CS227348B2 - Method of preparing 3-(4-aminoethoxybenzoyl)-benzo (b) thiophene - Google Patents

Description

Vynniez popisuje výhodný způsob výroby určité skupiny 6-hy<^i^<^:x^-^í^-(4-h^<^irox^l^i^r^j^l.)-3-[4-(2amminoethoxy)benzoyí] benzojbjtMofenů. ^při tomto způsobu se ^k ctorénění hnďrox^ovýchi skupin pouUíveJí určité zvlášt výhodné dh*áiicí skupiny a získávaaí se při něm výsledné sloučeniny ve vynikajícím výtěžku.

Předmětem vynálezu je způsob výroby sloučenin obecného vzorce I

(I)

ve kterém r' a R2

bu3 nezávisle na sobě znameenjí vždy alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku s nebo společně tvoří polyethylenovou skupinu se 4 až 6 atomy uhlíku, skupinu -(CHg^OCCHg^- nebo -C^CHCCH^C^C^-,

jejich fyziologicky přijatelrých etherů či esterů, jakož i fyziologicky přijateniých edičních solí shora uvedených dihyd^ox^c^^e^iv^tů, jejich etherů a esterů s kyselinami, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II

OH³ (II) ve kterém žP představuje zbytek -COR⁵ nebo -SOgR^, v němž R⁵ znamená primární či sekundární alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu, trichlormethylovou skupinu, fenylovou skupinu, p-tolylovou skupinu, p-anisylovou skupinu nebo mono- či di-halogennebo -nitrofenylovou skupinu, acyluje za podmínek Friedel-Craftsovy reakce асуlačním činidlem obecného vzorce III

och₂ch₂r⁷ (III) ve kterém

R? znamená zbytek X nebo zbytek vzorce

X představuje atom chloru, atom bromu nebo skupinu -SOgB^e r6 znamená atom chloru, bromu či jodu nebo zbytek aktivovaného esteru, načež se v případě, že R znamená zbytek X, vymění zbytek X reakcí в aminem obecného vzorce,

IV

(IV) ve kterém

2

R a R mají shora uvedený význam,

5 3 v případě, že R znamená skupinu -SOgR, odětěpí se tyto skupiny ve významu symbolu Έτ к náhradě skupiny -SOgR^ vodíkem a

5 v případě, že R znamená skupinu -COR, odětěpí se popřípadě jedna nebo obě tyto skupiny ve významu symbolu R** к náhradě skupiny -COR^ vodíkem·

Předmětem vynálezu je zejména způsob výroby sloučenin obecného vzorce I

ve kterém ^R1 a R² bud nezávisle na sobě znamenají vždy alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku _} nebo společně tvoří polymethylenovou skupinu se 4 až 6 atomy uhlíku, nebo skupinu -(ch₂)₂o(ch₂)₂-, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II

(II) ve kterém

5 5 5 představuje zbytek -COR^Z nebo -SOgR, kde ^R® znamená primární nebo sekundťfcrní alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, trifUoormettylovou skupinu, tricnooraettylovou skupinu, fenylovou skupinu, p-tolylovou skupinu, p-anisylovou skupinu nebo mono- či di-halogennebo -nitooeeryrlovou skupinu, acyluje za podmínek Friedel-Craftsovy reakce acylačním činidlem obecného vzorce III

R⁶-c—OCH₂CH₂R⁷ (III) ve kterém

R’ znamená zbytek X nebo zbytek vzorce

X představuje atom chloru, atom bromu nebo skupinu -SOgR' a

R® znamená atom chloru bromu či jodu nebo ztyte^k aktivovem^o esteru načež se v případě, že R * znamená zbytek X, vymění zbytek X reakcí s aminem obecného vzorce IV

HN

(IV) ve kterém

R’ a R mají shora uvedený význam, a zbytk^y ve významu symbolů. ^R^ se odštěpí.

Ve shora uvedených obecných vzorcích maaí použité obecné výrazy své obvyklé významy. Tak například primárními nebo sekundárními alkylovými skupinami s 1 až 4 atomy uhlíku * se míní skupina mettylová, ethylová, propylová, sek.butylová, isobutylová apod. Výraz alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku zahrnuje shora uvedené skupiny a dále i terc.butyoovou skupinu. Polymethylenovou skupinou se 4 až 6 atomy uhlíku je skupina tetramethylenová, pentamethylenová a hexamettylenová.

Většinu sloučenin vyráběných způsobem podle * tohoto vynálezu v americkém patentním spisu č. 4 133 814 Jones a Suarez, kteří v tomto patentním spisu uvádějí i řadu postupů pro přípravu těchto látek. Tento patentní spis popisuje použití fenacylové, halogenfenacylové a alkylových chránících skupin. Bylo však zjištěno,. Se způsob podle předloženého vynálezu je mnohem výhoddější než postupy popsané ve shora citovaném patentním spisu.

Pro hydroxylové skupiny bylo navrženo a je používáno mnoho typů chéiánicích skupin. Tomuto problému jdou věnovány kapitoly 3 a 4 ve standardní učebnici Protective groups in Organic Chheissry, Plenům Press, New York, 1973 (vyd. J. F. * * W. Mc(Oiie)» Jsou navrhovány různé druhy’ chránících skupin, včetně alkylových skupin, benzoylových skupin, triaгyliethylových skupin, triiethylsilylových skupin, acetalových, ketalových a esterových seskupení různýčh typů, a sesunovaných esterových seskupéní, jako halogenacetátových a . fenoxyacetátových seskupení, karbonátových, sulfornátových, benzylidinacetalových, benzoátových a substituovaných benzoátových seskupení.

V následnicí části je uvedena reprezentativní skupina .produktů vyráběných způsobem podle vynálezu:

227398 4

5- hydro^-²“ ^-hydrorgďer^rl) -3- &4- (²-dimethylaminoe thoxy) benzoylj benoo JbJthiofen,

3- [4- (2-ethgimethylaminoe^,thoxy) benzoyl] -6-hydroixy-2- (ě-hydrororf chv-) benzo |bj thiofen,

3- [i-^-etlýiiaopropylaminoetho^benzoy ^-ó-tydrooy-P-U-tydr O3x^yein^yl)benzo (bbthio^fen,

3-(4-⁽^di.totylaminoettoKyJbenaoylpó-hydroDx-²- (⁴-hydr^yχy^feⁿyl)beⁿe^{y ,}

6- ^-<1γοπχ’--2 (4-h<bo>oyffenl)-3- [4-(2-/1 -metlhyloooioyl/methyl amino ethoxy) benzoy .Ц benzo- ^bbtMefen, č-í^oo^--^-⁽4-h^ydro^x-fen^y1·) -3-£l-⁽2-^di/2-me th^^o^l/amino e thoxy) ^benoo^{y ljb}eneo|ΓbJthiУfen, ó^^^o^--^- ⁽4-hydr^y2°f ci^- )-3-(4-⁽г-доэтчэ Itoinoethooy⁾ benz^yyl]ъenoyΓbJ thto^n, 6ylh^<^:^i^^y-2-(4-hyďoo:x^:feny1)-3“ β-(2-pipeoidinyethУoy)^benzoý-] benzo n] thi ofen,

6-ld^O^i^oyj^-^^ (4-hydro3xyeinl )-3- [4- (2-m^yyOolinoethoxy) benooy Xpenoo [bjthiof en, 6-h-dIЧyχ-²-(·4-hydroyχf ©гп- ) -3- J^- (2-heoameetvienimin^y ethoroy) benooyl] ^benz^yУ^bJthiyfen,

Způsob podle vynéleou se s výhodou používá k výrobě těch.sloučenin shora uvedeného obecného voooce I, v němž R¹. a _ R² společně tvoří tetramethyl.©novou nebo pentamethlenovou skupinu.

Výhodným aspektem vynéleou je shora omíněný acyleční stupeň.

Sloučeniny ' podle vynéleou se připravují acylací výchozího chráněného dihydroxybenzothiofenu shora popsaným acylačním činidlem a odstraněním chráiicích skupin. Nejprve bude objasněn xpůeob oíekávání chráněných výchozích látek a pak acyleční reakce. Acylační činidla a opůsoby odštěpování chrá-incích skupin budou diskutovány individuálně.

^Z&ladní Výchozí · stoutaninou je б-h^-dr^yз^o<-²-(4-h^-dr^yy^χгferⁿrl)^benzo[^tЗthiy^fen^, jetož syntéoa je popeána níže v přípravě 1.

Chránění hydryχlových skupin

Reakcí předcházerjcí- acylaci podle vynáleou je ve smrsiu následujícího reakčního schématu:

chránění hydro ^lových skupin, prováděné

Schéma A*

(V) (II)

5

Skupiny -COR· a -SOgR· se do výchozí dihydroxysloučeniny oaváddjí o sobě onámými metodami. Tak například k oavedení obytku -COR·' se výchozí dihydoyχ-alolčenina nechá reagovat s vhodným činidlem, jako s ac-lchlyridem_í -bromidem, -kyanidem či aoidem, nebo s·příslunýým anhydridem či smíSeným an^i^ri^dr^m.

Reakce . se obvykle provádí v oásaditěm oyeooultёdle, jako v pyridinu, lutidinu, chincoinu nebo isoch^oHnu, nebo v terciárním aminu, jako v toiet^-)laminl, toiblt-laminu, peridinu apod. Reakci loe rovněž uetaitečnnt v inertním oyeocuδtědle, jako v ethylacetátu, dimethylfommmidu, · dimeety-8Ulfooidl, dloxanu, dimethoχ-βthanl, acetončtrilu, · acetonu, melty!“ ettylketonu apod., k němuž byl přidán alespoň jeden ekvivalent činidla vázajícího kyselinu, . jako terciárního aminu. te-li to žádoucí, loe používat katal-eátyo- acylace, jako 4-dimmttyl^{1 a}minopyi*idiⁿ ne^bo 4-^pyrrolⁱdⁱnУ^oyri^din. ^Obecné ^poonat^ky o tomto ^st^u loe naléot v °blikaci foslam, Tetrahedron 38, 2 409 až 2 433 (19B0). Acclační reakce, jimiž se oavádějí skupiny

-COR®_S se provádějí při středně vysokých teplotách, jako při teplotě v rozmezí od.-25 do 100 °C.

Takovéto ecylace hydroxylových skupin je možno rovněž uskitečnnt kysele katalyzováýfai reakcemi přímo s přísUušnými karboxylovými kyselinami, a to jak v přítomnosti; tak nepřítomnooti inertních organických rozpouštědel. Je možno používat takové kyselé katalyzátory, jako jsou kyselina sírová, kyselina polyfosforečná, kyselina methansulfonová apod.

Zbytky ve významu skupiny -COR lze rovněž zavádět za použití aktivovaných esterů příslušných kyselin, jako esterů vytvořených s takovými znátaými reakěními činidly, jako jsou dicyklohexylkarbodiimid, acylimidazoly, nitrofenoly, pentachlorfenol, N-ihfydroxysiuccinimid a J-ydTo- xybenzooriazol [viz například Bul. Chem. Uoc. Japan J8, 1979 (1965) a Chem. Ber. 788 a 2 024 П970Г].

‘ ^Jsou známé i dalš^í techniky^, jako pouHtí smíšených aⁿh^ydrid^ů sloučenin ^fos^foru ^£viz ^uhioiri a tornada, ^J. °*g. Chem. 43» ^{3 631} a^{ž 3 632 (17}78)]_? pouíHtí 2-^halogenhe^eerocyklických sloučeni^ ja^ko ²-chlor^pyridinu ^Jviz Prasata a epo^, Chem, ⁷³⁶ a^{ž 766} ('170⁷)J a pouuití teioltsttrů.

Všechny shora uvedené techniky, jimiž se zavádéjí skupiny -COR·, se provádděí v rozpouštědlech diskutovaných výše. Ty techniky, při nichž se v průběhu reakce neuvooňují kyselé produkty, p^(^l^c^p^itelně nevyžaduj příoomnost akceptoru kyseliny v reakční smměi.

Je možno pracovat ještě i jinými metodami, jako například za pouužtí ketenu substituovaného zbytkem R⁵, ve shora zmíněném inertním roopoujtědlt, při nízké teplotě v rozm^s^:í od -30 do 25 °C. Podle dalšího postupu je možno dihydroKysloučeninu nejprve převést, působením velmi silné báze, jeko hydroxidu sodného, methoxidu sodného, hydrldu. draselného, hybridu sodného, n-bujyУliteia apod_e, na dianiont, aby se tak zajistil úplnější průběh reakce s výše zmíněnými reakčními činidly. Chránění hydroxylových skupin za pocítí tohoto postupu přes dianiont se provádí ve shora popsaném inertním rozpouutědle, bez přídavku další báze nebo katalyzátoru. ReelcCinl teplota při reakci probíhející přes dianiont se pohybuje od -30 do 50 °C.

Pokud se má připravit sloučenina . chráněná skupinou -UO^R5, nechá se výchozí dihydroxyderivát reagovat například s derivátem příslušné sulfonové kyseliny, jako s přisutým sulfonylchloridem, sulfonylboomidem nebo emoniovóu solí sulfonové kyseliny, jak popsali King a №anoir v J. Am_e Chem. Uoc. 77. ² 566 až 2 567 (1775). Di]¾yiro:χylojčtninu lze rovněž podrobit reakci s anhydridem příslušné sulfonové kyseliny. Tyto reakce se prováděěí za podmínek, které byly důkladně objasněny výše při popisu reakcí s acylhalogenidy apod.

'

Skupiny -Uí^Rr lze rovněž zavádět reakcí dihydroxysloučeniny s příslušně substiiuovaný^m sulfenem za podmínek diskutovaných výše u reakce se substiuov vánými keteny. Vfechny reakce vedoucí k. přípravě příslušných sulfonátů je možno provádět za ponuří výchozí dihydroxysloučeniny ve formě dianiontu, jak je uvedeno výše.

Výhodnými výchozími chráněnými sloučeninami jsou ty látky, v nichž rhránicí skupinou ve významu s^ymbolu R^ je .meehansul^nylová s^pinaj, ^toluensulfon^oví skupina,, acet^ylov^á skupina, benzoylová skupina, p-anisoylová skupina a benzensulfonylová skupina· Meei další výhodné chránil. s^ku^pin^y ve významu s^ymbolu· ^R^ pat^ z^b^tk^y _ ~^C°^R® a -^ChR® v nrác^ ^R® znamená primární nebo sekundární alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy· uhlíku, dále fenylovou, p-tolylovou, p-anisylovou nebo mono- či di-halogen-nebo -nitroenrylovou skupinu.

Acylační reakce

Acylaci chráněné výchozí sloučeniny je možno uskutečni.! působením acylačního činidla, které již obsahuje aminoethoxyskupinu₇ jež má být přítomna v žádaném produktu, nebo které obsahuje zbytek; jenž je prekursorem této aminoskuoiny, jak vyplývá z následujících reakčáích schémat*. ·

Schéma В

(Vil)

Schéma С о

0R³ + R⁶-C-^~^— ОСН₂СН₂Х (VIII) * R³0

О осн₂сн₃х ^OR³

Acylační činidla jsou detailněji diskutována níže.

Acylacemi vé smyslu reakčních schémat В a C flsou Friedel-Craftsovy асуláce, které se provádějí obvyklým způsobem. Jako katalyzátor této Friedel-Craftaovy reakce je možno použít bud Lewisovu kyselinu, nebo protonovou kyselinu. Vynikající diskusi a přehled těchto katalyzátorů podává Olah v práci Friedel-Crafts and Related Reactions, Interscience Publ., New York, London and Sidney, 1963, bv. I, kapitoly III а IV.

Jak uvádí Olah, jsou klasictymi Friedel-Craftsovými katalyzátory Lewisovy kyseliny. Vhodnými halogeriidy kovů jsou chlorid hlinitý, bromid hlinitý, chlorid zinečnatý, fluorid boritý, chlorid boritý, bromid boritý, chlorid titaničitý, bromid titaničitý, chlorid ciničitý, bromid ciničitý, chlorid vizmutitý a chlorid Železitý, kteréžto halogenidy kovů jsou známými katalyzátory použitelnými pro takovouto асуláci, zejména pro acylaci ve smyslu reakce B. Katalyzátory na bázi protonových kyselin jsou rovněž použitelné pro tuto acylaci, zejména pro acylaci ve smyslu reakce C, a patří к nim takové látky, jako tyselina fosforečná, kyselina polyfosřorečná, kyselina chloristá, kyselina chlorsulfonová, tyselina ethansulfonová, tyselina toluensulfonová, tyselina benzensulfonová, kyselina sírová, kyselina chloroctová a kyselina trifluoroctová. S výhodou se асуláce provádí za použití chloridu hlinitého nebo trifluormethansulfonové tyseliny.

Acylace se obvykle provádí v rozpouštědle а к danému účelu je možno použít libovolné organické rozpouštědlo, které není za reakčních podmínek nějak výrazněji napadáno. Jako příklady použitelných rozpouštědel je možno uvést aromatická rozpouštědla, jako benzen, chlorbenzen, apod., halogenovaná rozpouštědla, jako dichlormethan, 1,2-dichloaethan, chloroform, apod., alkany, jako petrolether, hexan apod., a nitrované uhlovodíky, jako nitrobenzen a nitroalkany.

Bylo zjištěno_$ že toluen se za podmínek používaných při Friedel-Craftsově acylaci v

poměrně snadno sám acyluje a je tedy v případě, že toluen byl použit v některém z předcházee^-cích reakčních stupňů, odstranit jej z chráněného výchozího materiálu co nejdokonnleji, aby se předeělo zbytečrým ztrááto acylačního_Lčinidle.

Acylace je možno provádět při teplotě polhbbjící se zhruba od teploty míítnooti do 100 °C, s výhodou za varu·reakční směsi pod zpětrým chladičem v přítcmnooti výhodného katalyzátoru na bázi protonových kyselin, jimi je trifluormethansulfonová kyselina, a zhruba při teplotě místnooti v případě postupů katalyzívaných·Lewisovými kyselinami.

Acyla^čním ^nidlem je a^ktivovan^á forma příslušné ^benzoové kyse^n^ v níž K® představuje některou ze známých aktivních skupin, jako atom chloru, atom bromu nebo seskupení aktivovaného esteru. Vhodné aktivované estery se vytvářejí s tydro:χyЪennoOrLazulem_íi acylimidazoly, nitrofenoly, pentactluri'enuler, N-itydroχyslkcLn.irider, dLcyklohexylkarbodiimddem spodu Symbol ^H® může ta^ké přestavovat z^byte^k anlh^ydri^du^, zejména smíšeného anh^ydri^du^, jak:o anhydridu vytvořeného s karboxylovou kyselinou o nízké m^i.eki^ílové hmoonnoti, jako s · kyselinou oc- . téovou nebo mravenní, nebo zejména se sifonovými kyselinami.

Výhodnými ac^yla^čními ^čini^dly jsou ty ^tky, v nich^{ž R}® znameM chlor nebo brom. Nejvýhodnějšími individuálními acylačními činidly jsou tedy 4-(2-pip&ridinuethoxs)SenzooSchlorid,

4-(P-pipdrn0.intothO2beneuzly0Uromi^d, 4-(2-pyroolidinoethoxy)benzoulchtorid_J 4~(2-pyrrolidLnoe^nhuxy)^benzo^ylbrori^d, 4-Q-(3·me^ttyl^pyroo^li^dino) eWoxyJbenzoylchlor^ a 4-[2-⁽3-metl^typysoo^oi^dino) et^xyj^nz^l^omii

Bazický postranní řetězec se s výhodou zavádí postupem ve s^slu shora uvedeného reakčního schématu B, ze pouuití mírného nadbytku (1,05 ai 1,5 mol) příslušného benzcyllialogenidu jako acylačního činidla a za poulití mírného nadbytku tril^,luomleth8nзuiUonové kyseliny nebo alternativně ПюгзиЮопс^ё kyseliny, p-toluensuioonové kyseliny, ditalugeolosluoečoé kyseliny nebo koncentrované kyseliny sírové jako Friedel-Craltsova katalyzátoru. Alternativně se reakce provádí rovněž s výhodou za použití, poplatnějšího nadbytku (1,5 ai 3,5 mol) benzoyltalugenLdu v přítomnos! velkého nadbytku. (2 až 1? mol) chloridu ·hlinitého, přičemž je možno rovněž pouužt jiné katalyzátory na bázi Louisových kyselin, jako bromid hlinitý apod.

V případě acylací ve smyslu shora uvedeného reakčního schématu C se reakce s výhodou provádí v přítomiooti silné kyseliny, jako některé z kyselin uvedených bezprostředně výše. Pří · této reakci není nutno používat celé ekvivalentní množlv! kyseliny - postačí katalytické mnoožtví této kyseliny. Acylace se s výhodou· · provádí v inertním halogenovaném oozpouHědle, jako v chloroformu, dictloraettaou, benzenu, 1_^2“dictluo'ettaol · apod. Obecné podmínky takovýchto acylačních reakcí popsal Ellenbergeř v Angeii Chem₀ Int. Ed. Eng?.._c 12, 151 až 230 a zejména pak 163 až · 165 (1980).

S^u^ss^it^uční reakce ¹ Pokud se výcHozí látka acyluje postupem podle shora uvedeného reak^-ího schématu C, zavádí se aminoskupina obsažená ve výsledném produktu s^bs^t-ucí zbytku ve významu symbolu X reakcí s přísunným sekundárním ·aminem. Zbytkem ve významu symbolu Z ;sill odštěpitelné skupiny, s výhodou chlor nebo brom, které se snadno sl^bsSitlují zbytka» ooL.ílu. aa poulití.‘. známých metod.

Tato · substituční reakce se například · provádí v inertních rozpouštědlech, jako jsou ketony, například aceton nebo methfyethylketon, estery, jako a propyllfomΪLtt, alkoholy, jeko methanol nebo ethanol, nitrLly, jako a^t^t¢^o0ití^.L_; nebo amidy jako dimethýlacetemid a dimethylformamid, nebo v takových inertních rozpouštědlech., jako je hexemeťhy?™ losforamid, a v přítсmnoсti činidla vázajícího kyselinu, jako uhličitanu alkalického kovu, tydroo?eoUtiíitanu alkalického kovu apod. Je zapotřebí použžt alespoň ekvimooárn.ího m.n^ož^ství' akceptoru kyseliny', s výhodou mírného nadbytku tohoto akcepto^ kyseJ-iny». S^t^bs^Ít^uce se pro227348 vád:í · při teplotě místnosti nebo ji lze uskutečnit při mírně zvýšené teplotě pohybující se zhruba od teploty místnosti do teploty varu reakční smi^i pod zpětřýí chladičem.

Ještě výhodněji je možno ·substituční reakci uskutečnit v přítomnoeti katalytického mnooství jodidových iontů, které působí jako katalyzátory substituce. Při pouuití jodidu se pracuje při niiěí teplotě po^Obujcí se zhruba od 0 °C do teploty ίδ^ο^Ι, coi je ·teplota výhodná, přičemž je možno v některých případech použít i teploty vyšší.

Před provedením této reakce je možno vytvooit aniont shora zmíněného aminu, a to například působením velmi silné báze, jako· natrimhydridu neoo alkyllitlnié sloučeniny. Způsob proveden:! substituční reakce · se při p^L^uiití aniontu jinak nemění ai na skutečnost, Se není zapotřebí pouá&ivat akceptor kyseliny.

Odstranění chránících·skupin

Sádaná SitySrtχbsloiCenioa se v souladu s vynálezem získá odštěpením chránících skupin v^e významu sobolu R^P z ac^ylovaných složenin. Jak chráníc:! sku^ny vzorce -^R^, ^ta^k chránící skupiny vzorce -SOgR^Z je možno odštěpit jednoduchou hydrolýzou silnými nebo středně silnými bázemi. K hydrolýze prob^haící při teplotě · potybцiící se zhruba od teploty do 100 °C je možno pouuit například takové báze, jako hydroxidy alkalických kovů. Jsou pochooitelně zapotřebí alespoň dva ekvivalenty báze. Tato tydrolýza se účelně provádí v rozpouštědlech · obsah^ících hydroxylové skupiny, zejména ve vodných alkenolech. Zmíněnou reakci však lze provádět v libovolných rozpouštědlech hodících se pro tydsotytiíké reakce, jako jsou polyoly, včetně ethylenglykolu, ethery, jako tetratydrofuran apod·, ketony, jako aceton a meethyethylketon, a další polární rozpouštědla íííitelná s vodou, jako Siíetltylsilfoxia.

Výhodným rozpouštědlovym syslímem je směs a tecгai'b^rSrtfuranu, při jejími použití se výhodně pracuje při teplotě ílítnoosi, štěpení lze rovněi uskutecnni za pouuití jiných bází, včetně například míthoxidu sodného, terc.butoxidu draselného, hydrazinu, hydroxylaminu, aíonnaku, amidů alkalických kovů a sekundárních aminů, jako dimethylaminu apod·. V některých případech, poouijj-li se velmi silné báze, dosahuje se při reakčních teplotáah potцУ:bLiících se zhruba od 0 °C do teploty ííatnosti přiměřených reakčních rychlostí.

Hydolýzu je možno dobře uskutečnit reakcí s bází ve dvoufázovém systému za pomoci katalyzátoru fázového přenosu. Tyto katalyzátory jsou v současné době dobře · známé a náleiejí k nim $j. tetaaalbyaímonilíhalogeniSb a crownn-thery, jako dicyklohexyl-18-crown-6-ether.

V případě sloučenin · chráněných zbytky -COR' lze hydrolýzu rovněi snadno uskuteční.t působením kyselých katalyzátorů, jako ííthansulfonové kyseliny, kyseliny chlorovodíkové, kyseliny broíovodíkové, kyseliny sírové, směsi kyseliny bromovodíkové a kyseliny octové nebo kyselých iontoměničů. Tyto katalyzované hydrolytické reakce se provi^(^í^;^:í v rozpouštědlech obsahuuících hydroxylové · skupiny, jako ve vodě, alkanolech, vodných alkanolech nebo ve smísí tetrařbdlrtfUraou a míthanoiu. S výhodou se tyto hydrolytické reakce prováddjí za varu reakční smísí pod zpětiým chladičem, při pouuití zvlášt silných kyselin však postačují i tak nízké reakční teploty, jako teplota ííítnoosi.

Pokud se výchozí íatteiál acyluje postupem podle shora uvedeného reakčního schématu C, může se substituční reakce provést buš předjnebo ai po odštěpení chránících skupin.

Při všech shora popsaných reakčních stupních se dosahuje přijatelrých výtěiků při použití stechicmetrických íožssvi reakčních sloiek,·s výjimkou případů uvedených výše u konkrétních reakcí. Jak je v organické chemii obvyklé, SooíIí se zlepšení výtěiků, použitím nadbytku některé z reakčních kompotne!, přičemi v praxi se používá nadbytek levnější· nebo snadno dostupné reakční sloiky.

Tak například při přípravě chráněných výchozích materiálů je z praktického a ekonomického hlediska vhodné použití nadbytku acylaČního nebo sulfonačního činidla, aby se zajistilo úplné zreagování dražší výchozí dihydroxysloučeniny. Pokud se některá z reakčních složek používá v nadbytku, pohybuje se tento nadbytek účelně v rozmezí zhruba od 1 do 25

Sloučeniny podle vynálezu se velmi často podávají ve formě edičních.solí s kyselinami. Tyto soli se účelně připravují, jak je v organické chemii obvyklé, reakcí sloučeniny připravené způsobem podle vynálezu s vhodnou kyselinou. Soli se tvoří rychle a ve vysokých výtěžcích při středně vysokých teplotách a často se připravují pouhou izolací příslušné sloučeniny z výsledné reakční směsi promytím této směsi vhodným roztokem kyseliny. Sloučeniny podle vynálezu mohou tvořit soli například s anorganickými nebo organickými kyselinami, jako s kyselinou bromovodíkovou, kyselinou jodovodíkcvou, sulfonovými kyselinami, včetně kyseliny naftalensulfonové, methansulfonové a toluensulfonové* kyselinou sírovou, kyselinou dusičnou, kyselinou fosforečnou, kyselinou vinnou, kyselinou pyrosírovou, kyselinou metefosforečnou, kyselinou jantarovou, kyselinou mravenčí, kyselinou ftalovou, kyselinou mléčnou apod., nejvýhodněji s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou citrónovou, kyselinou benzoovou, kyselinou maleinovou, kyselinou octovou nebo kyselinou propionovou. К tomuto účelu se solitvorná kyselina rozpustí ve vhodném organickém rozpouštědle nebo vodném organickém rozpouštědle, jako v alkanolu, ketonu Či esteru. Hydrochloridy se s výhodou připravují tak, že se volné báze rozpustí ve vhodném rozpouštědle e do roztoku se uvádí plynný chlorovodík.

Shora uvedené sloučeniny je možno používat к estrogenní, entiestrogenní a antiandrogenní terapii. V souhlase s tím jsou tyto látky užitečné к léčbě patologických stavů endokrinních cílových orgánů, kteréžto stavy závisí nebo alespoň částečně závisí na estrogenu nebo androgenu. Mezi takovéto stavy náležejí rakovina mléčné žlázy, fibrocystická choroba mléčné žlázy, rakovina prostaty a benigní hypertrofie prostaty.

V americkém patentním spisu č. 4 133 814 je uvedeno, Že určité z těchto sloučenin jsou rovněž užitečné jako protirakovinné antifertilitní prostředky.

Dávky popisovaných sloučenin při jejich aplikaci v humánní medicíně se mění v širokých mezích. Je třeba poznamenat, že obvykle bývá zapotřebí upravit dávku sloučeniny v případě_r Že se tato aplikuje ve formě soli, jako laurátu, s přihlédnutím к významnější molekulové hmotnosti solitvorného zbytku. Obecné rozmezí účinných aplikačních dávek sloučenin podle vynálezu se pohybuje zhruba od 0,05 do cca 50 mg/kg/d. Výhodné rozmezí dávek se pohybuje zhruba od 0,1 do cca Ю mg/kg/d, nejvýhodnější rozmezí pak zhruba od 0,1 do cca 5 »g/kg/d_c Je pochopitelně často praktické aplikovat celkovou denní dávku účinné látky v několika dílčích dávkách během dne.

Způsob podání sloučenin podle vynálezu nehraje rozhodující úlohu. Je známo, že popisované sloučeniny se vstřebávají ze zažívacího traktu, takže z hlediska účelnosti se obvykle dává přednost orální aplikaci. Zmíněné látky je ovšem možno stejně účinně podávat perkutánně nebo jako Čípky к rektální aplikaci, jak je to v to® kterém případě žádoucí.

Sloučeniny podle vynálezu se obvykle aplikují ve formě farmaceutických prostředků. К danému účelu je možno použít všechny obvyklé typy farmaceutických prostředků, včetně tablet, žvýkacích tablet, kapslí, roztoků, roztoků к parenterálnímu podání, trochejí, Čípků, a suspenzí. Tyto prostředky se upravují tak, aby obsahovaly v dávkovači jednotce denní dávku nebo vhodný zlomek denní dávky. Touto dávkovači jednotkou může být jednotlivá tableta nebo kapsle, nebo vhodný objem kapalného preparátu. Obecně tyto prostředky obsahují zhruba od 0,000006 do 60 % účinné látky, v závislosti na požadované dávce a na typu prostředku.

Účinnost popisovaných sloučenin nezávisí na lékové formě, v níž se tato sloučenina podává, ani. na koncentraci účinné látky v prostředku. Zmíněné prostředky se tedy vybírají a připravují výlučně pro účelnost a z ekonomických důvodů.

Vy-náléz blíže ilustrují následující'přípravy a příklady. Četné z produktů, byly identifikovány NMR spektroskopií. Tato spektra byla měřena při 100 MHz v deuterochloroforau, pokud není uvedeno jinak. První z níže uvedených příprav ilustruje syntézu výchozí dihydroxyalou- čeniny. .

Všechny teploty jsou v příkladech udávány ve stupních Ceesia. Všechna mooství, poměry, koncentrace, podíly apod. udávají se v h^otr^nss^i^:ích jednotkách (pokud není uvedeno jinak), s výjimkou rozpouutědel, , u nichž se používá ' jednotek objemových.

Přípravv 1 б-Н—гозог 2-⁽4-hydroxyf e^DtonzoQ^thiofen

Do 750 ml denaturovaného ethanolu se vnese 100 g 3-meehoxy-bé0iZé0hiolu a 39,1 g hydroxidu draselného rozpuštěného ve 300 ml vody a ' reakční baňka se vloží do chLadicí lázně. Po malých dávkách se přidá celkem 164 g a1fa-boom-4-mérhoχyacétoféoonu, po skončeném přidávání se směs míchá ještě 10 minut, v chladicí lázni a pak 3 hodiny při teplotě míítnossii Rozpooutědlo se odpaří ve vakuu a k zbytku ee přidá 200 ml vod;-. Směs se extrahuje érh-18cétátem, ' organická vrstva se promj dvalkrát vodou, dvafrát vodným roztokem hydrogennhllčitanu sodného a dvalkrát vodným roztokem chloridu sodného, organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a po filtraci se odpaří ve vakuu. Získá se 202 g surového alfe-(3-metlsxyfenylrhio)4 4-methsxyacetsfensnu, který po překr-stalování z methanolu a prom-í hexanem poskytne 158 g vyčištěného produktu o teplotě tání 53 °C.

Do 930 g pol-fosforečné kyselin-'o teplotě 85 °C se po malých dávkách vnese 124 g shora'připraveného meeiproduktu, přičemž teplota vystoupí na 95 °C. Po skončeném přidé/ání se směs ještě 30 minut míchá pří teplotě 90 °C, pak se vnější zahřívání přeruší a směs se nechá pa míchání během 45 minut zchladnout. K reakční sm^í^i se přidá 1 litr drceného ledu a během tání tohoto ledu se směs ještě přicHazuje v ledu. Přidá se 500 ml vod-, narůžovělá sraženina se odfiltruje a promyje se nejprve vodou a pak Po vysušení pevného matteiálu ve vakuu při teplotě 40 °C se získá 119 g surového 6-methoxχr2-(4-meéhoxχУeéo-)benzoSbJtlisféoUι Surový produkt se suspenduje v horkém methanolu, suspenze se zfilmuje, zbytek na filtru se prom-je - stude rým metanolem, přelkry šteluje se ze 4 litrů étlyltcétátu, pevný maatelál se od^l^uje a po prom-í hexanem se vysuší. - Získá se 68 g vyčištěného meziproduktu o teplotě tání 187 až 190,5 °C.

Do baňky opatřené destilačním nástavcem, chladil čem a předlohou se vnese 90 g pyrifio-lχdrochlsrifu, který se zahřívá za míchání tak dlouho,- až teplota v destil-ační hlavě dosáhne 220 °C. Deesilační aparatura se odstraní, zbytek v baňce se ochladí na 210 °C a přidá se k němu 30 g shora připravené iorérmediároí dimetho^xy sloučenin-. Směs se 30 minut míchá při teplotě 210 °C, pak se vylije do 250 ml vody s ledem, vyloučená sraženina - se extrahuje 500 ml étlχltcetátU|^ organická vrstva se promyje 150 ml nasyceného vodného roztoku lydrogeénUl1čirtou sodného, potom 150 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného, vysuší se sfranem hořečnatým a po filtraci se odpaří ve vakuu k suchu. Získá se 25,5 g žádaného imezproduktu tajícího nad 260 °C.

Daší přípravy ilustrují syntézu chráněných výchozích látek obsahnuících různé,zbytky ve významu symbolu R.

Příprava 2

6-Дcctoз^χ-2-(4-acé^roχy^fényl ^enzo^b]

4^{0 g 6}-lydro^χy-²-⁽4-^hydrsx^yfeⁿyl)benzs[b]thio^fenu se rozpu^i^ v ⁸⁰⁰ ml tozvo^ho ^pyridinu a k roztoku se přidá 41,6 g tceranhrdrifu a 100 mg 4-dimethylaminop^yridinu. Reakční směs se nechá přes noc stát při teplotě , místnooti a pak se ve vakuu odpaří, na olejovitý zbytek, který se intezivně rozmíchá з 3 litry vody. Vy urážené krystaly se odfiltrují a důkladně se pro^yí vodou. Pevný matteiál postytne po vysušení oři. ⁸0 °C ve vakuu 52,5 ^g meziproduktu s acetyoovým zbytkem jako chránící skupinou, tajícího při 208 až 210 °C.

Příprava 3 ó-Benz.oyyoiqry 2- (4-^benzoyloxyfenyl) ^benzo(b^] th.of en

Syntéza sloučeniny uvedené v názvu se provádí přesné sterým postupem jako v přípravě 2 pouze s tím ' rozdílem, že se namísto acetanhydridu použije 51,1 g benzoylchloridu. Získá se 73,7 g očekávaného meeiproduktu s benzoylovou skupinou jako chránící skupinou, ve formě bílých krystalů tajících při 216 až 218 °C.

Příprava 4

6-He thansul^nylo^r- 2-⁽4-me than null^ityloxyf θι^^{1 ) b}enz^o£bJ thiofen ‘ ^g 6-hydroэ^χy2-(4-^hydroэ^χl’it^jl)^benjz^0bbt^hio^fejl se s^polu s 23,⁴ g me^annu^onylclhloridu a 50 mg 4-dimethllaminoppiidinu rozpuutí ve 400 ml pyridinu, směs se v dusíkové atmooféře přes noc míchá při teplotě míítnoosi, načež se vylije do 2 litrů vody a intenzívně se 'míchá. Pevný rnaaeeiál se oddi-línje postupně se promj vodou, methanolem a ditthlletherem, načež se vysuší ve vakuu při 60 °C. Získá se 32,5 g žádaného meeiprodlktl o teplotě ^tán^{í 195} a^{ž 197} °C.

Příprava 5

6-8tjzensulfo^jlloxy-2-(4-^benzensul^foj^lloχ^lftj^{y l})^btnzo ^£b^j ttioten

Sloučenina uvedená v názvu se připraví prakticky sterým postupem jako v přípravě s tím rozdílem, že se namísto acttanhldridl ρoulijt 64,1 g benzenjsUforjylchloridl· Zpracováním reakční směsi jako v přípravě 2 se získá 85 g surového produktu o teplotě tání 138 až ‘139 °C, který po dvojnásobném překrystalování ze methanolu a tthlltcetátl (1:4) poskytne vyčištěný meeiprodiukt o teplotě tání 146 až 148 °C.

Nássednuící příklady ilustrují acylaci podle vynálezu.

Příklad 1 б-Acctoo^χy2-(4-acetoxy^yenn^l)-³-^j4-⁽2-^plrrolid^jooe^hhoχ^l)btnzol^benzo £b]thiofen-h^ydro chloridů g hl<dr° chloridu 4-(2-plrrolddjneehOoxy)benzoové kyseliny se převede ne příslušný chlorid kyseliny tak, že se rozpustí ve 200 ml ) ^-dichlorethanu a k roztoku se přidá 1 kapka dimethylformamidu a 36,5 g thionylchloridu. Směs se v dusíkové atmosféře 2 hodiny zahřívá k varu pod zpětným chladičem, načež se odpaří ve vakuu. Získá se červenavěbílý chlorid kyseliny.

K shora získanému chloridu kyseliny se přidá 1 litr 1,2··dichl·ortthtjιl a 20 g č-acetoxy-2-(4-^ζ1οχι^ nyDbe nzoflbt^ofe^u, a během zhruba 3 minut za intenzivního míchání 73,4 g chloridu hlinitého. Směs se ' 1 hodinu míchá, načež se vylije do 1 litru vody s ledem.

Vrstvy se odddlí a vodná vrstva se extrahuje třikrát vždy 200 ml teplého chloroformu. Organické vrstvy se spojí, vysuší se síranem horečnatým a po filtraci se odp^a^í ve vakuu na žlutý olejovitý zbytek, který se dále nečistí.

Příklad 2

6-Bmzoyloxy-22(4-benzoyloxyfenyl)-3- f4-(2-pyrrolidinoethoxy)benzoylJbenzo£bJthiofen-hydro chlorid

Z 18,1 g hydrochloridu 4-(-2pyrrolddiQeetQoxy)benzoové kyseliny se postupem popserým v příkladu 1 připraví příslušný chlorid kyseliny, který se pouUije k acylaci 20 g б-еегоо^-lo^x-222(4-berioox^-lo^xyeeiyl)^eeioo^£Í^e]thⁱofeiu. Acylece se ^prová^dí ^postupem ^po^psaným v příkladu 1 oe použití 53,2 g chloridu hlinitého. Vzorek znečištěného produktu ve formě červenavěhnědé pěn- se překrystaluje z denaturovaného ethanolu, čími se získá analytický vzorek produktu o teplotě tání 218 ai 222 °C.

Příklad 3

6-NehBnnuieonylo:xi-2-(4-meehaanuieoínrloxyfernl)-3- [4-(2-pyrrolidinoethoxy) eenzoyl] benzo[b] thiofen-h-drochlorid

Z 20,4 g h—drochloridu 4-(2-ρ-rrolidiooetOo:—₍)) benzoové kyseliny se postupem popsaným v příkladu 1 připraví chlorid kyseliny, který se použije k acylaci 20 g 62methansuleon-loxy2 -2-(42methansuleon-lox-een-l)eenoo |b] thiofenu. Acylace se provádí postupem popsaným v příkladu 1 s tím, ie se poušije 60 g chloridu hlinitého, z něhoi se 30 g přidá na začátku reakce a zbytek se přidává po 10 g v patnáctiminutových intervalech. Reakční směs se 16 hodin míchá, načež se zpracuje postupem popsaným v příkladu 1 na olejovitý mattriál, který po krystalizaci z dmaturovaného ethanolu poskytne 27,5 g vyčištěného produktu tajícího při 196 · ai 199 °C. Dalším Čištěním čtyřgaaniQvého vzorku tohoto produktu chromattgrreií se získá analytický vzorek tající při 207 ai 20*7,5 °C.

Příklad 4

62Meehaaiulf опп-О2о—2-( 4-meehaeiuleornrlOJχ-^,ennl )-3-[4- (-2dimeth-laminQethoxy)eenoQyL] benzo[b] thioern2h-drQchlQrid

Z 8,8 g hydrochloridu 4-(--dimetí—’Ίaminoethoxy)benoooaé k/seliny se postupem popsaným v příkladu 1 připraví chLorid kyseliny, k němui se přidají 4 g 62meehaniuleQnylo:χ--2-(42 2methansuleon-0ox—eei-l)ЪenzD[b] thiofenu, 150 ml 1,--dich0Qrrthanž a 14,4 g chloridu hlinitého, z něhoi se zpočátku přidá 4,8 g a zbytek se pak v patnáctiminutových intervalech přidává po dávkách o hmotnost 3,2 g. Za 45 minut · po posledním přídavku chloridu hlinitého se reakční směs vylije na led. Ze směsi vody a uhlovodíkového rozpuSSědla se vyloučí srašenina, která se oddlltruje a vysuší na vzduchu. Získá se 6,2 g znečištěného produktu, který po přrkiysttOQvání z 90 ml methanolu poskytne 5,4 g ' vyčištěného produktu o teplotě 204 ai 206 °C.

Příkl.d 5 '

6-řj3thansuieonyloxy--2-(4-merhaniuleoIi-loxyf ervl)23-[4-(2-hrxamr thy leniminoethoxy) benzí^y^ benzo [b] thiQeen2h-drQchlQrid

Z 5,6 g hydrochloridu 4-(--hexameth-leniminoethox-)benzoové kyseliny se připraví chlorid kyseliny. Tato příprava se provádí analogickým způsobem jako v příkladu 1 s tím rozdílem, ie se jako rozpouštědlo použije 50 ml toluenu. K připravenému · chloridu kyseliny se přidá 150 ml 1,--dich0oirShtnu, 13,4 g ohloridu hlinitého a 5,0 g 6-meehaeiuleorerloзq-l2-(42 2meehansuleoe-lo:χrfenel ^enzo [b] thiofenu. Směs se 30 minut míohá, načei se k ní přidá dalších 1,7 g chloridu hlinitého. Po dalším pateáctiminuQovém míchání se redakční- směs vylije na led, vrstvy se oddělí a vodná vrstva se promyje dvakrát vidy 50 ml chloroformu. Organické vrstvy se · spojí a promyyí se 25 ml vodného roztoku chloridu sodného. Organický roztok se vysuší sízaenem hořečnatým, zeiltruje se a odpaří se k suchu. ·Získá se 9,5 g olejovitého materiálu, který se . .dále nečistí.

Příklad 6 ť

3- p-(2-diettylaminoethoxy)benzoyl] -6-methensulfonyloxy-2-(4-methansulfonylox7fenyl)benzo·t.hiofen-hydrochlorid .

5,2 g hydrochloridu 4-(2-diettylaminoethoxy)benzoové kyseliny se převede na chlorid kyseliny.a podle postupu popsaného v příkladu 5 se pouuije k acylaci 5 g 6-meehiaisulfonyloxy-2~(4-meehansulfonyloxyfenyl)benzo [b]thiofenu. Chlorid hlinitý se používá v mnžství 15,1 . g a po jeho přidání se reakční směs 1,5 hodiny míchá. Výsledná směs se zpravuje postupem popsaným v příkladu 5, čímž se získá žlutý pěnovitý mttrij^l., který po několikadermím stání začne krystalovat. Tento surový mttri.á:L poskytne po trituraci s denaturovanýa ethanolem a překrystalovéní z denaturovaného ethanolu 6,5 g vyčištěného krystalického produktu o. teplotě tání 172 až 174 °C.

Příklad 7

3- [4- (2~diisopropylaminoetloχy)benzoyyl -6-methansulfonylo:xy 2- (4-methensulfonyloxyf enylíbenzo [b] thiof en-lydrychlyrid

Postupem popsarým v příkladu 1 se 7,6 g hydrochloridu 4-(2-diSoopyopyaaminoethoxy)benzoové kyseliny převede na chlorid kyseliny, který se pouuije k acylaci 5 g 6-methansulfonyloxy-2-(4-methansulfynylУχyfenyl)benzo[b] thiofenu v přítomnooti.20 g chloridu hlinitého. Po zpracování analogickým postupem jako v příkladu 4 se zíaká 7,4 g krystalického produktu (po trituraci izolovaného olejov^ého materiálu s denaturoviným ethano^m). Tento produkt se překrystaluje z denaturovaného ethanolu za vzniku 6,5 g vyčištěného produktu, z něhož se vzorek o hIπoУnoyti 1,5 g dále čistí clromatoogθaií na silikagelu za použití směsi methanolu a . chloroformu (1:3) jako elučního činidla. Získá se 1,15 g analyticky čistého produktu o teplotě tání 198 až 201 °C.

Příklade ' .

6-MehlasuUfynylo^χ-2'-(4-meehatιsulfynyloχyfenylL-3·Γ4-(2-mcy'folinoethУxy)benzoyϊ| benzo QJ thiofen-Hydrochlorid

Sloučenina uvedená v názvu se připraví postupem popsarým v příkladu 7 za pouuití 7,2 g tydrochloridu 4-(2~morfolinoelУoэφ·)benzoové kyseliny a 5 g 6-metlansulfonylyχy-2-(-“melhan~ sul.ťynyloxyferχyl)benzo [bbtliyfenu. Po překrystalování se získá 4,25 g produktu, z něhož se vzorek o ^Donoos! 1,25 g vyčisltí clh’ymattyraaií popsanou v příkladu 7, čímž se získá 0,9 Z vysoce čistého produktu tajícího při 197 až 200 °C.

P ř í k 1 a d ' 9

6-AcctУxy-2--4--acetУзtyfenoΊ)~3~[4-(2-^piperidOyctlУcxy)benzyyL]benzo[bj tliyf^JeO“l^^řě*УclH^yrid

Acylnční činidlo ve formě chloridu kyseliny se připraví tak, že se smísí 25,3 g hydrochloridu 4-(2-ρiperdd0yetlУ□^y)benzoové kyseliny, 36,5 g t,liyollcllyridu. a > kapka dimettylformamidu ve 200 ml 1,2-dichLyrethtou a směs se v dusíkové atmosféře 2 hodiny míchá za varu pod zpětrým chladičem. Směs se pak odpaří ve vakuu k suchu, čímž se síakÁ žádaný hydrochlorid chloridu ' 4-(2-piperidinyetlУXl)benzyyvé kyseliny, který se rozpustí v 1 litru 1,2-dichLyrethanu. K roztoku se přidá 20 g 6-acetУxy-2-(4-tcet.yχyf eoll)beosy[bL thiofenu a k směsi se za intenzivního míchání během 3 minut přidá 73,4 g chloridu hlinitého..

Během přidávání se reakční směs tmavohnědě zbarví a uvylňuje se z ní chlorovodík. Výsledná směs se 1 hodinu míchá, pak se do 1 litru vody s ledem, vrstvy se oddělí β vodná vrstva se extrahuje třikrát, vždy 200 ml teplého chloroformu, Organické vrstvy se spojí., vysuší se sírannem hořeČnatým, zfiltrují se a odpaří se ve vakuu na hnědavě žlutý olej, který se nečistí.

22Ί34β

Přítomnost žádaného produktu potvrzuje chromatografie na tenké vrstvě silikagelu za použití směsi chloroformu a methanolu (9:1) jako rozpouštědlového systému· Při této chromá tograf i i bylo zjištěno, že hlavní skvrna má stejnou hodnotu jako autentický 6-acetoxy-2-(4-acetoxyfenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl] benzo[b] thiofen.

Příklad 10

6-Benzoyloxy-2- (4-benzoyloxyf enyl )-3- [4-(2-piperidinoethoxy )benzoylj benzo [bj thiofen-hydrochlorid

Reakce v tomto příkladu se provádí stejně jako reakce popsaná v příkladu 9, přičemž se vychází z chloridu kyseliny připraveného z 18,9 g hydrochloridu 4-(2-piperidinoethoxy benzoové kyseliny, a z 20 g 6-benzoyloxy-2-(4-benzoyloxyfenyl)benzo [b]thiofenu. Reakční směs se 1,5 hodiny míchá a pak se zpracuje postupem popsaným v příkladu 9 za vzniku žádaného produktu ve formě oleje· Krystalizací malého podílu tohoto surového produktu z deneturovaného ethanolu se získá analytický vzorek tající při 230 až 233 °C, jehož identitu potvrzuje NMR spektroskopie·

NMR (hodnoty ó): 1,30 až 2,50 (6H, multiplet, NH(CH₂CH₂)₂CH₂), 2,50 až 3,75 6H, multiplet, NH(CH₂CH₂)₂CH₂ a OCH₂CH₂N), 4,56 (2H, multiplet, OCH₂CH₂N), 6,77 (2H, dublet, J = 9 Hz, protony aromatického zbytku v ortho-polohách vůči skupině OCH₂), 7,Ю (2H, dublet, J = 9 Hz, aromatické protony v ortho-polohách vůči skupině OCO), 7,10 až 7,90 (17H, multiplet, aromatické protony), 8,00 až 8,27 (6H, multiplet, aromatické protony v ortho-polohách ke skupině CO), 12,30 až 12,80 (1H, široký singlet, NH).

Přikladli

6-Benzensulfonyloxy-2-(4-benzensulfonyloxyfenyl)-3- (4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[bj thiofen-hydrochlorid

Chlorid kyseliny, připravený postupem podle příkladu 9 z 8,21 g hydrochloridu 4-(2-piperidinoethoxy)benzoové kyseliny, se smísí v 500 ml 1,2-di-chlorethanu s 10 g 6-benzensulfonyloxy-2-(4-benzensulfonyloxyfenyl)benzo[b] thiofenu a přidá ae 22,9 g chloridu hlinitého· Smě8 se přes noc míchá při teplotě místnosti a pak se zpracuje postupem popsaným výše v příkladu 9·

Získá se 15 g červenohnědě zbarveného, nekryštelujícího pevného materiálu· 1 g tohoto surového produktu se vyčistí chromatografií na sloupci silikagelu (4 x 20 cm), který se vymývá nejprve chloroformem a pak 25% methanolem v chloroformu· Frakce obsahující produkt se spojí, přidá se kyselina chlorovodíková к převedení produktu na hydrochlorid a směs se odpaří ve vakuu к suchu.

Získá se olejovitý produkt, jehož identitu potvrzuje přítomnost absorpčního maxima v IČ spektru při 1 645 cm”¹, příslušející skupině -CO- v Žádaném produktu. Identitu produktu rovněž potvrzuje jeho konverze na 6-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl] benzo [b] thiofen, popsaná níže v příkladu 28.

Příklad 12

6-Methensulfonyloxy-2-(4-methansulfonyloxyfenyl)-3-[]4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl] benzo [bjthiofen-hydrochlorid

Postupem popsaným v příkladu 9 se z 2,0 g hydrochloridu 4-(2-piperidinoethoxy)benzoové kyseliny připraví příslušný chlorid kyseliny, který se v 50 ml dichlormethanu smísí s 2 g

6-methansulfonyloxy-2--(4--methansulforn^rloxyf®riyl)benzo[b] thiofenu. Přidá se 2,4 g trifluormethansulfonové kyseliny п směs se přes noc míchá za varu pod zpětným chladičm.

Reakční směs se v^Uje do směsi ledu a roztoku hydrc£gnnhličitasl sodného, organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a zfiltnje se. Po odpaření filtrátu ve vakuu se získá žlutý pšnovltý zbytek, který se nechá reagovat s nadbytkem 3% chlorovodíku v bezvodém methanolu. Směs se odpaří k suchu, bílý pěnovitý zbytek se rozpuutí v 18 ml vroucího methanolu a roztok se odhadl. Získá se 3,1 g žádaného produktu o teplotě tání 128 až 130 °C, identifikovaného NMR spektroakoppí.

xNffifrihonoty á): 1,50 až 2,00 (6H, mUiplet, NCC^C^^CH^, 2,57 až 3.75 (6H, muHipLet, NH(CH₂CH₂)₂CH₂ a OC^C^N), 3,36 (3H, singlet, CH-jSc), 3,46 (3H, singlet, CH^SO,), 4,45 (2H, široký triplet, J = 6Hz, OCH₂CC₂N), 6,97 (2H, dublet, J = 9Hz. aromatické protony v ortho-poloze ke ssupině OCH₂), ' 7,25 až 7,30 (Bii, murLtplet, aromatické protony), 0,25 (1H, dubbet, J = 2Hz, aromatický proton v ortho-poloze oproti kyslíku a síře), 10,70 až 11,00 (1H, široký singlet, NH).

IČ (^^--601^^8): absorpce při 1 640 cm⁴ (ketonická CO-Jmupna).

UV (ethano!): A_max (ε) 273 nm (26 000), 290 (29 500).

Příklad 13

6-Mehlnsulfonyloзqry2-(4-meehansulfooylo5χyftInrl)-3- F4-(2-piperidinottloxy)beozoyl]btnzt[b] thiofen-hydrochlorid

Z 19,7 g hydrochloridu 4-(2-piptridStoeltox,J) benzoové kyseliny a 44,9 g thionylchtoridu ve 200 ml toluenu se připraví příslušný chlorid kyseliny, který se pouHje k поу1пН 20 g 6-methansulfonylo:χl-2-(4-methansulfoovloχyfenyl)beoztpltlioftnl v přítomnosti 59,6 g chloridu hlinitého.

Chlorid hLinitý se přidává po částech v průběhu 30 minut, po jeho přidání se reakční směe 16 hodin míchá, pak se vylije cto 2 Litrů vody s ledem a produkt se z vodné vrstvy extrahuje dvatorát vždy 200 ml teplého chloroformu. Organické fáze se spooí, vysuSí se a odpaří se na olejovitý zbytek, který po Orystнliznci ze 350 ml meehanolu poskytne 28 g surového produktu o teplotě tání 133 až 135 °C.

Náásedduící příklady porjpsujl odštěpování chránících skupin z ·ncylsvanýcl sloučenin.

Příklad 14

6-Hydrojxr-2-( 4-hydroxyfenyl)-3-f4-( 2-ρyrrttid.intethtχy )ben?ioyl] benzo [bj thiofen

6-ncttoxy-2-(4-ncttsxyfenyl)-3- 4-(inoetboxy)benzoyl] benzo [ibj tvořen připravený acylaci 10 g 6-ncettxy-2-(4-nctttχyft0l1)ltszoЩ thiofenu chloridem kyseliny získaným z 25 g lydrochloridl 4-(2-pyrrtlidStoelto:ιyy) benzoové kyseliny, se vnese do 275 ml metanolu a přidá se 55 ml 5N hydroxidu sodného. Směs se 45 minut míchá za varu pod zpětným chladí cm, načež Se rozpouštědlo o^j^e^iř-í _Ve vakuu.

Zbytek se rozpuni ve 300 ml methanolu a roztok se avakrát extrahuje diethyletherem. Etherické vrstvy se spojí a promy! se ÍN hydroxidem sodným. Vodné vrstvy se sp^o^í, okyyslí se na pH 2 až 3 a pak se zalxalizují na pH 8. Zásaditý roztok se někooikrát. extrahuje ethylacetátem, organické vrstvy se spo;}!, vysuší se síranem horečnatým « po fiLtra-ucí se oupaři ve vakuu na pevný zbytek, k^erý má po několikahodinovém sušení ve vakuu při -cepic-ě místnosti hmotnoot i 0,4 g.

NMR spektroskopie je tímto produktem žádaný 6-hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-3-[4-^-pyrrolidinoetho^ybezoyljbenzo [b)thio^een_ř z NMR spektra vša^k vyplývá že je rovněž přítomno ekvimootení mnoství ettylacetátu. Velká Část tohoto surového produktu se používá k pokusům o krystalizaci a čištění, takže nelze zjistit přesné celkové mnnŽství vyčištěného produktu.

Vzorek produktu o hrnotnnssi 1,02 g se ctromatoogafuje na 8,0 g silikagnLu 2a poožžtí soObí ο^ι^ο^^ a (9:1) jako elučnít^o činidla. Sloupec má rozměry 3 у 27 cm a odehrají se frakce o objemu 50 ml. Z frakcí č. 13 až 27 se získá žlutý olejovitý m^a.eriál, který se rozpustí ve 30 ml 1N hydroxidu sodného a 15 minut se míchá při teplotě oístnooti. Směs se okyyelí 32 ml 1N kyseliny chlorovodíkové, zalkalizuje se nadbytkem pevného hydroge^^^^anu sodného, vyloučený žlutý pevný mat^er.áíL se shromáždí a suší přes noc ve vakuu. Získá se 0,57 g látky, která je podle NMR a UV spektroskopie, jakož i podíle о1ооопП0гп1 analýzy tvořena v poddtatě čistým produktem.

Vzorek shora připraveného surového produktu, o hmotuioSi 1,0 g, se chrtmototrafujn na sloupci tilikagolu (3 у 30 cm) za pouužtí mmthanolu a chloroformu (1:9) jako elučního činidla, přičemž se oddlbrají frakce o objemu 50 ml. Frakce č. 13 až 30 se spojí a odpaří se k suchu. Žlutý olejovitý odparek se rozpuutí ve 30 ml 1N hydroxidu sodného, do roztoku se 15 minut uvádí dusík a pak se k němu přidá led a 32 OL 1N kysedny chlorovodíkové.

Po přidání 8 ml nasyceného vodného roztoku hlάdΌgenшUtlčittiu sodného se směs 1 hodinu míchá, pak se zfilmuje, pevný poddl se promyje vodou a vysuší se ve vakuu. Vzorek produktu se analyzuje NMR spektroskopií.

NMR (Ю0 Mi, pordeutnrtdioenhylsuletydd, hodnoty δ): 1,72 (4H, ouuiiplet, NÍC^CCh))),

2,68 (4H, o^Uplet, N(CfígCH₂ )g), 2,94 (2H, triplet, J = 6 Hz, OC^C^N), 4,15 (2H, triplet, J = 6 Hz, OCH₂CH₂N), 6,68 (2H, dublet, J = 9 Hz, aroootické protony v trtto-itltzn vůči skupině OH), 6,85 (1H kvaatntэ ^34.^5 ⁼ 9 Hz, = 2Hz, proton v poloze 5 benzo^-ofenového kruhu), 6,93 (2H, dublet, J = 9 Hz, aromotdcké protony v mete-poloze vůči skupině OH), 7,25 (1H, dublet, J = 9 Hz, proton v poloze 4 benxothdofentvého kruhu), 7,67 (2H, dublet, J = = 9 Hz, aromotické protony v trtht-ptltzn vůči skupině CO), 9,75 (2H, široký singlů, OH).

Příklad 15

S-Hydro^-?-· Í4-h;ldrO5ylennl)-3-[4-(2~pyrroličLinoethoyl)bnnztyl] benzo [b] ^-ofen žlutý olejovi^ produkt připravený výše·v příkladu 1 se rozpuutí v 700 ml methanolu a k roztoku se přidá 100 ml 5N hydroxidu sodného. Směs se 2 hoddny míchá při teplotě oístnofid pak se rozpuštědlo odpaří ve vakuu, zbytek se rozpuutí v 500 ml vody · a roztok se promyje dvakrát vždy 500 ml ^ethylet^^. Vodná vrstva se studenou mothoansulfonovou kyselinou okyselí na pH 2, zředí se na objem zhruba 3 Litrů a znovu se promyje dvakr^át vždy 1 lireeo dinttllnttnru.

Vodná vrstva se oddděí, odplyní se ve vakuu a zalknl-zuje se opatrným přidáváním hydrogemUltičdtan½ sodného. Vyloučená sraženina se odfiltruje, promyje se vodou a vysuší se ve vakuu při teplotě 70 °C. Získá se 13 g nečistého produktu, která se rozpuutí v 500 m.l horkého acetonu, roztok se zfilmuje, odpaří se na objem zhruba 100 ml, tento se ochladí a poškrábáním stěn nádoby skleněnou tyčinkou se vyvolá k·rlэtalizace. Získá se 11,3 g produktu, který je podle identifikace NMR, IČ o UV spektroskopií v podstatě identický s produtky z příkladů 14 a 18.

Příklad 16

6-Mdroxy-2-(44-ydro]ioXenyl)~3-r44(2-pyrrolidinoet.hoxy)benzoyl]benzo [b] thiofen

K surovému produktu z příkladu 2 se přidá 400 ml ethanolu, 400 ml vody a 55 ml methansulfonové kyseliny. Směs se 72 hodiny zahřívá na parní lázni, pak se těkavé složky odpaří ve vakuu, zbytek se zředí vodou na objem zhruba 4 litrů a roztok se ve dvou pod Jílech promyje vždy 1 litrem diethyletheru. Vodné vrstvy se spojí, odplynní se ve vakuu, přidáním ledu se ochladí zhruba na 20 °C a jejich pH se přídavkem vodného amoniaku upraví na 8,4. Vyrážený žlutý pevný ^eXe^e^r.áíl se odfiltruje, promj se studenou vodou a vysuší se při teplotě 60 °C do konntantní hmotnost. Získá se 18,8 g produktu, který po překrystalování z acetonu poskytne 16,3 g vyčištěného produktu, který je podle identifikace JMR, IČ a UV spektroskopií prakticky idetický s produkty z příkladů 14 a 18.

Příklad 17

6-Mefooye2-(44hyeftoyУernel-3- [4—4 2-ρyrrolidlnoelOoэyr>benzoylJ benzo [b] thiofen g 6-merthШlulfonleojye2-(4-mmrtlanlulffonelxyeernl))-~[4-42-pyrrjlfdlnoethoJy')brnzoyl] benzo [b] thiofrn-lyftochlorifu se rozpustí ve 125 ml denaturovaného ethanolu a 15 ml 5N hydroxidu sodného, směs se 1 hodinu míchá za zahřívání k varu pod zpětným chladičem, pak se ethano! odpaří ve vakuu a zbytek se rozpuutí ve vodě. Roztok se okeseí 1N kyselinou chlorovodíkovou a pak se zalkalizuje hydrogennuUičitaném sodným. Zásaditý roztok se extrahuje třikrát vždy 100 m ethylacetátu, vysuší se síranem hořečňat^m a.po filtnaci se ve vakuu odpaří na olejovitý matteiál o hmoonnosi 3,6 g. Tento olejovitý matteiál podle chtommttgrrfir na tenké vrstvě, při níž se srovnává s autentická! vzorky, obsahuje žádaný produkt. Shora získaný materi^^l se dále čistí ch-ommttgrtaií na ene^g^u za po^žií 6% mmthanolu v chloroformu jako elučního činidla. Rozměr sloupce činí 3,5 x 25 cm, přičemž se oddeírají frakce o objemu 20 ml. Z frakcí 31 až 150 se získá 2,5 g částečně vyčištěného produktu, jehož identifikace se . provádí clrommtogrtaií na tenké vrstvě srovnáním s autentickm vzorkem žádaného produktu. *

Příklad 18

6-Ц4У^2х-2-4 4-h^^<^^]rox^jren^:l )-3-^4- (2-pyrrolfdlnoelhoJyúbenzoyl] benzo [b] thiofen

23,8 g produktu z příkladu 3 se vnese do 600 ml tetra^y^,drofurtlu, 240 ml methanolu a 40 ml 5N hydroxidu sodného. Směs . se 60 hodin míchá při teplotě míítnoosi, pak se odpáří ve vakuu, zbytek se zředí vodou na objem 400 ml a roztok se 8 hodin kontinuálně extrahuje o ' * flethylrtherem. Vodná fáze se zfiltruje, ochladí se po 10 Ca mehansulfonovou kselinou se olkyeelí na pH 2. Směs se zředí vodou na objem cca 7 litrů a ·extrahuje se dirthyletherem. Vodná vrstva se odplyn! ve vakuu a zalkalizuje se hydrogemuHčitanem sodným. Vyloučený pevný maatriál se odfíltrujr_э vysuší se ve vakuu ·a vyečstí se chtomвttgrrfií ne sloupci sm^gnu (4,5 x 60 cm) za pouuití směsí methanolu a chloroformu s plynule se zvyšující konccnnrací mmthanolu od 1 do 25 % (od 2 litrů 1% methanolu v chloroformu. · se postupně ' přechází k 2 lirrům 25% methanolu v chloroformu) jako el^ního činidla. Odebr^í se frakce o objemu 20 ml. Z frakcí 33 až 150 se získá 13,5 g produktu tajícího po krystal!zaci z acetonu při 146 až 147 °C. UV spektrum tohoto produktu obsahuje absorpční maximum · při 290 nm (32 500). IČ spektrum produktu obsahuje maximum při 1 607 cm’\ . které je možno přisoudit konjugovanému enonovému systému.

Příklad 19

3-[4-(2-dimethelmiloethoxy)íelzoyl] -6-lydroxy-2-(4-lyfroxyf myl) benzo [b] thiofen g produktu z příkladu 4 se rozpuutí ve 100 ml denaturovaného alkoholu a 5 ml 5N hydroxidu sodného, a roztok se pod dusíkem 1,5 hodiny míchá ze varu pod zpětným chladičem. Směs se k odstranění většiny methanolu odpaří ve vakuu, zbytek se rozpustí ve 200 ml vody a promyje se 300 ml diethyletheru. Vodná vrstva se odplyní a všechny zbývající stopy etheru se z ní odstraní uváděním proudu dusíku.

Směs se okysslí 1N kyselinou chlorovodíkovou a pak se zalkalizuje přidáním nadbytku hydrogenuUhiδitans sodného. · Vyloučený žlutý pevný maatriál se odfiltruje, promyje se studenou vodou a vysuší se. Získá se 1,21 g arového produktu, která se vyčistí ctaromaatorrfií na sloupci silikagelu (2 x 30 cm) za použžtí smměi methanolu a chloroformu (1:9) jako elučního činidla. Po vym^í nečistot se eluuje žádaný produkt, který se izoluje ve formě žlutého oleje odpařením příslušrých chromeáoog·afickVch frakcí. Po krystalizaci z acetonu a dalším.překrystalování z acetonu se získá 0,64 g žádaného produktu o teplotě tání 141 až 144 °C, jehož další identifikace se provádí NMR spektroskopií.

NMR (ierfeuterofimee^h^r18ulfoxlfJ 100 №iz, hodnoty δ): 2,1'· Í6H, singlet, NCH^), 2,57 (2H, . triplet, J = 6Hz, NCH^, 4,05 ' (2H_J triplet, · J = 6 Hz, OCH^, 6,66 (2H, dublet, J = 9 Hz, aromatické protony v ortho-poloze vůči skupině OH), 6,85 (1H, kvvatet, Ji4-H5 = 5 Hz, ^5^7 = ² Hz, proton v poloze · 5 benzothiofenového kruhu),. 6,90 (2H, ' dublet, J = 9 Hz, aromatické protony v ortno-poloze vůči skupině OCH₂), 7,18 (2H, dublet, J = 9 Hz, aromatické protony v meea-poloze vůči skupině OH), · 7,26 (1H, dublet, J - 9 Hz, proton v poloze 4 benzothiofenového kruhu), 7,34 (iH, duHet, J = 2 Hz, proton v poloze 7 benzothiofenového kruhu),

7.65 (2H^dUet, J = 9 Hz, aromatické protony . v ortho-poloze . ^vůČi ‘ skupině 00), 9,73 (2H, široký singlet, OH).

UV spektnm (ethano!): ; _max (£) = 290 nm (32 50*0).

IČ ^(Kr-technike): 1 ⁶⁰⁸ cm^{- (}enonový syst^^.

Hioonootní spektrum: mooekmlární iont při m/e 433 (pro CgjHg^NO)⁸ vypočteno 433).

Příklad 20

3-[4-(2-hexaoethylenioiooethoχy )benzoyl] -6-hydroxy-2- (4“hydroxyfenyl )benzo [b] .thiof en

9,0 g produktu z příkladu 5 se hydrolyzuje postupem popta^ým v příkladu 19. Získá se 5,2 g surového produktu ve formě žluté pevné látky, která se čistí chrotmjoorafií popsanou v příkladu 19 s tím rozdílem, že se používá elučního činidla tvořeného soOsí ^^eth^n^čLu a chloroformu s plynule se zvyšujícím obsahem metanolu, přičemž se vyc]hiáx:£ z 1,5 litru 5% mmthanolu v chloroformu přecházejícího až do 1,5 litru 10% methanolu v chloroformu. Odebírají se frakce o objemu 20 ml. Z frakcí 78 až 100 se získá 2,45 žlutého pěnpvitého produktu, který je podle identifikace NMR spektroskopií tvořen očekávanou látkou.

NMR (ienfeuterofioeeýlsulioxid, 100 Míz, hodnoty 8): 1,53 (8H, singlet, NCC^CHHgHHg^g,

2.65 (4H, mulliplet, ΜΟΗ^Η^Ηρρ, 2,81 Í2H, triplet, · J = 6 Hz', NCH₂CH₂O), 4,04 (2H, triplet, J =²6 Hz, NCH₂CH₂0), 6,68 (2H, dublet, J = 9 Hz, . aromatické protony v · ortho-poloze vůči skupině OH), 6,85 (1H, kvvatet, ^4-Η5 ~ 9 Hz, J . .._Ηγ = 2 Rz> proton v poloze 5 benzothiofenového kruhu), 6,90 (2H, dub^t, J = 9 Hz, a^om^l^ické protony v ortho-poloze vůči skupině OCHgg, 7,18 (2H, dub^-elt, J = 9 Hz aromatické protony v meta-poloze vůči skupině OH), 7,26 (1H, dubbet, J = » 9 Hz, proton v poloze 4 benzothiofenového kruhu), 7,34 (1H,.dublet, J = 2 Hz, proton v poloze 7 benzothiofenového kruhu), 7,66 (2H, dublet, <J =? 9 Hz, aromatické protony v ortho-poloze vůči skupině CO), 9,71 (2H, široký singlet, OH).

Hotnostní spektrum s vysokou rozlišovací schopností: pro CggHggNO^S vypočteno 4В7_Э18, 72. nalezeno 487,180 70.

UV spektrum (ethanol): A_me* (£) = 290 nm (32 500).

IČ (Kr-teclhOka): 1 608 cm“ · (enonový systém).

P· ř í k 1 a d 21

3-[4t(2-diehУyloπlinsethoxy)benzsyl] -6-hčdroxy-2-(4-hydrΌxyfeoyl)leoLZo [b] thiofeo g produktu z příkladu 6 se vnesou do 100 ml tetratydrofureou, 40 ol methanolu a 10 ml 5N hydroxidu sodného, a směs se 24 hodiny míchá při teplotě oíítnoosi. Těkavé podíly se odpaří ve vakuu a reakční produkt se zpracuje postupem popsarým v příkladu 19. Získný žlutý pevný mttriál se vysuší a vyččstí se chromotogrrtií popsanou výše v příkladu 20. Získá se 2,0 g žluté pěnovité látky, která je podle identifikace AMR spektroskopií tvořena očekávaným produktem.

NMR (perdeutersdioerhy’čssU.fsxid_> 100 MHs, hodnoty δ): 0,93 (6H, triplet, J = 7 Hz, CH₂CH₃),

2,50 (4H, kvvftet, < = 7 Hz, 0^0^), 2,72 (2H, triplet, J = 6 Hz, ’ NCH?), 4,01 (2H, triplet, J = 6 Hz, ΟΟΗ^^Ν), ,6,67 (2H, dublet,

J = 9 Hz, aromatické protony v ortho-poloze vůči skupině OH), 6,85 (1H, kvvftet, = 9 Hz, ú^^^z = ²Hz, proton v poloze 5 lenzothiofenového kruhu), 6,88 (2H, dublet, J = 9 Hz, aromatické protony v orths±ρolszr vůči skupině OCH₂), 7,18 (2H, dublet, J = 9 Hz, arome^ické protony v meta-poloze vůči skupině OH), 7,27 (1H, dublet, J = 9 Hz, proton v poloze 4 Imzothiofenového kruhu), 7,34 (1H, dublet, J = 2 Hz, proton v poloze 7 benzothiofenového kruhu),

7,66 (2H, dublet, J = 9 Hz, aromatické protony v ortho-poloze vůči skupině CO), 9,72 (2H, široký singLet, OH).

H^^otní spektrum s vysokou rozlišovací schoppssí: pro CgyHgyNO^S vypočteno 461,166 07 nalezeno 461,165 5.

UV spektrum (ethano!): A_max (¢) - 290 nm (34 000).

IČ ^(Kr--eclhn.ka): 1 ⁶⁰⁸ cm^-1 Enonový s^yst^éo).

Příklad 22

3-.f4-(2-diioopsopylaoinsetbsχy)lrnzosl']-6-bčdr<sxy-2-(4·tbč<drsэχУfэnyl)lrnzs [ъ] Mořen g produktu z příkladu 7 se hydrolyzuje postupem popsaným výše v příkladu 21. Zlytek po. odpařeni těkavých podílů se rozpustí ve 300 ml vody, roztok se promyje 150 ml směsi dia rtbčltcrtáts (15:1) a ok^yel-i se kyselinou

Výsledný roztok se prooyje 200 ml o^j^Zlyj^zí se ve vakuu a ztlkalizsjr se hydrogenuSlličitoneo sodným. Vyloučený pevný ο&)ιι1£1 se odfiltruje a po prooytí ve vakuu se vysuší. Získá se·3,2 g surového produktu, který se na sloupci sil.ikage-u (2,5 x 60 cm) za pouuití sOs^:í methanolu a chloroformu s plynule stoupajícím podílem methanolu (od počátečních 2 litrů 20% oothanolu v chloroformu se přejde ai k 2 lirrOm 20% methanolu v chloroformu) jako elučního činidla. Frakce obsahující žádaný produkt se spojí a odpaří se k suchu. Získá se 2,5 g vyčištěného produktu charakterisovaného NMR spektroskoppí.

NMR (perdeutrrsdioerhyčsulfOxid, 100 MHz, hodnoty δ ): 0,96 (12H, dublet, J = 7 Hz, (CHCCH^ )₂)p), 2.72 (2H, triplet, J = 6 Hz, NCH?), 2,96 (2H, J = 7 Hz, (CH(CR )₂ )₂), 3,88 (2H, triplet, J - 6 Hz, OCR), 6,65 (2H, dublet,

J = 9 Hz, aromatické protony v ortho-poloze vůči skupině OH), 6,83 (1H, kvartet, ^4.^5 ⁼ ^Н5-Н7 ^{= 2 Hz}’ P^{roton v} poloze 5' benzothiofenového kruhu), 6,87 (2H, dublet, J = 9 Hz, aromatické protony v ortho-poloze vůči skupině OCR), 7,15 (2H, dublet, 0 = = 9 Hz, aromatické protony v meta-poloze vůči skupině OH), 7,26 (1H, dublet, J = 9 Hz, proton v poloze 4 benzothiofenového kruhu), 7,32 (1H, dublet, J - 2 Hz, proton v poloze 7 benzothiofenového kruhu),

7.64 (2H, dublet, J = 9 Hz, aromatické protony v ortho-poloze vůči skupině CO), 9,70 (2H, široký singlet, OHh

Hmotnostní spektrum s vysokou rozlišovací schopností: pro R^RjNO^S vypočteno 489,199 nalezeno 489,199.

UV spektrum (ethanol).: A _m8x (r) - 290 nm (32 000).

IČ (KBr-technika): 1 605 cm“¹ (enonový systém).

Příklad 23

6-Hydroxy-2-(4~hydroxyfenyl)-3-[4-(2-morfolinoethoxy)benzoyl] benzo [b] thiofen g produktu z příkladu 8 se hydrolyzují, zpracují a chromatografují postupem popsaným výše v příkladu 22, Získá se 1,95 žluté pánovité látky, která nekrystaluje, podle identifikace NMR spektroskopií je však tvořena očekávaným produktem.

NMR (perdeuterodimethylsulfoxid, 100 MHz, hodnoty 6): 2,42 (4H, multiplet, NÍCRCH^)^0),

2.64 (2H, triplet, J = 6 Hz, NCRCRCROAr), 3,54 (4H, multiplet, N(CRCH₂RO), 4,08 (2H, triplet, J = 6 Hz, NCRCROAr), 6,64 (2H, dublet, J - 9 Hz, aromatické protony v ortho-poloze vůči skupině OH), 6,82 (1H₃ kvartet, ^4^5 ~ 9 Hz, ^JH5-H7 ^{= 2} P^{roton v} P°~ loze 5 benzothiofenového kruhu), 6,89 (2H, dublet, J = 9 Hz, aromatické protony v ortho-poloze vůči skupině OCR), 7,15 (2H, dublet, J = = 9 Hz, aromatické protony v mete-poloze vůči skupině OH), 7,23 (1H, dublet, J = 9 Hz, proton v poloze 4 benzothiofenového kruhu), 7,31 (1H, dublet, ó = 2 Hz, proton v poloze 7 benzothioťenového kruhu), 7,63 (2H, dublet, J = 9 Hz, aromatické protony v ortho-poloze vůči skupině CO), 9,68 (1H, singlet, OH), 9,72 (1H, singlet OH)_e

Hmotnostní spektrum s vysokou rozlišovací* schopností: pro RyR^NO^S vypočteno 475,1 45 33 nalezeno 475,145 61.

Příkla ď 24

6-Hydroxy~2-(4-hydroxyfenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl] benzo [b] thiofen g 6-methansulfonyloxy-2-(4-methansulfonyloxyfenyl)-3-[4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl] benzo [b] thlof^n-hy dr o chloridu se smísí se 100 ml deneturovaného alkoholu a 10 ml 5N hydroxidu sodného, a směs se v dusíkové atmosféře 1,5 hodiny míchá za varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se odpaří ve vakuu к suchu, zbytek se rozputí ve 200 ml vody a roztok se promyje 300 ml diethyletheru,

Vodná vrstva se odplyní ve vakuu а к odstranění všech stop etheru se do ní uvádí proud dusíku. Výsledná směs se okyselí 1N kyselinou chlorovodíkovou a pak se zalkalizuje nadbytkem hydrogenuhličitanu sodného. Vyloučená sraženina se odfiltruje a promyje se studenou vodou.

Získá se 2,4 g surového produktu, které se vyčistí chromattggraií na sloupci sil!kabelu (2 x 30 cm, jenž se vymývá nejprve 700 ml 5% methanolu v chloroformu a pak 1 litem 10% methanolu v chloroformu. Ze sloupce se ngjprve vymyj nečistoty. Frakce obsahující produkt se spojí a odpaří s·, ve vakuu. Získá se 1.78 g žlutého olejovitého produktu, který se rozpustí v 6 ml acetonu, roztok se naočkuje a vychladí se v chladničce. Získá se 1,2 g vyčištěného produktu o teplotě tání 143 až 147 °C, jehož idéntitu potvrzují následující spektroskopická měření. 1

NMR (perdeuterodimeethrysulfoxid, 100 MHz, hodnoty δ): 1,20 až 1,65 (6H, muHtolet, N(CHgCH₂)²CH2)^, 2,30 až 2^,45 (4H тиИШе^ NCCC^)^)^, 2Э60 (2Н^ triplet, J = 6 Hb, O3C₂Cg₂N), 4,06 (2H, triplet, J = 6 Hz OCC^O))), 6,68 (2H, dublet, J = 9 Hz, aromatické protony v ortho-poloze ' vůči skupině OH), 6,85 (1H, toaatet, ^4^5 = 9 Hb, ^h5-B7 ~ 2 Hb, proton v poloze 5 benzothiofenového kruhu), 6,90 (2H, dublet, <1 = 9 Hb, aromatické protony v ortho-poloze vůči skupině , 7.18 (2H, dudeS, J = 9 Hb, aromatické protony v meea-poloze vůči skupině OH), 7,25 (1H, dudet, J = 9 Hb, proton v poloze 4 bbnzothiofenového kruhu), 7,66 Í2H, dublet, J = 9 Hb, aromatické protony v ortho-poloze vůči skupině 01), 9,72 (2H, široký singlet, OH).

UV spektrum (ethanů.): l_max (e) - 290 nm, (34 000).

Hmonnstní spektrum: M⁺ při m/e = 473«

Příklad 25

6-H^(^x^(^3^2^-2·- ^-hydroví enyl)-3- [4- (2-piρeridinsettsxy) benzoyl] benzo Fb] thiofen

3,6 g 6-me tttnsulfsnylsxyy2- (--meehanlulfolnгlocχnienyУ)-3-{Ч- (2-piperidinoethsxy )benBOylJbenzo [b] ttisfnlu se rozpusití ve 100 ml eetraln'drsfurtlu a 40 ml methanolu, a k roztoku se přidá 10 ml 5N hydroxidu sodného. Směs se míchá 16 hodin při teplotě místnost, načež se zpracuje postupem popsaným výše v příkladu 24. Získá se 3,5 g nečistého žlutého pevného produktu, který se v^stí chrsmateorraií na soupci silika^la za puMtí směsi methanolu a chloroformu s plynule se 'zvyšujícím obsahem methanolu od 5 do 30 %. Frakce obsah^uící produkt se spojí a odpaří se. Získá se 1,85 g slnjovitétLS produktu, který po překrystaHování z acetonu poskytne 1,25 g vyčištěného produktu o teplotě tání 141 ež 144 °C.

Příklad 26 ·

5-?yddroxy-2- ^-hydrox^^ enyl)-3- [4-( 2-piperi^d^:^r^c^^^,^l^c^xy Menzoyl] Penzo [b] etisfnl

Olejovitý 6-ncntson-2-(--acntsfenooyfnnnl)-3-C-~(2-ρiperddlsoetSoyn)lnnвsnlt benBo [b] ttisfnl-tndrschlorid, připravený výše v příkladu 9, se rozpučí V 700 ml methanolu a 100 ml 5N hydroxidu sodného. Směs se 2 hodiny míchá při teplotě místn^ti a pak se ve vakuu při teplotě pod 40 °C odpaří na dejo^tý zbytek, který se rozpětí v 500 ml vody. Roztok se promyje dvakrát vždy 500 ml dinttnlnttnru_ϊ vodná vrstva se studenou 50% vodnou methannulfonovou'· kyselinou okyselí na pH 2, zředí se zhruba na objem 3 litrů a dvakrát se promyje vždy 1 lireem dinttnlnttnru.

Vodná vrstva se oddděí, důkladně se odplyní ve vakuu a Balkalizuje se vodným roztokem amooiaku. Vyloučený pevný maaeeiál se odfiltruje a vysuší se ve vakuu při teplotě 40 °C, čímž se získá 14,2 g surového produktu, který se chromaaocgrtiuje na sloupci (5o5 · ma) sitiktgett aktivity I, za použití 15% methanolu v chloroformu jako /IučiíHo činidla. Frakce obsahiuící produkt se odpaří k suchu, čímž se získá žlutý pánovitý zbytek, který popřekrystalování z ace-tnu poskytne 1',9 g produktu, který je podle-MR, UV a IČ spektroskopie prakticky identický s produktem připraveným výše v příkladu 24.

227340

P ř í к 1 a d 27 $-Hydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-3- [4-(2-piperidinoethoxy)benzoylj benzo [b] thiofen

Surový produkt připravený výše v příkladu 10, jímž je 6-benzoyloxy-2-(4-benzoyloxyfenyl)~ -3« [4-(2-piperidinoethoxy)benzoyl]benzo[b] thiofen-hydrochlorid, se smísí se 400 ml ethanolu, 400 ml vody a 55 ml methansulfonové kyseliny. Směs se 72 hodiny míchá na parní lázni, pak se odpaří na olejovitý odparek, který se zředí vodou na objem zhruba 6 litrů. Vodný roztok se promyje dvakrát vždy 1 litrem diethyletheru, pak se důkladně odplyní ve vakuu, ochladí se ns cca 20 °C a zalkalizuje se vodným amoniakem na pH 8,4. Vysrážený produkt se odfiltruje, vysuší se ve vakuu a překrystaluje se z cca 80 ml acetonu. Po vysušení ve vakuu při teplotě 40 °C se získá 18,1 g krystalické kátky, která je podle NMR spektroskopie, hmotnostní spektroskopie, IČ a UV spektroskopie v podstatě identické s produktem z příkladu 24.

Příklad 28

6-Hydroxy-2-(4-hydroxyfen,yl)-3~[4“(2-piperidinoethoxy)benzoylj benzo [b] thiofen

Olejovitý 6-benzensulfonyloxy-2-(4-benzensulfonyloxyfenyl)-3-[4*(2-piperidinoethoxy)“ benzoyí] benzo[b]thiofen-hydrochlorid, připravený výše v příkladu 11₈ se v dusíkové atmosféře vnese do 300 ml denaturovaného ethanolu a 30 ml 5N hydroxidu sodného, směs se 2 hodiny míchá za varu pod zpětným chladičem, pak se odpaří ve vakuu a odparek se rozpustí v 600 ml vody. Roztok se promyje 800 ml diethyletheru, vodná vrstva se methansulfonovou kyselinou okyselí na pH 2,0, zředí se vodou na objem 6 litrů a promyje se dvakrát vždy 2 litry oiethyletherUr ¥odná vrstva se odplyní ve vakuu a vodným amoniakem se zalkalizuje na pH 8,4. Vyloučené žlutohnědé krystaly se odfiltrují a po promytí vodou se vysuší ve vakuu při. teplotě 40 °C, čímž se získá ?_?4 g očekávaného produktu. Po finálním překrystalování produktu z acetonu se získají slabě Červenohnědě zbarvené krystaly, které jsou podle NMR_ř IČ a UV spektroskopie v podstatě identické s žádaným produktem připraveným výše v příkladu 24.

Následující skupina příkladů ilustruje obměny způsobu podle vynálezu, při nichž se chráněná výchozí dihpdroxysloučenina acyluje acylačním činidlem nesoucím odštěpitelnou skupinu X, které se pak substituuje reakcí э aminem, jíž ae zavádí žádaný bazický postranní řetězec.

P ř í к J. a d 29

6-Methansulfonyloxy-2-(4-methansulfonyloxyfenyl)-3-(4-(2-chlorethoxy) benzoyí] benzo[bj thiofen

Postupem popsaným v příkladu 9 se z 1,1 g 4-(2-chlorethoxy)benzoové kyseliny připraví odpovídající chlorid kyseliny, která se v přítomnosti 0,5 ml trifluormethansulfonové kyseliny smísí s 1,2 g 6-methansulfonyloxy-2-(4-methansulfonyloxyfenyl)benzoЩthíofenu ve 25 ml 1,2-dichlorethanu. Směs se 2 hodiny míchá ze varu pod zpětným chladičem, načež se vylije do vody s ledem. Organická vrstva se oddělí, extrahuje se roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a zahustí se ve vakuu. Získá se 1,9 g nečistého produktu, který chromatografií na sloupci silikagelu (4x8 cm) za použití směsi toluenu a ethylacetátu (9:1) jako elučního činidla poskytne 1,2 g stále'ještě znečištěného intermediálního produktu, z něhož se po překrystalování z methanolu získají bílé krystaly tající při 123 až 124 °C. V infračerveném spektru tohoto produktu, měřeném v chloroformu, se při 1 650 cm~^ vyskytuje absorpční maximum pro skupinu C0_G

Příklad 30

6-№rhaniulfQnyloχ---- (4-meehaniuleony-.Q;χrf enyy )-3- [4- (--eromethQχ-)brnooyl] benzo^ thiofen g 4-(2--bromrthox-)brnooQvé kyseliny se převede na chlorid kyseliny, který se smísí s 1,2 g 6-meehaniцleonyloзχ-2-(4-merhaaiuleony-o]χУelel)benio [jtethioeenu, 20 ml d^^ormethanu . a 0,5 ml tre01QirπletlaϊnsulQonQvé ^seliny. Směs se přes noc míchá za varu pod zpětným chladičem, pak se vylije do vody s ledem, organická vrstva se oděli, promyje se roztokem uhličitanu sodného, vysuáí se a odpaří se ve vakuu. Získá se 2,1 g hnědě zbarveného oleje, který se chiomatOQraeuje na sloupci siliktgrOu (4 x 8 cm) za pou2ití směsi •toluenu a ath^lací^tátu (9:1) jako elučního činidla. Frakce obsahující produkt se spojí a odpaří se ve vakuu, čími se získá 1,8 g vyčištěného produktu ve formě oleje.

Pro^dukt .^uti^kuje motelkiI-l^íjíí iont MH⁺ při m/e ⁶²⁶ v hmoonostním spekt^ Oonizace polem) a ^příoomnout absorpčního maxima při 1 ⁶45 cm^- v i.n^ačevveném spektru měřeném v chloroformu, které je možno přisoudit skupině CO. Po překrystalování malého vzorku tohoto produktu z meXhanolu se získají bílé krystaly tající při . 105 ai 107 · ' °C.

Příklad 31

6-Mehaeiuj0eInlOQχl--(4-mothaeiujfeQnlOQχf enyl))-- [4-(-2piperidinoethox-) ernooyO]ernoQ£b] thiofen-hydrochlorid

1,5 g 6-oerl'ШaiujeQnyloxy-2-(420oehansuleon-loχ-eenyl)23-]42(--brooetoxy)eenzoyl]eenzo-Qbj thiofenu se smísí s 5 ml piprridi^ij, -5 ml bezvodého dirtl·-reQiomt^oidu a 1 50 mg jodidu sodného. Směs se 2 hodiny míchá při teplotě mistnooti, načei se odpaří ve vakuu k suchu. K zbytku se přidá 25 ml nasyceného vodného roztoku hydroge^^^^anu sodného a směs se extrahuje dvakrát vidy 25 ml ethylacetátu. Organické vrstvy se spojí, promy^ se pětkrát vidy 20 ml vodného roztoku chloridu sodného, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se ve vakuu na hnědý olejovitý zbytek, k němui se přidá 50 ml 3% chlorovodíku v methanolu a směs se znovu odpaří k suchu. K odparku se přidá 10 ml methanolu, směs se zahřeje, odpaří se na objem 8 ml, načei se ochladí, Уу-г421 se zhruba 1,6 g vyčištěného intermediárního produktu o teplotě tání 128 ai 130 °C.

Příklad 32 ⁶-Meehaeiu^j0en^nloo^χl^--^-44ImthaaiU^jfeQ^nloQ^χ-eryl))²з R-^-úperidzinoeWox^benzo^ tenzof^ thiQern-h-drQchlQrid ’

0,58 g б-merhaniujfoneloxy-2-(42meehaniulecnyloxyeenyl)~3-]4-(--chlore·hoO'д—)eenzoyi] benzo QQ t^ofejnu te smísí s 20 ml dimethy0formtmidu.. 4,8 ml piprridinj a 100 ·. jodidu drasrlethQ, směs se míchá nejprve přes noc při teplotě 40 ·· a pak ještě 2 hodiny při teplotě 50 °C.

Reakční směs se ve vakuu odpaří na hnědý olejovitý zbytek, který te zpracuje · tak, ie se vnese do 50 ml nasyceného vodného roztoku h-drogernUloδitanu todného.a směs te extrahuje dvaknáX vidy 40 ml ethylacetátu Organické vrstvy te spojí, prom-í te dvakrát vidy 100 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného a zahustí te ve vakuu na olejovitý zbytek.

K tomuto olejovitému zbytku se přidá 50 ml 3% chlorovodíku v methanolu a kyselá směs te znovu zahnutí na olejovitý odparek, který se rozpustí · v horkém denaturovaném ethteQ0j a podrobí se k^;^s^S^t^lizaci. První poddl vyčištěného kr-ttalCckthQ produktu má hmotnost 0,4 g a jeho teplota tání, IČ a UV spektra jsou identické s odpoovddaícími údaji produktů z příkladů 12 a 31.

Příklad 33

6-Methansulfonyloxy-2-(4-methansulfonyloxyfenyl)-3- Q4-(2-pyrrolidinoethoxy)benzoyl] benzoЩthiofen-hydrochlorid

Do reakční baňky se při teplotě 25 °C předloží 1,19 g produktu z příkladu 30, 30 ml bezvodého dimethylformamidu a 3,4 g čerstvě destilovaného pyrrolidinu, pak se přidá 100 mg práškového jodidu draselného a směs se 1 hodinu míchá při teplotě místnosti. Reakční směs se odpaří ve vakuu, к odparku se přidá 25 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a směs se extrahuje dvakrát vždy 25 ml ethylacetátu. Extrakt se prorayje pětkrát vždy 20 ml vodného roztoku chloridu sodnéno, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se na hnědě zbarvený olej. Tento olejovitý zbytek se rozpustí ve 25 ml kyseliny chlorovodíkové v methanolu, kterýžto roztok byl připraven přidáním Ю ml acetylchloridu pod dusíkem při teplotě 0 °C к 100 ml acetylchloridu pod dusíkem při teplotě 0 ^c'C к 100 ml methanolu. Výsledná směs se odpaří ve vakuu к suchu a pěnovítý-zbytek se kryM alúje z denaturovaného ethanolu. Získá se 1,07 g'krystalického produktu o teplotě tání 206 až 207 °C.

Příklad 34

6-Methansulf onyloxy-2-(4-niethansulf onyloxyfeny 1)-3-Q-(2-/3-methylpyrrolidin/ethoxy)benzoyT|benzo Qbjthiofen-hydrochlorid

4,92 g 6-methansulfonyloxy-2-(4-methansulfonyloxyfenyl)-3-[4-(2-bromethoxy)benzoyl]benzoЫthiofenu se smísí se 3 ml 3-methylpyrrolidinu, 60 ml bezvodého dimethylformamidu a 200 mg jodidu draselného, směs se 3 hodiny míchá při teplotě 70 C, načež se odpaří ve vakuu na olejovitý zbytek. Tento zbytek se rozpustí v 80 ml ethylacetátu, roztok se promyje 100 ml vody, 100 ml nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a 100 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, načež se odpaří ve vakuu. К hnědě zbarvenému odparku se přidá 100 ml 3% chlorovodíku v methanolu a směs se znovu odpaří к suchu. Zbytek poskytne po krystalizaci z denaturovaného ethanolu 3,6 g vyčištěného intermediárního produktu o teplotě tání 124 až 127 °C.

Příklad 35

641ydroxy-2-(4-hydroxyfenyl)-3- [4-(2-/3-methylpyrrolidino/ethoxy) benzoyl] benzo[b] thiofen g 6-methansulfonyloxy-2-(4-methansulfonyloxyfenyl)-3-[4-(2-/3-methylpyrrolidino/ethoxy) benzoyl] benzo [b] thiofenu se rozpustí ve 200 ml tetrahydrofuranu a 80 ml methanolu, a к roztoku se přidá 25 ml 5N hydroxidu sodného. Výsledná směs se 15 hodin míchá při teplotě místnosti a pak se odpaří ve vakuu ne červený olejovitý zbytek. Tento olejovitý materiál se vyjme 600 ml vody, roztok se extrahuje 400 ml diethyletheru a pak se studenou methansulfonovou kyselinou okyselí na pH 2. Vodná vrstva se extrahuje 400 ml diethyletheru, odplyní se ve vakuu a studeným 33% hydroxidem amonným se zalkalizuje na pH 8,4. Vyloučená sraženina se odfiltruje, vysuší se a vyčistí se chromatografií na silikagelu. Sloupec (7 x 10 cm) se vymývá směsí chloroformu a methanolu (95:5). Získá se 1,6 g žádaného produktu, identifikovaného molekulárním iontem v hmotnostním spektru s vysokým stupněm rozlišení (vypočteno 473,164 01, nalezeno 473,166 08).

Claims (8)

1. Způsob výroby 3-(4-aminoethoxybenzoyl)benzo[bjthiofenů obecného vzorce I

PŘEDMĚT VYNÁLEZU ve kterém

R* a Ro bud nezávisle na sobě znamenají vždy alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo společné tvoří polyethylenovou skupinu se 4 až 6 atomy uhlíku, skupinu -(GRRO^RR- nebo -GRGHCGH^GRGR-, jejich fyziologicky přijatelrrch etherů či esterů, jakož i fyziologicky přijatelných edičních solí shora uvedených di^d^^yderivátů, jejich etherů a esterů s kyselinami, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II (II) ve kterém

3 5 5 5

R[ představuje zbytek -GORP nebo -SO2R*, v němž Ro znamená primární či sekundární alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, trillbrrmet^yrlozbυι skupinu, skupinu, fenylovou skupinu, p^o^lovou skupinu, p^nis^^ou skupinu nebo mono- či di-halogen- nebo -nitrffenylozbu skupinu, acyluje při teploté od teploty míítnooti do 100 °G V inertním organickém rozpouštědle v přítomlbSi Frieerl-Graftsbza katalyzátoru acylačním činidlm obecného vzorce III

OCHjC^R⁷ (III) ve kterém

R * znamená zbytek X nebo zbytek vzorce ' 5

X představuje atom chloru, atom bromu nebo skupinu -SOgR* a ^r6 znamen^á atom chlory toomu či jo^du neto ztytek: aVivovanéřho estery

7 ’ načež *se v případě, že R’ znamená zbytek *X, *vymění zbytek X reakcí s aminem obecného vzorce IV (IV)

227348 26 ve kterém

1 2

R a R шг)! shora uvedeny význam,

3 5 3 v případě, že R znamená skupinu -SO₂g , odštěpí se tyto skupiny ve významu.symbolu R ^k náhrad stopiny -^so ₂ ^r) vodíkem a v přípndě^, že ^r3 znamená stopinu -СШ⁵ odštěpí se popřípa^dě jedna nebo obě ^tyto sto^piny v^e významu symbolu ^{r3 k} n^áhrad^ě sto^piny -CO^r) védíte^ a výs.ečlný ^produ^kt se ^popřípa^dě převede na fyziologicky přijatelný ether či ester ^dihydrtxys1olčeoisy obecného vzorce I, nebo/a na fyziologicky přijnteSntl adiční sůl dihydroxy sloučeniny obecného vzorce I, nebo jejího fyziologicky l^potřtlitelnélt etheru či esteru, s kyselinou.

2. Způsob podle bodu 1, к výrobě sloučenin obecného vzorce I ve kterém

1 2 ч

R a R bučí nezávisle na sobě znamenají vždy al-kylovou stopinu s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo společně tvoří polymethylenovou skupinu se 4 až 6 atomy uhlíku, nebo skupinu -(CH^gOÍCHzg^-, vyznsnčlící se tím, že se sloučenina obecného vzorce II (II) ve kterém

3 5 5 5

R představuje . zbytek -COír nebo -SOgR·, kde R znamená primární nebo sekundární at-kylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, trituuorme týlovou skupinu, trichOomIetýlovol skupinu, fenylovou skupinu, ρ-tu1·ylUovul skupinu, ρ-noisylovol skupinu nebo mono- či di-halo“ gen- nebo nitroferylovou skupinu, acyluje při teplotě od teploty do 100 °C v inertním organickém rozpouštědle, v přítomnsti Fritdtt-Crnitsovn katalyzátoru, acylačnír činidlem obecného vzorce III _: (III) ve kterém

R znamená zbytek X nebo zbytek vzorce

X představuje atom chlorů, atom bromu nebo skupinu -SOgR a ^R6 znamená atom chloru, bromu či jodu nebo zbytek aktivovaného esteru,

7 ‘ načež se v případě, že R znamená zbytek X, vymění zbytek X reakcí s aminem obecného vzorce IV

HN ve kterém ^r1 a ^rZ . mají shora uvedený význam a zbytky ve významu symbolu ^R^ se odšté^pí.

3. Způsob podle bodu 2, vyznačující se tím, že se substituční reakce provádí v pří- tommoti'katalytického.mnoství íodidových iontů. .

4. Způsob podle bodu se tím, že se výchozí látky obecného vzorce III, ve kterém R? znamená 3-methylpyrrolidinoskupinu a má význam jako v bodu 1.

5. Způsob podle bodu 1, vyznnauuící se tím, že se pouužvají výchozí látky obecného vzorce ^II1, ve kterém R? znamená p^eridinoskupinu a ^r8 má význam jako v bodu 1.

6. Způsob podle bodu 1, v^^j^ⁱ^o^č^uuící se tím, že se acylace provádí . v přítomni) ssi chloridu hlinitého nebo trifjuormethansulfonsvé kyseliny.

7. Způsob podle bodu 1 , v^³^¹^o^Í^uuící se tím, že se odštěpování zbytků ve významu symbo^fu ^R prov^í hyáro^fýzou působením sítině nebo stre^dn^ě si-lné ^báze.

8. Způsob poále bodu 2, vyznočujíií se tím, že se pouužvají výchozí látky obecného 3 5 5 vzorce II, v němž R znamená skupinu -COR , kde R má význam jako v bodu 2, a odštěpení této skupiny se provádí kysele katalyzovanou hydrolýzou.