조실시예 1]

6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐) 벤조[b]티오펜

300ml의 물중의 100g의 3-메톡시벤젠티올 및 39.1g의 수산화칼륨의 용액을 750ml의 변성에탄올에 가하고, 플라스크를 냉각용에 넣는다. 총 164g의 α-브로모-4-메톡시아세토페논을 조금씩 가하고, 첨가가 끝난후 혼합물을 냉각용에서 10분간 교반하고, 이어서 주위온도에서 3시간 교반한다. 용매를 진공하에 증발시켜 제거하고, 200ml의 물을 가한다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 물로 2회, 중탄산나트륨 수용액으로 2회, 염화나트륨수용액으로 2회 세척한다.. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과한 후 진공하에 증발시켜 202g의 조 α-(3-메톡시페닐티오)-4-메톡시아세토페논을 수득하는데, 이를 메탄올로부터 재결정하고 헥산으로 세척하면 융점이 53°인 158g의 순수한 생성물이 수득된다.

상기 중간체중 124g을 85°에서 930g의 다가인산에 조금씩 가한다. 가하는 도중 온도가 95°까지 상승하게 되며, 다 가한뒤 혼합물을 90°에서 30분간 교반하고, 외부가열 없이 냉각하면서 45분간 더 교반한다. 분쇄한 얼음 1ι를 반응혼합물에 가하고, 얼음이 녹아 산을 희석시키는 동안 외부 빙욕을 사용하여 온도를 조정한다. 500ml의 물을 더 가하고, 얼음이 녹아 산을 희석시키는 동안 외부 빙욕을 사용하여 온도를 조정한다. 500ml의 물을 더 가하고, 연핑크색 침전물을 여과해 내어 처음에는 물로 다음에는 메탄올로 세척한다. 고체를 40°에서 진공하에 건조하여 119g의 조 6-메톡시-2-(4-메톡시페닐)-벤조[b]티오펜을 수득한다. 조생성물을 열(hot)메탄올에 슬러리화 한다음, 여과하여 냉메탄올로 세척하고, 고체를 4ι의 에틸 아세테이트로 부터 재결정한후, 여과하여, 헥산으로 세척하고 건조시켜 융점이 187내지 190.5°인 68g의 순수한 중간 생성물을 수득한다.

증류 헤드(head), 콘덴서 및 포집플라스크를 갖춘 플라스크에 90g의 피리딘 염산염을 가하고, 증류헤드의 온도가 220°가 될때까지 교반하면서 가열한다. 증류장치를 제거하고, 플라스크를 210°로 냉각한 다음, 230g의 상기-제조한 디메톡시 중간체를 가한다. 혼합물을 210°에서 30분간 교반하고, 250ml의 빙-수에 붓는다. 침전물을 500ml의 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 150ml의 포화 중탄산나트륨 용액, 이어서 150ml의 포화 염화나트륨용액으로 세척한다. 유기층을 황산 마그네슘 상에서 건조하고, 여과하여, 진공하에 증발건고시켜 융점이 260°이상인 25.5g의 목적 중간생성물을 수득한다.

다음 제조실시예는 여러가지 R 그룹을 갖는 보호된 출발 화합물의 합성을 설명한다.

[제조실시예 2]

6-아세톡시-2-(4-아세톡시페닐) 벤조[b]티오펜

40g의 6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐) 벤조[b]티오펜을 800ml의 무수 피리딘에 용해하고, 41.6g의 아세트산 무수물 및 100mg의 4-디메틸아미노피리딘을 가한다. 혼합물을 주위온도에서 밤새 정치시키고, 진공하에 증발시켜 오일상잔사를 생성한다. 잔사를 격렬하게 교반하면서 3ι의 물로 슬러리화 하고, 침전된 결정은 여과하여 모아, 충분히 수세한다. 고체를 진공하, 80°에서 건조하여 융점이 208내지 210°인 52.5g의 아세틸에 의해 보호된 중간체를 수득한다.

[제조실시예 3]

6-벤조일옥시-2-(4-벤조일옥시페닐) 벤조[b]티오펜

아세트산 무수물 대신에 51.1g의 벤조일 클로라이드를 사용하는 것을 제외하고는 제조실시예 2의 방법에 따라 반응을 수행한다. 벤조일에 의해 보호된 중간생성물로 예상되는 융점이 216내지 218°인 73.7g의 생성물이 백색결정 형태로 수득된다.

[제조실시예 4]

6-메탄설포닐옥시-2-(4-메탄설포닐옥시페닐) 벤조[b]티오펜

20g의 6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐) 벤조[b]티오펜을, 23.4g의 메탄설포닐 클로라이드및 50mg의 4-디메틸아미노피리딘과 함께 400ml의 피리딘에 용해한다. 혼합물을 질소 블랭킷하, 주위온도에서 밤새 교반하고, 2ι의 물에 부어 격렬하게 교반한다. 고체를 여과하여 모으고, 물, 메탄올 및 디에틸에테르로 계속해서 세척한다. 세척된 고체를 60°에서 진공 건조시켜 융점이 195내지 197°인 32.5g의 목적 중간생성물을 수득한다.

[제조실시예 5]

6-벤젠설포닐옥시-2-(4-벤젠설포닐옥시페닐) 벤조[b]티오펜

제조실시예 2의 방법에 따라 반응을 수행하는데, 단 아세트산 무수물 대신 64.1g의 벤젠설포닐 클로라이드를 사용한다. 생성물을 제조실시예 2에 기술된 바와 같이 완결지어 융점이 138내지 139°인 85g의 조생성물을 수득한 다음, 이를 1/4 메탄올/에틸 아세테이트로 부터 재결정하여, 융점이 146내지 148°인 순수한 중간생성물을 수득한다.

다음 실시예는 본 발명의 아실화단계를 설명한다.

[실시예 1]

6-아세톡시-2-(4-아세톡시페닐)-3-[4-(2-피롤리디노에톡시) 벤조일] 벤조[b]티오펜, 염산염

25g의 4-(2-필롤리디노에톡시) 벤조산 염산염을 200ml의 1,2-디클로로에탄에 용해하고 1적의 디메틸포름 아미드 및 36.5g의 티오닐 클로라이드를 가해 그의 산 클로라이드로 전환시킨다. 혼합물을 질소 블랭킷하, 환류하에서 2시간동안 교반하고, 진공 증발시켜 황갈색-백색의 산 클로라이드를 수득한다.

산 클로라이드에 1ι의 1,2-디클로로에탄, 20g의 6-아세톡시-2-(4-아세톡시페닐) 벤조[b]티오펜 및 73.4g의 염화알루미늄을 가하는데, 이때 후자는 격렬히 교반하면서 약 3분에 걸쳐 가한다. 이 혼합물을 1시간동안 교반하고, 1ι의 빙수에 붓는다. 층을 분리하고 수층을 200ml씩의 가온한 클로로포름으로 3회 추출한다. 유기층을 합해 황산 마그네슘상에서 건조하고, 여과시킨후 진공하에 증발시켜 황색 오일을 수득하며 이를 더 정제하지 않고 사용한다.

[실시예 2]

6-벤조일옥시-2-(4-벤조일옥시페닐)-3-[4-(2-피롤리디노에톡시) 벤조일] 벤조[b]티오펜, 염산염

18.1g의 4-(2-필로리디노에톡시) 벤조산, 염산염으로부터 실시예 1과 같이 반응을 수행하여 산 클로라이드를 생성한다. 산 클로라이드를 사용하여 20g의 6-벤조일옥시-2-(4-벤조일옥시페닐)-벤조[b]티오펜을 실시예 1에서 상술한 바와 같이 53.2g의 염화알루미늄을 사용하여 아실화한다. 불순한 생성물, 황갈색 거품의 샘플을 취해 변성 에탄올로부터 재결정하여 융점이 218내지 222°인 분석용 샘플을 수득한다.

[실시예 3]

6-메탄설포닐옥시-2-(4-메탄설포닐옥시페닐)-3-[4-(2-피롤리디노에톡시) 벤조일] 벤조[b]티오펜, 염산염

실시예 1의 방법에 따라 제조한 20.4g의 4-(2-피롤리디노에톡시) 벤조산 염산염의 산 클로라이드를 사용하여 20g의 6-메탄설포닐옥시-2-(4-메탄설포닐옥시페닐) 벤조[b]티오펜을 실시예 1에서와 같이 아실화하는데, 단 염화알루미늄의 양은 60g이며, 이중 30g은 초기에 가하고, 나머지는 15분 간격으로 10g씩 가한다. 반응 혼합물을 16시간 교반하고 실시예 1의 방법과 같이 완결지어 오일을 수득한 다음, 이를 변성 에탄올로 부터 결정화하여 융점이 196내지 199°인 정제된 생성물 27.5g을 수득한다. 4g의 샘플을 크로마토그래피로 더 정제하여 융점이 207내지 207.5°인 분석용 샘플을 수득한다.

[실시예 4]

6-메탄설포닐옥시-2-(4-메탄설포닐옥시페닐)-3-[4-(2-디메틸아미노에톡시) 벤조일] 벤조[b]티오펜, 염산염

8.8g의 4-(2-디메틸아미노에톡시) 벤조산, 염산염으로 부터 실시예 1과 같이 반응을 수행하여 산 클로라이드를 제조하고, 여기에 4g의 6-메탄설포닐옥시-2-(4-메탄설포닐옥시페닐) 벤조[b]티오펜, 150ml의 1,2-디클로로에탄 및 14.4g의 염화알루미늄을 가하는데, 염화알루미늄 중 4.8g은 먼저 가하고, 15분간 간격으로 3.2g씩 가한다. 염화알루미늄을 최종적으로 첨가한지 정확히 45분후에 반응 혼합물을 얼음에 붓는다. 물-할로탄소 혼합물중에 생성된 침전물을 여과하여 모아 공기중에 건조시켜 6.2g의 불순물 생성물을 수득하고, 이를 90ml의 메탄올로 부터 재결정하여 융점이 204내지 206°인 5.4g의 정제된 생성물을 수득한다.

[실시예 5]

6-메탄설포닐옥시-2-(4-메탄설포닐옥시페닐)-3-[4-(2-헥사메틸렌이미노에톡시) 벤조일] 벤조[b]티오펜, 염산염

5.6g의 4-(2-헥사메틸렌이미노에톡시) 벤조산, 염산염의 산 클로라이드를 실시예 1과 같이 제조하는데, 단 용매로는 50ml의 톨루엔을 사용한다. 산 클로라이드에 150ml의 1,2-디클로로에탄, 13.4g의 염화알루미늄 및 5.0g의 6-메탄설포닐옥시-2-(4-페닐메탄설포닐옥시페닐) 벤조[b]티오펜을 가한다. 혼합물을 30분간 교반하고, 1.7g의 염화알루미늄을 더 가한다. 15분간 더 교반한후, 반응 혼합물을 얼음중에 붓는다. 층을 분리하고, 수층을 50ml씩의 클로로포름으로 2회 세척한다. 유기층을 합해 25ml의 염화나트륨 수용액으로 세척한다. 유기 용액을 황산 마그네슘상에서 건조하고, 여과하여 증발 건조시켜 9.5g의 오일을 수득하는데, 이는 더 이상 정제하지 않는다.

[실시예 6]

3-[4-(2-디에틸아미노에톡시) 벤조일]-6-메탄설포닐옥시-2-(4-메탄설포닐옥시페닐) 벤조[b]티오펜, 염산염

4-(2-디에틸아미노에톡시) 벤조산, 염산염 5.2g을 산 클로라이드로 전환시키고, 이를 사용하여 5g의 6-메탄설포닐옥시-2-(4-메탄설포닐옥시페닐) 벤조[b]티오펜을 실시예 5의 방법에 따라 아실화한다. 염화알루미늄의 사용량은 15.1g이며, 이를 가한후 반응혼합물을 1.5시간 교반한다. 혼합물을 실시예 5의 방법대로 완결지어 황색 거품을 수득하는데, 이를 수일간 정지시키면 결정화되기 시작한다. 이를 변성 에탄올로 연마하고, 변성 에탄올로 부터 재결정하면 융점이 172내지 174°인 6.5g의 정제된 결정성 생성물이 수득된다.

[실시예 7]

3-[4-(2-디이소프로필아미노에톡시) 벤조일]-6-메탄설포닐옥시-2-(4-메탄설포닐옥시페닐) 벤조[b]티오펜, 염산염

4-(2-디이소프로필아미노에톡시) 벤조산, 염산염 7.6g을 실시예 1에서 기술한 바와 같이 반응시켜 산 클로라이드로 전환시키고, 이를 사용하여 20g의 염화알루미늄 존재하에 5g의 6-메탄설포닐옥시-2-(4-메탄설포닐옥시페닐) 벤조[b]티오펜을 아실화한다. 실시예 4의 방법에 따라 반응을 조작하여 완결짓고, 분리한 오일을 변성 에탄올로 연마한후에 7.4g의 결정성 생성물을 수득한다. 생성물을 변성에탄올로 부터 재결정하여 6.5g의 정제된 생성물을 수득하고, 이중 1.5g을 용출제로서 1 : 3메탄올 : 클로로포름을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 더 정제한 다음, 융점이 198내지 201°인 1.15g의 분석용 샘플을 수득한다.

[실시예 8]

6-메탄설포닐옥시-2-(4-메탄설포닐옥시페닐)-3-[4-(2-모르폴리노에톡시) 벤조일] 벤조[b]티오펜, 염산염

7.2g의 4-(2-모르폴리노에톡시) 벤조산, 염산염 및 5g의 6-메탄설포닐옥시-2-(4-메탄설포닐옥시페닐) 벤조[b]티오펜을 출발물질로 사용하여 실시예 7의 방법에 따라 표제 생성물을 제조한다. 4.25g의 재결정 생성물을 수득하는데, 이중 1.25g을 실시예 7의 방법에 따라 크로마토그래피로 정제하여, 융점이 197내지 200°인 매우 순수한 생성물 0.9g을 수득한다.

[실시예 9]

6-아세톡시-2-(4-아세톡시페닐)-3-[4-(2-피페리디노에톡시) 벤조일] 벤조[b]티오펜, 염산염

26.3g의 4-(2-피페리디노에톡시) 벤조산 염산염, 36.5g의 티오닐 클로라이드 및 1적의 디메틸포름아미드를 200ml의 1,2-디클로로에탄올중에서 혼합하고, 질소 대기하에 혼합물을 2시간 환류 교반하여 산 클로라이드 형태의 아실화제를 제조한다. 혼합물을 진공하에 증발건고 시켜 목적하는 4-(2-피페리디노에톡시)벤조일 클로라이드 염산염을 수득하여, 이를 1ι의 1,2-디클로로에탄에 용해한다. 이 용액에 20g의 6-아세톡시-2-(4-아세톡시페닐) 벤조[b]티오펜을 가하고, 혼합물을 격렬히 교반한다. 여기에 약 3분에 걸쳐 73.4g의 염화알루미늄을 가한다. 가하는 동안, 반응혼합물은 암갈색으로 변하며 염화수소가 발생한다. 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 1ι의 빙수에 붓는다. 층을 분리하고 수층을 200ml 씩의 가온한 클로로포름으로 3회 추출한다. 유기층을 합해 황산마그네슘상에서 건조하고, 여과하고 진공하에 증발시켜 황갈색 오일을 수득하는데, 이를 더 이상 정제하지 않고 사용한다. 목적 생성물의 존재는 용출제로 9/1 클로로포름/메탄올을 사용하여 실리카겔상에서 박층 크로마토그래피(TLC)하여 확인하는데, 표준 6-아세톡시-2-(4-아세톡시페닐)-3-[4-(2-피페리디노에톡시) 벤조일]-벤조[b]티오펜과 동일한 Rf치에서 주성분 밴드가 나타난다.

[실시예 10]

6-벤조일옥시-2-(4-벤조일옥시페닐)-3-[4-(2-피페리디노에톡시) 벤조일] 벤조[b]티오펜, 염산염

18.9g의 4-(2-피페리디노에톡시) 벤조산 염산염으로 부터 생성된 산 클로라이드 및 20g의 6-벤조일옥시-2-(4-벤조일옥시페닐) 벤조[b]티오펜을 출발물질로 하여 실시예 9의 방법에 따라 반응을 수행한다. 반응혼합물을 1.5시간 교반하고, 실시예 9에서와 같이 반응을 조작하여 완결지어 목적생성물을 오일로 수득한다. 조생성물의 소량을 변성 에탄올로부터 결정화하여 융점이 230내지 233°인 분석용 샘플을 생성하고, nmr 분석에 의해 확인한다.

δ1.30-2.50(6H, m, NH(CH₂CH₂)₂CH₂) ; 2.50-3.75(6H, m, NH(CH₂CH₂)CH₂) 및 OCH₂CH₂N) ; 4.56(2H, m, OCH₂CH₂N) ; 6.77(2H, d, J-9Hz, 방향성 OCH₂에 대해 오르토) ; 7.10(2H, d, J=9Hz, 방향성 OCO에 대해 오르토) ; 7.10내지 7.90(17H, m, 방향성) ; 8.00-8.27(6H, m, 방향성 CO에 대해 오르토) ; 12.30-12.80(1H, 브로드 s, NH).

[실시예 11]

6-벤젠설포닐옥시-2-(4-벤젠설포닐옥시페닐)-3-[4-(2-피페리디노에톡시) 벤조일] 벤조[b]티오펜, 염산염

8.21g의 4-(2-피페리디노에톡시) 벤조산 염산염으로 부터 실시예 9에 따라 산 클로라이드로 생성하고, 500ml의 1,2-디클로로에탄중에서 10g의 6-벤젠설포닐옥시-2-(4-벤젠설포닐옥시페닐)-벤조[b]티오펜과 합한다음, 22.9g의 염화알루미늄으로 처리한다. 혼합물을 주위온도에서 밤새 교반하고 실시예 9에서와 같이 완결짓는다. 생성물을 결정화하지 않는 15g의 황갈색 거품이다. 조생성물중 1g의 샘플을 4×20cm 실리카겔 칼럼상에서 칼럼크로마토그래피하여 정제하는데, 이때 처음에는 클로로포름으로, 이어서 클로로포름중 25% 메탄올로 용출시킨다. 생성물-함유 분획을 합해, 염산으로 처리하여 염산염을 생성하고 진공하에 증발 건고시켜 생성물을 오일로써 수득하고, 이의 적외선 흡수 스펙트럼 결과에서 목적생성물의 -CO-기를 나타내는 1645cm^-1의 흡수극대로써 목적물임을 확인한다. 또한 후술하는 실시예 28의 6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-3-[4-(2-피페리디노에톡시) 벤조일] 벤조[b]티오펜으로의 전환으로써 추가 확인한다.

[실시예 12]

6-메탄설포닐옥시-2-(4-메탄설포닐옥시페닐)-3-[4-(2-피페리디노에톡시) 벤조일] 벤조[b]티오펜, 염산염

산 클로라이드를 2.0g의 4-(2-피페리디노에톡시) 벤조산 염산염으로 부터 실시예 9에 따라 생성하고, 이를 50ml의 디클로로메탄중 2g의 6-메탄설포닐옥시-2-(4-메탄설포닐옥시페닐)-벤조[b]티오펜과 혼합한다. 2.4g의 트리플루오로메탄설폰산을 가하고, 혼합물을 환류하에 밤새 교반한다. 반응 혼합물을 얼음 및 중탄산나트륨 용액에 붓고, 유기층을 황산 마그네슘상에서 건조하고 여과한다. 여액을 진공하에 증발시켜 황색 거품을 생성하는데, 이를 무수 메탄올중 과량의 3% 염화수소로 처리한다. 혼합물을 진공하에 증발 건고시켜 백색 거품을 수득하고, 이를 18ml의 비등 메탄올에 용해한다. 용액을 냉각하여 융점이 128내지 130°인 3.1g의 목적 생성물을 수득하는데, 분석에 의해 확인한다.

δ1.50-2.00(6H, m, N-(CH₂CH₂)₂CH₂) ; 2.57-3.75(6H, m, NH(CH₂CH₂)CH₂) 및 OCH₂CH₂N) ; 3.36(3H, s, CH₃SO₂) ; 3.46(3H, s, CH₃SO₂) ; 4.45(2H, 브로드 t, J=6Hz, OCH₂CH₂N) ; 6.97(2H, d, J-9Hz, 방향성 OCH₂에 대해 오르토) ; 7.25-7.80(8H, m, 방향성) ; 8.25(1H, d, J=2Hz, 방향성 O 및 S에 대해 오르토) ; 10.70내지 11.00(1H, 브로드 s, NH).

KBr 법에 의한 IR 분석에서 케톤 CO의 흡수 극대는 1640cm^-1이다. 자외부 흡수 극대 : λ_max(ε)에탄올중 273mm(sh 26.000), 290(29,500).

[실시예 13]

200ml의 톨루엔중 19.7g의 4-(2-피페리디노에톡시) 벤조산 염산염으로 부터 44.9g의 티오닐클로라이드에 의해 산 클로라이드를 제조한 다음, 산 클로라이드를 사용하여 59.6g의 염화알루미늄 존재하에 20g의 6-메탄설포닐옥시-2-(4-메탄설포닐옥시페닐)-벤조[b]티오펜을 아실화 한다. 염화알루미늄은 30분에 걸쳐 조금씩 가하고, 반응 혼합물을 16시간동안 교반한다. 이를 2ι의 빙-수에 붓고, 생성물을 수층으로 부터 200ml씩의 온 클로로포름으로 2회 추출한다. 유기층을 합해, 건조하고 증발시켜 오일을 수득하고, 이를 350ml의 메탄올로 부터 결정화하여 융점이 133내지 135°인 28g의 조생성물을 수득한다.

다음 실시예는 보호그룹을 아실화 화합물로 부터 분해 제거하는 단계를 설명한다.

[실시예 14]

6-하이드록시시-2-(4-하이드록시페닐)-3-[4-(2-피페리디노에톡시) 벤조일] 벤조[b]티오펜

25g의 4-(2-피롤리디노에톡시) 벤조산 염산염으로 부터 생성된 산 클로라이드에 의해 10g의 6-아세톡시-2-(4-아세톡시페닐) 벤조[b]티오펜을 아실화하여 이로부터 제조한 6-아세톡시-2-(4-아세톡시페닐-3-[4-(2-피롤리디노에톡시) 벤조일] 벤조[b]티오펜을 275ml의 메탄올에 가하고, 여기에 55ml의 5N수산화나트륨을 가한다. 혼합물을 45분간 환류하에 교반하고, 용매를 진공하에 제거한다. 잔사를 300ml의 메탄올에 용해하고, 디에틸에테르로 2회 추출한다. 에테르층을 합해 1N 수산화나트륨으로 역세척한다. 수층을 합해 pH2내지 3으로 산성화하고, 이어서 pH8로 염기성화한다. 염기성 용액을 에틸아세테이트로 수회 추출하고, 유기층을 합해 황산마그네슘 상에서 건조하여 여과한후 진공하에 증발시켜 고체를 생성한다. 주위온도에서 수시간동안 진공 건조시킨후, 고체의 중량은 10.4g이다. nmr 스펙트로스코피에 의하면 이 생성물은 목적하는 6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-3-[4-(2-피롤리디노에톡시) 벤조일] 벤조[b]티오펜이나 대략 동몰량의 에틸아세테이트가 공존한다. 대부분의 조생성물을 결정화 및 정제 과정에 사용하므로, 순수한 생성물의 정확한 총수율은 계산되지 않는다. 1.02g의 샘플을 8.0g의 실리카겔상에서 9/1에틸아세테이트/메탄올을 용출제로 하여 크로마토그래프한다. 칼럼 디멘션은 3×27cm이며, 50ml씩의 분획을 모은다. 분획 13내지 27에서 황색 오일이 수득되며, 이를 30ml의 1N 수산화나트륨에 용해하여 주위온도에서 15분간 교반한다. 32ml의 1N 염산으로 산성화하고, 과량의 고체 중탄산나트륨으로 염기성화한후, 황색 고체를 모아, 밤새진공 건조시키면 중량이 0.57g이 된다. 이 물질은 nmr 및 자외부 스펙트럼 및 원소분석 데이타에 의하면 거의 순수한 생성물이다.

상기에서 제조한 조생성물중 1.0g을 3×30cm 실리카겔 칼럼상에서 1/9 메탄올'클로로포름으로 용출시켜 크로마토그래프한다. 50ml씩의 샘플을 모으고, 분획 13내지 30을 합해 증발 건고시켜 황색오일을 수득한 다음, 이를 30ml의 1N 수산화나트륨에 용해한다. 질소를 용액중에 15분간 통해주고 얼음 및 32ml의 1N 염산을 가한다. 8ml의 포화 중탄산 나트륨수용액을 가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음 여과한다. 고체를 수세하고 진공 건조하여, 샘플을 dmso-d₆중에서 100mHz nmr로 분석한다.

δ1.72(4H, m, N(CH₂CH₂)₂CH₂) ; 2.68(4H, m, N(CH₂CH₂)₂; 2.94(2H, t, J=6Hz, OCH₂CH₂N) ; 4.15(2H, t, J=6Hz, OCH₂CH₂N) ; 6.68(2H, d, J-9Hz, 방향성 OH에 대해 오르토) ; 6.85(1H, q, J_H4-H5=9Hz, J_H5-H7=2Hz, 벤조티오펜환의 H5) ; 7.18(2H, d, J=9Hz, 방향성 OH에 대해 메타) ; 7.25(1H, d, J=9Hz, 벤조티오펜환의 H4) ; 7.67(2H, d, J=9Hz, 방향성 CO애 대해 오르토) ; 9.75(2H, 브로드 s, OH).

[실시예 15]

6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-3-[4-(2-피롤리디노에톡시) 벤조일] 벤조[b]티오펜

상기 실시예 1에서 수득한 황색 오일을 700ml의 메탄올에 용해하고, 100ml의 5N 수산화나트륨을 가한다. 혼합물을 주위온도에서 2시간 동안 교반하고, 용매를 진공하에 제거한다. 잔사를 500ml의 물에 용해하고 500ml씩의 디에틸에테르로 2회 세척한다. 수층을 냉 메탄설폰산에 의해 pH2 로 산성화하고, 이를 약 3ι로 희석한후 1ι씩의 디에틸에테르로 2회 다시 세척한다. 수층을 분리하여, 진공하에 가스를 제거하고, 중탄산나트륨을 주의하면서 가해 염기성화한다. 생성된 침전물을 여과하여 모으고, 수세한다. 고체를 70°에서 진공건조하여 13g의 불순한 생성물을 수득하고, 이를 500ml의 열 아세톤에 용해한 다음, 여과하고 증발시켜 대략 100ml 용략이 되도록 한다. 용액을 냉각하고 긁어내어 11.3g의 생성물을 수득하고, 이를 nmr, IR 및 UV로 분석하여 실시예 14 및 18의 생성물과 거의 동일함을 확인한다.

[실시예 16]

실시예 2로 부터 조생성물에 400ml의 에탄올, 400ml의 물 및 55ml의 메탄설폰산을 가한다. 혼합물을 증기욕상에서 72시간 가열하고, 휘발성 성분은 진공증발시킨다. 잔사를 약 4ι가 되도록 물로 희석하고, 용액을 1ι씩의 순수한 디에틸에테르로 2회 세척한다. 생성된 수층을 합해, 진공하에 가스를 제거하고, 얼음을 가해 약 20°로 냉각시킨다. 수성 암모니아를 가해 pH를 8.4로 조정한다. 황색 고체가 침전되는데, 이를 여과하여 모으고 냉수를 세척한다. 고체를 60°에서 18.8g이 되도록 향량 건조하고, 이를 아세톤으로부터 재결정하여 16.3g의 순수한 생성물을 수득하는데, 이를 nmr, IR 및 UV 스펙트럼으로 분석하여 실시예 14 및 18의 생성물과 거의 동일함을 확인한다.

[실시예 17]

5g의 6-메탄설포닐옥시-2-(4-메탄설포닐옥시페닐)-3-[4-(2-피롤리디노에톡시) 벤조일] 벤조[b]티오펜염산염을 12ml의 변성 에탄올 및 15ml의 5N 수산화나트륨에 용해하고, 혼합물을 환류하에 1시간동안 교반한다. 에탄올을 진공하에 증발시키고, 잔사를 물에 용해한다. 혼합물을 1N 염산에 의해 산성화하고, 이어서 중탄산나트륨으로 염기성화한다. 염기성용액을100ml씩의 에틸아세테이트로 3회 추출하고, 황산 마그네슘상에서 건조한 다음, 여과하고 진공하에 증발시켜 3.6g의 오일을 생성한다. 오일을 박층 크로마토그래피하고, 그 결과를 표준 샘플과 비교하면, 목적 생성물을 함유하고 있음이 확인된다. 이를 용출제로서 클로로포름 중 6% 메탄올을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그라피하여 더 정제한다. 칼럼의 크기는 3.5×2.5cm이며, 매분획은 20ml씩이다. 분획 31내지 150까지에는 부분적으로 정제된 생성물 2.4g이 함유되어 있으며, 이의 박층크로마토그래피 결과를 목적 생성물의 표준 샘플과 비교 확인한다.

[실시예 18]

23.8g의 실시예 3의 생성물을 600ml의 테트라하이드로푸란, 240ml의 메탄올 및 40ml의 5N 수산화나트륨에 가한다. 혼합물을 주위온도에서 60시간동안 교반하고, 진공하에 증발시킨다. 잔사를 물로 400ml가 되도록 희석하고, 이용액을 디에틸 에테르로 8시간 동안 계속 추출한다. 수상을 여과하여 10°이하로 냉각하고 메탄설폰산으로 pH2로 산성화한다. 이를 물로 약 7ι가 되도록 희석하고 디에틸에테르로 추출한다. 수층을 진공하에 탈기시키고, 중탄산나트륨으로 염기성화 한다. 침전된 고체를 모아 진공하에 건조하고, 4.5×60cm의 실리카겔 칼럼상 칼럼 크로마토그래피로 정제한다(용출제는 클로로포름중 1% 메탄올 2ι로 부터 클로로포름중 25% 메탄올 2ι에 이른다). 매 20ml의 분획을 모으고, 분획 33내지 150에서, 아세톤으로 부터 결정화한 후 융점이 146내지 147°인 13.5g의 생성물을 수득한다. 그의 UV 스펙트럼 결과는 290nm(32,500)에서 흡수극대가 나타나며, IR 스펙트럼은 1607cm^-1에서 공액화 엔온계에 기인한 흡수 극대가 나타난다.

[실시예 19]

3-[4-(2-디메틸아미노에톡시) 벤조일]-6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐) 벤조[b]티오펜

실시예 4의 생성물 5ml의 5N 수산화나트륨 및 100ml의 변성 에탄올에 용해하고, 용액을 질소하에 1.5시간동안 환류 교반한다. 혼합액을 진공 증류하여 대부분의 메탄올을 제거하고 잔사를 200ml의 물에 용해하여 300ml의 디에틸에테르로 세척한다. 수층의 기체를 제거한후 질소를 불어 넣어 에테르를 남김없이 제거한다. 혼합물을 1N 염산으로 산성화한후 과량의 중탄산나트륨으로 염기성화한다. 황색 고체를 모아 냉수로 세척하고 건조하여 1.21g의 조생성물을 수득한다. 실리카겔의 칼럼(2×30cn)을 준비하여 여기에 상기조생성물을 처리, 정제하고 1 : 9의 메탄올 : 클로로포름 용액으로 용출한다. 불순물로부터 분리 용출한 생성물을 증발시켜 생성물 함유 획분을 황색 오일로서 모은다. 아세톤으로 결정화하고 다시 아세톤으로 재결정화하여 융점이 141내지 144°인0.64g의 목적 생성물을 수득한다. nmr 스펙트럼으로 생성물을 동정한다. 100mHz의 dmso-d6 내에서, δ2.17(6H, s, NCH₃) ; 2.57(2H, t, J=6Hz, NCH₂) ; 4.05(2H, t, J=6Hz, OCH₂) ; 6.66(2H, d, J-9Hz, 방향족 OH에 대해 오르토) ; 6.85(1H, q, J_H4-H5=9Hz, J_H5-H7=2Hz, 벤조티오펜환의 H5) ; 6.90(2H, d, J=9Hz, 방향족 OCH₂에 대해 오르토) ; 7.18(2H, d, J=9Hz, 방향족 OH에 대해 메타) ; 7.26(1H, d, J=9Hz, 벤조티오펜환의 H4) ; 7.34(1H, d, J=2Hz, 벤조티오펜환의 H7) ; 7.65(2H, d, J=9Hz, 방향족 CO에 대해 오르토) ; 9.73(2H, 브로드 s, OH).

자외선스펙트럼 λ_max(ε)(에탄올중) ; 290nm(32,500) ; 엔온계에 기인한 적외선 흡수(KBr내 1608cm^-1에서) 전자 임펙트매스스펙트럼(electron impact mass spectrum) : m/e433(C₂₅H₂₃NO₄S 계산치 : 433).

[실시예 20]

3-[4-(2-헥사메틸렌이미노에톡시) 벤조일]-6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐) 벤조[b]티오펜

실시예 19의 방법에 따라 실시예 5의 생성물 9.0g을 가수분해 한다. 황색 고체인 조생성물 5.2g을 실시예 19의 방법으로 크로마토그래프 처리하여 정제하는데 단, 용출제는 클로로포름중 5% 메탄올 1.5ι로부터 클로로포름중 10% 메탄올 1.5ι에 이른다. 20ml의 획분(Fraction)을 모으고, 획분 78내지 100에서 2.45g의 황색 거품이 수득되며, 이를 nmr 스펙트럼으로 동정한다. (dmso-d₆내 100mHz에서) ; δ1.53(8H, s, N(CH₂CH₂CH₂)₂) ; 2.65(4H, m, N(CH₂CH₂CH₂)₂; 2.81(2H, t, J=6Hz, NCH₂CH₂O) ; 4.04(2H, t, J=6Hz, NCH₂CH₂) ; 6.68(2H, d, J=9Hz, 방향족 OH에 대해 오르토) ; 6.85(1H, q, J_H4-H5=9Hz, J_H5-H7=2Hz, 벤조티오펜환의 H5) ; 6.90(2H, d, J=9Hz, 방향족 OCH₂에 대해 오르토) ; 7.18(2H, d, J=9Hz, 방향족 OH에 대해 메타) ; 7.26(1H, d, J=9Hz, 벤조티오펜환의 H4) ; 7.34(1H, d, J=2Hz, 벤조티오펜환의 H7) ; 7.66(2H, d, J=9Hz, 방향족 CO에 대해 오르토) ; 9.71(2H, 브로드 OH).

고분해질량스펙트럼 ; C₂₉H₂₉NO₄S의 계산치 487.18172, 실측치 487,18070. 자외선스펙트럼 λ_max(ε)(에탄올중) ; 290nm(32,500) ; 엔온계에 기인한 KBr내 1608cm^-1에서 적외선 흡수.

[실시예 21]

3-[4-(2-디에틸아미노에톡시) 벤조일]-6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐) 벤조[b]티오펜

실시예 6의 생성물 4g을 100ml의 테트라하이드로푸란, 40ml의 메탄올 및 10ml의 5N 수산화나트륨에 가하고 주위온도에서 24시간동안 교반한다. 휘발성성분을 진공 증발시키고 생성물을 실시예 19에서와 같이 후처리한다. 수득한 황색고체를 건조하고 실시예 20에 기술한 바와 같이 크로마토그라피로 정제한다. 황색 거품의 생성물 2.0g을 수득한다. 목적 생성물을 nmr 스펙트럼으로 동정한다. (dmso-d₆내지 100mHz에서) ; δ0.93(6H, t, J=7Hz, CH₂CH₃) ; 2.50(4H, q, J=7Hz, CH₂CH₃) ; 2.72(2H, t, J=6Hz, NCH₂) ; 4.01(2H, t, J=6Hz, OCH₂CH₂N) ; 6.67(2H, d, J=9Hz, 방향족 OH에 대해 오르토) ; 6.85(1H, q, J_H4-H5=9Hz, J_H5-H7=2Hz, 벤조티오펜환의 H5) ; 6.88(2H, d, J=9Hz, 방향족 OCH₂에 대해 오르토) ; 7.18(2H, d, J=9Hz, 방향족 OH에 대해 메타) ; 7.27(1H, d, J=9Hz, 벤조티오펜환의 H4) ; 7.34(1H, d, J=2Hz, 벤조티오펜환의 H7) ; 7.66(2H, d, J=9Hz, 방향족 CO에 대해 오르토) ; 9.72(2H, 브로드 S, OH).

고분해질량스펙트럼 ; C₂₇H₂₇NO₄S의 계산치 461.16607, 실측치 461,16551. 자외선스펙트럼 λ_max(ε)(에탄올중) ; 290nm(34,000) ; 엔온계에 기인한 KBr내 1608cm^-1에서 적외선 흡수.

[실시예 22]

3-[4-(2-디이소프로필아미노에톡시) 벤조일]-6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐) 벤조[b]티오펜

실시예 7의 생성물 5g을 실시예 21의 방법에 따라 가수분해하고 휘발성성분을 증발시켜 수득한 잔사를 300ml의 물에 용해한다. 용액을 15 : 1의 디에틸에테르 : 에틸 아세테이트 150ml로 세척하고 메탄설폰산으로 산성화한다. 용액을 200ml의 디에틸에테르로 세척하고 진공하에 탈기하여 중탄산나트륨으로 염기성화한다. 고체를 모아 세척하고 진공 건조하여 조생성물 3.2g을 수득한다. 조생성물을 실리카겔 칼럼(1인치×24인치)상에서 크로마토그라피 하고, 용출제는 클로로포름중 2% 메탄올 2ι로부터 클로로포름중 20% 메탄올 2ι에 이른다. 생성물함유 획분을 모아 증발 건고하여 2.5g의 정제된 생성물을 수득한다. nmr 스펙트럼으로 동정한다. (dmso-d₆내 100mHz에서) ; δ0.96(12H, d, J=7Hz, (CH(CH₃)₂)₂; 2.72(2H, t, J=6Hz, NCH₂) ; 2.96(2H, m, J=7Hz, (CH(CH₃)₂)₂); 3.88(2H, t, J=6Hz, OCH₂) ; 6.65(2H, d, J=9Hz, 방향족 OH에 대해 오르토) ; 6.83(1H, q, J_H4-H5=9Hz, J_H5-H7=2Hz, 벤조티오펜환의 H5) ; 6.87(2H, d, J=9Hz, 방향족 OCH₂에 대해 오르토) ; 7.15(2H, d, J=9Hz, 방향족 OH에 대해 메타) ; 7.26(1H, d, J=9Hz, 벤조티오펜환의 H4) ; 7.32(1H, d, J=2Hz, 벤조티오펜환의 H7) ; 7.64(2H, d, J=9Hz, 방향족 CO에 대해 오르토) ; 9.70(2H, 브로드 s, OH).

고분해질량스펙트럼 ; C₂₉H₃₁NO₄S의 계산치 : 489.199, 실측치 489,199 ; 자외선스펙트럼 λ_max(ε)(에탄올중) ; 290nm(32,000) ; 엔온계에 기인한 KBr내 1605cm^-1에서 적외선 흡수.

[실시예 23]

실시예 8의 생성물 3g을 가수분해하고 실시예 22에 기술된바와 같이 반응을 조작하여 완결짓고 크로마토그라피 처리하여 1.95g의 황색 거품을 수득하는데, 이는 결정화 하지 않고 nmr 스펙트럼으로 동정한다.

(dmso-d₆내지 100mHz에서) ; δ2.42(4H, m, N(CH₂CH₂)₂O) ; 2.64(2H, t, J=6Hz, NCH₂CH₃OAr) ; 3.54(4H, m, N(CH₂CH₂)₂O) ; 4.08(2H, t, J=6Hz, NCH₂CH₂OAr) ; 6.64(2H, d, J=9Hz, 방향족 OH에 대해 오르토) ; 6.82(1H, q, J_H4-H5=9Hz, J_H5-H7=2Hz, 벤조티오펜환의 H5) ; 6.89(2H, d, J=9Hz, 방향족 OCH₂에 대해 오르토) ; 7.15(2H, d, J=9Hz, 방향족 OH에 대해 메타) ; 7.23(1H, d, J=9Hz, 벤조티오펜환의 H4) ; 7.31(1H, d, J=2Hz, 벤조티오펜환의 H7) ; 7.63(2H, d, J=9Hz, 방향족 CO에 대해 오르토) ; 9.68(1H, s,OH) ; 9.72(1H, s, OH).

고분해질량스펙트럼 ; C₂₇H₂₅NO₅S의 계산치 : 475.14533, 실측치 475,14561.

[실시예 24]

6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-3-[4-(2-피페리디노에톡시) 벤조일] 벤조[b]티오펜

4g의 6-메탄설포닐옥시-2-(4-메탄설포닐옥시페닐)-3-[4-(2-피페리디노에톡시)-벤조일] 벤조[b]티오펜 염산염을 100ml의 변성 알콜 및 10ml의 5N 수산화나트륨과 합하고, 질소대기하에 환류시키면서 15시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 진공하에 증발 건고하고 잔사를 200ml의 물에 용해한 후 300ml의 디에틸에테르로 세척한다. 수층의 기체를 진공하에 제거하고 질소가스를 불어 넣어 에테르를 남김없이 제거한다. 혼합물을 1N 염산으로 산성화하고 이를 과량의 중탄산나트륨으로 염기성화한다. 침전물을 여과하여 모으고 냉수로 세척하여 조생성물 2.4g을 수득한다. 실리카겔 칼럼(2×30cm)상에서 정제하는데, 먼저클로로포름중 5% 메탄올 700ml로 용출시키고, 이어서 클로로포름중 10% 메탄올 1ι로 용출한다. 불순물을 제거한 후 생성물-함유 획분을 한데 모아 진공하에 증발시키고 황색 오일상 생성물 1.78g을 수득한다. 오일상 생성물을 6ml의 아세톤에 용해하고 씨딩한후 냉동기에서 냉각시켜 1.2g의 정제된 생성물을 수득한다(융점 : 143내지 147°). 생성물을 확인한 결과는 다음과 같다 :

nmr 스펙트럼(dmso-d₆내 100mHz에서) ; δ1.20내지 1.65(6H, m, N(CH₂CH₂)₂CH₂) ; 2.30내지 2.45(4H, m, N(CH₂CH₂)₂CH₂) ; 2.60(2H, t, J=6Hz, OCH₂CH₂N) ; 6.68(2H, d, J=9Hz, 방향족 OH에 대해 오르토) ; 6.85(1H, q, J_H4-H5=9Hz, J_H5-H7=2Hz, 벤조티오펜환의 H5) ; 6.90(2H, d, J=9Hz, 방향족 OCH₂CH₂N에 대해 오르토) ; 7.18(2H, d, J=9Hz, 방향족 OH에 대해 메타) ; 7.25(1H, d, J=9Hz, 벤조티오펜환의 H4) ; 7.66(2H, d, J=9Hz, 방향족 CO에 대해 오르토) ; 9.72(2H, 브로드 s,OH). 자외선 스펙트럼(에탄올 내) λ_max(ε) : 290nm(34,000).

전자임팩트 매스스펙트럼 M⁺, m/e 473.

[실시예 25]

3.6g의 6-메탄설포닐옥시-2-(4-메탄설포닐옥시페닐)-3-[4-(2-피페리디노에톡시)-벤조일] 벤조[b]티오펜을 100ml의 테트라하이드로푸란 및 40ml의 메탄올에 용해하고 10ml의 5N 수산화나트륨을 가한다. 혼합물을 주위온도에서 16시간 동안 교반하고 실시예 24의 방법에 따라 황색 고체 3.5g을 수득한다. 불순한 생성물을 실리카겔상에서 클로로포름중 5% 메탄올 내지 클로로포름중 30% 메탄올의 구배로 용출시키면서 칼럼 크로마토그라피하여 정제한다. 생성물 함유 획분을 증발시켜 오일상 생성물 1.85g을 수득한다. 아세톤으로 재결정하여 정제된 생성물 1.25g을 수득한다(융점 : 141내지 144°).

[실시예 26]

실시예 9의 오일상 생성물, 6-아세톡시-2-(4-아세톡시페닐)-3-[4-(2-피페리디노에톡시)-벤조일] 벤조[b]티오펜 염산염을 700ml의 메탄올 및 100ml의 5N 수산화나트륨에 용해한다. 혼합물을 주위온도에서 2시간동안 교반하고, 40°이하에서 진공 증발하여 오일을 수득한다. 잔사를 500ml의 물에 용해하고 500ml씩의 디에틸에테르로 2회 세척한다. 수층을 50% 냉메탄설폰산 수용액으로 pH2로 산성화하고, 희석하여 약 3ι로 만든후, 1ι씩의 디에틸에테르로 2회 세척한다. 수층을 분리하여 진공하에 기체를 완전히 제거하고 암모니아 수용액으로 염기성화한다. 생성된 고체를 여과하여 모으고 40°에서 진공 건조하여 14.2g의 조생성물을 수득한다음 클로로포름중 15% 메탄올을 용출제로 사용하여 활성도 Ⅰ급의 실리카겔의 칼럼(5×5cm)에서 크로마토그라피한다. 생성물 함유 획분을 증발 건고하여 황색 거품을 수득하고, 아세톤으로 재결정하여 11.9g의 생성물을 수득한다. nmr, 자외선 및 적외선 분석으로 생성물을 동정하여 실시예 24의 생성물과 같음을 확인한다.

[실시예 27]

실시예 10의 조생성물, 6-벤조일옥시-2-(4-벤조일옥시페닐)-3-[4-(2-피페리디노에톡시)-벤조일] 벤조[b]티오펜 염산염을 400ml의 에탄올, 400ml의 물 및 55ml의 메탄설폰산과 혼합한다. 혼합물을 증가욕에서 72시간동안 교반하고 증발 건고하여 오일상 생성물을 수득한 다음 물로 희석하여 6ι로 한다. 수용액을 1ι씩의 디에틸에테르로 2회 세척하고 진공하에 기체를 전부 제거한 후 약 20℃로 냉각하고, 암모니아 수용액으로 염기성화 하여 pH8.4로 만든다. 생성된 침전물을 여과하여 모으고 진공 건조한 다음 80ml의 아세톤으로 재결정한다. 생성물을 40°에서 진공 건조하여 18.1g의 결정을 수득한다. nmr, 질량 스펙트럼, 적외선 및 자외선 분석으로 생성물을 동정하여 실시예 24의 생성물과 같음을 확인한다.

[실시예 28]

실시예 11에서 수득한 오일상의 6-벤젠설포닐옥시-2-(4-벤젠설포닐옥시페닐)-3-[4-(2-피페리디노에톡시)-벤조일] 벤조[b]티오펜 염산염을 질소대기하에 300ml의 변성 에탄올 및 30ml의 5N 수산화나트륨에 가하고 환류하에 2시간 동안 교반한다. 혼합물을 진공하에 증발시키고 잔사를 600ml의 물에 용해하여 800ml의 디에틸에테르로 세척한다. 수층을 메탄설폰산으로 산성화하여 pH2.0으로 한후 2ml의 물을 더 가하여 6ι로 희석하고 2ι씩의 디에틸에테르로 2회 세척한다. 수층의 기체를 진공하에 제거하고 암모니아 수용액으로 염기성화 하여 pH8.4로 만든다. 생성된 황갈색 결정을 모아 물로 세척하고 40°에서 진공 건조하여 목적 생성물 7.4g을 수득한다. 최종적으로 생성물을 아세톤으로 재결정하여 담갈색 결정을 수득한다. nmr, 적외선 및 자외선 스펙트럼 분석으로 생성물을 등정하여 실시예 24의 생성물과 같음을 확인한다. 다음의 실시예는 본 발명 방법의 변형 방법을 설명하는 것이며, 출발물질인 보호된 디하이드록시 화합물은 이탈그룹 X를 함유하는 아실화제로 아실화한 다음, 이탈그룹을 아민으로 치환하여 염기성 측쇄를 형성한다.

[실시예 29]

6-메탄설포닐옥시-2-(4-메탄설포닐옥시)-3-[4-(2-클로로에톡시) 벤조일] 벤조[b]티오펜

실시예 9의 방법에 따라 1.1g의 4-(2-클로로에톡시) 벤조산으로 부터 산 클로라이드를 제조하고, 이 산클로라이드를 0.5ml의 트리플루오로메탄설폰산의 존재하에 25ml의 1,2-디클로로에탄중의 1.2g의 6-메탄설포닐옥시-2-(4-메탄설포닐옥시페닐)-벤조[b]티오펜과 합한다. 혼합물을 환류하에 2시간동안 교반하고 빙수에 붓는다. 유기층을 분리하여 중탄산나트륨용액으로 추출하고 황산 마그네슘으로 건조시킨 후 진공 농축하여 1.9g의 조생성물을 수득한다. 9/1 톨루엔/에틸 아세테이트를 용출제로 하여 실리카겔칼럼(4×8cm)상에서 크로마토그라피 하여 정제한 후 메탄올로 재결정하여 백색 결정을 수득한다(융점 : 123내지 124°). 클로로포름내의 적외선 스펙트럼 결과 CO작용기에 대한 흡수극대는 1650cm^-1에 나타난다.

[실시예 30]

6-메탄설포닐옥시-2-(4-메탄설포닐옥시페닐)-3-[4-(2-브로모에톡시) 벤조일] 벤조[b]티오펜

1g의 4-(2-브로모에톡시) 벤조산을 산 클로라이드로 전환시키고, 1.2g의 6-메탄설포닐옥시-2-(4-메탄설포닐옥시페닐)-벤조[b]티오펜, 20ml의 디클로로메탄 및 0.5ml의 트리-플루오로메탄설폰산과 합한다. 혼합물을 환류하에 밤새 교반하고 빙수에 붓는다. 유기층을 분리하여 탄산나트륨 용액으로 세척하고 건조시킨 후 진공 증발시켜 갈색오일 2.1g을 수득한다. 오일을 9/1의 톨루엔/에틸아세테이트를 용출제로 사용하여 실리카겔 칼럼(4×8cm)상에서 크로마토그라피한 다음, 생성물 함유 획분을 모아 진공 증발시켜 1.8g의 정제된 생성물을 오일로 수득한다. 생성물을 다음으로 동정한다.

자장흡수 질량 스펙트럼 : MH⁺분자이온, m/e626, CO작용기에 기인하는 적외선 스펙트럼에서 흡수극대(클로로포름중) : 1645cm^-1소량의 시료를 메탄올로 재결정하여 백색 결정을 수득한다(융점 : 105내지 107°)

[실시예 31]

6-메탄설포닐옥시-2-(4-메탄설포닐옥시페닐)-3-[4-(2-피페리디노에톡시) 벤조일] 벤조[b]티오펜 염산염

1.5g의 6-메탄설포닐옥시-2-(4-메탄설포닐옥시페닐)-3-[4-(2-브로모에톡시) 벤조일] 벤조[b]티오펜을 5ml의 피페리딘, 25ml의 무수 디메틸포름아미드 및 150mg의 요드화 칼륨과 합한다. 혼합물을 주위온도에서 2시간동안 교반하고 진공하에 증발 건고한다. 잔사에 25ml의 포화 중탄산나트륨수용액을 가하고, 혼합물을 25ml씩의 에틸아세테이트로 2회 추출한다. 유기층을 합하여 20ml씩의 염화나트륨 수용액으로 5회 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시킨 후 증발 건고하여 갈색오일을 수득한다. 오일에 메탄올 중의 3% 염화수소 50ml를 가하여 다시 증발 건고한다. 여기에 10ml의 메탄올을 가하고 혼합물을 가온한다음 증발시켜 8ml가 되도록 한다. 냉각한 다음 정제된 중간 생성물이 침전된다(융점 : 128°내지 130°). 약 1.6g의 정제된 중간 생성물을 수득한다.

[실시예 32]

6-메탄설포닐옥시-2-(4-메탄설포닐-옥시페닐)-3-[4-(2-피페리디노에톡시) 벤조일] 벤조[b]-티오펜 염산염

0.58g의 6-메탄설포닐옥시-2-(4-메탄설포닐옥시페닐)-3-[4-(2-클로로에톡시) 벤조일] 벤조[b]티오펜을 20ml의 디메틸포름아미드, 4.8ml의 피페리딘 및 100mg의 요드화 칼륨과 혼합하고, 혼합물을 40°에서 밤새, 이어서 50°에서 2시간 교반한다. 혼합물을 진공 증발시켜 갈색 오일을 수득하고, 이오일을 50ml의 포화중탄산나트륨 수용액에 부은다음 혼합물을 40ml씩의 에틸아세테이트로 2회 추출한다. 유기층을 모아 100ml씩의 포화 염화나트륨 수용액으로 2회 세척하고 진공 농축하여 오일을 수득한다. 오일상 잔사에 50ml의 메탄올중의 3% 염화수소의 용액을 가한후, 산성 혼합물을 다시 농축하여 오일상을 만들고 뜨거운 변성 에탄올에 용해하여 결정화 한다. 정제된 결정의 첫수득량은 1.4g이며 융점, 적외선 및 자외선 스펙트럼 분석으로 실시예 12 및 31의 생성물과 같음을 확인한다.

[실시예 33]

6-메탄설포닐옥시-2-(4-메탄설포닐옥시페닐)-3-[4-(2-피롤리디노에톡시) 벤조일] 벤조[b]티오펜 염산염

1.19g의 실시예 30의 생성물, 20ml의 무수디메틸포름아미드 및 3.4g의 새로 증류한 피롤리딘을 25°의 플라스크에 가하고, 100mg의 요드화 칼륨 분말을 가하고 주위온도에서 1시간 교반한다. 혼합물을 진공 증발시키고 25ml의 포화 중탄산나트륨 수용액을 가한 후, 혼합물을 25ml씩의 에틸아세테이트로 2회 추출한다. 추출물을 20ml씩의 염화나트륨 수용액으로 5회 세척하고 황산마그네슘상에서 건조한 후 증발시켜 갈색 오일을 수득한다. 오일을 25ml의 메탄올 중의 염산에 용해한다. 상기 용액은 100ml의 메탄올에 10ml의 아세틸 클로라이드를 0°, 질소대기하에 가하여 조제된 것이다. 혼합물을 진공하에 증발 건고한 다음, 생성된 거품을 변성 에탄올로부터 결정화하여 1.07g의 결정을 수득한다(융점 : 206내지 207°).

[실시예 34]

6-메탄설포닐옥시-2-(4-메탄설포닐옥시페닐)-3-[4-(2-[3-메틸필롤리디노) 에톡시) 벤조일] 벤조[b]티오펜 염산염

4.92g의 6-메탄설포닐옥시-2-(4-메탄설포닐옥시페닐)-3-[4-(2-브로모에톡시) 벤조일] 벤조[b]티오펜을 3ml의 3-메틸피롤리딘, 60ml의 무수 디메틸 포름아미드 및 200mg의 요드화칼륨과 혼합한다. 혼합물을 70℃에서 3시간 동안 교반하고 진공 증발시켜 오일을 수득한다. 잔사를 80ml의 에틸아세테이트에 용해하고 용액을 100ml의 물로 세척하고 이어서 100ml의 포화중탄산나트륨 및 100ml의 포화 염화나트륨으로 세척한다. 용액을 진공 증발시켜 갈색 잔사를 수득한다. 잔사에 100ml의 3%메탄올 중의 염화수소를 가하고 다시 증발 건고한다. 잔사를 변성 에탄올로 부터 결정화하여 3.6g의 정제된 중간 생성물을 수득한다(융점 : 124내지 127℃).

[실시예 35]

6-하이드록시-2-(4-하이드록시페닐)-3-[4-(2-[3-메틸피롤리디노] 에톡시) 벤조일] 벤조[b]티오펜

3g의 6-메탄설포닐옥시-2-(4-메탄설포닐옥시페닐)-3-[4-(2-[3-메틸필로리디노] 에톡시) 벤조일] 벤조[b]티오펜을 200ml의 테트라하이드로푸란 및 80ml의 메탄올에 용해하고, 25ml의 5N 수산화나트륨을 가한다. 혼합물을 주위온도에서 15시간동안 교반하고 진공 증발시켜 적색 오일을 수득한다. 오일을 600ml의 물에 녹이고, 400ml의 디에틸에테르로 추출한 후 냉메틴설폰산을 사용하여 pH2로 산성화한다. 수층을 400ml의 디에틸에테르로 추출하고 진공하에 기체를 제거한 후 냉 33% 수산화암모늄으로 염기성화하여 pH8.4로 한다. 침전물을 여과하여 회수하고 건조한후 실리카겔상에서 크로마토그라피하여 정제한다. 칼럼은 7×10cm의 크기이고, 생성물은 클로로포름 : 메탄올의 비가 95 : 5인 용액으로 용출하여 1.6g의 목적 생성물을 수득한다. 고 분해질량 스펙트로스코피에서의 분자이온 분석으로 목적 생성물을 동정한 결과 이론치는 473.16401이며 실측치는 473.16608이다.

Claims

일반식( II )의 화합물을 프리델 크래프트 조건하에 일반식( III )의 아실화제로 아실화시키거나, 생성된 R⁷이 X인 화합물을 일반식(IV)의 아민으로 치환시킨 다음 ; 생성된 화합물에서 R³의 -SO₂R⁵그룹은 알칼리 금속 수산화물과 같은 강또는 중등도의 강염기로 가수분해하여 수소로 치환시키고, -COR⁵그룹은 분해시키지 않거나 하나 또는 둘다를 알칼리 금속 수산화물과 같은 강 또는 중등도의 염기로 또는 메탄설폰산과 같은 산촉매로 가수분해하여 수소로 치환시킴을 특징으로하여, 일반식( I )의 화합물 또는 이의 생리학적으로 허용되는 산 부가염을 제조하는 방법.

상기식에서, R¹및 R²는 각기 독립적으로 탄소수 1내지 4의 알킬이거나, R¹및 R²가 함께는 탄소수 4내지 6의 폴리메틸렌, -(CH₂)₂O(CH₂)₂- 또는 -CH₂CH(CH₃)CH₂CH₂-를 형성하며 ; R³'는 H 또는 -COR⁵이고 ; R⁵는 탄소수 1내지 4의 일급 또는 이급 알킬, 또는 페닐이며 ; R³는 -COR⁵또는 -SO₂R⁵이고 ; R⁷은 X 또는
X는 클로로 또는 브로모이고 ; R⁶는 클로로, 브로모, 요도 또는 활성화 에스테르 그룹이다.
제1항에 있어서, 일반식( II )의 화합물을 프리델 프래프트 조건하에 일반식( III )의 아실화제로 아실화시키거나, 생성된 R⁷이 X인 화합물을 일반식(IV)의 아민으로 치환시킨 다음 산 또는 염기가수분해에 의해 R³그룹을 분해시킴을 특징으로하여 일반식( I-1)화합물을 제조하는 방법.

상기식에서, R¹및 R²는 각기 독립적으로 탄소수 1내지 4의 알킬이거나, R¹및 R²가 함께는 탄소수 4내지 6의 폴리메틸렌 또는 -(CH₂)₂O(CH₂)₂- 를 형성하며 ; R³는 -COR⁵또는 -SO₂R⁵이고 ; R⁵는 탄소수 1내지 4의 일급 또는 이급 알킬, 또는 페닐이며 ; R⁶는 클로로 또는 브로모, 요도 또는 활성화 에스테르 그룹이고, R⁷는 X 또는
이며 X는 클로로 또는 브로모이다.
제1항에 있어서, R⁷이 3-메틸피롤리디노인 일반식( I ) 화합물을 제조하는 방법.
제1항에 있어서, R⁷이 피페리디노인 일반식 ( I )화합물을 제조하는 방법.
제1항에 있어서, 아실화 반응단계를 염화 알루미늄의 존재하에서 시행하는 방법.
제1항에 있어서, 아실화 반응단계를 트리플루오로메탄설폰산 존재하에서 시행하는 방법.
제1항에 있어서, R⁶가 CI 또는 Br인 일반식( I )의 화합물을 제조하는 방법.
제1항에 있어서,R⁵가 메틸인 일반식( I )화합물을 제조하는 방법.
제1항에 있어서,R⁵가 페닐인 일반식( I )화합물을 제조하는 방법.
제1항에 있어서, R³그룹의 분해반응을 수산화 나트륨으로 가수분해하여 수행하는 방법.
제1항에 있어서, R³그룹이 -COR⁵이고 그의 분해 반응단계는 메탄설폰산을 사용한 산 촉매 가수분해로 수행하는 방법.