Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza- nia pochodnych benza[b]tiofenu o ogólnym wzo¬ rze 1, w którym R1 i R? sa jednakowe lub rózne i oznaczaja grupe Ci-C^-alkilowa lub wspólnie tworza grupe C4-C6-polimetylenowa, grupe o wzo¬ rze —(CHz^OtCHs)*— lub grupe o wzorze —CH2CH(CH3)CH2CH2—, a R» oznacza grupe hy¬ droksylowa lub grupe o wzorze —COR* w któ¬ rym R5 oznacza T-rzedowa lub Il-rzedowa grupe Ci-Ci-alkilowa, grupe trójfluorometylowa, grupe trójchlorometyIowa, grupe fenylowa, grupe p-toli- lowa, grupe p-anizylowa, grupe chlorowco- lub dwuchlorowcofenylowa lub grupe nitro- lub dwu- nitrofenylowa, a takze farmakologicznie dopu¬ szczalnych soli tych zwiazków i ich eterów lub estrów. Zwiazki q wzorze 1' wykazuja dzialanie estrogenowe, przeciwestrogenowe i przeciwandro- genowe, sa wiec uzyteczne w leczeniu patologicz¬ nych stanów narzadów, na które wplyw wywiera¬ ja estrogeny lub androgeny. Tak wiec, zwiazki o wzorze 1 mozna stosowac w leczeniu raka sutka, torbielowatego wlókniaka: sutka, raka gruczolu krokowego i niezlosliwego przerostu gruczolu kro- Jcowego.Znanych* jest^ wiele grup zabezpieczajacych gru¬ pe; hydroksylowa: Tematowi temu poswiecono roz¬ dzialy 3 i 4 w „Protective Gruups in Organie Che- mktry,V Plenum Press-, Nowy Jork, 1973. Wsród' Jffoponowanych grup zabezpieczajacych grupe hy¬ droksylowa znajduja sie grupy alkilowe, benzoilo- tt « we, trójarylometylowe i trójmetylosililowe, a tafc- ze ugrupowania acetali, ketali, róznych estrów, podstawionych estr&w, takich jak chlorowcoocta- ny i fenoksyoctany, weglanów, sulfonianów, beh- zyiidenoacetali, benzoesanów i podstawionych ben¬ zoesanów.W opisie patentowym St. Zj. Ameryki nf 4133 £14 ujawniono wiekszosc zwiazków wytwa¬ rzanych sposobem wedlug wynalazku. W opisie tym ujawniono sposób wytwarzania benzotiofe- nów podstawionych w pozycji 2 rodnikiem feriy- lowym ewentualnie podstawionych w pozycji 4 podstawnikiem Riaj to jest grupa Gi«-CValkoksylCh- wa, atomem chloru, atomem bromu, grupe fena- cyloksylowa lub grupa p-chlorowcofenacylbwa, podstawionych w pozycji 3 grupa benzoflówa ewentualnie podstawiona w pozycji 4- pierscienia benzoilowego podstawnikiem R**, to jest grupa Ci-Gs-alkoksylowaj grupa fenacyloksylowa lub grupa p-chlorowcofenacyioksylowa i ewentualnie podstawionych w pozycji 6 podstawnikiem R*, którego znaczenie odpowiada znaczeniu podstaw- nika Rja- Sposób ten polega na poddawaniu benzotiofenu ewentualnie podstawionego w pozycji 6 podstaw¬ nikiem Ra i podstawionego W p*dzycji 2 piefs&e- niem fenylowym ewentualnie podstawionym pod* stawnikiem Rla, z chltfrkiem* betizoilu ewentuM- rrie podstawionym w pozycji 4 pie*s&efciir befize-- nowego podstawnikiem 2a. Gdy podstawniki Rm, 130 867130 867 Ria i Ria oznaczaja grupy alkoksylowe, to przez ogrzewanie takich zwiazków z chlorowodorkiem pirydyny w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna, otrzymuje sie odpowiednie pochodne benzotiofenów zawierajace w pozycjach podstaw¬ ników Ra, Ri« i R»a grupy hydroksylowe. Hydro-, ksyzwiazki otrzymuje sie takze dzialajac na po¬ chodne fenacyloksylowe lub p-chlorowcofenacylo- ksylowe cynkiem i kwasem octowym w tempera¬ turze 60°C.Poddajac hydroksyzwiazek reakcji ze zwiaz¬ kiem o wzorze CKCH^NR^Ri, w którym R3 i R4 oznaczaja grupy Ci-C4-alkilowe lub wespól z ato¬ mem azotu tworza pierscien heterocykliczny, otrzymuje sie zwiazki zawierajace w pozycji 4 pierscienia fenylowego przylaczonego w pozy¬ cji 2 Ibenzotiofenu ugrupowanie o Wzorze —O—CHt—CHi—NRfR* Tak wiec w opisie paten¬ towym St. Zj. Ameryki nr 4133 814 ujawniono stosowanie grupy fenacylowej, chlorowcofenacylo- wej lub alkilowej jako grup zabezpieczajacych grupy hydroksylowe w zwiazkach bioracych udzial w reakcji acylowania.Nieoczekiwanie okazalo sie, ze cenne zwiazki o wzorze 1 mozna wytwarzac ze znacznie lepsza wydajnoscia, stosujac odpowiednie grupy zabez¬ pieczajace grupy hydroksylowe, nie stosowane do¬ tychczas w procesach wytwarzania zwiazków o wzorze 1.Tak wiec wynalazek dotyczy sposobu polegaja¬ cego na tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym R8 oznacza zabezpieczona grupe hydroksy¬ lowa, poddaje sie w warunkach reakcji Friedela- -Craltsa acylowaniu za pomoca zwiazku o ogól¬ nym wzorze 3, w którym R7 oznacza X, to jest atom chloru, atom bromu lub grupe o wzorze —SOiR«, w którym R1 ma wyzej podane znacze¬ nie wzglednie R7 oznacza grupe o wzorze —NRiR*, w którym R* i R* maja wyzej podane znaczenie, a R8 oznacza atom chloru, bromu lub jodu albo aktywujace ugrupowanie estru, przy czym gdy R* oznacza X, to wówczas produkt acy¬ lowania poddaje sie reakcji podstawienia przy uzyciu aminy o ogólnym wzorze 4, w którym R1 i R* maja wyzej podane znaczenie, a cecha tego sposobu jest to, ze jako zwiazek o wzorze 2 sto¬ suje sie zwiazek o wzorze 2, w którym R8 ozna¬ cza grupe o wzorze —OR», w którym R8 oznacza grupe o wzorze —COR8 lub —SOtR8, w których to wzorach R8 ma wyzej podane znaczenie, i gdy R* w produkcie acylowania oznacza grupe o wzo¬ rze —SO1R8, to wówczas produkt acylowania pod¬ daje sie reakcji odszczepienia grup R», zas gdy ri w produkcie acylowania oznacza grupe o wzo¬ rze —COR8, to wówczas ewentualnie produkt acy¬ lowania poddaje sie reakcji odszczepiania jednej lub dwu grup R» i powstaly zwiazek ewentual¬ nie przeprowadza sie w sól.Zgodnie z wariantem sposobu wedlug wynalaz¬ ku, w przypadku wytwarzania pochodnej benzo- [b]-tiofenu o ogólnym wzorze 1, w którym R1 i R* sa jednakowe lub rózne i znaczaja grupe Ci-Ci-alkilowa lulb wspólnie tworza gru¬ pe Ci-Ce-polimetylenowa lub grupe o wzorze —(CH2)«0(CH2)i—, zwiazek o wzorze 2, w którym R8 oznacza grupe o wzorze —OR», w którym R8 oznacza grupe o wzorze —COR8 lub —SO2R8, w 5 których to wzorach R8 oznacza I-rzedowa lub II- -rzedowa grupe Ci-Ci-alkilowa, grupe trójfluoro- metylowa, grupe trójchlorometylowa, grupe feny- lowa, grupe p-tolilowa, grupe p-anizylowa, grupe chlorowco- lub dwuchlorowcofenylowa lub grupe 10 nitro lub dwunitrofenylowa, poddaje sie w wa¬ runkach reakcji Friedela-Craftsa acylowaniu za pomoca zwiazku o ogólnym wzorze 3, w którym R7 oznacza X, to jest atom chloru, atom bromu lub grupe o wzorze —SOgR8, w którym R8 ma wy- jg zej podane znaczenie, wzglednie R7 oznacza grupe o wzorze -hNR^R* w którym R1 i R2 maja wyzej podane znaczenie a R6 oznacza atom chloru, ibromu, lub jodu, lulb aktywujace ugrupowanie estru, po czym gdy R7 oznacza X, 20 produkt acylowania poddaje sie reakcji podsta¬ wienia przy uzyciu aminy o ogólnym wzorze 4, w którym R1 i R* maja wyzej podane znaczenie, otrzymujac zwiazek, w którym R7 oznacza grupe o wzorze —NRW, po czym odszczepia sie wszy- 25 stkie grupy R».W powyzszych wzorach ogólnych okreslenia podstawników maja powszechnie stosowane zna¬ czenia. Przykladowo, okreslenie „I-rzedowa lub II-rzedowa grupa Ci-Ci-alkilowa" oznacza takie grupy jak metylowa, etylowa, propylowa, Il-rz. 30 butylowa, izobutylowa, itp. Okreslenie „grupa Ci-C4-alkilowa" obejmuje powyzsze grupy i dodat¬ kowo grupe III-rz.-butylowa. Okreslenie „grupa C4-Crpolimetylenowa" oznacza grupe czteromety- 35 lenowa, pieciometylenowa lub szesciometylenowa.Reprezentatywnymi przykladami zwiazków wy- * twarzanych sposobem wedlug wynalazku sa: 6-hydrpksy-2-(4-hydroksyfenyl)-3-«[4-(2-dwumety- ^ loaminoetoksy)benzoilo]benzoi[b]tiofen, 3H[4-(2-etylometyloaminoetoksy)benzoilo]-6-hydro- ksy-2-(4-hydroksy-fenylo)benzof[b]tiofen, 3n[4-(2-etyloizopropyloaminoetoksy)benzoiloj-6-hy- droksy-2-(4-hydroksyfenylo)benzQ[b]tiofen, 45 3H[4-(2-dwubutyloaminoetoksy)benzoilo]-6-hydro- ksy-2-(4-hydroksyfenylo)benzo([b]tiofen, 6-hydroksy-2-(4-hydroksyfenylo)-3-{4-i[2-metylo- propylo)metyloaminoetoksy]benzoilo}benzo[b]tio- fen, 50 6-hydroksy-2-(4-hydroksyfenylo)-3-{4-i[2-dwu(2- -metylopropylo)aminoetoksy]benzoilo}benzq[b]tio- fen, 6-hydroksy-2-(4-hydroksyfenylo)-3-([4-(2-pirolidy- noe4oksy)-ibenzoilo]-benzoipbJtiofen, w 6-hydroksy-2-(4-hydroksyfenylo)-3H[4-(2-piperydy- noetoksy)benzoilo}-benzq[b]tiofen, 6-hydroksy-2-(4-hydroksyfenylo)-3-<[4-(2-morfoli- noetoksy)-benzoilo]-benzo|[b]tiofen oraz 6-hydroksy-2-(4-hydroksyfenylo)-3-([4-(2-szesciome- |0 tylenoiminoetoksy)-benzoilo]benzo([b]tiolen.Sposobem wedlug wynalazku korzystnie wytwa¬ rza sie zwiazki o wzorze 1, w którym R1 i Rf tworza wspólnie grupe czterometylenowa lub pie¬ ciometylenowa. Zwiazki o wzorze 1 wytwarza sie tg acylujac wyjsciowy zabezpieczajacy dwuhydroksy-*130 867 benzotiofen, a nastepnie usuwajac grupy zabezpie¬ czajace. Obecnie kolejno zostalo przedyskutowane wytwarzanie zwiazków wyjsciowych o zabezpie¬ czonych grupach hydroksylowych, etap acylowa- nia, srodki acylujace oraz etap odszczepiania grup zabezpieczajacych.Wstepny etap procesu polega na zabezpiecze¬ niu grup hydroksylowych. Etap ten ilustruje sche¬ mat 1, na którym R* ma wyzej podane znaczenie.Reakcje przedstawiona na schemacie 1 nazwano reakcja A. Grupy —COR* i —SO2R5 wprowadza sie do czasteczki zwiazku o wzorze 5 znanymi me¬ todami. Przykladowo, gdy chce sie uzyskac grupy —COR5, zwiazek o wzorze 5 poddaje sie reakcji z takim zwiazkiem jak chlorek acylu, bromek acy¬ lu, cyjanek acylu lub azydek acylu wzglednie z odpowiednim bezwodnikiem lub bezwodnikiem mieszanym. Reakcje wygodnie prowadzi sie w za¬ sadowym rozpuszczalniku, takim jak pirydyna, lu- tydyna, chinolina lub izochinolina lub tez w roz¬ puszczalniku typu III-rzedowej aminy, takim jak trójetyloamina, trójbutyloamina, metylopiperydy- na, itp.Reakcje mozna takze prowadzic w takich obo¬ jetnych rozpuszczalnikach jak octan etylu, dwu- metyloformamid, dwumetylosulfotlenek, acetoni- tryl, aceton, keton metylowoetylowy, itp., przy czym wówczas stosuje sie co najmniej 1 równo¬ waznik zwiazku bedacego akceptorem kwasu, np.III-rzedowej aminy. W razie potrzeby mozna sto¬ sowac katalizatory acylowania, takie jak 4-dwu- metyloaminopirydyna lub 4-pirolidynopirydyna (patrz np. Tetrahedron, 36, 2409-^38 (1980). Reak¬ cja acylowania prowadzaca do uzyskania grup —COR5 przebiega w temperaturze umiarkowanej, wynoszacej od —25°C do 100°C.Acylowanie grup hydroksylowych mozna takze prowadzic droga katalizowanych kwasami reak¬ cji odpowiednich kwasów karboksylowych, prowa¬ dzonych w rozpuszczalniku lub bez rozpuszczalni¬ ka. Jako katalizatory kwasowe, stosuje sie takie zwiazki jak kwas siarkowy, polifosforowy, meta- nosulfonowy, itp.Grupy —COR5 mozna takze uzyskiwac tworzac ugrupowania aktywnych estrów odpowiednich kwasów, np. estrów powstajacych w reakcji z ta¬ kimi znanymi odczynnikami jak dwucykloheksy- lokarbodwuimid, acyloimidazole, nitrofenole, pie- ciochlorofenol, N-hydroksyimid kwasu bursztyno¬ wego i 1-hydroksybenzotriazol (patrz np. Bul.Chem. Soc. Japan, 38, 1979 (1965) i Chem. Ber., 788 i 2024 (1970)).Znane sa równiez inne metody, takie jak stoso¬ wanie mieszanych bezwodników fosforu (J. Org.Chem. 43, 3631—32 (1978), stosowanie zwiazków 2-chlorowooheterocyklicznych, takich jak &-chlo- ropirydyna (Chem. Let., 763—66, (1977) oraz stoso¬ wanie tioloeterów. Wszystkie te wspomniane wy¬ zej metody otrzymywania grup —COR5 realizuje sie w wymienionych powyzej rozpuszczalnikach.W przypadku tych reakcji w trakcie których nie powstaje kwas, zbedne jest stosowanie akceptora kwasu w mieszaninie reakcyjnej.Uzyteczne sa takze inne jeszcze metody, np. 10 15 20 25 30 stosowanie R5-podstawionego ketenu w obojet¬ nym rozpuszczalniku opisanego powyzej typu, w temperaturze od —30°C do 25°C. Ponadto zwiaz¬ ki o wzorze 5 mozna najpierw przeprowadzac w poistac dwuanionu, poddajac je dzialaniu bairdzo mocnej zasady, np. wodorotlenku sodowego, meta¬ nolami sodowego, wodorku potasu, wodorku sodu, n-butylolitu, itp., co pozwala na pelniejsze prze¬ prowadzenie wyzej wspomnianych reakcji. Zabez¬ pieczenie z uzyciem metody wduanionowej prowa¬ dzi sie w obojetnym rozpuszczalniku opisanego powyzej typu, bez stosowania dodatkowej zasady lub katalizatora. Temperatura reakcji w procesie z wytwarzaniem dwuanionu wynosi od —30°C do 50°C.Gdy chce sie uzyskac grupy —SO2R5, wyjscio¬ wy dwuhydroksy-zwiazek o wzorze 5 poddaje sie reakcji np. z pochodna odpowiednie kwasu sulfo¬ nowego, taka jak chlorek lub bromek sulfonylu albo sól sulfonyloamoniowa (patrz J. Am. Chem.Soc. 97, 2566—67 (1975). Zwiazek o wzorze 5 moz¬ na takze poddac reakcji z odpowiednim bezwodni¬ kiem sulfonowym. Reakcje takie prowadzi sie w warunkach opisanych powyzej dla reakcji z ha¬ logenkami acylu, itp.Grupy —SO*R* mozna takze uzyskac w reakcji zwiazku o wzorze 5 z odpowiednio podstawionym sulfonem, w warunkach reakcji opisanych dla re¬ akcji podstawionych ketenów. Równiez w przy¬ padku wytwarzania grup —SO2R5 stosowac moz¬ na metode z wytworzeniem dwuanionu. Korzy¬ stnymi wyjsciowymi zabezpieczonymi zwiazkami o wzorze 2, sa zwiazki o wzorze 6 na schemacie 1 w których R* oznacza grupe metanosulfonylowa, acetylowa, benzoilowa, p-anizoilowa lub benzeno- sulfonylowa. Innymi grupami korzystnych zwiaz¬ ków sa zwiazki o wzorze 6, w którym R* oznacza grupe —COR6, zwiazki o wzorze 6, w którym Rf oznacza —SO»R5, sa zwiazki o wzorze 6, w którym R5 oznacza I-rzedowa lub II-rzedowa grupe CrC*- -alkilowa i zwiazki o wzorze 6, w którym R* oznacza grupe fenylowa.Acylowanie zabezpieczonych zwiazków dwuhy- droksylowych o wzorze 6 mozna realizowac stosu- 45 jac albo srodek acylujacy zawierajacy juz grupe aminoetoksylowa, albo prekursor takiego srodka, co przedstawiaja odpowiednio schematy 2 i 3, na których wszystkie podstawniki maja wyzej poda¬ ne znaczenie. Reakcje przedstawiona schematem w 2 nazwana reakcja B, zas reakcje zilustrowana schematem 3 nazwano reakcja C.Acylowanie biegnace zgodnie z reakcjami B i C jest procesem Fridela-Craftsa, przy czym pro¬ wadzi sie je znanymi metodami. Jako katalizator Friedela-Craftsa mozna stosowac kwas Lewisa lub kwas protonowy. Dokladne omówienie tych kata¬ lizatorów podal Olah w „Eriedel-Crafts and Rela- ted Reactions" Interrscience Publ., Nowy York, Londyn i Sidney, 1963, Vól T, rozdz. III i IV. Jak 60 podano w cytowanej pracy ^klasycznymi kataliza¬ torami reakcji Friedela-Craftsa sa kwasy Lewisa.Dobrze znane i nadajace sie do stosowania w opisanym etapie acylowania, zwlaszcza w reakcji B, prowadzacej do wytworzenia zwiazku o wzorze w 8, sa takie zwiazki jak chlorek glinowy, bromek 55T glinowy, chlorek cynkowy, trójfluorek boru, trój¬ chlorek boru, trójibromek iboru, czterochlorek ty¬ tanu, czterobromek tytanu, chlorek cynowy, bro¬ mek cynowy, trójchlorek bizmutu i chlorek zela¬ zowy. W etapie acylowania mozna takze stosowac katalizatory typu kwasów protonowych, zwlaszcza w reakcji C. Do katalizatorów takich naleza kwas fosforowy, kwas polifosforowy, kwas nadchloro¬ wy, kwas chlorosulfonowy, kwasy alkilosulfono- we, takie jak metanosulfonowy i etanosulfonowy, kwasy toluenosulfonowe i benzenosulfonowe, kwas siarkowy, kwas chlorooctowy i kwas trójfluoro- octowy. Korzystnie acylowanie prowadzi sie w obecnosci chlorlku glinu lub kwasu trójfUuiaroineta- nosulfonowego.Na ogól acylowanie prowadzi sie w rozpuszczal¬ niku, przy czym w tym celu mozna stosowac do¬ wolny obojetny rozpuszczalnik organiczny nie nad¬ miernie wrazliwy na warunki reakcji. Przykla¬ dowo, mozna stosowac rozpuszczalniki chlorowco¬ wane, takie jak dwuchlorometanj 1,2-dwuchloro- etan, chloroform, itp. zwiazki aromatyczne, takie jak benzen, chlorobenzen, itp., alkany, takie jak eter naftowy, heksan, itp. oraz nitroweglowodory, takie jak nitrobenzen i nitroalkany.Stwierdzono, ze toluen ulega raczej latwo acylo- waniu w warunkach reakcji Friedela-Craftsa, to¬ tez wazne jest, by toluen uzyty w jakims wczes¬ niejszym etapie procesu usunac mozliwie najdo¬ kladniej, co pozwala uniknac strat srodka acylu- jacego.Acylowanie mozna prowadzic w temperaturze od zblizonej do pokojowej do okolo 100°C, ko¬ rzystnie w temperaturze wrzenia mieszaniny re¬ akcyjnej pod chlodnica zwrotna w procesach ka¬ talizowanych korzystnym katalizatorem protono¬ wym, to jest kwasem trójfluorometanosulfono- wym. W przypadku procesu katalizowanego kwa¬ sem Lewisa korzystnie stosuje sie temperature zblizona do pokojowej.Srodek acylujacy, to jest zwiazek o wzorze 7 lub 9, a ogólnie zwiazek o wzorze 3, stanowi aktywna postac odpowiedniej pochodnej kwasu benzoesowego, w której R6 jest jedna z tak zwa¬ nych „aktywnych grup", to jest atomem chloru, atomem bromu lub aktywujacym ugrupowaniem estrowym. Odpowiednie aktywujace ugrupowania estrowe otrzymuje sie w reakcji z hydroksyben- zotriazolami, acyloimidazolami, nitrofenolami, pieciochlorofenolem, N-hydroksyimidem kwasu bur¬ sztynowego, dwucykloheksylokaroodwuimidem, itp.Grupa R6 moze 'byc takze ugrupowanie bezwod¬ nika, zwlaszcza mieszanego bezwodnika, takiego jak bezwodniki krótkolancuchowych kwasów kar- boksylowych, np. kwasu octowego lub mrówko¬ wego oraz, zwlaszcza kwasów sulfonowych.Korzystnymi srodkami acylujacymi sa zwiazki, w których R6 oznacza atom chloru lub bromu.Tak wiec najkorzystniejszymi zwiazkami acyluja¬ cymi sa chlorek 4K2-pipexydynoetoksy)-benzoilu, bromek 4-(2-piperydynoet'Oiksy)^benzoUu chlorek 4- (2-pirolidynoetoksy)henzoilu, bromek 4-(2-pirolidy- noetoksy)benzoiIu, chlorek 4n[2-(3-metylopirolidy- 867 8 no)etoksy]benzoilu i bromek 4^[2-(3-metylopiroli- dyno)etoksy]-benzoilu.W rekacji B korzystnie stosuje sie niewielki nadmiar (1,05—1,5 mola) odpowiedniego halogen- s ku benzoilu o wzorze 7 jako srodka acylujacego oraz niewielki molowy nadmiar kwasu trójfluoro- metanosulfonowego lub, alternatywnie, kwasu flu- orosulfonowego, kwasu p-toluenosulfonowego, kwa¬ su dwuchlorowcofosforowego lub stezonego kwasu j siarkowego jako katalizatora Friedela-Craftsa. Al¬ ternatywnie, reakcje korzystnie prowadzi sie sto¬ sujac znaczny molowy nadmiar (1,5—3,5 mola) ha¬ logenku benzoilu w obecnosci duzego nadmiaru (2—12 mdli) chlorku glinu, przy czym mozna tak- . ze stosowac inne kwasy Lewisa, takie jak bromek glinu, itp.W przypadku reakcji C, acylowanie korzystnie prowadzi sie w obecnosci mocnego kwasu, takiego jak podano powyzej. W reakcji tej stosowanie pel- , nego równowaznika kwasu nie jest konieczne, gdyz wystarcza katalityczna ilosc kwasu. Acylo¬ wanie korzystnie prowadzi sie w obojetnym roz¬ puszczalniku chlorowcowanym, takim jak chloro¬ form, dwuchlorometan, benzen, 1,2-dwuchloroetan, B itp. Reakcje acylowania opisane zostaly dokladnie w artykule Effenbergera, Agnew, Chem. Int. Ed.Engl., 19, 151—230, a zwlaszcza 163—165 (1980).Gdy zwiazek wyjsciowy poddaje sie acylowaniu w reakcji C, ugrupowanie aminowe wprowadza sie do produktu acylowania, to jest zwiazku o wzo¬ rze 10, w którym R7 oznacza X na drodze reakcji podstawienia z odpowiednia II-rzedowa amina.Grupy X sa grupami odszczepiajacymi sie, przy czym korzystnymi grupami X sa atomy chloru lub bromu, które latwo jest usunac w znanych reakcjach z aminami. Korzystna amina o wzo¬ rze 4 jest piperydyna.Reakcje podstawienia prowadzi sie w rozpusz¬ czalniku obojetnym, takim jak keton, np. aceton lub keton metylowoetylowy, ester, np. octan etylu lub mrówczan propylu, alkohol, np. metanol lub etanol, nitryl, np. acetonitryl lub amid, np. dwu- metyloacetamid lub dwumetyloformamid, wzgled¬ nie w takim rozpuszczalniku obojetnym jak sze- sciometyloamid kwasu fosforowego, w obecnosci akceptora kwasu, takiego jak weglany lub wodo¬ roweglany metali alkalicznych, itp. Stosowac trze¬ ba co najmniej równomolowa ilosc akceptora kwasu, a korzystnie niewielki nadmiar. Reakcje podstawienia prowadzi sie w temperaturze poko¬ jowej lub w temperaturze umiarkowanej podwyz¬ szonej, to jest od zblizonej do temperatury poko¬ jowej do temperatury wrzenia mieszaniny reak¬ cyjnej pod chlodnica zwrotna.Korzystniej reakcje podstawienia prowadzi sie w obecnosci katalitycznej ilosci jonów jodkowych, dzialajacych jako katalizator reakcji podstawie¬ nia. W przypadku wprowadzenia jodku do mie¬ szaniny stosuje sie nizsza temperature reakcji w wynoszaca od okolo 0°C do temperatury zblizo¬ nej do pokojowej. W pewnych przypadkach moz¬ liwe jest jednak stosowanie temperatur podwyz¬ szonych.Anion aminy mozna wytwarzac przed rozpo- 45 czeciem reakcji podstawienia, np. przez dzialanie9 130 867 10 bardzo mocna zasada, np. wodorkiem sodu lub zwiazkiem alkilolitowym. Zastosowanie anionu nie wplywa na sposób prowadzenia reakcji pod¬ stawienia, z tym, ze zbyteczne jest wówczas sto¬ sowanie akceptora kwasu.Zgodnie z wynalazkiem, zwiazki o wzorze 1, w których wystepuja dwie grupy hydroksylowe otrzymuje sie przez odszczepienie grup zabezpie¬ czajacych R* ze zwiazków zacylowanych. Zwiazki zabezpieczone grupami —COR* lub S02R5 mozna poddawac reakcji odszczepiania grup zabezpiecza¬ jacych droga zwyklej hydrolizy przy uzyciu moc¬ nej lub sredniomocnej zasady. Przykladowo, jako zasade mozna stosowac wodorotlenki metali alka¬ licznych, prowadzac hydrolize w temperaturze od zblizonej do pokojowej do okolo 100°C. Oczywiscie konieczne jest uzycie co najmniej dwóch równo¬ wazników zasady.Hydrolize prowadzi sie na ogól w rozpuszczal¬ nikach zawierajacych grupy hydroksylowe, zwla¬ szcza w wodnych roztworach alkoholi, przy czym jednak mozliwe jest prowadzenie reakcji w do¬ wolnym dogodnym rozpuszczalniku zapewniaja¬ cym zajscie hydrolizy, np. w poliolach, takich jak glikol etylenowy, eterach, takich jak tetrahydro- furan, itp., ketonach i innych polarnych mieszaja¬ cych sie z woda rozpuszczalnikach, takich jak dwumetylosulfotlenek. Korzystnym ukladem roz¬ puszczalnikowym jest mieszanina metanolu i te- trahydrofuranu, stosowana w temperaturze poko¬ jowej. Reakcje odszczepiania mozna takze prowa¬ dzic przy uzyciu innych zasad, takich jak np. me- tanolan sodu, III-rz.butanolan potasu, hydrazyna, hydroksyloamina, amoniak, amidki metali alkalicz¬ nych i H-rzedowe aminy, takie jak dwuetyloami- na itp. W pewnych przypadkach, gdy stosuje sie szczególnie mocne zasady, odpowiednio wysokie predkosci reakcji zapewnia temperatura od oko¬ lo 0°C do zblizonej do pokojowej.Etap hydrolizy przy uzyciu zasady przebiega korzystnie w dwufazowym ukladzie zawieraja¬ cym katalizator przenoszenia faz. Katalizatory ta¬ kie sa dobrze znane, a naleza do nich zwiazki ty¬ pu halogenków czteroalkiloamoniowych i etery koronowe, np. dwucykloheksylo-l,4,7,10,13,16-heksa- oksacyklooktadekan.W przypadku zwiazków zawierajacych jako grupy zabezpieczajace grupy —COR5, hydrolize prowadzi sie latwo przy uzyciu katalizatorów kwa¬ sowych, takich jak kwas metanosulionowy, kwas solny, kwas bromowodorowy, kwas siarkowy, mieszanina kwasu bromowodorowego i kwasu octowego, itp., a takze przy uzyciu kwasowych zywic jonowymiennych. Hydrolize katalizowana kwasami prowadzi sie w srodowisku rozpuszczal¬ ników zawierajacych grupy hydroksylowe, takich Jak woda, alkanole, wodne roztwory alkanoli lub mieszanina tetrahydrofuranu i metanolu. Korzy¬ stnie hydrolize taka prowadzi sie w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej pod chlodnica zwrotna, lecz w przypadku zastosowania szcze¬ gólnie mocnych kwasów, zadowalajace efekty uzy¬ skuje sie stosujac temperatury tak niskie jak temperatura pokojowa.Gdy acylowanie prowadzi sie zgodnie z reakcja C, reakcje podstawienia, jesli jest ona konieczna, prowadzi sie przed lub po reakcji odszczepienia grup zabezpieczajacych. Wszystkie powyzsze eta- 5 py zapewniaja uzyskanie dobrych wydajnosci gdy stosuje sie stechiometryczne ilosci reagentów, z wyjatkami podanymi powyzej. Zgodnie z ogólny¬ mi prawidlami chemii organicznej, lepsze wydaj¬ nosci osiaga sie stosujac nadmiar jednego z rea¬ gentów, przy czym korzystne jest stosowanie nadmiaru reagenta tanszego i latwiej dostepnego.Przykladowo przy zabezpieczaniu grup hydroksy¬ lowych praktyczne i ekonomicznie korzystne jest stosowanie nadmiaru srodka acylujacego lub sul¬ fonujacego, dla zapewnienia przereagowania do konca drozszego wyjsciowego zwiazku o wzorze 5. Gdy nadmiar jednego z reagentów jest pozada¬ ny, stosuje sie nadmiar wynoszacy okolo 1—25%.Jak wspomniano powyzej, zwiazki o wzorze 1 maja dzialanie estrogenowe, przeciwestrogenowe i przeciwandrogenowe. Zwiazki o wzorze 1 poda¬ je sie czesto w postaci addycyjnych soli z kwa¬ sami, otrzymywanymi w reakcji w postaci addy¬ cyjnych soli z kwasami, otrzymywanymi w re¬ akcji zwiazku wytworzonego sposobem wedlug wynalazku z odpowiednim kwasem. Sole tworza sie z duza wydajnoscia w umiarkowanych tempe¬ raturach i czesto uzyskuje sie je po prostu sto¬ sujac jako ostatni etap syntezy przemywanie od¬ powiednia ciecza o charakterze kwasowym. Przy¬ kladowo, sole moga powstawac w reakcji z kwa¬ sami nieorganicznymi lub organicznymi, takimi jak kwas bromowodorowy, kwas jodowodorowy, kwasy sulfonowe, takie jak kwas naftalenosulfo- nowy, metanosulfonowy i toluenosulfonowy, kwas siarkowy, kwas azotowy, kwas fosforowy, kwas winowy, kwas pirosiarkowy, kwas metafosforo- wy, kwas bursztynowy, kwas mrówkowy, kwas ftalowy, kwas mlekowy, itp. a najkorzystniej kwas solny, cytrynowy, benzoesowy, maleinowy, octo¬ wy lub propionowy.Tworzacy sól kwas rozpuszcza sie w odpowied¬ nim rozpuszczalniku organicznym lub wodnym roztowrze rozpuszczalnika organicznego, takiego jak alkanol, keton lub ester. Chlorowodorki wy¬ twarza sie najkorzystniej rozpuszczajac wolna zasade w odpowiednim rozpuszczalniku i prze¬ puszczajac przez roztwór pecherzyki gazowego chlorowodoru.Dawka zwiazku o wzorze 1 podawana ludziom zmienia sie w szerokim zakresie, przy czym na¬ lezy zwrócic uwage na fakt, ze wielkosc dawki powinna byc dobrana specjalnie w przypadku sto¬ sowania takiej soli jak laurynian, w której czesc czasteczki tworzaca sól ma znaczna mase czastecz¬ kowa. Na ogól skuteczna dawka zwiazku o wzo¬ rze 1 wynosi okolo 0,05—50, korzystnie okolo 0,1—10, a najkorzystniej okolo 0,1—5 mg/kg/dzien.Oczywiscie praktyka wymaga czesto stosowania dawki dziennej podzielonej na porcje, podawane w róznych godzinach dnia.Sposób podawania zwiazków o wzorze 1 nie ma decydujacego znaczenia. Wiadomo jest, ze zwiaz¬ ki te ulegaja wchlanianiu z przewodu pokarmo- 15 20 25 30 35 40 49 50 55 60130 867 11 12 wego, totez na ogól korzystne jest podawanie do¬ ustne. Z równa skutecznoscia mozna jednak sto¬ sowac podawanie podskórne lub doodbytnicze {czopki), o ile taki sposób podawania jest pozada¬ ny.Na ogól zwiazki o wzorze 1 podaje sie w po¬ staci preparatów farmaceutycznych, przy czym moga to byc zwykle stosowane postacie prepara¬ tów, takie jak tabletki, tabletki do ssania, kap¬ sulki, roztwory, roztwory do podawania pozajeli¬ towego, proszki w oplatkach, czopki i zawiesiny.Preparaty sporzadza sie tak, by zawieraly dawke dzienna lub, wygodnie, czesci tej dawki w postaci dawki jednostkowej, która moze byc pojedyncza tabletka lub kapsulka albo wlasciwa ilosc ply¬ nu. Na ogól preparaty zawieraja okolo 0,000006 — 60% zwiazku o wzorze 1, w zaleznosci od za¬ danej dawki i rodzaju uzytego zwiazku.Aktywnosc zwiazku nie zalezy od postaci leku lub stezenia substancji czynnej w preparacie. Tak wiec wybór postaci leku podyktowany jest jedy¬ nie wzgledami wygody i wzgledami ekonomicz¬ nymi.Wynalazek ilustruja podane ponizej przepisy i przyklady, w których wiele zwiazków zidentyfi¬ kowano za pomoca analizy widma NMR. Widma NMR sporzadzono w deuterochloroformie, przy 100 mHz, o ile nie podano inaczej. W ponizszych przykladach, ilustrujacych wytwarzanie zwiazków wyjsciowych oraz sposób wedlug wynalazku, ilo¬ sci, stosunki, stezenia, proporcje, itp. podane sa wagowo, o ile nie zaznaczono inaczej. Stosunki skladników mieszanin rozpuszczalników podane sa objetosciowo. Stosowane w przykladach okresle¬ nie „uklad eneonu" oznacza grupe karbonylowa wraz z przylaczonymi do niej grupami nienasyco¬ nymi.Przyklad I. Wytwarzanie 6-hydroksy-2-(4- -hydroksyfenylo)benza[b]tiofenu.Porcje 100 g 3Hmetoksybenzenotiolu i 39,1 g chlorku potasowego, która rozpuszcza sie w 300 ml wody dodaje sie do 750 ml skazonego alkoholu etylowego i kolbe umieszcza sie w lazni oziebiajacej. Nastepnie dodaje sie malymi porcja¬ mi calkowita ilosc 164 g fenonu i mieszanine miesza sie w ciagu 10 minut po zakonczeniu dodawania w lazni oziebiajacej, po czym w ciagu 3 godzin w temperaturze poko¬ jowej. Odparowuje sie rozpuszczalnik pod zmniej¬ szonym cisnieniem i dodaje 200 ml wody. Miesza¬ nine ekstrahuje sie octanem etylu i warstwe orga¬ niczna przemywa sie dwukrotnie woda, dwukrot¬ nie wodnym roztworem wodoroweglanu sodowe¬ go i dwukrotnie wodnym roztworem chlorku so¬ dowego. Nastepnie warstwe organiczna suszy sie za pomoca siarczanu magnezowego, przesacza i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem otrzy¬ mujac 202 g surowego a-(3-metoksyfenylotio)-4- -metoksyacetofenonu, który krystalizuje sie z me¬ tanolu i przemywa heksanem otrzymujac 158 g oczyszczonego produktu o temperaturze topnie¬ nia 53°C.Porcje 124 g powyzszego pólproduktu dodaje sie malymi porcjami do 930 g kwasu polifosforowe- 10 15 20 35 30 35 40 45 50 55 60 go w temperaturze 85CC. Podczas dodawania temperatura rosnie do 95°C i po zakonczeniu do¬ dawania mieszanine miesza sie w temperaturze 90°C w ciagu 30 minut, po czym miesza sie ja w ciagu dalszych 45 minut bez zewnetrznego ogrzewania podczas gdy mieszanina oziebia sie.Nastepnie do mieszaniny dodaje sie 1 litr pokru¬ szonego lodu i podczas gdy lód topnieje i roz¬ ciencza kwas stosuje sie zewnetrzna laznie lodo¬ wa w celu kontroli temperatury. Dodaje sie do¬ datkowo 500 ml wody, odsacza osad jasnorózowej barwy i przemywa go najpierw woda, po czym metanolem. Substancje stale suszy sie pod zmniej¬ szonym cisnieniem w temperaturze 40°C otrzymu¬ jac 119 g surowego 6-meitoksy-,2H(4-metoiksyfenylo-) benzo[b]tiofenu. Wytwarza sie zawiesine surowe¬ go produktu w goracym metanolu, odsacza, prze¬ mywa zimnym metanolem i substancje stale kry¬ stalizuje z 4 litrów octanu etylu, po czym odsa¬ cza, osad przemywa heksanem i suszy otrzymu¬ jac 68 g pólproduktu o temperaturze topnienia 187—190,5°C.Do kolby wyposazonej w nasadke destylacyjna, chlodnice i odbieralnik wprowadza sie 90 g chlo¬ rowodorku pirydyny i ogrzewa sie ja podczas mieszania do momentu, az temperatura w nasad¬ ce filtracyjnej wynosi 220°C. Nastepnie usuwa sie aparature destylacyjna, oziebia kolbe do tem¬ peratury 210°C i dodaje 30 g otrzymanego powy¬ zej pólproduktu dwumetoksylowego. Mieszanine miesza sie w temperaturze 210°C w ciagu 30 mi¬ nut, po czym wylewa na 250 ml wody z lodem.Osad ekstrahuje sie do 500 ml octanu etylu i warstwe organiczna przemywa sie 150 ml nasyco¬ nego roztworu wodnego wodoroweglanu sodowe¬ go i 150 ml nasyconego roztworu wodnego chlor¬ ku sodowego. Nastepnie warstwe organiczna su¬ szy sie za pomoca siarczanu magnezowego, odsa¬ cza i odparowuje do sucha pod zmniejszonym cis¬ nieniem otrzymujac 25,5 g zadanego pólproduktu o temperaturze topnienia powyzej 260°C.Nastepna grupa przykladów ilustruje synteze zabezpieczonych zwiazków wyjsciowych zawiera¬ jacych rózne grupy R*.Przyklad II. Wytwarzanie 6-acetoksy-2-(4- -acetoksyfenylo)benzo[b]tiofenu. 40 g 6-hydroksy-2-(4-hydroksyfenylo)benzo[b]-tio- fenu rozpuszcza sie w 800 ml bezwodnej pirydy¬ ny i dodaje 41,6 g bezwodnika octowego i 100 mg 4-dwumetyloaminopirydyny. Mieszanie pozostawia sie do stania w ciagu nocy w temperaturze po¬ kojowej, po czym odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem do oleistej pozostalosci. Wytwarza sie zawiesine pozostalosci w 3 litrach wody podczas gwaltownego mieszania i wytworzone krysztaly odsacza sie i przemywa dokladnie woda. Substan¬ cje stale suszy sie w temperaturze 80°C pod zmniejszonym cisnieniem otrzymujac 52,5 g pól¬ produktu z zabezpieczona grupa acetylowa o tem¬ peraturze topnienia 208—210°C.Przyklad III. Wytwarzanie 6-benzoiloksy-2- (4-benzoiloksy)benzo[b]tiofenu.Synteze prowadzi sie dokladnie wedlug procesu^ który opisano w przykladzie II z tym, ze zamiast bezwodnika octowego stosuje sie 51,1 g chlorku.130 13 benzoilu. Jako produkt otrzymuje sie 73,7 g spo¬ dziewanego pólproduktu z zabezpieczona grupa benzoilowa w postacie krysztalów bialej barwy o temperaturze topnienia 216—218°C.Przyklad IV. Wytwarzanie 6-metanosulfony- loksy-2-(4-metanosulfonyloksy-fenylo)benza[b]tio- fenu. 20 g 6-hydroksy-2-(4-hydroksyfenylo)benzo[b]tio- fenu rozpuszcza sie w 400 ml pirydyny, razem z 23,4 g chlorku metanosulfonowego i 50 g 4-dwume- tyloaminopirydyny. Mieszanine miesza sie w atmo¬ sferze azotu w ciagu w temperaturze pokojowej, a nastepnie wylewa do 2 litrów wody i gwaltow¬ nie miesza. Substancje stale odsacza sie, przemy¬ wa kolejno woda, metanolem i eterem etylowym.Przemyte substancje stale suszy sie pod zmniej¬ szonym cisnieniem w temperaturze 60°C otrzymu¬ jac 32,5 g zadanego pólproduktu o temperaturze topnienia 195—197°C.Przyklad V. Wytwarzanie 6-benzenosulfony- loksy-2-(4-beiizenosulfonyloksy-fenylo)benzo[b]tio- fenu.Synteze prowadzi sie zasadniczo wedlug przy¬ kladu II powyzej z tym, ze zamiast bezwodnika octowego stosuje sie 64,1 g chlorku benzenosulfo- nylowego. Produkt przetwarza sie w sposób opi¬ sany w przykladzie II otrzymujac 85 g surowego produktu o temperaturze topnienia 138—139°C, który krystalizuje sie dwukrotnie z mieszaniny metanol/octan etylu w stosunku 1:4. Otrzymuje sie oczyszczony pólprodukt o temperaturze top¬ nienia 146—148°C. Ponizsze przyklady ilustruja sposób wedlug wynalazku.Przyklad VI. A. Wytwarzanie chlorowodor¬ ku 6-acetoksy-2-(4-acetoksyfenylo)-3H[4-(2-pirolidy- noetoksy)benzoilo]benzotiofenu.Porcje 25 g chlorowodorku kwasu 4-(2-pirolidy- noetoksy)benzoesowego przeprowadza sie w chlo¬ rek kwasowy rozpuszczajac go w 200 ml 1,2-dwu- chloroetanu i dodajac jedna krople dwumetylo- formamidu i 36,5 g chlorku tionylu. Mieszanine miesza sie w temperaturze wrzenia pod chlodni¬ ca 'zwrotna w atmosferze azotu w ciagu 2 go¬ dzin, a nastepnie odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem otrzymujac chlorek kwasowy brunat- no-bialej barwy.Do chlorku kwasowego dodaje sie 1 litr 1,2- -dwuchloroetanu, 20 g 6-acetoksy-2-(4-acetoksyfe- nylo)benzo[b]tiofenu i 73,4 g chlorku glinowego, który dodaje sie jako ostatni w ciagu okolo 3 minut podczas gwaltownego mieszania. Nastepnie mieszanine miesza sie w ciagu 1 godziny i wyle¬ wa na 1 litr mieszaniny wody z lodem. Rozdziela sie warstwy i warstwe wodna trzykrotnie ekstrahu¬ je sie 200 ml porcjami chloroformu. Warstwy or¬ ganiczne laczy sie, suszy za pomoca siarczanu magnezowego, przesacza i odparowuje pod zmniej¬ szonym cisnieniem otrzymujac olej zóltej barwy, którego dalej nie oczyszcza sie.B. Wytwarzanie 6-hydroksy-2-(4-hydroksyfeny- lo)-3-[4-(2-pirolidynoetoksy/benzoilo)benzo[b]tiofe- nu.Olej zóltej barwy otrzymany wedlug czesci A powyzej rozpuszcza sie w 700 ml metanolu i do- 867 14 daje sie 100 ml 5 n wodorotlenku sodowego. Mie¬ szanine miesza sie w ciagu 2 godzin w tempera¬ turze pokojowej po czym pod zmniejszonym cis¬ nieniem usuwa sie rozpuszczalnik. Pozostalosc roz¬ puszcza sie w 500 ml wody i przemywa dwiema 500 ml porcjami eteru etylowego. Warstwe wodna zakwasza sie do wartosci pH 2 zimnym kwasem metanosulfonowym, rozciencza do okolo 3 litrów i ponownie przemywa dwiema 1 litrowymi porcja¬ mi eteru etylowego. Warstwe wodna oddziela sie, odgazowuje pod zmniejszonym cisnieniem i alka- lizuje dodajac ostroznie wodoroweglan sodowy.Pojawia sie osad, który odsacza sie i przemywa woda. Substancje stale suszy pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze 70°C otrzymujac 13 g zanieczyszczonego produktu, który rozpuszcza sie w 500 ml goracego acetonu, przesacza i odparo¬ wuje do objetosci okolo 100 ml. Roztwór oziebia sie i pocierajac inicjuje sie krystalizacje, w wy¬ niku czego otrzymuje sie 11,3 g produktu, który identyfikuje sie za pomoca NMR, spektroskopii w podczerwieni (IR) i nadfiolecie (UV) jako za¬ sadniczo identyczny z produktem przykladów VIIIC. 25 Przyklad VII. A. Wytwarzanie chlorowodor¬ ku 6-ben2oilo-2-(4-benzoiloksy-fenylo)-3n[4-(2-piro- lidynoetoksy)benzoilo]benzq[b]tiofenu.Stosujac tok postepowania z przykladu VI A, z 18,1 g chlorowodorku kwasu 4-(2-pirolidynoetok- so sy)benzoesowego wytwarza sie chlorek kwasowy.Chlorku kwasowego uzywa sie do acylowania 20 g 6-benzoiloksy-2-(4-benzoiloksyfenylo)benzo[b]tio- fenu w sposób opisany wyzej w przykladzie VI A, stosujac 53,2 g chlorku glinowego. Próbke zanie- 16 czyszczonego produktu w postaci piany brunatnej barwy krystalizuje sie ze skazonego alkoholu etylowego otrzymujac próbke analityczna o tem¬ peraturze topnienia 218—222°C.B. Wytwarzanie 6-hydroksy-2-'(4-hydroksyfenylo- 10 (-3-,[4-(2-pirolidynoetoksy)benzoilo]benzo[b]tiofenu.Do surowego produktu z przykladu II dodaje sie 400 ml etanolu, 400 ml wody i 55 ml kwasu metanosulfonowego. Mieszanine ogrzewa sie na lazni parowej w ciagu 72 godzin i substancje lot- 5 ne odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Po¬ zostalosc rozciencza sie woda do okolo 4 litrów i roztwór przemywa sie dwiema 1 litrowymi por¬ cjami czystego eteru etylowego. Laczy sie otrzy¬ mane warstwy wodne, odgazowuje pod zmniejszo- ] nym cisnieniem i oziebia do temperatury okolo 20°C dodajac lód. Nastepnie doprowadza sie od¬ czyn roztworu do wartosci pH 8,4 dodajac wodny roztwór amoniaku. Wytraca sie osad zóltej bar¬ wy, który odsacza sie i przemywa zimna woda.Substancje stale suszy sie w temperaturze 60°C do stalej wagi 18—8 g i krystalizuje z acetonu otrzymujac 16,3 g oczyszczonego produktu, które¬ go budowe potwierdza widmo NMR, IR i UV ja¬ ko zasadniczo identyczna z budowa produktów z przykladów XIX i VIIIC.Przyklad VIII. A. Wytwarzanie chlowodor- ku 6-metanosulfonyloksy-2-(4-metanosulfonyloksy- fenylo)-3-,[4-(2-pirolidynoetoksy)benzoilolbenzo[b]- tiofenu.130 867 15 16 Stosujac tok postepowania z przykladu VI A, z 20,4 g chlorowodorku kwasu 4-(2-pirolidynoetok- sy)benzoesowego wytwarza sie chlorek kwasowy, którego uzywa sie do acylowania 20 g 6-metano- sulfonyloksy-2-(4-metanosulfonyloksyfenylo)benzo- [b]tiofenu w sposób opisany w przykladzie I z tym, ze uzywa sie 60 g chlorku glinowego, przy czym poczatkowo dodaje sie 30 g, a pozostala czesc w 10 g porcjach co 15 minut. Miszanine rea¬ kcyjna miesza sie w ciagu 16 godzin i przetwa¬ rza w sposób opisany w przykladzie VI A otrzy¬ mujac olej, który krystalizuje sie ze skazonego alkoholu etylowego. Otrzymuje sie 27,5 g oczy¬ szczonego produktu o temperaturze topnienia 196— 199°C. Próbke 4 g oczyszcza sie dalej za pomoca chromatografowania otrzymujac próbke analitycz¬ na o temperaturze topnienia 207—207,5°C.B. Wytwarzanie 6-hydroksy-2-(4-hydroksyfenylo)- 3H[4-(2-pirolidynoetoksy)benzoilo]benzo[b]tiofenu. 5 g chlorowodorku 6-metanosulfonyloksy-2-(4- -metanosulfonyloksyfenylo)-3-[4-(2-pirolidynoetok- sy)benzoilo]-benzoi[b]tiofenu z czesci *A rozpuszcza sie w 125 ml skazonego alkoholu etylowego i 15 ml 5 n wodorotlenku sodowego i mieszanine mie¬ sza sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 godziny. Nastepnie odparowu¬ je sie pod zmniejszonym cisnieniem etanol i po¬ zostalosc rozpuszcza sie w wodzie. Mieszanine za¬ kwasza sie 1 n kwasem solnym, po czym alka¬ lizuje wodoroweglanem sodowym. Roztwór alka¬ liczny ekstrahuje sie trzykrotnie 100 ml porcjami octanu etylu, suszy za pomoca siarczanu magnezo¬ wego, przesacza i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem otrzymujac 3,6 g oleju. Olej wykazu¬ je, na podstawie badania metoda chromatografii cienkowarstwowej i po porównaniu z autentycz¬ nymi próbkami, zawartosc zadanego produktu.Produkt oczyszcza sie dalej za pomoca chroma¬ tografii na zelu krzemiorikowym eluujac go 6% roztworem metanolu w chloroformie. Stosuje sie kolumne o wymiarach 3,5X2,5 cm i zbiera sie 20 ml frakcje. Frakcje 31—150 zawieraja 2,4 g czesciowo oczyszczonego produktu, który na pod¬ stawie porównania metoda chromatografii cienko¬ warstwowej z autentycznymi próbkami identyfi¬ kuje sie jako zadany produkt.C. Wytwarzanie 6-hydroksy-2-(4-hydroksyfenylo- (3-[4-(2-pirolidynoetoksy/benzoilo)benzo[b]tiofenu. (sposób alternatywny). 23,8 g porcje produktu z czesci A dodaje sie do 600 ml czterowodorofuranu, 240 ml metanolu i 40 ml 5 n wodorotlenku sodowego. Mieszanine miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu 60 godzin, po czym odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc rozciencza sie do 400 ml woda i roztwór ekstrahuje sie nieprzerwanie ete¬ rem etylowym w ciagu 8 godzin. Nastepnie war¬ stwe wodna przesacza sie, oziebia do temperatury ponizej 10°C i zakwasza do wartosci pH 2 kwa¬ sem metanosulfonowym. Roztwór rozciencza sie nastepnie do objetosci 7 litrów woda i ekstrahuje eterem etylowym. Warstwe wodna odgazowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem i alkalizuje wodoro¬ weglanem sodowym. Wytracone substancje stale l5 odsacza sie i suszy pod zmniejszonym cisnieniem, oczyszcza za pomoca chromatografii kolumnowej na kolumnie o wymiarach 4,5X60 cm zawieraja¬ cej zel krzemionkowy stosujac eluent o gradien- 5 cie stezenia skladajacy sie z 2 11% roztworu me- tonolu w chloroformie i 2 1 25% roztworu meta¬ nolu w chloroformie. Zbiera sie 20 ml frakcje i z frakcji 33—150 otrzymuje sie 13,5 g produktu o temperaturze topnienia 146—147°C, po krysta- 10 lizacji z acetonu. Widmo UV produktu wykazuje maksimum absorpcji przy 290 nm (32,500). Widmo IR wykazuje maksimum przy 1607 cm-1, wlasciwe dla sprzezonego ukladu eneonu.Przyklad IX. A. Wytwarzanie chlorowodorku 6-metanosulfonyloksy-2-(4-metanosulfonyloksyfe- nylo)-3-[4-(2-dwumetyloaminoetoksy)benzoilo]ben- zo{b]tiofenu.Stosujac tok postepowania z przykladu VI A, z 8,8 g chlorowodorku kwasu 4-<2-dwumetylo- 20 aminoetoksy)benzoesowego wytwarza sie chlorek kwasowy i do chlorku kwasowego dodaje sie 4 g 6-metanosulfonyloksy-2-(4-metanosulfonyloksyfeny- lo)benzQ[b]tiofenu, 150 ml 1,2-dwuchloroetanu i 14,4 g chlorku glinowego, przy czym poczatkowo 25 dodaje sie 4,8 g chlorku glinowego a nastepnie 3,2 g porcje co 15 minut. Mieszanine reakcyjna wylewa sie na lód* dopiero po uplywie 45 minut od ostatniego dodania chlorku glinowego. W mie¬ szaninie woda — weglowodór wytraca sie osad, 30 który odsacza sie i suszy na powietrzu otrzymujac 6,2 g zanieczyszczonego produktu, krystalizuje sie z 90 ml metanolu. Otrzymuje sie 5,4 g oczyszczo¬ nego produktu o temperaturze topnienia 204— 206°C. 35 B. Wytwarzanie 3i[4-(2-dwumetyloaminoetoksy)- benzoilo}-6-hydroksy-2-(4-hydroksyfenylo)benzo- [b]tiofenu. 2 g produktu z przykladu A rozpuszcza sie w 100 ml skazonego alkoholu etylowego i 5 ml 5 n wodorotlenku sodowego i roztwór miesza sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w atmosferze azotu w ciagu 1,5 godziny. Mieszanine odparowuje sie nastepnie pod zmniejszonym cis¬ nieniem w celu usuniecia wiekszosci metanolu a tó pozostalosc rozpuszcza sie w 200 ml wody i prze¬ mywa 300 ml eteru etylowego. Warstwe wodna od¬ gazowuje sie i przepuszcza przez nia pecherzyki azotu w celu calkowitego usuniecia sladów eteru.Nastepnie mieszanine zakwasza sie 1 n kwasem 50 solnym i alkalizuje nadmiarem wodoroweglanu sodowego. Zbiera sie substancje stalej zóltej bar¬ wy, przemywa zimna woda i suszy otrzymujac 1,21 g surowego produktu. Przygotowuje sie ko¬ lumne o wymiarach 2 X 30 cm zawierajaca zel 55 krzemionkowy i oczyszcza na niej surowy produkt eluujac go mieszanina metanolu i chloroformu w stosunku 1:9. Produkt eluuje sie po zanieczyszcze¬ niach, po czym odparowuje sie frakcje zawieraja¬ ce produkt otrzymujac go w postaci oleju zóltej 60 barwy. W wyniku dwukrotnej krystalizacji z acetonu otrzymuje sie 0,64 g zadanego produktu o temperaturze topnienia 141—144°C, który iden¬ tyfikuje sie za pomoca jego widma NMR (wyko¬ nane w DMSO—d6 przy 100 Hz): & 2,17 (6H, s, g5 NCHS); 2,57 (2H, t, J = 6Hz, NCH*); 4,05 (2H, t*130 17 J = 6Hz, OCH8); 6,66 2H, d, J = 9Hz, proton aro¬ matyczny w polozeniu orto do grupy OH/; 6,85/lH, q, Jh4-hs = 9Hz, Jh5-h7 = 2Hz, proton w pozycji 5 pierscienia benzotiofenowego); 6,90 (2H, d, J = = 9Hz, proton aromatyczny w polozeniu orto do j grupy OCH2); 7,18 (2H, d, J = 9Hz, proton aroma¬ tyczny w polozeniu meta do grupy OH); 7,26 (1H, d, J = 9Hz, proton w pozycji 4 pierscienia ben¬ zotiofenowego); 7,34 (1H, d, J = 2Hz, proton w pozycji 7 pierscienia benzotiofenowego); 7,65 (2H, u d, J = 9Hz, proton aromatyczny w pozycji orto w stosunku do grupy CO); 9,73 (2H, plaski s, OH).Widmo w nadfiolecie A,max(e) w etanolu: 290 nm (32,500); absorpcja w podczerwieni w KBr przy 1608 cm-1, wlasciwa dla ukladu eneonu, a masa 15 jonu stwierdzona na podstawie widma masowego wynosi 433 (dla C*H23N04S obliczono: 433).Przyklad X. A. Wytwarzanie chlowodorku 6-metanosulfonyloksy-2-(4-metanosulfonyloksyfe- nylo)-3i[4-(2-szesciometylenoiminoetoksy)benzoilo]- 20 -benzoi[b]tiofenu.Stosujac tok postepowania z przykladu VIA, z 5,6 g chlorowodorku kwasu 4-(2-szesciometyleno- iminoetoksy)benzoesowego, wytwarza sie chlorek kwasowy z tym, ze jako rozpuszczalnik stosuje sie 50 ml toluenu. Do chlorku kwasowego dodaje sie 150 ml 1,2-dwuchloroetanu, 13,4 g chlorku gli¬ nowego i 5,0 g 6-metanosulfonyloksy-2-(4-metano- sulfonyloksyfenylo)benzoi[b]tiofenu. Mieszanine mie¬ sza sie w ciagu 30 minut i dodaje dodatkowe 1,7 g chlorku glinowego. Po uplywie 15 minut dodatko¬ wego mieszania mieszanine reakcyjna wylewa sie na lód. Rozdziela sie warstwy i warstwe wodna przemywa sie dwukrotnie 50 ml porcjami chloro¬ formu. Warstwy organiczne laczy sie, przemywa 25 ml roztworu wodnego chlorku sodowego. Roz¬ twór organiczny suszy sie siarczanem magnezo¬ wym, przesacza i odparowuje do sucha otrzymu¬ jac 9,5 g oleju, którego dalej sie oczyszcza.B. Wytwarzanie 3H[4-(2-szesciometylenoiminoeto- ksy)benzoilo]-6-hydroksy-2-(4-hydroksyfenylo)ben- zo[b]tiofenu.Stosuje sie proces z przykladu IXB ido hydrolizy 9,0 g produktu z czesci A. Otrzymuje sie 5,2 g surowego produktu w postaci substancji stalej zóltej barwy, która oczyszcza sie za pomoca chro¬ matografowania jak to opisano w przykladzie IXB, z tym ze stosuje sie eluent o gradiencie stezenia skladajacy sie z 11,6 litra 5(% roztworu metanolu w chloroformie i il,5 litra 10% roztwo¬ ru metanolu w chloroformie. Zbiera sie 20 ml frakcje i z frakcji 78—100 otrzymuje sie 2,45 g piany zóltej barwy, która identyfikuje sie jako spodziewany produkt, na podstawie jej widma NMR (wykonane w DMSO-d6 przy 100 MHz: ft 1,53 (8H, s. N(CH2 CH2 CH2)2), 2,65 <4H, m, N(CH, CHiCH,),), 2,81 (2H, t, J = 6Hz, NCH*CH20), 4,04 <2H, t, J = 6Hz, NCH^HbO), 6,68 (2H, d, J = 9Hz, proton aromatyczny w polozeniu orto do grupy OH), 6,85 (1H, q, JH4-H5 = 9Hz, Jh5_h7=1Hz, proton w pozycji 5 pierscienia benzotiofenowego), 6,90 (2H, d, J = 9Hz, proton aromatyczny w polo¬ zeniu orto do grupy OCHa), 7,18 (2H, d, J = 9Hz, proton aromatyczny w polozeniu meta do grupy 867 18 OH), 7,26 (1H, d, J = 9Hz, proton w pozycji 4 pierscienia benzotiofenowego), 7,34 (1H, d, J = 2Hz, proton w pozycji 7 pierscienia benzotiofenowego), 7,66 (2H, d, J = 9Hz, proton aromatyczny w po¬ zycji orto do grupy CO), 9,71 (2H, plaski s, OH).Widmo masowe o wysokiej rozdzielczosci: obliczo¬ no dla C^H^NOlS 487,18172, stwierdzono 487,18070.Widmo w nadfiolecie Amax(e) • wykonane w etano¬ lu 290 nm (32,500), absorpcji w KBr przy H608 cm—* wlasciwa dla ukladu eneonu.Przyklad XI. A. Wytwarzanie chlorowodor¬ ku 3H[4-(2^dwuetyloaminoetoksy)-benzoilo]-6-meta- nosulfonyloksy-2-(4-metanosulfonyloksyfenylo)- -benzo[b]tiofenu.Porcje 5,2 g chlorowodorku kwasu 4-(2-dwuety- loaminoetoksy)benzoesowego przeprowadza sie w chlorek kwasowy i uzywa go do acylowania 6- -metanosulfonyloksy-2-(4-metanosulfonyloksyfeny- lo)benzo,[b]tiofenu stosujac tok postepowania z przykladu X. Podaje sie 15,1 g chlorku glinowego i po dodaniu mieszanine miesza sie w ciagu 1,5 go¬ dziny. Nastepnie mieszanine przetwarza sie zgod¬ nie ze sposobem z przykladu X, otrzymujac pia¬ ne zóltej barwy, która po uplywie kilku dni sta¬ nia zaczyna krystalizowac. Nastepnie osad rozcie¬ ra sie na proszek ze skazonym alkoholem etylo¬ wym otrzymujac 6,5 g oczyszczonego krystaliczne¬ go produktu o temperaturze topnienia 172—174°C.B. Wytwarzanie 3-|[4-(2-dwuetyloaminoetoksy)- benzoilo]-6-hydroksy-2-(4-hydroksyfenylo)benzq[b]^ tiofenu. 4 g porcje produktu z czesci A dodaje sie do 100 ml czterowodorofuranu, 40 ml metanolu i 10 ml wodorotlenku sodowego i mieszanine mie¬ sza sie w temperaturze pokojowej w ciagu 24 go¬ dzin. Nastepnie pod zmniejszonym cisnieniem od¬ parowuje sie substancje lotne i produkt przetwa¬ rza sie w sposób opisany w przykladzie IXB.Otrzymana substancje stala, zóltej barwy oczysz¬ cza sie metoda chromatografowania w sposób opisany wyzej w przykladzie XB. Otrzymuje sie 2.0 g piany zóltej barwy, która identyfikuje sie jako spodziewany produkt na podstawie jej wid¬ ma NMR (wykonane w DMSO-d6 przy 100 MHz): 5 0,93 (6H, t, J = 7Hz, CHaCH«), 2,50 (4H, q, J = 7Hz, CH*CH3), 2,72 (2H, t, J = 6Hz, NCH«), 4.01 (2H, t, J = 6Hz, OCHjCHsN), 6,67 (2H, d, J^ = 9Hz, proton aromatyczny w polozeniu orto do grupy OH), 7,18 (2H, d, J = 9Hz, proton aroma¬ tyczny w polozeniu meta do grupy OH), 7,27 (1H, d, J = 9Hz, proton w pozycji 4 pierscienia benzo¬ tiofenowego), 7,34 (1H, d, J = 2Hz, proton w po¬ zycji 7 pierscienia benzotiofenowego), 7,66 (2H, d, J = 9Hz, proton aromatyczny w polozeniu orto do grupy CO), 9,72 (2H, plaski s, OH). Widmo ma¬ sowe o wysokiej rozdzielczosci: obliczono dla CtfHtfNO^S: 461, 16607, stwierdzono: 461, 16551- Widmo w nadfiolecie Amax(e) wykonane w etano¬ lu 290 nm (34,000), absorpcja w podczerwieni w KBr przy 1608 cm-* wlasciwa dla ukladu eneonu.Przyklad XII. A. Wytwarzanie chlorowodor¬ ku 3-i[4-(2-dwuizopropyloaminoetoksy)benzoilo]-6- -metanosulfonyloksy-2-(4-metanosulfonyloksyfeny- loJbenzojPbltiofenu.130 867 19 ?Q Porcje 7,6 g chlorowodorku kwasu 4-(2-dwuizo- propyloaminoetoksy)-benzoesowego przeprowadza sie w chlorek kwasowy w sposób opisany w przy¬ kladzie VIA powyzej i uzywa sie go do acylowa- nia 5 g 6-metanosulfonyloksyfenylo/benza[b]tiofe- nu w obecnosci 20 g chlorku glinowego. Po prze¬ tworzeniu mieszaniny reakcyjnej zgodnie z przy¬ kladu IXA otrzymuje sie 7,4 g krystalicznego pro¬ duktu, po roztarciu na proszek wyodrebnionego oleju ze skazonym alkoholem etylowym. Produkt krystalizuje sie ze skazonego alkoholu etylowego otrzymujac 6,5 g oczyszczonego produktu, którego 1,5 g porcje oczyszcza sie dalej chromatograficz¬ nie na zelu krzemionkowym, przy czym jako elu- ent stosuje sie mieszanine metanol: chloroform w stosunku 1:3. Otrzymuje sie 1,15 g próbke anali¬ tyczna o temperaturze topnienia 198—201 °C.B. Wytwarzanie 3i[4-(2-dwuizopropyloamionoeto- ksy)benzoilo]-6-hydroksy-2-(4-hydroksyfenylo)ben- zo[b]tiofenu. 5 g porcje produktu z czesci A poddaje sie hy¬ drolizie w sposób opisany w przykladzie XB i pozostalosc otrzymana po odparowaniu sufbstan- cji lotnych rozpuszcza sie w 300 ml wody. Roz¬ twór przemywa sie 150 ml mieszaniny eter ety¬ lowy — octan etylu w stosunku 15:1, po czym za<- kwasza sie kwasem metanosulfonowym. Nastep¬ nie roztwór przemywa sie 200 ml eteru etylowe¬ go, odgazowuje pod zmniejszonym cisnieniem i alkalizuje wodoroweglanem sodowym. Zbiera sie substancje stale, przemywa i suszy pod zmniej¬ szonym cisnieniem otrzymujac 3,2 g surowego produktu. Surowy produkt chromatografuje sie na kolumnie o wymiarach 2,5X61 cm zawieraja¬ ca zel krzemionkowy dwufazowy eluent o gradien¬ cie stezenia Skladajacy sie z 2 litrów 2f% roztwo¬ ru metanolu w chloroformie i 2 litrów 20% roz¬ tworu metanolu w chloroformie.Frakcje zawierajace produkt laczy sie i odpa¬ rowuje do sucha otrzymujac 2,5 g oczyszczonego produktu, który identyfikuje sie na podstawie je¬ go widma NMR (wykonanego w DMSO-de przy 100 MHz): ft 0,96 (12H, d, J = 7Hz, (CH(CH3)^), 2,72 (2H, t, J = 6Hz, NCHJ, 2,96 (2H, m, J = 7Hz, (CH(CHS)2)2), 3,38 (2H, t. J = 6Hz, OCH^, 6,65 (2H, d, J = 9Hz, proton aromatyczny w polozeniu orto do grupy OH), 6,83 (1H, q, JH4-hs = 9Hz, JH5-h7 = = 2Hz, proton w pozycji 5 pierscienia benzotiofe¬ nowego), 6.87 (2H, d, J = 9Hz, proton aromatycz¬ ny w polozeniu orto do grupy OCH2), 7,15 (2H, d, J = 9Hz, proton aromatyczny w polozeniu meta do grupy OH), 7,26 (1H, d, J = 9Hz, proton w po¬ zycji 4 pierscienia benzotiofenowego), 7,32 (1H, d, J = 2Hz, proton w pozycji 7 pierscienia benzotio¬ fenowego), 7,84 (2H, J = 9Hz, proton aromatyczny w polozeniu orto do grupy CO), 9,70 (2H, plaski s, OH). Widmo masowe o wysokiej rozdzielczo¬ sci: obliczono dla C^HajNO^: 489, 199, stwierdzo¬ no 489, 199; widmo w nadfiolecie Xmax(£) wykona¬ ne w etanolu 290 nm (32,000), absorpcja w pod¬ czerwieni w KBr przy 1605 cm-1 wlasciwa dla ukladu eneonu.Przyklad XIII. A. Wytwarzanie chlorowodor¬ ku 6-metanosulfonyloksy2r^metanosulf<)(nyio(ksyfe- lt li 20 55 «0 nylo)-3-,[4-(2-morfolinoetoksy)benzoilo]benzo(b]tio- fenu.Stosujac tok postepowania z przykladu XIIA wy¬ twarza sie produkt tytulowy, uzywajac jako zwiazków wyjsciowych 7,2 g chlorowodorku kwa¬ su 4-(2-morfolinoetoksy)benzoesowego i 5 g 6-me- tanosulfonyloksy-2-(4-metanosulfonyloksyfenylo)- benzo[b]tiofenu. Po krystalizacji otrzymuje sie 4,25 g produktu, przy czym 1,25 g oczyszcza sie za pomoca chromatografii tak, jak to opisano w przykladzie XIIA powyzej i otrzymuje 0,9 pro¬ duktu o wysokiej czystosci o temperaturze top¬ nienia 197—200°C.B. Wytwarzanie 6-hydroksy-2-(4-hydroksyfeny- lo)-3-<[4-(2-morfolinoetoksy)benzoilo]benzo[b]tiofe- nu. 3 g produktu z czesci A poddaje sie hydrolizie, przetwarza i chromatografuje w sposób opisany w przykladzie XIIB otrzymujac 1,95 g piany zól¬ tej barwy, która nie krystalizuje, ale która iden¬ tyfikuje sie jako zadany produkt na podstawie jej widma NMR (wykonanego w DMSO-df przy 100 MHz): b 2—4£(4H, m, N^CH^CH*)/)), 2,64 (2H, t, J = 6Hz, NCH^CH^OAr), 3,54 <4H, m, N(CH2- CH2)20), 4,98 (2H, t, J = 6Hz, N CH^C^OAr), 6,64 (2H, d, J = 9Hz, proton aromatyczny w polo¬ zeniu orto do grupy OH), 6,82 (1H, q, JH4-H5 = = 9Hz, JH5_H7 = 2Hz, proton w pozycji 5 pierscie¬ nia benzotiofenowego), 6,89 (2H, d, J = 9Hz, pro¬ ton aromatyczny w polozeniu orto do grupy OCHi), 7,15 (2H, d, J = 9Hz, proton aromatyczny w polo¬ zeniu meta do grupy OH), 7,23 (1H, d, J = 9Hz, proton w pozycji 4 pierscienia benzotiofenowego), 7,31 (1H, d, J = 2Hz, proton w pozycji 4 pierscie¬ nia benzotiofenowego), 7,63 (2H, d, J = 9Hz, pro¬ ton aromatyczny w polozeniu orto do grupy CO), 9,68 (1H, s, OH), 9,72 (1H, s, OH). Widmo masowe o wysokiej rozdzielczosci: obliczono dla C^H^NOfS: 475, 14533, stwierdzono 475, 14561.Przyklad XIV. A. Wytwarzanie chlorowo¬ dorku 6-acetoksy-2-(4-acetoksyfenylo)-3-|[4-(2-pipe- rydynoetoksy)benzoilojbenzo[b]tiofenu.Wytwarza sie srodek acylujacy, w postaci chlor¬ ku kwasowego, w wyniku polaczenia 26,3 g chlo¬ rowodorku kwasu 4-(2-piperydynoetoksy)-benzoeso- wego, 35,5 g chlorku tionylu i 1 kropli dwumety- loformamidu w 200 ml 1,2-dwuchloroetanu i mie¬ szania mieszaniny w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin w atmosfe¬ rze azotu. Nastepnie mieszanine odparowuje sie do sucha pod zmniejszonym cisnieniem otrzymu¬ jac zadany chlorowodorek chlorku 4-(2-piperydy- noetoksy)-benzoilu, który rozpuszcza sie w 1 lit¬ rze 1,2-dwuchloroetanu.Do roztworu dodaje sie 20 g 6-acetoksy-2-(4- -acetoksyfenylo)benzQ[b]tiofenu i mieszanine gwal¬ townie sie miesza. Nastepnie dodaje sie do niej w ciagu okolo 3 minut 73,4 g chlorku glinowego.Podczas dodawania mieszanina reakcyjna zmienia barwe na ciemnobrazowa i uwalnia sie chlorowo¬ dór. Mieszanine miesza sie w ciagu 1 godziny i wylewa na 1 litr mieszaniny wody z lodem. Roz¬ dziela sie warstwy i warstwe wodna ekstrahuje sie trzykrotnie 200 ml porcjami cieplego chloro¬ formu. Warstwy organiczne laczy sie i suszy za130 867 21 22 pomoca siarczanu magnezowego, po czym przesa¬ cza i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem otrzymujac olej barwy brazowawo-zóltej. Obec¬ nosc zadanego produktu potwierdza sie za pomo¬ ca chromatografii cienkowarstwowej (TLC) na ze¬ lu krzemionkowym eluujac go mieszanina chlo¬ roform/metanol w stosunku 9/1. Chromatografia cienkowarstwowa wskazuje, ze glówny skladnik wymywa sie przy tej samej Rf jak autentyczny 6-acetoksy-2-(4-acetoksyfenylo)-3-[4-(2-piperydyno- etoksy)-benzoilo]benzo[b]tiofen.B. Wytwarzanie 6-hydroksy-2-(4-hydroksyfeny- lo)344-{2-piperydynoetoksy)benzoilo]benzQ[b]tiofe- nu.Oleisty produkt z czesci A chlorowodorek 6-ace- toksy-2-(4jacetoksyfeaiyl!0)-SH[4-i(2-piperydy!nioetoiksy) benzoilolbenzofbitaafenu, rozpuszcza sie w 700 ml metanolu i 100 ml 5 n wodorotlenku sodowe¬ go. Mieszanine miesza sie w temperaturze pokojo¬ wej w ciagu 2 godzin, po czym odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze ponizej 40°C otrzymujac olej. Pozostalosc rozpuszcza sie w 500 ml wody i dwukrotnie przemywa 500 ml porcjami eteru etylowego. Warstwe wodna za¬ kwasza sie do odczynu pH 2 zimnym 50% roz¬ tworem wodnym kwasu metanosulfonowego, roz¬ ciencza do okolo 3 litrów i dwukrotnie przemy¬ wa 1 litrowymi porcjami eteru etylowego. Na¬ stepnie oddziela sie warstwe wodna, dokladnie odgazowuje pod zmniejszonym cisnieniem i alka- lizuje wodnym roztworem amoniaku. Otrzymana substancje stala odsacza sie i suszy pod zmniej¬ szonym cisnieniem w temperaturze 40°C otrzy¬ mujac 14,2 g surowego produktu, który chroma- tografuje sie na kolumnie o wymiarach 5 X 5 cm zawierajacej zel krzemionkowy Activity I. Pro¬ dukt eluuje sie 15% roztworem metanolu w chloroformie. Frakcje zawierajace produkt odpa¬ rowuje sie do sucha otrzymujac piane zóltej bar¬ wy, która krystalizuje sie z acetonu, w wyniku czego otrzymuje sie 11,9 g produktu, który jest identyczny z produktem przykladu XVTIB, co po¬ twierdza analiza NMR, analiza w nadfiolecie i w podczerwieni.Przyklad XV. A. Wytwarzanie chlowodorku *-benzoiloksy-2-(4-benzoiloksyfenylo)-3^[4-(2-pipe- rydynoetoksy)benzoilo]-benzo[b]tiofenu.Proces niniejszego przykladu prowadzi sie zgod¬ nie z procesem opisanym w przykladzie XIVA stosujac jako zwiazki wyjsciowe chlorek kwaso¬ wy, który otrzymuje sie z 18,9 g chlorowodorku kwasu 4-(2-piperydynoetoksy)benzoesowego oraz 20 g 6-benzoiloksy-2-(4-benzoiloksyfenylo)-benzoi[b]- tiofenu. Mieszanine reakcyjna miesza sie w ciagu 1,5 godziny, po czym przetwarza sie sposobem opisanym w przykladzie XIVA, otrzymujac zada¬ ny produkt w postaci oleju. Mala porcje surowe¬ go produktu krystalizuje sie ze skazonego alko¬ holu etylowego, w wyniku czego otrzymuje sie próbke analityczna o temperaturze topnienia 230— 233°C, której budowe potwierdza analiza NMR. & 1,30—2,50 (6H, m, NH(CH^CH2)2CH2), 2,50—3,75 <6H, m, NH (CH2CH2)2CH2 i CH2CHaN), 4,56 (2H, 11 15 41 M 55 •0 65 m, OCHaCHaN), 6,77 (2H, d, J = 9Hz, proton aro¬ matyczny w polozeniu orto do grupy OCHf), 7,10 (2H, d, J = 9Hz, proton aromatyczny w polozeniu orto do grupy OCO), 7,10—7,90 (17H, m, protony aromatyczne), 8,00—8,27 (6H, m, proton aroma¬ tyczny w polozeniu orto do grupy CO), 12,30— 12,80 (1H, plaski s, NH).B. Wytwarzanie 6-hydroksy-2-i[4-hydroksyfeny- lo-3i[4-(2-piperydynoetoksy) benzoilo]benzoj[b] tio¬ fenu.Surowy produkt z czesci A chlorowodorek 6- -benzoiloksy-2-(4-benzoiloksyfenylo)-3-[4-(2-pipe- rydynoetoksy)benzoilo]benzo[b]tiofenu laczy sie z 400 ml etanolu, 400 ml wody i 55 ml kwasu me- tanosulfonowego. Mieszanine miesza sie na lazni parowej w ciagu 72 godzin, po czym odparowuje do oleju, który rozcienczaisie woda dK okolo 6 litrów.Roztwór wodny przemywa sie dwukrotnie llitirowy- mi porcjami eteru etylowegoidokladnie 'Odgazowu¬ je pod zmniejszonym cisnieniem, oziejbiado tempera¬ tury okolo 20°C i alkalizuje do wartdscipH 8,4 wod¬ nym roztworem amoniaku. WytraconyW postaci osa¬ du produkt odsacza sie i suszy pod zmniejszonym cisnieniem, po czym krystalizuje z okolo 80 ml acetonu. Nastepnie produkt suszy sie pod zmniej¬ szonym cisnieniem w temperaturze 40°C otrzy¬ mujac 18,1 g krysztalów, które identyfikuje sie na podstawie analizy NMR, widma masowego, widma w podczerwieni i w nadfiolecie jako zasad¬ niczo identyczny z produktem przykladu XVIIB.Przyklad XVI. A. Wytwarzanie chlorowodor¬ ku 6-benzenosulfonyloksy-2n(4-benzenosulfonyloksy- fenylo)-3-![4-(2-piperydynoetoksy)benzoilo]benzo- {b]tiofenu.Chlorek kwasowy, który otrzymuje sie z 8,21 g chlorowodorku kwasu 4-(2-piperydynoetoksy)ben- zoesowego stosujac tok postepowania z przykladu XIVA laczy sie z 10 g 6-benzenosulfonyloksy-2- -(4-benzenosulfonyloksyfenylo)benza[b]tiofenu w 500 ml 1,2-dwuchloroetanu i mieszanine traktuje sie 22,9 g chlorku glinowego. Mieszanine miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu nocy i przetwarza w sposób opisany w przykladzie XIVA powyzej. Otrzymuje sie 15 g piany brunat¬ nej barwy, która nie krystalizuje. 1 g próbke su¬ rowego produktu oczyszcza sie za pomoca chro¬ matografii kolumnowej na kolumnie z zelem krzemionkowym o wymiarach 4X20 cm, jako eluent stosujac najpierw chloroformem, a pózniej 25% roztwór metanolu w chloroformie. Laczy sie frakcje zawierajace produkt i odparowuje do su¬ cha pod zmniejszonym cisnieniem otrzymujac pro¬ dukt w postaci oleju, którego budowe potwierdza maksimum absorpcji przy 1645 cm-1 w widmie w podczerwieni wskazujace na funkcyjna grupe —CO— zadanego produktu. Ponadto budowe pro¬ duktu potwierdza jego przemiana do 6-hydroksy- -2-(4-hydroksyfenylo)-3H[4-(2-piperydynoetoksy)- benzoilo]benzo)[b]tiofenu.B. Wytwarzanie 6-hydroksy-2-(4-hydroksyfenylo)- 3-[4-<2--pipeiydynofitoksybeniZOiiloJbenzo[ib]tdofenu: Oleisty chlorowodorek 6-benzenosulfonyloksy-2-130 23 -(4-benzenosulfonyloksyfenylo)-3-[4-(2-piperydyno- etoksy)benzoilo]benzo[b]tiofenu, który wytwarza sie stosujac tok postepowania z czesci A, dodaje sie do 300 ml skazonego alkoholu etylowego i 30 ml 5 n wodorotlenku sodowego w atmosferze K azotu i miesza sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 godzin. Nastepnie mieszanine odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem i pozostalosc rozpuszcza sie w 600 ml wody, która przemywa sie 800 ml eteru etylowe- u go. Warstwe wodna zakwasza sie kwasem meta- nosulfonowym do wartosci pH 2, rozciencza sie do objetosci 6 litrów dodatkowa iloscia wody i przemywa dwukrotnie 2 litrowytmd porcjami eteru etylowego. Warstwe wodna odgazowuje sie pod n zmniejszonym cisnieniem i alkalizuje wodnym roztworem amoniaku do wartosci pH 8,4. Otrzy¬ mane krysztaly zólto-brazowej barwy odsacza sie, przemywa woda i isuszy pod zmniejszonym cis¬ nieniem w temperaturze 40°C, w wyniku czego u otrzymuje sie 7,4 g spodziewanego produktu. Kon¬ cowa krystalizacja produktu z acetonu daje kry¬ sztaly jasnobrunatnej barwy, które na podstawie widma NMR, widma w podczerwieni i w nadfio¬ lecie identyfikuje sie jako zasadniczo identyczne u z zadanym produktem przykladu XVIIB.Przyklad XVII. A. Wytwarzanie chlorowo¬ dorku 6-metanosulfonyloksy-2-f[4-metanosulfonylo- ksyfenylo)-3-)[4-(2-piperydynoetoksy)benzoilo]ben- zo[b]tiofenu. lt Chlorek kwasowy, który otrzymuje sie z 2,0 g chlorowodorku kwasu 4-(2-piperydynoetoksy)ben- zoesowego stosujac tok postepowania z przykladu XIVA laczy sie z 2 g 6-metanosulfonyloksy-2-(4- -metanosulfonyloksyfenylo)benzo,[b]tiofenu w 50 ml ® dwuchlorometanu. Dodaje sie 2,4 g porcje kwasu trójfluorometanosulfonowego i mieszanine miesza sie w ciagu nocy w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna. Nastepnie mieszanine reakcyj¬ na wylewa sie na lód i roztwór wodoroweglanu *° sodowego, warstwe organiczna suszy sie za po¬ moca siarczanu magnezowego i przesacza. Prze¬ sacz odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem do piany zóltej barwy, która traktuje sie nadmia¬ rem 3(% kwasu solnego w (bezwodnym metanolu. * Mieszanine odparowuje sie do sucha pod zmniej¬ szonym cisnieniem otrzymujac piane bialej bar¬ wy, która rozpuszcza sie w 18 ml wrzacego me¬ tanolu. Roztwór oziebia sie otrzymujac 3,1 g za¬ danego produktu o temperaturze topnienia 128— 50 130°C, który identyfikuje sie za pomoca analizy NMR. 1,50—2,00 <6H, m, N—(CH^CH^CH,), 2,57—3,7« (6H, m, NHtCHiCHJiCH, i OCHfCHjN), 3,36 (3H, S, CHjSO,), 3,46 (3H, s, CH^OJ, 4,45 (2H, plaski t, J = 6Hz, OCHjCHrfT), 6,97 (2H, d, J = 9Hz, pro¬ ton aromatyczny w polozeniu orto do grupy OCHj), 7,25—7,80 (8H, m, protony aromatyczne), 8,25 (1H, d, J = 2Hz, proton aromatyczny w polozeniu orto M do atomu O i atomu s), 10,70—11,00 (1H, plaski s, NH). Absorpcja w podczerwieni w KBr dla ke¬ tonowej grupy CO pojawia sie przy 1640 cm-*.Maksima absorpcji w nadfiolecie Jtma^te) w eta¬ nolu; 273 nm ostry pik 26,000/,290 (29,500). m 867 24 B. Wytwarzanie 6-hydroksy-2-(4-hydroksyfeny- lo)-3^[4-(2npiperydynoetoksy)benzoilo]benzo[b]tio- fenu. 4 g porcje chlorowodorku 6-metanosulfonyloksy- -2-(4-metanosulfonyloksyfenylo)-3n[4-(2-piperydy- noetoksy)benzoilo]benzo[b]tiofenu laczy sie ze 100 ml skazonego alkoholu etylowego i 10 ml 5 n wo¬ dorotlenku sodowego i miesza w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 1,5 go¬ dziny w atmosferze azotu. Nastepnie mieszanine reakcyjna odparowuje sie do sucha pod zmniej¬ szonym cisnieniem i pozostalosc rozpuszcza sie w 200 ml wody i przemywa 300 ml eteru etylowe¬ go. Warstwe wodna odgazowuje sie pod zmniej¬ szonym cisnieniem, po czym przepuszcza przez nia pecherzyki azotu w celu calkowitego usunie¬ cia sladów eteru. Nastepnie mieszanine zakwasza sie 1 n kwasem solnym, po czym alkalizuje nad¬ miarem wodoroweglanu sodowego. Odsacza sie osad i przemywa go zimna woda otrzymujac 2,4 g surowego produktu. Produkt oczyszcza sie na ko¬ lumnie o wymiarach 2X30 cm zawierajacej zel krzemionkowy eiuujac go najpierw 700 ml 5% roztworu metanolu w chloroformie, a nastepnie 1 litra 10% roztworu metanolu w chloroformie.Jako pierwsze eluuja sie zanieczyszczenia, a frakcje zawierajace produkt laczy sie i odparowu¬ je pod zmniejszonym cisnieniem otrzymujac 1,78 g oleju zóltej barwy. Olej rozpuszcza sie w 6 ml acetonu, zaszczepia i oziebia w lodówce otrzymu¬ jac 1,2 g oczyszczonego produktu o temperaturze topnienia 143—147°C. Identyfikacje produktu po¬ twierdza sie w nastepujacy sposób, widmo NMR (100 MHz, w DMSO-de) 5 1,20—1,65 (6H, m, NfCHjiCH^sCH^, 2,30—2,45 (4H, m, N^CH^CH^), 2,60 (2H, t, J = 6Hz, OCH*CHjN), 4,06 (2H, t, J = = 6Hz, OCHjCHjN), 6,68 (2H, d, J = 9Hz, proton aromatyczny w polozeniu orto do grupy OH), (1H, Q» Jh4-h» = 9Hz, Jh5-h7 = 2H, proton w pozycji 5 pierscienia benzotiofenowego), 6,90 (2H, d, J = = 9Hz, proton aromatyczny w polozeniu orto do grupy OCH^CH,N), 7,18 (2H, J = 9Hz, proton aro¬ matyczny w polozeniu meta do grupy OH), 7,25 (1H, d, J = 9Hz, proton w pozycji 4 pierscienia benzotiofenowego), 7,66 (2H, d, J = 9Hz, proton aromatyczny w polozeniu orto do grupy CO), 9,72 (2H, plaski s, OH). Widmo w nadfiolecie w etano¬ lu: Amax Cs)" 290 nm (34,000). Widmo masowe M+ przy mfe 473.Przyklad XVIII. A. Wytwarzanie chloro¬ wodorku 6nmetanosulfonyloksy-2-(4-metanosulfony- loksyfenylo)-3-[4-(2-piperydynoetoksy)benzoilo]- benzo[b]tiofenu.Wytwarza sie chlorek kwasowy z 19,7 g chlo¬ rowodorku kwasu 4-(2-piperydynoetoksy)benzoeso- wego w 200 ml toluenu z 44,9 g chlorku tionylu i otrzymany chlorek kwasowy stosuje sie do acy- lowania 20 g 6Hnetanosulfonyloksy-2-(4-metanosul- fonyloksyfenylo)benzot[b]tiofenu w obecnosci 59,6 g, chlorku glinowego. Chlorek glinowy dodaje sie porcjami w ciagu 30 minut, a nastepnie miesza¬ nine reakcyjna miesza sie w ciagu 16 godzin. Na¬ stepnie wylewa sie ja na 2 litry mieszaniny wo¬ dy z lodem i produkt ekstrahuje sie z warstwy wodnej dwiema 200 ml porcjami cieplego chloro-25 "formu. Warstwy organiczne laczy sie, suszy i od¬ parowuje otrzymujac olej, który krystalizuje sie w 350 ml metanolu otrzymujac 28 g surowego produktu o temperaturze topnienia 133—135°C.B. Wytwiarzanie 6-hydrdksy-2-(4-hydroksyfenylo)-3- 44-(2-piperydynoetoksy)benzoilo]benzo[b]tiofenu. 3,6 g porcje 6-metanosulfonyloksy-2-(4-metano- sulfonyloksyfenylo)-3-[4-(2-piperydynoetoksy)ben- zoilo]benzo[b]tiofenu rozpuszcza sie w 100 ml czterowodorofuranu i 40 ml metanolu i dodaje sie 10 ml wodorotlenku sodowego. Mieszanine mie¬ sza sie w ciagu 16 godzin w temperaturze poko¬ jowej po czym przetwarza sie stosujac tok poste¬ powania z przykladu XVIIB i otrzymujac 3,5 g substancji stalej zóltej barwy. Zanieczyszczony produkt oczyszcza sie za pomoca chromatografii kolumnowej na zelu krzemionkowym eluujac go metanolem w chloroformie o gradiencie stezenia 5—30% metanolu. Frakcje zawierajace produkt odparowuje sie otrzymujac 1,85 g oleistego pro¬ duktu, który krystalizuje sie z acetonu otrzymu¬ jac 1,25 g oczyszczonego produktu o temperatu¬ rze topnienia 141—144°C.Przyklad XIX. Wytwarzanie 6-hydroksy-2- -(4-hydroksyfenylo)-3-[4-(2-pirolidynoetoksy)benzo- ilo]benzo[b]tiofenu. 6-acetoksy-2-(4^acetoksyfenylo)-3n[4-(2-pirolidy- noetoksy)benzoilo]benzo[b]tiofen otrzymany w wy¬ niku acylowania 10 g 6-acetoksy^2-(4-acetoksyfe¬ nylo)benzo[b] tiofenu chlorkiem kwasowym, który otrzymuje sie z 25 g chlorowodorku kwasu 4-<2- -pirolidynoetoksy)benzoesowego dodaje sie do 275 ml metanolu, po czym do mieszaniny reakcyj¬ nej dodaje sie 55 ml 5 n wodorotlenku sodowego.Mieszanine miesza sie w temperaurze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 45 minut, a nastepnie pod zmniejszonym cisnieniem usuwa sie rozpu¬ szczalnik. Pozostalosc rozpuszcza sie w 300 ml metanolu i dwukrotnie ekstrahuje eterem etylo¬ wym. Warstwy eterowe laczy sie i wymywa 1 n wodorotlenkiem sodowym. Warstwy wodne laczy sie i zakwasza do odczynu roztworu pH 2—3, po czym alkalizuje do wartosci pH 8. Nastepnie roz¬ twór alkaliczny kilkakrotnie ekstrahuje sie octa¬ nem etylu, laczy warstwy organiczne, suszy za po¬ moca siarczanu magnezowego, przesacza i odpa¬ rowuje pod zmniejszonym cisnieniem do substan¬ cji stalej.Po suszeniu pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze pokojowej w ciagu kilku godzin otrzymuje sie substancje stala o wadze 10,4 g.Analiza za pomoca spektroskopii NMR wskazuje, ze produktem jest zadany 6-hydroksy-2-(4-hydro- ksyfenyio)-3-[4-(2ipirolidynoetoJksy)benzoilo]ibenzo [t]tiofen, ale ze obecna jest równiez okolo rów- nomolowa ilosc octanu etylu. Wiekszosc surowe¬ go produktu uzywa sie do badania sposobu kry¬ stalizacji i oczyszczania i dlatego nie okresla sie dokladnie calkowitej wydajnosci oczyszczonego produktu. Próbke o wadze 1,02 g chromatografu- je sie na 8,0 g zelu krzemionkowego stosujac do eluowania mieszanine octan etylu/metanol w sto¬ sunku 9/1. Wymiary kolumny wynosza 3X27 «n, zbiera sie 50 ml frakcje. 0 867 26 Frakcje o numerach 13—27 stanowia olej zólta¬ wej barwy, który rozpuszcza sie w 30 ml 1 n wodorotlenku sodowego i miesza sie w ciagu 15 minut w temperaturze pokojowej. Po zakwasze- 5 niu za pomoca 32 ml 1 n kwasu solnego i zalka- lizowaniu nadmiarem stalego wodorotlenku sodo¬ wego, zbiera sie substancje stala zóltej barwy, która po wysuszeniu pod zmniejszonym cisnieniem w ciagu nocy wazy 0,57 g. Zwiazek ten jest za- 10 sadniczo czystym produktem jak to potwierdzaja dane spektralne NMR oraz widmo w nadfiolecie, a takze analiza elementarna. 1,0 g porcje surowego produktu otrzymanego wedlug sposobu opisanego powyzej chromatogra- 15 fuje sie na kolmnie o wymiarach 3X30 cm wy¬ pelnionej zelem krzemionkowym, eluujac produkt mieszanina metanol/chloroform w stosunku 1/9.Zbiera sie 50 ml próbki i laczy frakcje 13—30, od¬ parowuje sie je do sucha otrzymujac olej zóltej 20 barwy, który rozpuszcza sie w 30 ml 1 n wodoro¬ tlenku sodowego. Przez roztwór przepuszcza sie pecherzyki azotu w ciagu 15 minut, po czym do¬ daje sie lód i 32 ml 1 n kwasu solnego. Nastep¬ nie dodaje sie 8 ml nasyconego roztworu wodne¬ go go wodorotlenku sodowego i mieszanine miesza sie w ciagu 1 godziny i przesacza.Substancje stale przemywa sie woda i suszy pod zmniejszonym cisnieniem i próbke analizuje sie za pomoca NMR przy czestotliwosci 100 MIJz 30 w DMS^d* b 1,72 <4H, m, iN(CH^CHja)2, 2^68 (4H, m, N(CH*CH2)2, 2,94 (2H, t, J = 6Hz, OCH^HjN), 4,15 (2H, t, J = 6Hz, OCH*;H«N), 6,68 (2H, d, J = 9Hz, proton aromatyczny w polozeniu orto do grupy OH), 6,85 (1H, g JH4-H5 — 9HZ, Jh3p H7 — 2HZ, 35 proton w pozycji 5 pierscienia benzotiofenowego, 6,93 (2H, d, J = 9Hz, proton aromatyczny w polo¬ zeniu orto do grupy OCHgCHaN), 7,18 (2H, d, J = = 9Hz, proton aromatyczny w polozeniu meta do grupy OH), 7,25 (1H, d, J = 9Hz, proton aroma- 40 tyczny w polozeniu orto do grupy CO), 9,75 (2H, plaski s, OH).Przyklad XX. A. Wytwarzanie 6-metanosul- fonyloksy-2-(4-metanosulfonyloksyfenylo)-3-l[4-(2- -bromoetoksy)benzoilo]benzo[b]tiofenu. 1 g kwasu 4-<2-bromoetoksy)benzoesowego prze¬ prowadza sie w chlorek kwasowy i laczy sie z 1,2 g 6-metanosulfonyloksy-2-<4-metanosulfonylok- sy)benzo[b]tiofenu. 20 ml dwuchlorometanu i 0,5 50 ml kwasu trójfluorometanosulfonowego. Mieszani¬ ne miesza sie w temperaturze wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna, w ciagu nocy, po czym wylewa sie mieszanine lodu z woda. Oddziela sie warstwe or¬ ganiczna, przemywa roztworem weglanu sodowe¬ go, suszy i odparowuje pod zmniejszonym cisnie¬ niem otrzymujac 2,1 g oleju brazowej barwy.Olej chromatografuje sie na kolumnie o wy¬ miarach 4X8 cm zawierajacej zel krzemionko¬ wy, stosujac jako eluent mieszanine toluen/octan etylu w stosunku 9:1 i frakcje zawierajace pro¬ dukt laczy sie i odparowuje pod zmniejszonym cisnieniem otrzymujac 1,8 g oczyszczonego produk¬ tu w postaci oleju. Produkt identyfikuje sie na podstawie jego jonu MH+, m/je 626, w widmie ma¬ sowym oraz na podstawie maksimum absorpcji w27 widmie w podczerwieni, w chloroformie, przy 1645 crar-* wlasciwego dla grupy o wzorze CO. Mala próbke krystalizuje sie z metanolu otrzymujac kry¬ sztaly bialej barwy o temperaturze topnienia 105—107°C.B. Wytwarzanie chlorowodorku 6-metanosulfo- nyloksy-2-(4-metanosulfonyloksyfenylo)-3-[4-<2-pi- rolidynoetoksy)benzoilo]benzo[b]tiofenu. 1,19 g porcje produktu z czesci A, 20 ml bez¬ wodnego dwumetyloformamidu i 3,4 g swiezo de¬ stylowanej pirolidyny umieszcza sie w kolbie w temperaturze 25°C, po czym dodaje 100 mg sprosz¬ kowanego jodku potasowego i mieszanine miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu 1 godziny.Nastepnie mieszanine odparowuje sie pod zmniej¬ szonym cisnieniem, dodaje 25 ml nasyconego wod¬ nego roztworu wodoroweglanu sodowego i mie¬ szanine ekstrahuje sie dwukrotnie 25 ml porcja¬ mi octanu etylu. Ekstrakt przemywa sie piecio¬ krotnie 20 ml porcjami roztworu wodnego chlorku sodowego i suszy sie za pomoca siarczanu magne¬ zowego, po czym odparowuje do oleju brazowej barwy. Olej rozpuszcza sie w 25 ml kwasu solne¬ go w metanolu, który otrzymuje sie dodajac 10 ml chlorku acetylu do 100 ml metanolu w atmo¬ sferze azotu w temperaturze 0°C. Nastepnie mie¬ szanine odparowuje sie do sucha pod zmniejszo¬ nym cisnieniem i otrzymana piane krystalizuje sie ze skazonego alkoholu etylowego otrzymujac 1,07 g krysztalów o temperaturze topnienia 206— 207°C. Produkt przeprowadza sie w pochodna hy¬ droksylowa sposobem z przykladu VIIIB.Przyklad XXI. Wytwarzanie chlorowodorku 6-metanosulfonyloksy-2-(4-metanosulfonyloksyfe- nylo)-3-'l4^(2^piperydynoetoksyJbenzoilo]benzo[b]- tiofenu. 1,5 g porcje 6Hmetanosulfonyloksy-2-(4-metano- sulfonyloksyfenylo)-3^[4-<2-bromoetoksy)benzoilo]- benzo[fo]tiofenu (produktu z przykladu XXA) la¬ czy sie z 5 ml piperydyny, 25 ml bezwodnego dwumetyloformamidu i 150 mg jodku potasowego.Mieszanine miesza sie w temperaturze pokojowej w ciagu 2 godzin i odparowuje do sucha pod zmniejszonym cisnieniem. Do pozostalosci dodaje sie 25 ml nasyconego roztworu wodnego wodoro¬ weglanu sodowego i mieszanine ekstrahuje sie dwiema 25 ml porcjami octanu etylu. Warstwy or¬ ganiczne laczy sie i przemywa piec razy 20 ml porcjami wodnego roztworu chlorku sodowego, suszy za pomoca siarczanu magnezowego i odpa¬ rowuje do sucha otrzymujac olej brazowej bar¬ wy. Do oleju dodaje sie 50 ml 3% roztworu chlo¬ rowodoru w metanolu i mieszanine ponownie od¬ parowuje sie do sucha. Nastepnie dodaje sie do niej 10 ml metanolu i mieszanine ogrzewa sie i odparowuje do okolo 8 ml. Mieszanine nastepnie Oziebia sie i wytraca sie z niej osad, oczyszczone¬ go produktu o temperaturze topnienia 128—130°C.Otrzymuje sie okolo 1,6 g oczyszczonego produk¬ tu. Produkt ten przeprowadza sie w pochodna hy¬ droksylowa stosujac tok postepowania z przykla¬ du XVTIB.Przyklad XXII. A. Wytwarzanie 6-metano- sulfotiyIoksyfenylo)-3-[4-<2^chloroetoksy)benzoilo]- benzoi[bJtiofemi. 867 28 Chlorek kwasowy, który otrzymuje sie z 1,1 g kwasu 4-(2-chloroetoksy)benzoesowego stosujac tok postepowania z przykladu XIVA, laczy sie z 1,2 g 6-metanosulfonyloksy-2^(4-metanosulfonylo- ksyfenylo)benzo[b]tiofenu w 25 ml 1,2-dwuchloro- etanu w obecnosci 0,5 ml kwasu trójfluorometano- sulfonowego. Mieszanine miesza sie w temperatu¬ rze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 2 go¬ dzin, po czym wylewa na mieszanine lodu z wo- 0 da. Oddziela sie warstwe organiczna, ekstrahuje roztworem wodoroweglanu sodowego, suszy za po¬ moca siarczanu magnezowego i zateza pod zmniej¬ szonym cisnieniem otrzymujac 1,9 g zanieczyszczo¬ nego produktu. Po chromatografowaniu na kolum- 15 nie o wymiarach 4X8 cm zawierajacej zel krze¬ mionkowy i eluowaniu mieszanina toluen-octan etylu w stosunku 9:1 otrzymuje sie 1,2 g zanie¬ czyszczonego pólproduktu, który krystalizuje sie z metanolu otrzymujac krysztaly bialej barwy o 20 temperaturze topnienia 123—124°C. Maksimum absorpcji dla grupy ó wzorze CO pojawia sie przy 1650 cm-1 w. widmie w podczerwieni wykonanym w chloroformie.B. Wytwarzanie chlorowodorku 6-metanosulfo- ti nyloksy-2-(4-metanosulfonyloksyfenylo)-3-[4-(2-pi- perydynoetoksy)benzoilo]benzo[b]tiofenu. 0,58 g porcje 6jmetanosulfonyloksy-2-(4-metano- sulfonyloksyfenylo)-3-([4-(2-chloroetoksy)benzoilo]- benzo[b]tiofenu laczy sie z 20 ml dwumetylofor- 30 mamidu, 4,8 ml piperydyny i 100 mg jodku pota¬ sowego i mieszanine miesza sie w ciagu nocy w temperaturze 40°C, a nastepnie w temperaturze 50°C w ciagu 2 godzin. Mieszanine odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem do oleju brazowej 35 barwy i olej przetwarza sie wlewajac go do 50 ml nasyconego wodnego roztworu wodoroweglanu so¬ dowego i otrzymana mieszanine dwukrotnie eks¬ trahuje 40 ml porcjami octanu etylu. Warstwy organiczne laczy sie, przemywa dwukrotnie 100 ml 40 porcjami nasyconego ' roztworu wodnego chlorku sodowego i zateza pod zmniejszonym cisnieniem do oleju. Do oleistej pozostalosci dodaje sie 50 ml 3 PL PL PL PL PL PL PL PL