HU191353B - Process for preparing 3-/4-/ amino-ethoxy/-benzoyl/ /benzo/b/-thiophenes - Google Patents

Description

A találmány tárgya a gyógyszerészethez tartozó új előnyös eljárás 6-hidroxi-2-(4-hidroxi-fcnil)-3-/4-(2-aniino-etoxi)-bcnzoil/-benzo[b] tiofémek előállítására. A találmány szerinti eljárás során néhány különösen előnyös hidroxil-védőcsoportot használtunk, és a termékeket kiváló hozammal állítottuk elő.

A találmány szerinti eljárás során az (I) általános képletű vegyületeket vagy azok fiziológiailag elfogadható savaddíciós sóit, ahol R¹ és R² jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, vagy együttesen egy 4—6 szénatomszámú polimetilén-, -(CH2)2O(CH2)2- vagy -CH2CH(CH3)CH2CH2-csoport, állítjuk elő a (II) általános képletű vegyűletet, ahol R³ jelentése -COR^s-csoport vagy —SO2R⁵-csoport, R⁵ jelentése 1-4 szenatomszámú primer- vagy szekundcr-alkil-csoport, vagy fenilcsoport, (III) általános képletű vegyületekkel, ahol R⁷ jelentése X-csoport vagy —NR’R²-csoport, X jelentése klóratom vagy brómatom, R^e jelentése klóratom, brómatom vagy jódatom, történő Friedel -Crafts-eljárással végrehajtott acilezésével, majd, amennyiben R⁷ jelentése X-csoport, annak (IV) általános képletű aminocsoporttal való helyettesítésével, és a kapott vegyület hidrolízisével.

A találmány szerinti védőcsoportokat alkalmazva az ismer* eljárásokéhoz viszonyítva a kitermelés lényegesen magasabb. Ezenkívül a 3-metil-pirrolidino-vegvületek újak.

Az előző általános leírásban alkalmazott általános elnevezések szokásos jelentésüek. Például az 1-4 szénatomszámú primer- vagy szekunder-alkil-csoportok alatt metilcsoportot, etilcsoportot, propilcsoportot, s-butil-csoportot, i-butil-csoportot és hasonló csoportokat értünk. Az 1-4 szénatomszámú alkilcsoport elnevezés alatt a fenti csoportokon kívül a t-butil-csoportot is értjük. A 4-6 szénatomszámú polimetiléncsoport elnevezés a tetrametiléncsoportot, pentametiléncsoportot és a hexametiléncsoportot jelentheti.

A találmány szerinti eljárással előállított legtöbb vegyület szerepel Jones és Suarez 4.133,814 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásában, ahol több előállítási eljárásukat is leírták. E szabadalmi leírásban alkalmazott eljárásokban fenacil-, halogén-fenacil- és alkil-védőcsoportokat alkalmaztak. A jelen találmány szerinti eljárás sokkal előnyösebbnek bizo2 nyúlt, mint a fent idézett szerzők eljárása. Hidroxilvédőcsopcrtként számos csoportot alkalmaztak. Az általánosan használt, J. F. W. McOmie által szerkesztett „Protective Groupe in Organic Chemistry” című, 1973ban a Plenum Press, New York, kiadónál megjelent kézikönyv 3. és 4. fejezete ezt a kérdést vázlatosan taglalja. Különböző típusú védőcsoportot említenek, mint például alkiCsoportokat, benzoilcsoportokat, triaril-metil-csoportokat, trimctil-szilil-csoportokat, acctátokat, ketálokat, több észtertípust, mint szubsztituált észtercsoportokat, például haloacetátokat, fenoxiacetátokat, karbonátokat, szulfonátokat, benzilidénacetátokat, benzoátokat és szubsztituált benzoátokat.

A találmány szerinti eljárással előállítható termékek jellemző csoportját mutatjuk be a következőkben, abból a célból, hogy az eljárás célja jól érthető legyen.

6-hidroxi-2-/4-hidroxi-fenil/-3-/4-(2-dimetilamino-etoxi)-benzoil/-benzo[b] tiofén

2- /4-(2-(etiI-metiI-amino)-etoxi)-benzoiI/6-hidroxi-2-/4-hidroxi-fenil/-benzoil[b] tiofén

3- /4-(2-(etil-izopropil-amino)-etoxi)-benzoil/-6-hidroxi-2-/4-hidroxi-fc!si!/-bcnzo(b] tiofén

3-/-(2-(dibutil-amino)-etoxi)-bcnzoil/-6-hidroxi-2-/4-hidroxi-fenil/-benzo[b] tiofén

6-hidroxi-2-/4-hidroxi-fenil/-3-(4-/2-{(l-metil-propil)-metil-amino)-etoxi-benzoil}-benzo(b] tiofén

6-hidroxi-2-/4-hidroxi-fenil/-3-(4-/2-(d-/2-metil-propil)-amino)-etoxi/-benzoil)-benzo[b] tiofén

6-hidroxi-2-/4-hidroxi-fenil/-3-(4-/2-pirrolidino-etoxi/-benzoil)-benzo[b] tiofén 6-hidroxi-2-/4-hidroxi-feníl/-3-(4-/2-piperidino-etoxi/-benzoil)-benzo[b] tiofén 6-bidroxi-2-/4-hidroxi-feni!/-3-(4-/2-morfolino-etoxi/-benzoil)-benzo [b] tiofén 6-hidroxi-2-/4-hidroxi-fcnil/-3-/4-(2-hcxamctÍlénimino-etoxi)-benzoil/-benzo[b] tiofén

A találmány szerinti eljárás előnyösen olyan vegyületek előállítására alkalmas, amelyekben R¹ és R^z jelentése együttesen tetramctiléncsoport vagy pcntamctiléncsoport.

A találmány szerinti acilezési eljárás a találmány tárgya.

A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek szintézise a kiindulási védett dihidroxi-benzo-tiofén fent leírt acilező ágenssel történő acilezésével, majd a védőcsoportok eltávolításával történik. Elsőként a védett kiindulást anyagok előállítását, ezután az acilezési eljárást, az acilező reagenseket, végül a védőcsoport eltávolításának lépését ismertetjük.

A szokásos kiindulási anyag a 6-hidroxi-2-/4-hidroxi-fenil/-benzo[b] tiofén. Ennek előállítását a példák között ismertetjük.

A szintézist megelőző lépés a hidroxilcsoportok védőcsoporttal való ellátása az (A) reakcióvázlat értelmében.

A --COR⁵ és -SO₂R⁵ védőcsoportokat az irodalomban leírt eljárás szerint vezetjük be a dihidroxi vegyületbe. Például abban az esetben, ha —COR⁵ védőcsoportot kívánunk bevezetni, a dihidroxi vegyűletet savkloriddnl, savbromiddnl, snvnitrillel, snvnziddnl vagy megfelelő savanhidriddel, illetve vegyes savanhidriddcl reagáltatjuk. A reakciót alkalmasan vagy bázikus oldószerben, mint például piridinben, lutidinben, kinolin-23

191 353 bán, izokinolinban, vagy tercier-amin oldószerben, mint például trietilaminban, tributilaminban, metil-piperidinben vagy hasonló oldószerben hajtjuk végre. A reakciót inért oldószerben, mint például etilacetátban, dimetilformamidban, dimetilszulfoxidban, dioxánban, dimetoxietánban, acetonitrilben, acetonban, metil-etil-ketonban vagy hasonló oldószerekben is végrehajthatjuk legalább egy ekvivalens savmegkötő, például tercier-amin alkalmazása mellett. Kívánatos esetben acilező katalizátorok, például 4-dimetilamino-piridin vagy

4-pírrolÍdino-piridin is alkalmazhatók. Általános leírás található erről Hasiam, Tetrahedron, 36, 2409-33 (1980) közleményében. A -COR⁵ védőcsoporthoz vezető acilezési eljárást mérsékelt, —25-től 100 °C-ig terjedő hőmérsékleten hajtjuk végre.

A hidroxilcsoportok hasonló acilezése a megfelelő karbonsavak savkatalizált, inért oldószerben vagy anélkül végrehajtott reakciójával is elvégezhető. Az alkalmazott savkatalizátorok kénsav, polifoszforsav, metánszulfonsav és hasonlók lehetnek.

A -COR⁵ védőcsoport a megfelelő savból képzett aktív észterek segítségével is bevezethető. Ilyen észterek képezhetők például diciklohexil-karbodiimid, acil-imidazolok, nitrofenolok, pentaklórfenol, N-hidroxi-szukcinimid és 1-hidroxi-benzotirazol segítségével. Például a Bul. Chem. Soc. Japan, 38, 1979 (1965) és a Chem. Bér., 788 és 2024 (1970) közlemények eljárásai szerint.

Más módszerek is ismertek, például Shioiri és Hamada, J. Org. Chem. 43, 3631-32 (1978) eljárása, amely vegyes foszforvegyület anhidrideket alkalmaz, illetve Narasaka és munkatársai Chem. Let., 763-66 (1977) eljárása, amely 2-haIogén-heterocilusokat, mint 2-klór-piridint használ, valamint tiolésztereket felhasználó más eljárások.

Valamennyi fent idézett eljárás -COR⁵ védőcsoport bevezetése céljából a fent megadott oldószerekben hajtható végre. Azokban az esetekben, amelyekben sav melléktermék nem keletkezőt, természetesen nem szükséges savmegkötő szert alkalmazni.

Ezeken túlmenően más eljárások is alkalmazhatók, például R⁵ -csoporttal szubsztituált ketén segítségével, a fent megadott inért oldószerek valamelyikében alacsony, —30...-25 °C közötti hőmérsékleten végrehajtott reakció. A dihidroxi vegyületet ezen túlmenően dianionjává is alakíthatjuk erős bázis, mint nátrium-hidroxid, nátrium-metilát, káliumhidrid, nátriumhidrid, butillítium vagy hasonlók segítségével, abból a célból, hogy a fent említett reagensekkel teljesebb reakciót adjon. Az anionos módszerrel végrehajtott védőcsoport-bevezetési reakcióban, amelyet a fent megadott inért oldószerben hajthatunk végre, bázis és katalizátor alkalmazása nem szükséges. A reakció hőmérséklete -30...-50 °C közötti.

Amennyiben -SO₂R⁵ védőcsoport bevezetése a cél, a kiindulási dihidroxi vegyületet megfelelő szulfonsavszármazékkal, például szulfonil-kloriddal, szulfonil-bromiddal, szulfonil-ammónium-sóval reagáltatjuk, amint ez King és Manoir, J. Am. Chem. Soc. 97, 2566-67 (1975) közleményében megtalálható. A dihidroxi vegyületet reagáltathatjuk a megfelelő szulfonsav-anhidriddel is. Ezeket a reakciókat a korábban savhalogenidekre é hasonló reaktánsckra megadott reakciókörülmények között hajtjuk végre.

Az —SO₂R⁵ védőcsoport bevezetése történhe t a dihidroxi vegyüld és a megfelelő szubsztituált szulfén reakciójával is, amelyet a szubsztituált kdének reakcióival azonos körülmények között hajtunk végre, valamennyi szulfonáthoz vezető reakció végrehajtható az előzetesen kialakított dihidroxi vegyűlet dianionból kiindulva is.

Az előnyösen alkalmazható védett kiindulási anyagokban R³ jelentése metánszulfonil-csoport, acetilcsoport, benzoilcsoport és bcnzol-szulfonil-csoport. Ugyancsak előnyösen alkalmazható védőcsoporttal ellátott kiindulási anyagok azok, amelyekben R³ jelentése COR⁵-csoport vagy -SO₂R⁵-csoport, ahol R⁵ jelentése 1—4 szénatomszámú primer vagy szekunder alkilcsoport és fenilcsoport.

A védett kiindulási anyag acilezése vagy olyan acilező ágenssel hajtható végre, ami már tartalmazza a végtermék amino-etoxi-csoportját, vagy olyannal, ami ennek prekurzorát tartalmazza. Az acilezést a B és C reakcióvázlatok értelmében hajtjuk végre. Az acilezőszereket az alábbiakban részletesen ismertetjük.

A B és C reakcióvázlatok szerinti acilezési reakció a szokásos módon végrehajtható Friedel-Crafts szerinti acilezés. Katalizátorként a Friedel-Crafts-reakciókban vagy Lewis-savakat, vagy protonsavakat alkalmazhatunk. Az alkalmazható katalizátorokról kiváló összefoglalás található Oláh, „Friedel Crafts and Related Reactions” c. könyve I. kötete III. és IV. fejezetében, amely az Interscience Publ., New York, London and Sidney kiadónál 1963-ban jelent meg.

Mint Oláh kifejtette, a klasszikus Friedel-Craftskatalizátorok a Lewis-savak voltak. így az olyan fémhalogenidek, mint az alumítiiumklorid, alumíniumbromid, cinkklorid, bórtrifluorid, bórtriklorid, bórtribromid, titántetraklorid, titántetrabromid, ónklorid, ónbromid, bizmuttiikksrid és vas(IU)klorid jól ismert és ebben az acilezési reakcióban is, különösen a B reakcióvázlat szerinti megoldásban, jól felhasználható katalizátorok. A protonsav katalizátorok is felhasználhatók ebben az acilezési reakcióban, különösen ha az a C út szerint történik. Ilyen katalizátorok a foszforsav, polifoszforsav, perklórsav, klórszulfonsav, alkilszulfonsavak, mint a metánszulfonsav és az etánszulfonsav, toluolszulfonsav és benzolszulfonsavak, kénsav, klórecetsav és trifluorecetsav. Az acilezés előnyösen alumíniumklorid vagy trifluormetánszulfonsav katalizátor alkalmazásával hajtható végre.

Az acilezést közönségesen bármely oldószerben vagy inért oldószerben végrehajthatjuk, amelyet a reakció körülményei között a reaktánsok nem támadnak meg. Például alkalmazhatók halogénezett oldószerek, mint diklórmetán, 1,2-diklóretán, kloroform és hasonlók, aromás oldószerek, mint benzol, klórbenzol és hasonlók, alkánok, mint petroléter, hexán és hasonlók, nitrált szénhidrogének, mint nitrobenzo! és nitroalkánok.

Azt találták, hogy a Friedel-Crafts-reakció során alkalmazott körülmények között a toluol viszonylag könnyen acileződik, így amennyiben egy korábbi lépésben ezt alkalmaztuk oldószerként, a katalizátorveszteség elkerülése érdekében a lehető legteljesebb mértékben el kell távolítani a kiindulási anyagból.

Az acilezési reakciót szobahőmérséklet és 100 °C hőmérséklet közötti hőmérséklcthatárok között, a protonsavval, trifluormetánszulfonsawal, katalizált reakciók esetében előnyösen a visszafolyatás közben történő

191 353 forralás hőmérsékletén, a Lewis-sav katalizált reakciók esetében előnyösen szobahőmérsékleten hajtjuk végre.

Az acilező ágens a megfelelő benzoesav aktivált formája, amelyben R⁶ jelentése jódatom, klóratom vagy brómatom.

A legelőnyösebben alkalmazható acilező ágensek a

4-(2-piperidino-etoxi)-benzoil-klorid, 4-(2-piperidino-etoxi)-benzoil-bromid, (2 pirrolidino-etoxi)benzoil-klorid, (2-pirrolidino-etoxi)-benzoil-bromid, 4-/2-(3-metil-pirrolidino)-etoxi/-benzoil-kIorid és a 4-/2-(3~melil-pirrolidino)-etoxi/-benzoiI-bromid.

Amennyiben az alap oldalláncot a B reakcióvázlat zetint vezetjük be a kiindulási anyagba, előnyösen kis telcslegő (1,05—1,5 mól) megfelelő benzoíl-haiogenid aciiezőszert, ehhez képest kis feleslegű Friedel—Craftskatalizátort, mint trifluormetánszulfonsav. fluorszulfonsav, p-toluolszulfonsav, valamilyen díhalofoszforsav, koncentrált kénsav, alkalmazunk. Λ találmány szerinti eljárás ugyancsak előnyös megvalósítási módja az acilező ágens benzoil-halogenid vagy feleslegben való <1,5-3,5 mól) alkalmazása igen nagy feleslegű (1-12 mól) alumíniumklorid vagy más Lewis-sav, mint alumíniumbromid vagy hasonlók alkalmazása mellett.

A C úton megvalósított acilezés során az acilezést előnyösen a fent definiált erős savak valamelyikének jelenlétében hajtjuk végre. A reakcióban nem szükséges ekvivalens mennyiségű sav alkalmazása, katalitikus mennyiség elegendő. Az aciiezési reakciót előnyösen Inért halogénezett oldószerben, például kloroformban, diklórmetánban, benzolban, 1,2-diklóretánban vagy hasonló oldószerben hajtjuk végre. Az acilczési reakció általános leírása található meg Effenberger, Angew. Chem. int. Ed. EngL, 19, 151-230 (pontosabban í 63- 5), (> 980) közleményében.

Amennyiben a kiindulási anyag aciíezését a C reakiőúton hajtjuk végre, a termék aminocsoportját ezt követő helyettesítési lépésben kell bevezetni az A csoport megfelelő szckunder-amino-csoporttal való helyetxsítése segítségével. Az A csoport valamilyen hasadó, söpört, etcByőfvn kióratom vagy brómatom, amit könnyen lehet aminokkal helyettesíteni az ismert eljárások alkalmazása révén.

Például a helyettesítési reakciót keton típusú oldószerekben, mint aceton vagy mctil-ctil-keton, ész.ter típusú oldószerekben, mint etilacetát, propilformiát, alkoholokban, mint metanol, etanol, nitrilekben, mint acetonifril, amidokban, mint dimetilacetamid, dimetilformamid, inért oldószerekben, mint hexametilfoszforamid. savmegkötő szerek, mint afkálifémkarbonátok, hidrokarbonátok. és hasonló anyagok jelenlétében hajthatjuk végre. Legalább egy, előnyösen egynél kevéssel íőbb ekvivalens savmegkötő alkalmazása szükséges. A helyettesítési reakció szobahőmérsékleten vagy kissé magasabb hőmérsékleten, ami szobahőmérséklettől a reakcióelegy visszafolyatás melletti forralásának hőmérsékletéig terjedhet, hajtható végre.

A helyettesítési reakció előnyösen katalitikus menynyisegű jodid jelenlétében hajtható végre, ami a helyettesítési reakciót katalizálja. Amennyiben jodid katalizátort alkalmazunk, a reakció hőmérséklete alacsonyabb, 0 °C-tól előnyösen szobahőmérsékletig terjed, de kívánt esetben magasabb hőmérséklet is alkalmazható.

Ezen túlmenően az aminból igen erős bázis, mint nátriumhidrid, vagy valamilyen alkillítium alkalmazásával előzetesen aniont képezhetünk. Az anion alkalmazása nem változtatja meg a reakció végrehajtását, csupán savmegkötő alkalmazása nem szükséges.

Λ találmány szerinti eljárással a dihklroxi céfvcgyülctet az acilezett termék R³ védőcsoportjainak eltávolításával kapjuk meg. Mind a -COR®, mind az -SO₂R⁵ védöcsoport erős vagy közepesen erős bázisok segítségével végrehajtott hidrolízissel eltávolítható. Az alkalmazható bázisok például lehetnek alkálifém-hidroxidok, a reakció hőmérséklete szobahőmérséklettől kb. KX) °C-ig terjedhet. Természetesen legalább két ekvivalens bázis alkalmazása szükséges. A hidrolízis alkalmasan hidroxilcsoportot tartalmazó oldószerekben, mint például vizes alkanolokban hajtható végre. A reakció végrehajtható bármely hidrolízishez alkalmazható más oldószerben, például polialkoholokban, mint etilénglikol, éterekben, mint tetrahidrofurán és hasonlók, ketonokban, mint aceton és mctil-ctil-keton, vagy más, vízzel elegyedő poláros oldószerben, mint dimetilszulfoxid is. A metanol és tetrahidrofurán oldószerkeverék előnyösen alkalmazható erre a célra szobahőmérsékleten. A hasítást más bázisok, például nátrium-metilát, nátrium-t-butiiát, hidrazin, hidroxilamin, ammónia, alkálifém-amidok, szekunder aminok, mint dietilamin és hasonlók segítségével is elvégezhetjük. Azokban az esetekben, amelyekben igen erős bázist alkalmazunk, a reakció megfelelő sebességgel hajtható végre 0 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten.

A hídról ízislépés jól megvalósítható kétfázisú reakcióclegyben alkalmazott bázis és fázis transzfer katalizátor segítségéve! is. Ilyen katalizátorok lehelnek tetraalkil-ammónium hatogenidek vagy kronaéterek, mint például a dicik!ohexil-18-koronaéter-6.

A —COR⁵ védőcsoport eltávolítása savkatalizált hidrolízissel is könnyen végrehajtható. A savkatalizátor például metánszulfonsav, sósav, hidrogénbromid, kénsav, hidrogénbromid-eeetsav keverék, vagy savas ioncserélő gyanta lehet. A savkatalizált hidroxilcsoport tartalmú oldószerekben, például vízben, alkanolokban. vizes alkanolokban, tetrahidrofurán-metanoi keverékben hajthatjuk végre. A hidrolízist előnyösen a keverék visszafolyatás melletti forralási hőmérsékletén, amenynyiben különösen erős savat alkalmaztunk, megfelelően szobahőmérsékleten hajtjuk végre.

Amennyiben az acilezett terméket a C reakcióúton állítottuk elő, a helyettesítési reakciót akár a védőcsoport eltávolítása előtt, akár az után is végrehajthatjuk.

Valamennyi fent felsorolt rcakciólépcs elfogadható termeléssel játszódik le a reaktánsok sztőchiometrikus mennyiségének alkalmazása esetében, kivéve a jelzett esetekben, amikor más arány alkalmazandó. Mint általában, a jobb termelést valamelyik, praktikusan az olcsóbb reaktáns feleslegbeni alkalmazásával érjük el. Például a hidroxilcsoport védési reakciójában gazdaságosan az acilező vagy szulfonáló ágens feleslegét alkalmazzuk a reakció teljessé tételéhez és nem a drágább kiindulási dihidroxi vegyűlet feleslegét. Alkalmasan 1-25 % közötti felesleget alkalmazunk.

A vegyületeket gyakran savaddíciós sé formájában nyerjük ki. A savaddíciós sók előállítása a szokásos szerves kémiai eljárás szerint a találmány szerinti eljárással előállított vegyűlet és a megfelelő sav reakciójával történik. A savaddíciós sók alacsony hőmérsékle-47

191 353

A találmány szerinti eljárást az alábbi példákon részletesen ismertetjük. Az előállított vegyületek többségét

NMR analízissel azonosítottuk. Ezt 100 MHz készüléken deuterokloroform oldószer alkalmazásával végeztük, hacsak másképp nem jelöljük.

A találmány szerinti eljárás leírásában a hőmérsékletértékeket Celsius-fokban adjuk meg. Minden mennyiséget, arányt, koncentrációt és hasonló értéket az oldószer mennyiségének függvényében adunk meg, amit lé:fogategységben fejezünk ki.

ten, gyorsan, jó termeléssel keletkeznek és gyakran egyszerűen a szintézis végső lépésében előállított termék savas mosással történő izolálása révén állítjuk elő ezeket. Például savaddíciós sókat képezhetünk az alábbi szerves és szervetlen savakkal: hidrogénbromid, hidrogénjodid, szulfonsavak, amik lehetnek metánszulfonsav, naftolszulfonsav és toluolszulfonsav, kénsav, salétromsav, foszforsav, borkősav, pirokénsav, metafoszforsav, borostyánkősav, hangyasav, ftálsav, tejsav, előnyösen sósav, citromsav, benzoesav, maleinsav, ccetsav vagy propionsav. A sóképzésre használt savat alkalmas szerves oldószerben, például vizes szerves oldószerben, mint alkanol, keton vagy észter oldjuk. A savaddíciós só előnyös előállítási eljárása során a szabad bázist megfelelő oldószerben oldjuk és az oldaton hidrogénkloridot buborékoltatunk át.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek ösztron-, antiösztron- és androgén-terápiában alkalmazhatók. Eszerint kiválóan alkalmasak a patologikus endokrin szervezetek kezelésére, amennyiben azok állapota részben vagy teljesen az ösztron vagy androgén szinttel kapcsolatos. Ezek körébe tartozik az emlőrák, az emlőfibróma, prosztatarák és a jóindulatú prosztatalúltcngés.

A 4,133,814 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint egyes vegyületek alkalmasak rákellenes és fogamzásgátló szerként való alkalmazásra. A találmány szerinti eljárással előállított 6-hidroxi-2-(4-hidroxi-fenil)-3-/4-(2-piperidino-etoxi)-benzoil/-benzo[b] tiofén előnyös antiösztrogén, illetve antiandrogén alkalmazását Charles D. Jones Antiestrogenic and Antiandrogenic Benzothiopene című szabadalmi leírásában - amelyet a jelen leírással azonos napon nyújtott be - részletesen ismerteti.

Az emberi szervezetben alkalmazott dózisa a vegyületeknek eléggé változó. Megjegyzendő, hogy a dózist módosítani kell, amennyiben a vegyületet laurcát savaddíciós só formájában alkalmazzuk, mert ebben az esetben a savkomponens a molekulasúly jelentős hányadát képviseli. A hatásos dózis értéke általában 0,05 mg/kg/nap—50 mg/kg/nap között változhat. A dózis előnyösen 0,1 mg/kg/nap—10 mg/kg/nap értékű, legelőnyösebben 0,1 mg/kg/nap—5 mg/kg/nap értékű. Természetesen gyakran célszerű a napi dózis részletekben, különböző napszakokban való bejuttatása.

A vegyület beadagolásának módja nem meghatározó szerepű. Általában étkezés során adhatók be és így orálisan beadható kiszerelésnek. Azonban egyaránt alkalmazhatók bőrön át (perkután) vagy végbélkúp formájában is.

A vegyűleteket gyógyszerészetileg elfogadható formában szerelik ki. Alkalmazhatók tabletta, rágható tabletta, kapszula, oldatok, emésztőszervekben felszívódó (parenterális) oldatok, pasztilla, kúp vagy szuszpenzió fórmában. A kiszerelési formák a napi dózist vagy annak meghatározott részét tartalmazhatják egy dózisegységben, ami lehet egy tabletta vagy kapszula, vagy adott folyadékmennyiség. A kiszerelt formák 0,000006 % — 60 % mennyiségnyi hatóanyagot tartalmazhatnak a dózis és a kiszerelési forma függvényében.

A vegyületek aktivitása nem függ a kiszerelési formától, illetve a kiszerelt formában lévő konccnlráriójuktól. így a kiszerelési forma a gazdaságosság és a kényelmesség szempontjai alapján tetszés szerint megválasztható.

I. példa

6-hidroxi-2-(4-hidroxi-fenil)-benzo[b] tiofén

100 g 3-metoxi-tiofcnolt és 39,1 g nálriumhidroxidot 300 ml vízben oldunk és az oldatot 750 ml denaturált etanollal egyesítjük, majd a lombikot hűtőfürdőbe helyezzük. Ezután az elegyhez kis részletekben 164 g α bróm-4-metoxi-acetofenont adunk, majd az elegyet a beadagolás befejezése után 10 percig a hűtőfürdőben cs 3 óráig szobahőmérsékleten keverjük. Ezután az oldószert vákuumban lcdesztilláljuk és 200 ml vizet adunk a reakcióelegyhez. Az elegyet etilacetáttal extraháljuk, a szerves fázist v ízzel, kétszer vizes nátriumhidrogénkarbonát oldattal, kétszer nátriumklorid oldattal mossuk, A szerves fázist ezután magnéziumszulfáton szárítjuk, leszűrjük és az oldószert ledesztilláljuk. 202 g nyers a-(3~metoxi-tiofenil)-4-metoxi-acetofenont kapunk, amiből metanolból történő átkristályosítás és hexánnal történő mosás után 158 g tisztított termék nyerhető. Op.: 53 °C.

A kapott közbenső termékből 124 g-ot kis adagokban 85 C- on 930 g polifoszforsavhoz adagolunk. A beadagolás során a hőmérséklet 95 °C-ra emelkedik. A reakcióelegyet a beadagolás befejezése után 30 percig 90 °C-on keverjük, majd külső hűtés közben további 45 percig keverjük. Ezután 1 liter jeget adunk az elegyhez, miközben külső jeges hűtést is alkalmazunk, hogy a jég megolvadásával végbemenő savhígítás hőmérsékletét szabályozzuk. További 500 ml vizet adunk a keverékhez és a kivált világos rózsaszínű csapadékot leszűrjük, először tiszta vízzel, majd metanollal mossuk. A szilárd anyagot vákuumban 40 °C-on szárítjuk, 119 g nyers 6-metoxi-2-(4-metoxi-feniI)-benzo[bj tiofént kapánk. A nyers terméket forró metanolban felszuszpendáljuk, leszűrjük, hexánnal mossuk és megszárítjuk. 68 g tisztított közbenső termeket kapunk, aminek op.-ja: 187—190 °C‘.

g piridinium-hidrokloridot helyezünk egy desztilláló feltéttel, kondenzálóval és szedővel felszerelt lombikba, majd keverés közben melegítjük, amíg a desztilláló feltétben a hőmérséklet a 220 °C-ot el nem éri. A desztillálóberendezést eltávolítjuk, a lombikot 210 °C-ra hűtjük és 30 g, az előző lépésben előállított dímetoxi közbenső terméket adunk hozzá. A reakcióelegyet 30 percig 210 °C-on keverjük, majd 250 ml jeges vízre öntjük. A csapadékot 500 ml etilacetáttal extraháljuk, a szerves fázist 150 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd 150 ml telített sóoldattal mossuk. A szerves oklatot ezután magnéz umszulfáton megszárítjuk, szűrjük és vákuumban szárazra pároljuk. 25,5 g kívánt közbenső terméket kapunk, op.: 260 °C.

191 353

Λ következő példákban részletesen ismertetjük a védett kiindulási anyagok előállítási módját.

II. példa

6-acetoxi-2-(4-acetoxi-fenil)-benzo[b] tiofén g 6-hidroxi-2-(4-hidroxi-fenil)-benzo[b] tiofént 800 ml vízmentes piridinben oldunk és 41,6 g ecetsavanhidridet, valamint 100 mg 4-dimetilamino-piridint adunk az oldathoz. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd vákuumban bepároljuk, olajos maradékot kapunk. A maradékot erős keveréssel 3 liter vízben feliszapoljuk és a leváló kristályos anyagot kiszűrjük. A kiszűrt anyagot vízzel alaposan kimossuk, vákuumban, 80 °C-on szárítjuk, 52,5 g acetil-védett közbenső termeket kapunk. Op.: 208— 210 C.

Ul. példa

6-benzoil-oxi-2-(4-benzoil-oxi-feni!)-benzo[b] tiofén

A szintézist az I. pékiában leírt eljárásnak megfelelően hajtottuk végre, azzal az eltéréssel, hogy az ecetsavanhidrid helyett 51,1 g benzoil-kloridot alkalmaztunk. A termék 73,7 g várt benzoil-védett közbenső termék, fehér kristály, op.: 216-218 °C.

z V. példa

6-metánszulfonil-oxi-2-(4-metánszulfoniÍ-oxi-fenil)-benzo(b] tiofén g 6-hidroxi-2-(4-hidroxi-fenil)-benzo[bJ tiofént,

23,4 g metánszulfonsavkloridot és 50 mg 4-dimetilamino-piridint oldunk 400 ml piridinben. A keveréket egy éjszakán át szobahőmérsékleten, nitrogcnatmoszl'érában keverjük, majd erős keverés közben 2 I vízre öntjük. A szilárd anyagot kiszűrjük, a csapadékot vízzel, metanollal, majd dietiléterrel mossuk. Ezután 60 °C-on vákuumban szárítjuk, így 32,5 g kívánt terméket kapunk. Op.: 195-197 °C.

V. példa

6-benzolszulfonil-oxi-2-(4-benzolszulfonil-oxi-fenil)-benzojb] tiofén

A szintézist a H. példa eljárása szerint végezzük, azzal a kivétellel, hogy az ecetsavanhidrid helyett 64,1 g benzolszulfonsav-kloridot alkalmazunk. A termék feldolgozása is a II. példában leírt eljárás szerint történik, ezzel 85 g nyers terméket kapunk. Op.: 138—139 °C. A nyersterméket 1:4 arányú metanol-etilacetát oldószerkeverékből átkristályosítjuk és 146—148 °C olvadáspontú, tisztított intermediert kapunk.

Az alábbi példákon részletesen bemutatjuk a találmány szerinti eljárás acilezési reakciólépésének foganatosítási módját.

I. példa

6-acetoxi-2-(4-acetoxi-fenil)-3-/4-(2-pirrolidino-etoxi)-benzoil/-benzo[bjtiofén-hidroklorid g

g 4-(2-pirrolidino-etoxi)-benzoesav-hidrokloridot oldunk 200 ml 1,2-diklór-etánban, majd 1 csepp dimetilformamidot és 36,5 g tionilkloridot adunk az oldathoz. így a megfelelő savkloridot állítjuk elő. A kévéig réket visszafolyatás mellett forraljuk nitrogénatmoszférában két óráig, majd vákuumban bepároljuk, így bamásfehér savkloridot kapunk.

A savkloridhoz ezután 1,1,1,2-diklóretánt. 20 g 6-acetoxi-2-(4-acctoxi-fcnil)-bcnzo[b]tiofént és végül g erős keverés közben három óra alatt 73,4 g alumíniumot loridot adunk. A reakcióelegyet további egy óráig keverjük és ezután 1 1 jeges vízre öntjük. A szerves és vizes fázist elválasztjuk, a vizes fázist háromszor 200— 200 ml meleg kloroformmal extraháljuk. A szerves oldatokat egyesítjük, magnéziumszulfáton szárítjuk, szűrjük és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. Sárga olajat kapunk, amit nem tisztítunk tovább.

2b 2. példa

6-benzoil-oxi-2-(4-benzoil-oxi-fenil)-3-/4-(2-pirrolidino-etoxi)-benzoil/-benzo[b]tiofén-hidroklorid

Az 1. példában leírt eljárással 18,1 g 4-(2-pirrolidino-etoxi-benzoesav-hidrokloridból savkloridot készítünk. A savkloridot az 1. példában leírt eljárás szerint 20 g 6-benzoil-oxi-2-(4-benzoil-oxi-feniI)-benzo[b]tioT'én aciiezésére használjuk fel, 53,2 g alumíniumklorid 'elhasználásával. A nyers, nem tisztított, barna, hab alakú termék egy mintáját denaturált etanolból átkrisályosítva analitikai minta készítésének céljára használjuk, op.: 218-222 °C.

3. példa

6-metánszulfonil-oxi-2-/4-metánszulfonil-oxi-fenil/-3-/4-(2-pirrolidino-etoxi)-benzoiol/-benzo[b]tiofén45 -hidroklorid

20,4 g 4-(2-pirrolidino-etoxi)-benzoesav-hidrokloridból az 1. példában leírt eljárás szerint savkloridot készítünk. Ezt az í. példában leírt eljárás szerint 20 g

S0 6 - metánszulfonil -oxi - 2 - (4 - metánszulfonil-oxi -fenil) benzofbjtiofén aciiezésére használjuk fel, azzal az eltéréssel, hogy 60 g alumíniumkloridot alkalmazunk, aminek első 30 g-ját a kezdeti időpillanatban, további Í0 g-os részleteit pedig ezt követő 15 perces időközön55 ként djuk a reakcióelegyhez. A reakcióelegyet 16 órán át keverjük, majd az 1. példában leírt módszer szerint feldolgozzuk. Olajos terméket kapunk, amit denaturált etanolból átkristályosítunk. 27,5 g tisztított terméket kapunk, op.: 196-199 °C. További 4 g-os mintát kro00 matográfia segítségével tovább tisztítunk analitikai minta készítése céljából, op.: 207—207,5 °C.

-611

I9l 353

4. példa

6-metánszulfonil-oxi-2-(4-metánszulfonil-oxi-fenil)-3-/4-(2-/dimetil-amino/-etoxi)-benzoil/-benzo[bjtiofén-hidroklorid

8,8 g 4-(2-/dimetil-amino/-etoxi)-benzoesav-hidrokloridból az 1. példa eljárása szerint savkloridot készítünk, majd ehhez 4 g 6-metánszuIfoniI-oxi-2-(4-metánszulfonil-oxi-fenil)-benzo(b]tiofént, 150 ml 1,2-diklóretánt és 14,4 g alumíniumkloridot adunk. Az alumíniumklorid 4,8 g-nyi mennyiségét adjuk első adagként a reakcióelegyhez, majd 15 perces időközökben további

3.2 g adagokat adunk hozzá. Az utolsó alumíniumklorid-részlet beadagolása után 45 perccel a reakcióelegyet jégre öntjük. A víz-halogénezett szénhidrogén elegybőí kivált csapadékot leszűrjük, levegőn szárítjuk.

6.2 g nyers termeket kapunk, amit 90 ml etanolból «(kristályosítunk. 5,4 g tisztított terméket kapunk, op.: 204-206 °C.

5. példa

6-metánszuIfonil-oxi-2-(4-metánszu!fonil-oxi-fenil)-3-/4-(2-hexametilénimino-etoxi)-benzoil/-benzo[bjtiofén-hidroklorid

5,6 g 4-(2-hexametilénimino-etoxi)-benzoesav-hídrokloridból az 1. példa eljárása szerint savkloridot képezünk, azzal az eltéréssel, hogy oldószerként 50 ml toluolt alkalmazunk. A savkloridhoz 150 ml 1,2-diklórmetánt, 13,4 g alumíniumkloridot és 5,0 g 6-mctánszulfonil - oxi - 2 - (4 - metánszulfonil - oxi - fenil) - benzo [bjtiofent adunk. A keveréket 30 percig keverjük, majd újabb 1,7 g alumíniumkloridot adunk hozzá. További 15 perc keverés után a reakcióelegyet jégre öntjük. A vizes és szerves fázist elválasztjuk, a vizes réteget kétszer 50 ml kloroformmal mossuk. A szerves oldatokat egyesítjük, 25 ml vizes nátriumklorid oldattal mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk. A szárított oldatot leszűrjük, szárazra pároljuk, 9,5 g olajat kapunk, amit tovább tisztítunk.

6. példa

4-/4-(2-/dietiI-amino/-etoxi)-benzoil/-6-metánszulfonil-oxi-2-(4-metánszuIfonil-oxi-fenil)-benzo[b]tiofén-hidroklorid

5,2 g 4-(2-/dietil-amino/-etoxí)-benzoesav-hidroklo· ridot savkioriddá alakítunk és az 5. példában leírt eljárás szerint 5 g 6-metánszulfonii-oxi-2-(4-metánszulfonil-oxi-fenil)-benzo[b]tiofén acilezésére használjuk fel. 15,1 g alumíniumkloridot használunk a reakcióhoz, a beadagolás után a reakcióelegyet 1,5 óráig keverjük. Az 5. példában leírt feldolgozást eljárással sárga, habos anyagot kapunk, ami többnapos állás közben kristályosodni kezd. A kapott anyagot denaturált etanollal hígítjuk és denaturált etanolból átkrístályosítjuk. 6,5 g tisztított kristályos terméket kapunk, op.: 172-174 °C.

7. példa

3-/4-(2-/diizopropil-amino/-etoxi)-benzoil/-6-metánszulfonil-oxi-2-(4-metánszulfonil-oxi-fenil)-benzojbjtiofén-hidroklorid

Az 1. példában leírt módszer szerint 7,6 g 4-/2-(diizopropil-amino)-etoxi/-benzoesav-hidrokloridot savkioriddá alakítunk és 20 g alumíniumklorid jelenlétében 5 g 6-metánszuIfonil-oxi-2-(4-metánszulfonil-oxi)-^enzojbjtiofén acilezésére használunk. A 4. példában ismertetett eljárás szerint végzett feldoldozás és az izolált olaj denaturált alkohol segítségével végzett porrá alakításával 7,4 g kristályos terméket kapunk. A terméket denaturált alkoholból átkrístályosítjuk és 6,5 g tisztított terméket kapunk.

Ennek 1,5 g-ját szilikagél adszorbensen végrehajtott kromatográfiás tisztítással, 1:3 metanol-kloroform eluens elegy alkalmazásával tovább tisztítjuk és ezzel

1,15 g analitikai mintát kapunk, op.: 198-201 °C.

8. példa

6-metánszuIfoniI-oxi-2-(4-metánszulfoniI-oxi-fenil)-3-/4-(2-morfolino-etoxi)-bettzoil/-benzo(b]tiofén-hidroklorid

7,2 g 5-(2-morfolino-eloxi)-benzoesav-hidroklorid, 5 g 6-metánszulfonil-oxi-2-(4-metánszulfonil-oxi-fenilj-benrojbjtiofén felhasználásával a 7. példában ismertetett eljárás szerint állítjuk elő a terméket. 4,25 g átkristályosítotí terméket kapunk, amiből 1,25 g-ot a

7. példában leírt kromatográfiás eljárás szerint tovább tisztítunk és 0,9 g tisztított terméket kapunk, op.: 197200 °C.

9. példa

6-acetoxi-2-(4-acetoxi-fenil)-3-/4-(2-piperidino-etox!)-benzoil/-benzo[b]tiofén-hidroklorid

26,3 g 4-(2-piperidino-etoxi)-benzoesav-hidrokloridot, 36,5 g tionilkloridot és 1 csepp dimetilformamidot oldunk 200 ml 1,2-diklóretánban, majd az elegyet két órán át tartó kevertetés közben visszafolyatás mellett forraljuk nitrogénatmoszféra alatt. A keveréket ezután vákuumban szárazra pároljuk és így a kívánt acilező ágenshez, 4-(2-piperidino-etoxi)-benzoilk lorid-hidrokloridhoz jutunk, amelyet 1 11,2-diklóretánban oldunk. Az oldathoz 20 g 6-acctoxi-2-(4-acetoxi-fcnil)-benzo[bjtiofént adunk és erősen keverjük. Ezután három perc alatt 73,4 g alumíniumkloridot adunk az elegyhez. A beadagolás közben a reakcióelegy sötétbarna színűvé válik és hidrogénklorid fejlődik. A keveréket egy óráig keverjük, majd 1 I jeges vízre öntjük. A szerves és a vizes rétegei elválasztjuk, a vizes réteget háromszor 200 ml kloroformmal mossuk. A szerves oldatokat egyesítjük, magnéziumszulfáton szárítjuk, leszűrjük és vákuumban bepároljük. Barnássárga olajat kapunk, amit tovább nem tisztítunk. A kívánt termék jelenlétét vékonyréíeg-kromatográfia segítségével mutatjuk ki. Az eluens 9:1 kloroform-metanol elegy, a termék fő komponense azonos Rf értékű, mint az összehasonlításként használt tiszta 6-acetoxi-2-(4-acctoxi-fenil)-3-/4-(2-piperidino-etoxi)-benzoil/-benzo[b]tioféné.

-713

191 353

10. példa

6-benzoil-oxi-2-(4-benzoil-oxi-fenil)-3-/4-(2-piperidino-etoxi)-benzoil/-benzo[b]tiofén-hidroklorid

A példa szerinti eljárás a 9. példában leírt módszerrel hajtható végre, 18,9 g 4-(2-piperidino-etoxi)-benzoesav hidrokloridból készített savklorid-acilező ágens és 20 g 6-benzoil-oxi-2-(4-benzoiI-oxi-fenil)-benzo[b]tiofén kiindulási anyag felhasználásával. A reakcióelegyet 1,5 óra hosszat keverjük és a 9. példában leírt eljárás szerint feldolgozzuk, így a kívánt terméket olaj formájában kapjuk meg. A nyers termék kis részletét denaturált alkoholból átkristályosítjuk, analitikai minta készítése céljából. Op.: 230-233 °C. Az azonosítása NMR analízissel történt.

1.30- 2,50 (6H, m, NH) CH₂CH/₂CH₂/;

2,50-3,75 (6H, m, NH) CH₂CHj./₂CH₂ és OCH₂CHpN/;

4,56 (2H, m, OCH₂CH₂N);

6,77 (2H, d, J = 9 Hz, 0-helyzetű aromás az OCH₂-höz képest);

7,10 (2H, d, J = 9 Hz, aromás 0-helyzetű az OCO-hoz képest);

7,10-7,90 (17H, m, aromás);

8,00-8,27 (6H, m, aromás O-hclyzctű a CO-hoz képest);

12.30- 12,80 (1H, széles, s, NH).

11. példa

6-benzolszulfonil-oxi-2-(4-benzolszu!fonil-oxi-fenil)-3-/4-(2-piperidino-etoxi)-benzoil/-benzo[b]tiofén-hidroklorid

A 9. példában leírt eljárás szerint 8,21 g 4-(2-piperidino-etoxi)-benzoesav-hidrokloridból savkloridot készítünk és 10 g 6-benzolszulfoni!-oxi-2-(4-bcnzolszulíonil-oxi-fenil)-bcnzo[b]tiolénncl elegyítjük 500 ml 1,2-diklóretánban, majd az eíegyet 22,9 g aiumíniumkloríddal reagáltatjuk. A keveréket szobahőmérsékleten kevertetjük egy éjszakán át, majd a 9. példában leírt módon feldolgozzuk. A termék 15 g barna hab, ami nem kristályosodik. A termékből 1 g mintát 4x20 cm-es szilikagéloszlopon kloroform eluens, majd 25 % metanoltartalmú kloroform alkalmazásával oszlopkromatográfiásan tisztítunk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük a sósavas savaddíciós só képzése céljából, sósavgázt buborékoitatunk át rajta, ezután vákuumban szárazra pároljuk és olajat kapunk. Ezt az infravörös spektrumban 1645 cm’¹ értéknél észlelt abszorpciós maximum, a kívánt termék CO csoportjától ered, alapján azonosítottuk. A szerkezetét az alább leírt 6 - hidroxi -2-(4- hidroxi - fenil) - 3 - /4 - (2 - piperidino -etoxi)-benzoil/-benzo[b]tiofénné (28. példa) történő továbbalakítással is igazoltuk.

12. példa

6-metánszuIfoniI-oxi-2-(4-metánszulfonil-oxi-fenil)-3-/4-(2-piperidino-etoxi)-benzoil/-benzo[b]tiofén-hidroklorid

2,0 g 4-(2-piperidino-etoxi)-benzoesav sósavas sóból a 9. példában leírt eljárás szerint savkloridot készítünk és ezt elegyítjük 50 ml diklórmetánban 2 g 6-metánszulfonil - oxi - 2 - (4 - metánszulfonil - oxi - fenil) - benzo [bjtiofénnel. Az elegyhez 2,4 g trifluor-metánszulfonsavat adunk, majd visszafolyatás melletti forralás közben egy éjszakán át keverjük. A reakcióelegyet ezután jég és nátrium-hidrogén-karbonát oldat keverékére öntjük és a szerves fázist magnéziumszulfáton szárítjuk és leszűrjük. A szűrletet bepároljuk, sárga habot kapunk, amit feleslegben alkalmazott 3 %-os sósavas metanollal kezelünk a sósavas só kialakítása céjából. Az oldatot vákuumban szárazra pároljuk, fehér habot kapunk, amit 18 ml forrásban lévő metanolban oldunk. Az oldat lehűtésével 3,1 g kívánt terméket kapunk. Op.: 128-121 ^DC. Az azonosítás NMR analízissel történt. .

1,50-2,00 (6H, m, N (/CH_aCI l₂/₂CH₂);

2,57-3,75 (6H, m, ΝΗ/ΕΗ^ΟΗΛ CH₂ és OCH₂CH_₂N);

3,36 (3H, s, CH3SO2);

3,46 (3H, s, CH₃SO₂);

4,45 (2H, széles, t, J = 6Hz, OCHjCfUN);

6,97 (2H, d, J = 9 Hz, aromás 0-helyzetű az OCH₂-höz viszonyítva);

7,25-7,80 (8H, m, aromás);

8,25 (IH, d, J = 2 Hz, aromás 0-helyzetű az O- cs Satomhoz);

10,70-11,00 (IH, széles, s, NH).

Infravörös abszorpció, a CO keton csoporté, KBr-ben végzett felvétel esetében 1640 cm’¹.

Ultraibolya abszorpciós maximum: niax (61 etanolban: 273 nm (26,000), 290 (29,500).

13. példa

6-metánszulfonil-oxi-2-(4-metánszulfonil-oxi-fenil)-3-/4-(2-piperidino-etoxi)-benzoil/-benzo[b]tiofén sősavas só

19,7 g4-(2-piperidino-etoxi)-benzoesav-hidrokloridból 200 ml toluolban 44,9 g tionilklorid segítségével savkloridot képezünk és ezt 59,6 g alumíniumklorid jelenlétében 20 g 6-metánszulfoniloxi-2-(4-metánszuIfoniloxi-fenil)-benzo[b]tiofén acilezéscrc használjuk fel. Az alumíniumkloridot részletekben 30 perc alatt adjuk a reakcióelegyhez, majd az eíegyet 16 órán át keverjük. Ezután 21 jeges vízre öntjük és a terméket a vizes fázisból kétszer 200 ml meleg kloroformmal végzett extrakcióval oldjuk ki. A szerves oldatokat egyesítjük, szárítjuk és bepároljuk, amivel olajos terméket kapunk. A terméket 350 ml metanolból átkristályósítjuk és 28 g nyers terméket kapunk, op.: 133-135 °C.

Az alábbi példákban részletesen bemutatjuk az acilezett közbenső termékek védőcsoportjainak eltávolítására szolgáló eljárást.

14. példa

6-liidroxi-2-(4-hidroxi-fenil)-3-/4-(2-pirrolidino-etoxi)-benzoil/-benzo[b]tiofén

A 25 g 4-(2-pirrolidino-etoxi)-benzoesav-hidrok!o-815

191 353 ridból képzett savkíoríddal ncilezctt 10 g 6-aceloxi-2-(4-acctoxi-fentl)-bcnzo[bjtiofénből készült 6-acetoxi- 2 - (4 - are toxi - feni 1) - 3 - /4 - (2 - pirrolidino - etoxi) - benzoil/-benzo[b]tiofént 275 ml metanolban oldjuk és 55 ml 5 n nátriumhidroxid oldatot adunk hozzá. Az elegyet visszafolyatás mellett forraljuk 45 percig, majd az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot 300 ml metanolban oldjuk, majd kétszer dietiléterre! extraháljuk. Az éteres fázisokat egyesítjük és 1 n nátriumhidroxiddal visszamossuk. A vizes fázisokat egyesítjük, majd 2-3 pH-ra savanyítjuk, végül 8 pH-ra állítjuk be. A bázikus oldatot ezután sokszor etilacetáttal extraháljuk, a szerves oldatokat egyesítjük, magnéziumszulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban bcpároljuk. Szilárd terméket kapunk. Több órán át szobahőmérsékleten történő vákuumos szárítás után a szilárd termék 10,4 g. Az NMR analízis szerint a termék a kívánt 6-hidroxi-2-(4-hidroxi-fenil)-3-/4-(2-pirroIidino-etoxi)-benzoil/-bcnzo[b]tiofén, de körülbelül ekvimoláris mennyiségű etilacetátot is tartalmaz. A nyers termék nagy részét kristályosítási kísérletekre használtuk fel, így a pontos tiszta anyagra vonatkozó hozamot nem határoztuk meg. 1,02 g mintát 8 g szilikagélen 9:1 etilacetát-metanol eluenst alkalmazva kromatográfiásan tisztítottunk. Az oszlopméret 3x27 cm volt, 50 ml-es frakciókat szedtünk. A 13-27. frakciókból kapott sárga olajat 30 ml 1 n nátriumhidroxidban oldottuk és 15 percig szobahőmérsékleten kevertük. 32 ml 1 n sósavval történt megsavanyítás után, majd feleslegben vett nátrium-hidrogénkarbonáttal történt lúgosítás után a sárga csapadékot összegyűjtöttük, éjszakán át vákuumban szárítottuk. Súlya 0,57 g. Ez teljesen tiszta termék, amit ultraibolya spektroszkópiai méréssel és elemanalízissel igazoltunk.

A nyers termék 1 g-ját 3x30 cm szilikagéloszlopon, 1:9 metanol-kloroform eluens alkalmazásával oszlopkromatográfiásan tisztítottuk. 50 ml-es frakciókat szedtünk, a 13—30. frakciókat egyesítettük, szárazra pároltuk. A kapott sárga olajat 30 ml 1 n nátriumhidroxidban oldottuk. Az oldaton 15 percig nitrogént buborckoltattunk keresztül, majd jeget és 32 ml 1 n sósavat adtunk hozzá. Ezután 8 ml telített vizes nátriumhidrogén-karbonát oldatot adtunk az elegyhez, a keveréket 1 órán át kevertük, majd leszűrtük. A szilárd anyagot vízzel mostuk, vákuumban szárítottuk és a mintát 100 MHz NMR analízisnek vetettük alá DMSO-d_eoldatban.

1,72 (4H, m, N/CH₂CH₂/₂);

2,68 (4H, m, N/CHjCH^/z); 2,94 (2 n, t, J = 6 Hz, OCrUCHgN);

4,15 (2H, t, J = 6 Hz, OCH₂CH₂N);

6,60 (2H, d, J = 9 Hz, aromás 0-helyzetű az OH-hoz képest);

6,85 (IH, q, -Ή4-Η5 = ² Hz, H5 a benzotiofén gyűrűn);

6,93 (2H, d, J = 9 Hz, aromás 0-helyzetű az OCH₂CH₂N-hez képest);

7,18 (2H, d, J = 9 Hz, aromás m-helyzetű az OH-hoz képest);

7,25 (IH, d, J = 9 Hz, H4 a benzotiofén gyűrűn);

7,67 (2H, d, J = 9 Hz, aromás, 0-helyzetű a CO-hoz képest);

9,75 (2H, széles, s, OH).

/5. példa

6-hidroxi-2-(4-hidroxi-fenil)-3-/4-(2-pirrolidino-etoxi)-benzoil/-benzofb]tiofén

Az 1. példa eljárásában kapott sárga olajat 700 ml metanolban oldjuk és 100 ml 5 n nátriumhidroxidot adunk hozzá. Az oldatot két óráig szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot 500 ml vízben oldjuk, majd kétszer 500 ml éterrel mossuk. A vizes réteget 2 pH-ra savanyítjuk, hideg metánszulfonsav segítségével, majd körülbelül 3 literre hígítjuk. Ezután kétszer egy 1 éterre! mossuk. A vizes fázist elválasztjuk, vákuumban gáztalanítjuk és óvatos nátrium-hidrogén-karbonát-bcadagolással meglúgosítjuk. A leváló csapadékot kiszűrjük, vízzel mossuk. A szilárd anyagot 70 °C-on vákuumban szárítjuk és 13 g nyers terméket kapunk. Ezt 500 ml forró acetonban oldjuk, leszűrjük, majd 10(1 ml térfogatra bcpároljuk. Az oldatot lehűtjük és digeráljuk, ezzel 11,3 g terméket kapunk, amit NMR, infravörös és ultraibolya spektroszkópia segítségéve! azonosítunk. A 14. és 18. példa termékeivel lényegében azonos anyag.

16. példa

6-hidroxi-2-(4-hidroxi-t'í'!iil)-3-/4-(2-pirrolÍdino-etoxi)-bcnzoi!/-benzo[b]tiofén

A 2. példában előállított nyers termékhez 400 ml etanolt, 400 ml vizet és 55 ml metánszulfonsavat adunk. Az elegyet 72 óráig gőzfürdőn melegítjük és az illékony komponenseket vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot körülbelül 4 1 vízzel hígítjuk és az oldatot két részletben egy liter dietiléterre! mossuk. A vizes oldatokat egyesijük, vákuumban gáztalanítjuk, jég hozzáadásával 20 °C-ra hűtjük. Ezután a pH-t 8,4-re állítjuk be vizes ammónia segítségével. Sárga, szilárd anyag válik ic, amit leszűrünk és hideg vízzel mosunk. A szilárd anyagot 60 C-on súlyallandóságig szárítjuk, 18,8 g. Acctonból átkrislályosítjuk, 16,3 g tisztított terméket kapunk, ami NMR, ÍR és UV spektroszkópiai vizsgálatok szerint lényegében azonos a 14. és 18. példában előállított termékkel.

17. példa

6-hidroxi-2-(4-hidroxi-fenil)-3-/4-(2-pirrolidino-etoxi)-benzoil Z-benzo [bjtiofén g 6-metánszulfoniloxi-2-(4-mctánszulfoniloxi-fenil) - 3 -/4 - (2 -pirrolidino- etoxi) - benzoi!7-benzo[b] -tiofén-hidrokloridot oldunk 125 ml denaturált etanolban és 15 ml 5 n nátriumhidroxidban. A keveréket visszafolyatás mellett egy órán át keverés közben forraljuk. Az etanolt vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot vízben oldjuk. A keveréke! ezután 1 n sósavval megsavanyítjuk, majd nátriumhidrogén-karbonáttal meglúgosítjuk. A lúgos oldatot háromszor 100 ml etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot megszárítjuk magnéziumszulfáton, szűrjük és bepároljuk. 3,6 g olajat kapunk. Az olaj vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat

-917

191 353 szerint az autentikus anyaggal történt összehasonlítás alapján a kívánt terméket tartalmazza. A terméket 6 % metanoltartalmú kloroform eluens felhasználásával szilikagél-oszlopkromatográfia segítségével tovább tisztítjuk. A oszlop mérete 3,5 x 2,5 cm, 20 ml-es frakciókat szedünk. A 31—150. frakciók összesen 2,4 g részben tisztított terméket tartalmaznak, mint azt az autentikus anyaggal történő vékonyréteg-kromatográfiás összehasonlítás kimutatja.

18. példa

6-hidroxi-2-(4-hidroxi-fenil)-3-/4-(2-pirroIidino-etoxi)-benzoil/-bcnzo{bjíiofcn

A 3. példában előállított termék 23,8 g-ját 600 ml tetrahidrofurán, 240 ml metanol és 40 ml 5 n nátriumhidroxid elegyéhez adjuk. Az elegyet 60 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban bepároljúk. A maradékot 400 ml-re hígítjuk vízzel, majd az oldatot 8 óráig folyamatosan dietiiéterrel extraháljuk. A vizes fázist leszűrjük, 10 °C alá hűtjük és mctánszulfonsavval 2 pfl-ra savanyítjuk. Ezt ezután körülbelül 7 literre hígítjuk, vízzel és dietiiéterrel extraháljuk. A vizes fázist vákuumban gáztalanítjuk és nátriumhidrogén-karbonáttal meglúgosítjuk. A kiváló szilárd anyagot összegyűjtjük és vákuumban szárítjuk. 4,5 x60 cm szilikagéloszlopon gradiens módszerrel, 2 liter 1 % metanoltartalmú kloroform felé haladva kromatográfia segítségével tisztítjuk. 50 ml-es frakciókat szedünk, a 33150. frakciók 13,5 g terméket tartalmaznak, amelynek acetonból történő átkristályosítás után olvadáspontja 146-147 °C. Az UV spektrumban 290 nm (32.500) maximumot mutat. Az IR spektrum 1607 cm' értéknél tartalmaz abszorpciós maximumot, ami a konjugált enon rendszernek (cici meg.

19. példa

3-/4-(2-/dimetilamino/-etoxi)-benzoi!/-6-hidro.xi-2-(4 hidroxi-fenil)-benzo[b]tiofén

A 4. példa szerint előállított 4 g terméket oldunk Í00 ml denturált etanol és 5 ml 5 n nátriumhidroxid elegyében. Az oldatot nitrogénatmoszférában 1,5 óráig visszafolyatás mellett forraljuk. Az elegyet ezután vákuumban bepároljuk, ezzel a metanol nagy részét eltávolítjuk és a maradékot 200 ml vízben okijuk. Az oldatot 300 ml dietiiéterrel mossuk. A vizes réteget gáztalanítjuk és nitrogént buborékoltatunk át rajta, hogy az éter nyomait is eltávoiítsuk. Ezután az elegyet I π sósavval megsavanyítjuk, majd feleslegben alkalmazott náirium-bidrogén-karbonáttal meglúgosítjuk. A sárga, szilárd csapadékot összegyűjtjük, hideg vízzel mossuk és szárítjuk. 1,21 g nyers terméket kapunk. A nyers terméket 2x30 cm szilikagéloszlopon 1:9 metanol-kloroform eluens alkalmazásával oszlopkromatográfia segítségévet tisztítjuk. A szennyezések után leoldódó terméket az azt tartalmazó frakciók bepárlásával sárga olajként nyerjük ki. Acetonból történt kristályosítás és acetonból történt átkristályosítás után kapott tiszta termék 0,64 g, op.: 141-144 °C, szerkezetét

NMR (100 MHz, DMSO-d₆-oldaíban) spektruma igazolja:

2.17 (6H, s, NCH₃);

2,57 (2H, t, J = 6 Hz, NCH₂);

4,05 (2H, t, J = 6 Hz, OCH₂);

6,66 (2H, d, J = 9 Hz, aromás 0-helyzetű az OH-hoz képest);

í>,85 (IH, q, JH4-II5 — 2 Hz, H5 a benzotiofén gyűrűn);

6,90 (2H, d, J = 9 Hz, aromás 0-helyzetű az OCH₂höz képest);

7.18 (2H, d, J = 9 Hz, aromás m-helyzetű az OH-hoz képest);

7,26 (IH, d, J = 9 Hz, H4 a benzatíofén gyűrűn);

7,34 (IH, d, J = 2 Hz, H7 a benzotiofén gyűrűn); 7,65 (2H, d, J = 9 Hz, aromás 0-helyzctű a CO-hoz képest);

9,73 (2H, széles, s, OH).

UV-spektrum λ max (6) etanolban: 290 nm (32,500); ÍR abszorpció KBr-ban 1608 cm¹, ami az enon rendszernek felel meg; elektronütközéses tömegspektrum molekula ionja m/c 433 (a C₂₅H₂₃NO₄S:433-ra).

20. példa

3-/4-(2-hexametilénimino-etoxí)-benzoil/-6-hídroxi-2-(4-hidroxi-feniI/-benzo[b]tiofén

A 19. példa szerinti eljárást alkalmaztuk 9,0 g 5. példa eljárása szerint előállított termék hidrolízisére. A nyers termék 5,2 g sárga, szilárd anyag, amit a 19. példában leírt kromatográfiás eljárással tisztítunk, azzal a különbséggel, hogy a gradiens eluens 1,5 I 5 % metanoltartalmú kloroform és 1,5 1 10 % metanoltartalmú kloroform. 20 ml-es frakciókat szedünk, a 78-100. frakciók 2,45 sárga hb formájú anyagot tartalmaznak, ami a kívánt terméknek bizonyult.

NMR spektruma (100 MHz, DMSO-d₆-oldatban):

1,53 (8H, s, N/CH₂CH₂CH₂/₂);

2.65 (4H, m, N/CH_₂Uh₂CH₂/₂);

2,81 (2H, t, J = 6 Hz, NCH CH O);

4,04 (2H, t, J = 6 Hz, NCH CH O);

6,68 (2H, d, J = 9 Hz, aromás, 0-helyzetű az OH-hoz képest);

6,85 (IH, q, JH4-H5 = 9 Hz, JH5-H7 = 2 Hz,

H5 a benzotiofén gyűrűn);

6,90 (2H, d, J = 9 Hz, aromás, 0-helyzetű az OCH₂-höz képest);

7,18 (2H, d, J = 9 Hz, aromás, m-helyzetű az OH-hoz képest);

7,26 (IH, d, J = 9 Hz, H4 a benzotiofén gyűrűn);

7,34 (IH, d, J = 2 Hz, H7 a benzotiofén gyűrűn);

7.66 (2H, d, J = 9 Hz, aromás, 0-helyzeíű a CO-hoz képest);

9,71 (2H, széles, s, OH).

Nagyfelbontású tömegspektrum: C_2gH₂₉NO4S; számított: 487.18072; mért: 487.18070.

UV spektrum 2max (f): (etanolos oldalban) 290 mn (32,500);

IR spektrum KBr-ban: 1608 cm', az enon rendszerre jellemző.

-1019

191 353

27. példa /4-(2-/dietil-amino/-etoxi)-benzoiI/-6-hidroxi-2-(4-hidroxi-fenil)-benzo[b]tiofén

A 6. példa eljárása szerint előállított termék 4 g-ját oldjuk 100 ml tetrahidrofurán, 40 ml metanol és 10 ml 5 n nátriumhidroxid elegyében és a reakcióelegyet 24 óráig szobahőmérsékleten keverjük. Az illékony részt vákuumban ledesztilláljuk, majd a terméket a 19. példa eljárása szerint feldolgozzuk, A kapott sárga, szilárd terméket szárítjuk és a 20. példa szerinti kromatográfiás eljárás segítségével tisztítjuk. Az eljárással 2,0 g sárga habszerű anyagot kapunk, ami analízis alapján a kívánt termék.

NMR (100 MHz, DMSO-d₆-okiatban):

0,93 (6H, I,.) = 7 Hz, CHjCH₃);

2,50 (4Η, q, J = 7 Hz, CHaCFÖ,);

2.72 (2H, t, J = 6 Hz, NCH₂);

4,01 (2H, t, J = 6 Hz, OCHzCHzN);

6,67 (2H, d, J = 9 Hz, aromás, 0-helvzetű az OH-hoz képest);

6,85 (1H, q, JH4-H5 = 9 Hz, HH5-H7 = 2 Hz,

H5 benzotiófén gyűrűn);

6,88 (2H, d, J = 9 Hz, aromás, 0-helyzetű, az OCH₂-böz képest);

7,18 (2H, d, J = 9 Hz, aromás, m-helyzetű az OH-hoz képest);

7,27 (1H, d, J = 9 Hz, H4 a benzotiofén gyűrűn);

7,34 (IH, d, J = 2 Hz, H7 a benzotiofén gyűrűn); 7,66 (2H, d, J = 9 Hz, aromás, 0-helyzetű a CO-hoz képest);

9.72 (2H, széles, s, OH).

Nagyfelbontású tömegspektrum: C₂₇H₂₇NO₄S-re számított; 461.16607, mért: 461.16551;

UV-spektrum2max (£) etanolban: 290 nm (34,000); IR-spektrum KBr-ban: 1608 cm'¹, megfelel az enon . rendszernek.

22. példa

3-/4-(2-Zdiízopropíl-amino/-etoxÍ)-benzoil/-6-hidroxi-2-(4-hidroxi-fenil)-benzo[b]tiofén

A 7, példa szerinti eljárásban előállított termék 5 gját a 21. példában leírt eljárás szerint hidrolizáljuk, majd az illékony komponensek ledesztillálása után nyers maradékot 300 ml vízben oldjuk. Az oldatot 150 ml 15:1 arányú dietiléter-etilacetát eleggyel mossuk, majd metánszulfonsawal megsavanyítjuk. Az oldatot ezután 200 ml dietiléterrel mossuk, vákuumban gáztaíanítjuk és nátriumhidrogén-karbonáttal meglúgosítjuk. A kivált csapadékot elválasztjuk és vákuumban szárítjuk. 3,2 g nyers terméket kapunk. A nyers terméket 2,5x60 cm méretű szilikagéloszlopon gradiens módszerrel, 2 liter 2 % metanolíartalmú kloroform, majd 2 liter 20 % metanolíartalmú kloroform eluenst alkalmazva, oszlopkromatográfia segítségével tisztítjuk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, szárazra pároljuk és 2,5 g tisztított terméket kapunk, NMR (100 MHz, DMSO d_e-oldalban):

0,96 (12H, d, J = 7 Hz, /CH/CH?/^);

2,72 (2H, t, J = 6 Hz, NCH_Z);

2,96 (2H, m, J = 7 Hz, 7CH/CH₃7₂/₂);

3,88 (2H, t, J = 6 Hz, 0CH₂);

6,65 (2H, d, J = 9 Hz, aromás 0-helyzctű az OH-hoz képest);

6,83 (IH, q, JH4-H5 = 9 Hz, JH5-H7 = 2 Hz,

H5 a benzotiofén gyűrűn);

6,87 (2H, d, J = 9 Hz, aromás 0-heiyzetű az 0CH₂-höz képest);

7,15 (2H, d, J = 9 Hz, aromás m-helyzetű az OH-hoz képest);

7,26 (IH, d, J = 9 Hz, H4 a benzotiofén gyűrűn); 7,32 (IH, d, J = 2 Hz, H7 a benzotiofén gyűrűn); ^,64 (2H, d, J = 9 Hz, aromás O-helvzetű a CO-hoz képest);

9,70 (2H, széles, s, OH).

Nagyfelbontású tömegspektrum: C₂₉H₃,NO₄S;

számított: 489.199, méri; 489.199.

UV-spektrum 2 max (ε) etanolos oldalban: 290 nm (32,000);

IR-spektrum: KBr-ban 1605 cm¹ enon rendszerre jellemző abszorpció.

23. példa

6-hidroxi-2-(4-hidroxi-fenil)-3-/4-(2-morfolino-etoxi)-benzoii/-benzo[b]tiofén

A 8. példa eljárása szerint előállított termék 3 g-ját hidrolizálluk, feldolgoztuk és kromatográfiásan tisztítottuk a 22. példa szerinti eljárással. 1,95 g sárga habot kaptunk, ami nem kristályosodik, de spektroszkópiai vizsgálatok alapján a kívánt, termék,

NMR (100 MHz, DMSO-d₆-oldatban):

2,42 (4H, N/CHjCHz/yO);

2.64 (2H, t, J = 6 Hz, NCH_₂CH₂OAr);

3,54 (4H, m, N/CÍLCH^O);

4,08 (2H, t, J = 6 Hz, NCHjCH^OAr);

6.64 (2H, d, J = 9 Hz, aromás, 0-helyzetű az OH-hoz képest):

6,82 (IH, q, JH4-H5 = 9 Hz, JH5-H7 = 2 Hz,

H5 a benzotiofén gyűrűn);

6,89 (2H, d, J = 9 Hz, aromás, ü-helyzetű az ÖCH₂-höz képest);

7,15 (2H, d, J = 9 Hz, aromás, m-helyzetű az OH-hoz képest);

7,23 (IH, d, J = 9 Hz, H4 a benzotiofén gyűrűn); 7,31 (IH, d, J - 2 Hz, 117 a benzotiofén gyűrűn); 7,63 (2H, d, J = 9 Hz, aromás, 0-helyzelű a CO-hoz képest);

9,68 (IH, s, OH);

9,72 (IH, s, OH).

Nagyfelbontású tömegspektrum: C₂₇H_2SNO₄S: számított: 475.14533; mért: 475.145561.

24. példa

6-hidroxi-2-(4-hidroxi-fcnii)-3~/4~(2-pipcridino-etoxi)-benzoil/-bcnzo[b]tiofén g 6-metánszulfoníl-oxi-2-(4-metánszulfonil-oxi~

-1121

191 353

- fenil) -3-/4- (2 -piperidino -etoxi/ - benzoil/ - benzofb] tiofén-hidrokloridot, 100 ml denaturált alkoholt és 10 ml 5 n nátríumhidroxidot elegyítünk és az elegyet nitrogénatomoszférában visszafolyatás mellett forraljuk 1,5 órán át. A reakcióelegyet ezután vákuumban szárazra pároljuk, a maradékot 200 ml vízben oldjuk, majd az oldatot 300 ml dietiléterrel mossuk. A vizes fázist vákuumban gáztalanítjuk, majd nitrogént buborékoltatunk át rajta, hogy az éter nyomait is eltávolítsuk. A keveréket ezután 1 n sósavval megsavanyítjuk, majd feleslegben vett nátrium-hidrogén-karbonáttal meglúgosítjuk. A kiváló csapadékot leszűrjük, hideg vízzel mossuk. 2,4 g nyers terméket kapunk. A nyers terméket 2x30 cm szilikagéloszlopon gradiens módszerrel, 700 ml 5 % netanoltartalmú kloroform, majd ezt követően egy liter 10 % metanoltartalmú kloroform eluenst alkalmazva, oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. A szenynyezésck oldódnak 1c először, majd a terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és vákuumban bepároljuk. 1,78 g sárga olajat kapunk; az olajat 6 ml acetonban oldjuk, beoltjuk és fagyasztóban lehűtjük, így 1,2 g tisztított terméket kapunk, op.: 143-147 °C.

Azonosítása spektroszkópiai módszerekkel történt. NMR (100 MHz, DMSO-d₆-oIdatban):

1,20-1,65 (6H, m, N/CH₂CH2/₂CH₂);

2,30-2,45 (4H, m, N/CH₂CH₂/₂CH₂);

2,60 (2H, t, J = 6 Hz, OCH₂C.H₂N);

4,06 (2H, t J = 6 Hz, OCHjCH^);

6,68 (2H, d, J = 9 Hz, aromás, 0-helyzetű az OH-hoz képest);

6,85 (IH, q, JR4-H5 = 9 Hz, JH5-H7 - 2 Hz,

H5 a benzotiofén gyűrűn);

6,90 (2H, d, J = 9 Hz, aromás, 0-helyzetű az ÖCH₂CH₂N-hez képest);

7,18 (2H, d, J = 9 Hz, aromás, m-helyzetű az OH-hoz képest);

7,25 (JH, d, J = 9 Hz, H4 a benzotiofén gyűrűn); 7,66 (2.H, d, J = 9 Hz, aromás, 0-helyzetű a CO-hoz képest) ;

9,72 (2H, széles, s, OH).

UV spektrum2 max (fi) etanolos oldatban: 290 nm (34,000).

Elektronütközéses tömegspektrum: m/e M^l 473,

25. példa

6-hidroxi-2-(4-hidroxi-fenil)-3-/4-(2-piperidino-ctoxi)-benzoil/-benzo[b]tiofén

3,6 g 6-metánszulfoniloxi-2-(4-metánszulfoniloxi- fenil) -3 - /4 -(2 -piperidino-etoxi) -benzoil/-benzo[b] tiofént oldunk 100 ml tetrahidrofuránban és 40 ml metanolt, valamint 10 ml 5 n nátríumhidroxidot adunk az oldathoz, A reakcióelegyet 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd a 24. példa eljárása szerint feldolgozzuk. 3,5 g sárga, szilárd terméket kapunk. A nyers terméket szilikagélen, gradiens módszerrel, 5 % metanoltartalmú kloroformtól 30 % metanoltartalmú kloroform eluens feléhaladva, oszlopkromatográfia segítségével tisztítjuk. A terméket tartalmazó frakciókat bepároljuk és 1,85 g olajos terméket kapunk. Ezt acetonból átkristályositjuk, a kapott 1,25 g tisztított termék op.-ja: 141-144 °C.

26. példa

6-hidroxi-2-(4-hidroxi-fenil)-3-/4-(2-piperidino-etoxi)-benzoil/-benzo [bjtiofén

A 9. példa eljárása szerint előállított olajos 6-acetoxi-2-(4- acetoxi - fenil)- 3 -/4-(2- piperidino - etoxi) - ben zoil/-benzo[b]tiofén-hidrokloridot oldjuk 700 ml metanol és 100 ml 5 n nátriumhidroxid elegyében. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük két óra hoszszat, ezután vákuumban 40 °C alatt behúzzuk és egy olajos terméket kapunk. A maradékot oldjuk 500 ml vízben, az oldatot kétszer 500 ml dietiléterrel mossuk. A vizes fázist 50 %-os hideg, vizes metánszulfonsavval 2 pH-ra savanyítjuk, körülbelül 3 literre hígítjuk és kétszer egy liter dietiléterrel mossuk. A vizes réteget elválasztjuk, vákuumban gáztalanítjuk és vizes ammóniával meglúgosítjuk. Λ kiváló szilárd anyagot leszűrjük és 40 “C-on vákuumban szárítjuk. 14,2 g nyers terméket kapunk, amit 5x5 cm I. aktivitású szilikagéloszlopon, 15 % metanoltartalmú kloroform eluenssel oszlopkromatográfía segítségével tisztítunk. A terméket tartalmazó frakciókat szárazra pároljuk és így sárga habot kapunk, amit acetonból álkristályosítunk. 11,9 g tisztított terméket kapunk, ami lényegében azonos a 24. példában előállított termékkel, NMR, UV és IR analízise alapján.

27. példa

6-hidroxi-2-(4-hidioxi-fcnil)-3-/4-(2-pipcridino-etoxi)-benzoil/-benzo [bjtiofén

A 10. példa eljárásában előállított 6-benzoil-oxi-2-(4- benzoil - oxi - fenil) - 3-/4-(2 - piperidino - etoxi) -benzoil/-benzo[bjtiofén-hidroklöridot 400 ml etanollal, 400 ml vízzel és 55 ml metánszulfonsavval elegyítjük. A keveréket 72 óráig gőzfürdőn melegítjük keverés közben, majd bepároljuk. A kapott olajat körülbelül 6 literré hígítjuk vízzel. A vizes oldatot kétszer egy liter dietiléterrel mossuk, vákuumban gáztalanítjuk, 20 °C-ra lehűtjük és vizes ammóniával 8,4 pH-ra lúgosítjuk. A kicsapódó terméket leszűrjük, vákuumban szárítjuk és ezután 80 ml acetonból átkristályositjuk.

18,1 g kristályt kapunk, ami NMR, MS, IR és UV analízis alapján azonos a 24. példában előállított termékkel.

28. példa

6-hidroxi-2-(4-hidroxi-fenil)-3-/4-(2-piperidino-etoxi)-benzoil/-benzo [bjtiofén

A 11. példában előállított 6-benzoiszulfoniloxi-2-(4-benzolszuIfoniloxi-feni!)-3-/4-(2-piperidino-etoxi)-benzoil/-benzo[b]tiofén-hidrokloridot 300 ml denaturált etanollal elegyítjük és 30 ml 5 n nátriumhidroxiddal nitrogénatmoszférában két órán át visszafolyatás mellett forraljuk. A reakcióelegyet ezután vákuumban bepároljuk és a maradékot 600 ml vízben oldjuk, A vizes oldatot 800 ml dietiléterrel mossuk. A vizes fázist metánszulfonsavval 2 pH-ra savanyítjuk, majd vízzei 6 literre hígítjuk. A vizes oldatot kétszer két liter di-1223

191 353 etiléterrel mossuk, vákuumban gáztlanítjuk, majd vizes ammóniával 8,4 pH-ra lúgosítjuk. A kiváló sárgásbarna kristályokat leszűrjük, vízzel mossuk és 40 °C-on vákuumban szárítjuk. 7,4 g kívánt terméket kapunk. A termék acetonból történő átkristályosításával világosbarna kristályos anyagot kapunk, ami NMR, ÍR és UV spektruma alapján megegyezik a 24. példában előállított anyaggal.

A következő példákban részletesen bemutatjuk a találmány szerinti eljárás foganatosítási módját, aminek során a kiindulási védett dihidroxi vegyületet X hasadócsoportot tartalmazó acilező ágenssel acilezzük és az X csoportot aminnal helyettesítjük.

29. példa

6-mclánszullönil-oxi-2-(4-mctánszulfonil-oxi-fcnil)-3-/4-(2-klór-etoxi)-benzoil/-benze[b]íiofcn

1,1 g 4-(2-klór-etoxi)-benzoesavból a 9. példában leírt eljárás szerint savkloridot készítünk. A savkloridot 25 ml 1,2-diklóretánban 0,5 ml trifluor-metánszulfonsav jelenlétében 1,2 g 6-metánszulfoniloxi-2-(4-meíánszulfoniloxi-fenil)-benzo[b]tiofénnel reagáltatjuk. A reakcióelegyet 2 órán át visszafolyatás mellett forraljuk, majd jeges vízre öntjük. A szerves fázist elválasztjuk, nátriumhidrogén-karbonát oldattal mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, végül vákuumban bepároljuk.

1,9 g nyers terméket kapunk, amit 4x8 cm szilikagéloszlopon 9:1 toluol-etilacetát eluens alkalmazásával oszlopkromatográfia segítségével tisztítunk. Az eljárással 1,2 g közbenső terméket kapunk, amit metanolból átkristálosítunk. A fehér kristályok op.-ja: 123-124 °C. Az ÍR spektrumban, amit kloroformos oldatban vettek fel, a CO csoportnak megfelelő abszorpció 1650 cnr’nél jelenik meg.

30. példa

6-metánszulfoníl-oxi-2-(4-metánsz’jifonsl-oxi-fenil)-3-/4-(2-bróm-etoxi)-benzoil/-benzo[b]tiofén g 4-(2-bróm-etoxi)-benzoesavat savkioriddá alakítunk, majd 20 ml diklórmetánban 0,5 ml trifluor-metánszulfonsav jelenlétében 1,2 g 6-metánszulfonil-oxi -2 - (4 - metánszulfonil-oxi -fenil) - benzo[b]íiofénnel reagáltatjuk. A reakcióelegyet éjszakán át visszafolyatás mellett forraljuk, majd jeges vízre öntjük. A szerves réteget elválasztjuk, nátriumkarbonát oldattal mossuk, megszáritjuk és bepároljuk vákuumban. 2,1 g barna olajat kapunk, amit 4x8 cm szilikagéloszlopon, 9:1 toluol-etilacetát eluens alkalmazásával oszlopkromatográfiásan tisztítunk. A terméket tartalmazó frakciók egyesítése és bepárlása után 1,8 g tisztított olajos terméket kapunk. A terméket MH+molekulaionja, 1/c 626 alapján „fickl desorption” tömcgspektroszkópiás méréssel, 1645 cm’ karbonil funkciónak megfelelő abszorpciója alapján ÍR spektroszkópiái méréssel (kloroformos oldatban) azonosítottuk. Kis mintát metanolból átkristályosítottunk, a fehér kristályok op.-ja: 105107 °C.

37. példa

6-metánszuIfoniI-oxi-2-(4-metánszuIfonil-oxi-fenil)3-/4-(2-piperidino-etoxi)-benzoil/-benzo[b]tiofén-hidroklorid

1,5 g 6-metánszulfonil-oxi-2-(4-metánszulfonil-oxi-fenil) - 3- /4-(2- piperidino - etoxi) - benzoil/ - benzo[b] liofént 5 ml piperidint, 25 ml száraz dimetilformamidot és 150 mg káliumjodidot elegyítünk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten két órán át keverjük, majd vákuumban szárazra pároljuk. A maradékhoz 25 ml telített vizes nátriumhidrogén-karbonát oldatot adunk, majd kétszer 25 ml etilacetáttal extraháljuk. A szerves oldatokat egyesítjük, majd ötször 20 ml vizes nátriumklorid oldattal mossuk. Ezután magnéziumszulfáton szárítjuk és szárazra pároljuk. Barna olajat kapunk, amihez 50 ml 3 %-os metanolos sósavoldatot adunk, majd újra szárazra pároljuk. Λ maradékhoz 10 ml metanolt adunk, a keveréket felmelegítjük és körülbelül 8 ml-re bepároijuk. Ezután lehűtjük és eközben a tisztított közbenső termék kiválik. 1,6 g 128-130 °C op.-jú tisztított közbenső terméket kapunk.

32. példa

6-metánszulfonil-oxi-2-(4-metánszulfonil-oxi-fenil)-3-/4-(2-piperidino-etoxi)-benzoil/-benzo[b]tiofén-hidroklorid

0,58 g 6-mc(áns7.uIfonil-oxi-2-(4-mc(ánszulfonil-oxi-fenil) -3 - /4 - (2 - klór - etoxi)-benzoil/ -benzo[b]tiofént 20 ml dimetilformamiddal, 4,8 ml piperidinnel és 100 mg káliumjodiddal elegyítünk és a reakcióelegyet 40 °C-on éjszakán át, majd 50 °C-on 2 órán át keverjük. Ezután a keveréket vákuumban bepároljuk, barna olajat kapunk. Az olajat 50 ml telített vizes nátriumhidrogén-karbonát oldatba öntjük és a keveréket kétszer 40 ml etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, kétszer 100 ml telített sóoldattal mossuk, majd vákuumban bepároijuk. Az olajos maradékhoz 50 ml 3 % metanolos sósavoldatot adunk, majd újra bcpároljuk. A maradék olajat forró denaturált etanolban oldjuk és kristályosítjuk. Az első kiváló tisztított kristály mennyisége 0,4 g. Olvadáspontja, ÍR és UV spektruma azonos a 12. és 31. példában előállított termékével.

33. példa

6-metánszu,fonil-oxi-2-(4-metánszulfonil-oxi-fenil)-3-/4-(2-pirrolidino-etoxi)-benzoil/-benzo[b]tiofén-hidroklorid

A 30. példában előállított anyag 1,19 g-ját elegyítjük 20 ml száraz dimetillormuiniddal és 3,4 g frissen desztillált pirrolidinnel 25 ’C-on, majd az elegyhez 100 mg porított káliumjodidot adunk és a reakcióelegyet í órán át szobahőmérsékleten keverjük. A keveréket vákuumban bepároljuk, majd 25 ml telített vizes nátriumhidrogén-karbonát oldatot adunk a maradékhoz. A keveréket kétszer 25 ml etilacetáttal extraháljuk. Az

-1325

191 353 extraktumot ötször 20 ml vizes nátriumklorid oldattal mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk és bepároljuk, A kapott barna olajat 25 ml metanolos sósavban oldjuk. A metanolos sósavat 10 ml acetilklorid 100 ml metanolhoz 0 °C-on történő hozzáadásával nitrogénatmoszférában készítjük. A reakcióelegyet ezután vákuumban szárazra pároljuk és a kapott habot denaturált etanolból kristályosítjuk. 1,07 g kristályt kapunk, op.: 206207 °C.

34. példa

6-metánszulíonil-oxi-2-(4-mctánszulfoniI-oxi-fcnil)-3-[4-(2-/3-metil-pirrolidino/-etoxi)-benzoilJ-benzo[b]tiofén-hidroklorid

4,92 g 6-metánszulfoni!-oxi-2-(4-metánszulfonil-oxi-fenil)-3-/4-(2-bróm-ctoxi)-bcnzoil/-bcnzo{bJtiofcnt elegyítünk 3 ml 3-mctil-pirroüdinnel, 60 ml vízmentes dimetilformamiddal és 200 mg káliumjodiddal. Az elegyet három órán át 70 °C-on keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradék olajat 80 ml etilacetátban oldjuk és az oldatot 100 ml vízzel, 100 ml telített vizes nátriumhidrogén-karbonát oldattal és 100 ml telített sóoldattal mossuk. Ezután bepároljuk, barna maradékot kapunk. Ehhez 100 ml 3 %-os metanolos sósavoldatot adunk és a keveréket újra szárazra pároljuk. A maradékot denaturált etanolból átkristályosítjuk és

3,6 g tisztított közbenső terméket kapunk; op.: 124127 °C.

35. példa

6-hidroxi-2-(4-hidroxi-fenil)-3-[4-(2-/3-metil-pirrolidino/-etoxi)-benzoilj-benzo[b]tiofén g 6-metiánszulfoniloxi-2-(4-metánszulfoniloxi-fenil)-3-|4-(2-/3-metil-pirro!idino/-etoxi)-benzoilj-benzo[b]tíofént oldunk 200 ml tetrahidrofuránban és 80 ml metanolt, valamint 25 ml 5 n nátriumhidroxid oldatot adunk hozzá. A reakcióelegyet 15 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A kapott vörös olajat 800 ml vízben oldjuk, a vizes oldatot 400 ml dietiléterrel mossuk, majd hideg metánszulfonsavval 2 pH-ra savanyítjuk. A vizes fázist 400 ml dietiléterrel mossuk, vákuumban gáztalanítjuk, majd hideg 33 %-os ammóniumhidroxid oldattal 8,4 pH-ra lúgosítjuk. A kivált csapadékot leszűrjük, megszárítjuk és 7x10 cm szilikagéloszlopon, 95:5 kloroform-metanol eluens segítségével oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. 1,6 g kíván! terméket kapunk.

Nagyfelbontási tömegspektruma alapján azonosítottuk:

számított molekulaion: 473.16401, mért: 473.16608.

Claims (17)

1. Eljárás az (I) általános képletű dihidroxi-vcgyület és fiziológiailag elfogadható savaddíciós sói előállítására, ahol

R¹ és R² jelentése egymástól’ függetlenül 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, vagy együttesen 4-6 szénatomos egyenesláncú polimetiléncsoport,

-(CH₂)₂Ö(CH₂)₂-csoport, vagy _CH₂CH(CH₃)CH₂CH₂-csoport, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyület, ahol

R³ -COR⁵ vagy -SO₂R^s általános képletű csoport,

R⁵ jelentése 1-4 szénatomos alkil- vagy fenilcsoport,

Friedel—Crafts acilezési reakcióban:

a) (UI) általános képletű acilezőszerrel, ahol

R⁷ jelentése-NR’R²-csoport,

R® jelentése klóratom, brómatom vagy jódatom, acllezünk, majd a kapott terméket hidrolizáljuk, vagy

b) egy (III) általános képletű acilezőszerrel, ahol

R⁷ jelentése X csoport, és

X jelentése klóratom vagy brómatom,

R® jelentése a fenti, acilezünk, majd az X csoportot a (IV) általános képletű aminnal helyettesítjük, és kívánt esetben az a) vagy b) eljárás szerint kapott terméket sóvá alakítjuk.

(Elsőbbsége: 1981. április 3.)

2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R¹ és R² jelentése egymástól függetlenül 1-4 szénatomszámú alkilcsoport, vagy együttesen 4—6 szénatomszámú polimetiléncsoportot, vagy -(CH₂)₂O(CH₂)₂-csoportot alkotnak, azzal jellemezve, hogy olyan (111) állalános képletű acilczöszcrt használunk, ahol R⁷ jelentése -NR'R²csoport, és R’ és R² jelentése a fenti, továbbá R® jelentése brómatom, klóratom vagy jódatom.

(Elsőbbsége: 1981. április 3.)

3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (111) általános képletű acilezőszert használunk, ahol R⁷ jelentése X csoport, R® és X az l. igénypontban megadott.

(Elsőbbsége: 1981. április 3.)

4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az acilezési reakciólépést trifluor-metán -szulfonsav jelenlétében végezzük.

(Elsőbbsége: 1981. április 3.)

5. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (III) általános képletű acilezőszert használunk, ahol R® jelentése klóratom vagy brómatom, és R⁷ a 3. igénypontban megadott.

(Elsőbbsége: 1981. április 3.)

6. A 3-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (IV) általános képletű aminként 3-metil-pirrolidint használunk.

(Elsőbbsége: 1981. december 16.)

7. A 3—5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (IV) általános képletű aminként piperidint használunk.

(Elsőbbsége: 1981. április 3.)

8. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a helyettesítési reakciólépést katalitikus mennyiségű jodidion jelenlétében végezzük.

(Elsőbbsége: 1981. április 3.)

-1427

191 353

9. Az ί. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (111) általános képletű acilezőszert használunk, ahol R⁷ jelentése 3-metil-pirrolidino-csoport és R⁶ az 1. igénypontban megadott.

(Elsőbbsége: 1981. december 16.)

10. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (III) általános képletű acilezőszert használunk, aho! R⁷ jelentése piperidino-csoport és R® az 1. igénypontban megadott.

Elsőbbsége: 1981. április 3.)

11. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az acilezést reakciólépést alumínium-klorid jelenlétében hajtjuk végre.

(Elsőbbsége: 1981. április 3.)

12. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az acilezési reakciólépést trifluor-metán-szulfonsav jelenlétében hajtjuk végre.

(Elsőbbsége: 1981. április 3.)

13. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve.

hogy olyan (III) általános képletű acilezőszert használunk, ahol R® jelentése klóratom vagy brómatom, és

R⁷ az 1. igénypontban megadott.

(Elsőbbsége: 1981. április 3.)

5

14. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (11) általános képletű kiindulási anyagot használunk, ahol R³ acetilcsoport.

(Elsőbbsége: 1981. április 3.)

15. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan (II) általános képletű kiindulási anyagot használunk, ahol R³ benzoilcsoport.

(Elsőbbsége: 1981. április 3.)

16. Λζ l. igénypont szerinti el járás, azzal jellemezve, 15 hogy az R³ csoportok hidrolízisét erős vagy közepesen erős bázis segítségével végezzük.

(Elsőbbsége: 1981. április 3.)

17. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, 20 hogy a —COR^s-csoport hidrolízisét savval végezzük.