KR20130036282A - 드론다론의 제조방법 - Google Patents

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KR20130036282A
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Abstract

본 발명은, 화학식 II의 2-n-부틸-3-[(디-n-부틸아미노-3-프로폭시)-벤조일]-5-비스-(메틸설폰아미도)-벤조푸란의 메틸설포닐 그룹들 중의 하나가 선택적으로 개열되어 화학식 I의 화합물이 생성되고, 필요한 경우, 상기 생성된 화학식 I의 화합물은 이의 염으로 변형됨에 따른, 화학식 I의 N-[2-n-부틸-3-{4-[(3-디부틸아미노)-프로폭시]-벤조일}-1-벤조푸란-5-일]-메탄-설폰아미드 및 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제조방법에 관한 것이다.

Description

드론다론의 제조방법{PROCESS FOR THE PREPARATION OF DRONEDARONE}
본 발명은 N-[2-n-부틸-3-{4-[(3-디-n-부틸아미노)-프로폭시]-벤조일}-1-벤조푸란-5-일]-메탄-설폰아미드(드론다론: dronedarone) 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제조하기 위한 신규한 방법 및 이러한 방법에서 사용되는 신규한 중간체에 관한 것이다.
[화학식 I]
Figure pct00001
화학식 I의 드론다론은 심혈관계의 특정한 병리학적 변화의 치료에 유용하며, 무엇보다도 협심증, 고혈압, 부정맥 및 불충분한 뇌혈류의 치료에 유용하다(유럽 특허 공보 제EP 0471609 B1호).
현재, 화학식 I의 드론다론을 제조하기 위한 몇 가지 방법들이 공지되어 있다. 선행 기술의 방법들 중의 하나(EP 0471609 B1)에서, 화학식 IX의 2-n-부틸-5-니트로- 벤조푸란을 프리델-크래프츠(Friedel-Crafts) 조건하에 아니소일 클로라이드와 반응시키고, 생성된 화학식 X의 2-n-부틸-3-(4-메톡시-벤조일)-5-니트로-벤조푸란을 염화알루미늄의 존재하에 가열함으로써 화학식 XI의 2-n-부틸-3-(4-하이드록시-벤조일)-5-니트로-벤조푸란을 수득하였다.
[화학식 IX]
Figure pct00002
[화학식 X]
Figure pct00003
[화학식 XI]
Figure pct00004

그러나, 상기 반응 단계의 대규모 사용은 어려움을 수반하는데, 그 이유는 화학식 X의 화합물이 돌연변이 발생율을 높이고 염화알루미늄이 건강에 유해하기 때문이다. 상기 생성된 화학식 XI의 화합물을 디-n-부틸아미노-프로필 클로라이드와 반응시켜 화학식 XII의 2-n-부틸-3-[4-(3-디-n-부틸아미노-프로폭시)-벤조일]-5-니트로-벤조푸란을 수득하며, 이를 산화백금 촉매로 환원시켜 화학식 XIII의 5-아미노-2-n-부틸-3-[4-(3-디-n-부틸아미노-프로폭시)-벤조일]-벤조푸란을 수득한다.
[화학식 XII]
Figure pct00005
[화학식 XIII]
Figure pct00006
최종적으로, 화학식 XIII의 화합물을 메실화시키면 화학식 I의 드론다론이 생성된다.
이는 선형 합성이며, 여기서 상기 바람직한 분자의 일부는 연속 단계들에서 보다 더 복잡한 분자들을 사용하여 단계적으로 구축되는데, 이는 경제적으로 바람직하지 않다.
최종 단계에서, 화학식 XIII의 화합물의 아미노 그룹의 선택적 메실화는 어려우며, 화학식 II의 이중 메실화된 2-n-부틸-3-[(디-n-부틸아미노-3-프로폭시)-벤조일]-5-비스-(메틸설폰아미도)-벤조푸란 유도체도 형성되어, 화학식 I의 드론다론과 나란히 나타난다.
[화학식 II]
Figure pct00007
상기 문헌에 따라, 상기 방법은 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제된 후 61.6% 수율로 생성되지만, 상기 방법은 복잡해서 산업적 용도로 부적합하다.
드론다론을 제조하기 위한 또 다른 방법은 공개 번호 제WO 02/48132호의 특허원에 기재되어 있다. 상기 초-수렴성(super-convergent) 경로는 하기 단계들로 이루어진다:.
화학식 XIV의 5-아미노-2-n-부틸-벤조푸란이 메실화되고, 상기 생성된 화학식 XV의 2-n-부틸-5-메틸설폰아미도-벤조푸란이 프리델-크래프츠 조건하에 화학식 VIII의 4-[3-(디-n-부틸아미노)프로폭시]-벤조일 클로라이드의 하이드로클로라이드염과 반응하여 화학식 I의 드론다론의 하이드로클로라이드염을 수득한다.
[화학식 XIV]
Figure pct00008
[화학식 XV]
Figure pct00009
[화학식 VIII]
Figure pct00010

상기 방법에서, 상기 반응 단계의 순서는 변하며, 상기 환원 및 메실화 단계는 상기 합성의 초반에 수행된다.
상기 방법은 반응 단계의 수에 관한 한 매우 단순하며 경제적이다. 그러나, 이의 단점은 최종 단계에서 드론다론의 하이드로클로라이드 염이 다소 오염된 형태로 수득된다는 점이다. 이는 프리델-크래프츠 반응에서 디부틸아미노-프로필 그룹의 존재에 의해 설명될 수 있다. 국제 특허 출원 공보 제WO 02/48132호의 실시예에서, 상기 수율은 90%이며, 상기 정제 단계 동안 처음 수득된 미정제(raw) 드론다론 하이드로클로라이드 염을 이후 이소프로판올 중의 염화수소 용액으로 처리하면 정제된 드론다론 하이드로클로라이드 염이 수득된다(90%). 이는 상기 미정제 드론다론 하이드로클로라이드의 수율이 90%이고, 이후 정제 단계를 거친 후의 수율이 90%임을 의미한다. 상기 방법의 또 다른 단점은, 프리델-크래프츠 반응에서 사용된 반응물과 상기 수득된 부산물이 물에 불용성이어서, 이들이 수세척에 의해 상기 시스템으로부터 제거될 수 없다는 점이다.
본 발명의 목적은, 드론다론 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제조하기 위한 신규한 방법을 산출하는 것이며, 당해 방법은 공지된 방법들의 상기 언급한 단점들을 피하고 경제적이며 산업적으로 적용 가능하다.
본 발명자들은, 화학식 II의 2-n-부틸-3-[(디-n-부틸아미노-3-프로폭시)-벤조일]-5-비스-(메틸설폰아미도)-벤조푸란의 하나의 메틸설포닐 그룹이 선택적으로 개열되는(cleaved) 경우, 화학식 I의 드론다론이 우수한 수율 및 적절한 순도로 수득됨을 발견하였다.
화학식 II
Figure pct00011

본 발명에 따르면, 화학식 II의 화합물의 메틸설포닐 그룹들 중의 하나의 개열은 알콜성 용매 중에서 또는 알콜성 용매들의 혼합물 중에서, 알칼리 알콜레이트의 존재하에 수행된다. 알콜성 용매의 경우, 메탄올, 에탄올 또는 이들의 혼합물이 사용될 수 있다. 알칼리 알콜레이트의 경우, 나트륨 메틸레이트, 칼륨 메틸레이트, 나트륨 에틸레이트 또는 칼륨 에틸레이트가 적용될 수 있다.
본 발명에 따르는 방법의 한 양태에서, 화학식 III의 2-n-부틸-5-비스-(메틸설폰아미도)-벤조푸란을 프리델 크래프츠 조건하에 아니소일 클로라이드와 반응시키고, 생성된 화학식 VII의 2-n-부틸-5-비스-(메틸설폰아미도)-3-(4-메톡시-벤조일)-벤조푸란을 탈메틸화시키며, 수득된 화학식 VI의 2-n-부틸-3-(4-하이드록시-벤조일)-5-비스-(메틸설폰아미도)-벤조푸란을 화학식 V의 3-디-n-부틸아미노-프로필 클로라이드와 반응시키고, 생성된 화학식 II의 2-n-부틸-3-[(디-n-부틸아미노-3-프로폭시)-벤조일]-5-비스-(메틸설폰아미도)-벤조푸란으로부터 상기 메틸설포닐 그룹들 중의 하나를 상술한 방법에 의해 선택적으로 개열시킨다.
[화학식 III]
Figure pct00012
[화학식 VII]
Figure pct00013
[화학식 VI]
Figure pct00014
[화학식 V]
Figure pct00015
화학식 II
Figure pct00016

본 발명에 따르는 방법의 또 다른 양태에서, 화학식 III의 2-n-부틸-5-(비스-메틸설폰아미도)-벤조푸란을 프리델-크래프츠 조건하에 화학식 VIII의 4-(3-디-n-부틸아미노-프로폭시)-벤조산의 하이드로클로라이드와 반응시키고, 이와 같이 수득된 화학식 II의 2-n-부틸-3-[(디-n-부틸아미노-3-프로폭시)-벤조일]-5-비스-(메틸설폰아미도)-벤조푸란으로부터 상기 메틸설포닐 그룹들 중의 하나를 상술한 방법에 의해 선택적으로 개열시킨다.
화학식 III
Figure pct00017
화학식 VIII
Figure pct00018
화학식 II
Figure pct00019

본 발명에 따라, 화학식 III의 화합물과 아니소일 클로라이드의 반응은 불활성 유기 용매 중에서 또는 불활성 유기 용매들의 혼합물 중에서 수행된다. 불활성 유기 용매로서, 할로겐화 유기 용매들(디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로벤젠)이 사용된다. 화학식 III의 화합물과 아니소일 클로라이드의 반응은 루이스산의 존재하에 수행된다. 루이스산으로서, 염화철(III) 또는 염화알루미늄이 최대 5당량 사용된다.
화학식 VII의 화합물의 탈메틸화 반응은 불활성 유기 용매 중에서 또는 불활성 유기 용매들의 혼합물 중에서 수행된다. 불활성 유기 용매의 경우, 할로겐화 유기 용매들(디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로벤젠)이 사용된다.
화학식 VII의 화합물의 탈메틸화반응은 루이스산의 존재하에 수행된다. 루이스산으로서, 염화철(III) 또는 염화알루미늄이 사용된다.
화학식 VII의 화합물의 탈메틸화반응은 20 내지 100℃의 온도에서 수행된다.
화학식 V의 화합물과 화학식 VI의 화합물의 반응은 유기 용매 중에서 또는 유기 용매들의 혼합물 중에서 수행된다. 유기 용매로서, 탄소수가 낮은 알콜(메탄올, 에탄올), 또는 탄소수가 낮은 케톤(아세톤, 메틸 에틸 케톤)이 사용된다.
화학식 V의 화합물과 화학식 VI의 화합물의 반응은 염기성 산 결합제의 존재하에 수행된다. 염기성 산 결합제로서, 무기 탄산염이 사용된다.
화학식 V의 화합물과 화학식 VI의 화합물의 반응은 상기 사용되는 용매 또는 용매 혼합물의 비점 부근의 온도에서 수행된다.
화학식 III의 화합물과 화학식 VIII의 화합물의 반응은 불활성 유기 용매 중에서 또는 불활성 유기 용매들의 혼합물 중에서 수행된다. 불활성 유기 용매의 경우, 할로겐화 유기 용매(디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로벤젠)가 사용된다.
화학식 III의 화합물과 화학식 VIII의 화합물의 반응은 루이스산의 존재하에 수행된다. 루이스산으로서, 염화철(III) 또는 염화알루미늄이 사용된다.
2-n-부틸-5-니트로-벤조푸란으로부터 화학식 II의 2-n-부틸-3-[(디-n-부틸아미노-3-프로폭시)-벤조일]-5-비스-(메틸설폰아미도)-벤조푸란 및 화학식 III의 2-n-부틸-5-비스-(메틸설폰아미도)-벤조푸란의 제조방법은 문헌으로부터 공지되어 있다(유럽 특허 공보 제EP 0471609 B1호, 실시예 35 및 실시예 70).
화학식 VI의 2-n-부틸-3-(4-하이드록시-벤조일)-5-비스-(메틸설폰아미도)-벤조푸란과 화학식 VII의 2-n-부틸-5-비스-(메틸설폰아미도)-3-(4-메톡시-벤조일)-벤조푸란은 신규한 화합물이며, 이들은 상기 문헌으로부터 공지되어 있지 않다.
화학식 VI
Figure pct00020
화학식 VII
Figure pct00021

하기 실시예는 본 발명의 추가 세부사항을 설명하며, 그렇다고 본 출원인의 특허청구범위가 이들 실시예에 제한되지는 않는다.
실시예 1.
N-[2-n-부틸-3-{4-[(3-디-n-부틸아미노)-프로폭시]-벤조일}-1-벤조푸란-5-일]-메탄-설폰아미드(I)
7g의 2-n-부틸-3-[(디-n-부틸아미노)-3-프로폭시)-4-벤조일]-5-비스-(메틸설폰아미도)-벤조푸란(II)에, 5g의 나트륨 및 170ml의 무수 에탄올로부터 제조된 용액을 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 30분 동안 비등시킨 다음, 감압하에 증발시킨다. 상기 잔사에, 30ml의 디클로로메탄 및 50ml의 물을 첨가하고, 상기 혼합물을 20분 동안 교반한다. 상기 상들을 분리시킨다. 상기 유기 상을 20ml의 물로 세척하고 증발시킨다.
생성물: 오일(수율: 97.9%). 순도(HPLC): 93.1%.
상기 생성물은 이의 옥살레이트 염을 통해 정제한다(수율: 90.3%). 순도(HPLC): 99.5%.
Figure pct00022

실시예 2.
N-[2-n-부틸-3-{4-[(3-디-n-부틸아미노)-프로폭시]-벤조일}-1-벤조푸란-5-일]-메탄-설폰아미드(I)
실시예 1에 따르는 방법을 수행하되, 에탄올 대신 메탄올이 사용되는 점이 상이하다.
상기 정제된 생성물의 수율: 88.6%. 순도(HPLC): 99.7%.
실시예 3.
N-[2-n-부틸-3-{4-[(3-디-n-부틸아미노)-프로폭시]-벤조일}-1-벤조푸란-5-일]-메탄-설폰아미드(I)
실시예 1에 따르는 방법을 수행하되, 나트륨 대신 칼륨이 사용되는 점이 상이하다.
상기 정제된 생성물의 수율: 88.9%. 순도(HPLC): 99.5%.
실시예 4.
N-[2-n-부틸-3-{4-[(3-디-n- 부틸아미노 )- 프로폭시 ]- 벤조일 }-1- 벤조푸란 -5-일]-메탄- 설폰아미드 (I)
4%의 비스-메탄설폰아미도 화합물(II)을 함유하는 22g의 정제되지 않은 드론다론(I)에, 220ml의 무수 에탄올 중에 용해된 0.8g의 나트륨 금속을 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 30분 동안 비등시킨 다음, 증발시킨다. 상기 잔사에 140ml의 물 및 80ml의 디클로로메탄을 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 20분 동안 교반한다. 상기 상들을 분리하고, 상기 디클로로메탄 상을 증발시킨다. 상기 조악한 드론다론(I)은 이의 옥살레이트 염을 통해 정제된다.
상기 정제된 생성물의 수율: 93.5%. 순도(HPLC): 99.4%.
실시예 5.
2-n-부틸-5-비스-(메틸설폰아미도)-3-(4-메톡시-벤조일)-벤조푸란(VII)
4g의 2-n-부틸-5-비스-(메틸설폰아미도)-벤조푸란(III) 및 2.29g의 아니소일 클로라이드를 교반하면서 20ml의 디클로로메탄 중에 용해시킨다. 상기 용액을 5 내지 10℃로 냉각시키고, 상기 온도에서 2.16g의 염화철(III)을 4분획으로 나누어 15분에 걸쳐서 첨가한다. 상기 혼합물을 20℃로 가열시키고 상기 온도에서 1시간 동안 교반한다. 이어서, 상기 반응 혼합물을 40℃로 가열하고, 상기 온도에서 30ml의 물을 상기 혼합물에 30분 내에 첨가한다. 상기 상들을 상기 온도에서 분리한다. 상기 디클로로메탄 상을 10ml의 물, 2×lOml의 5% 탄산수소나트륨 수용액 및 2×10ml의 물로 세척한다. 상기 디클로로메탄 상은 증발된다.
생성물: 오일 (수율: 95.98%). 순도(HPLC): 99.0%.
Figure pct00023
분자 질량: [M+H]+ 계산치: 480.1151 Da; [M+H]+ 측정치: 480.1142 Da.
실시예 6.
2-n-부틸-3-(4-하이드록시-벤조일)-5-비스-(메틸설폰아미도)-벤조푸란(VI)
5.3g의 2-n-부틸-5-비스-(메틸설폰아미도)-3-(4-메톡시-벤조일)-벤조푸란(VII)은 12ml의 클로로벤젠 중에 용해된다. 이어서, 상기 용액을 64 내지 66℃에서 4.44g의 염화알루미늄 및 17ml의 클로로벤젠으로 제조된 현탁액에 첨가하여, 상기 용액의 양의 절반을 30분 내에 첨가하고, 나머지 절반을 3시간 내에 첨가한다. 상기 첨가 후, 상기 혼합물은 64 내지 66℃에서 4시간 동안 교반하고, 상기 온도에서 25ml의 물을 10분 내에 첨가한다. 상기 상들은 여전히 고온 분리된다. 상기 클로로벤젠 상은 65℃에서 3×25ml의 물과 함께 교반되며, 상기 상들은 분리되고, 상기 유기 상은 증발된다.
생성물: 오일(수율: 94.0%). 순도(HPLC) 99.0%.
Figure pct00024
Figure pct00025
분자 질량: [M+H]+ 계산치: 466.0994 Da; [M+H]+ 측정치: 466.1001 Da.
실시예 7.
2-n-부틸-3-(4-하이드록시-벤조일)-5-비스-(메틸설폰아미도)-벤조푸란(VI)
실시예 6에 따르는 방법을 수행하되, 디클로로에탄이 용매로서 사용되는 점이 상이하다.
상기 생성물의 수율: 97.0%. 순도(HPLC): 99.1%.
실시예 8.
2-n-부틸-3-[(디-n-부틸아미노-3-프로폭시)-4-벤조일]-5-비스-(메틸설폰아미도)-벤조푸란(II)
2g의 2-n-부틸-3-(4-하이드록시-벤조일)-5-비스-(메틸설폰아미도)-벤조푸란(V) 및 0.88g의 (3-디-n-부틸아미노)-프로필 클로라이드를 16ml의 메틸 에틸 케톤 중에 용해시킨다. 1.75g의 탄산칼륨을 상기 용액에 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 8시간 동안 비등시킨다. 상기 무기 염들을 여과 회수하고 16ml의 메틸 에틸 케톤으로 세척한다. 상기 용매는 증발에 의해 제거된다.
생성물: 오일(2.56g, 수율: 93.5%) 순도(HPLC): 99.1%
Figure pct00026
Figure pct00027

실시예 9.
2-n-부틸-3-(디-n-부틸아미노-3-프로폭시)-4-벤조일]-5-비스-(메틸설폰아미도)-벤조푸란(II)
2g의 2-n-부틸-5-비스-(메틸설폰아미도)-벤조푸란(III)을 10ml의 디클로로메탄 중에 용해시키고, 상기 용액에 1.8g의 4-(디-n-부틸아미노-프로폭시)벤조일 클로라이드(VIII)의 하이드로클로라이드를 첨가한다. 상기 혼합물을 5℃로 냉각시키고, 4분획으로 나누어 15분 내에 0.93g의 염화철(III)을 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 20℃로 가열하고 상기 온도에서 1시간 동안 교반한 다음, 35 내지 40℃로 가열하고, 16ml의 물을 여기에 첨가한다. 30분 동안 교반한 후, 상기 상들을 분리한다. 상기 디클로로메탄 상을 35 내지 40℃에서 6ml의 물, 2×6ml의 5% 탄산수소나트륨 수용액 및 2×60ml의 물로 세척한다. 상기 디클로로메탄을 증발에 의해 제거한다.
생성물: 오일(3.5g 수율: 95.2%). 순도: (HPLC) 89.2%
상기 생성물은 실시예 8에서 제조된 화합물과 동일하다.

Claims (15)

  1. 화학식 II의 2-n-부틸-3-[(디-n-부틸아미노-3-프로폭시)-벤조일]-5-비스-(메틸설폰아미도)-벤조푸란의 메틸설포닐 그룹들 중의 하나가 선택적으로 개열되어(cleaved), 화학식 I의 화합물이 생성되고, 필요한 경우, 상기 생성된 화학식 I의 화합물이 이의 염으로 변형됨을 특징으로 하는, 화학식 I의 N-[2-n-부틸-3-{4-[(3-디부틸아미노)-프로폭시]-벤조일}-1-벤조푸란-5-일]-메탄-설폰아미드 및 이의 약제학적으로 허용되는 염의 제조방법.
    화학식 I
    Figure pct00028

    화학식 II
    Figure pct00029
  2. 제1항에 있어서, 상기 반응이 유기 용매 중에서 또는 유기 용매들의 혼합물 중에서 수행됨을 특징으로 하는, 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 반응이 알칼리 알콜레이트의 존재하에 수행됨을 특징으로 하는, 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서,
    a) 화학식 III의 2-n-부틸-5-비스-(메틸설폰아미도)-벤조푸란을 루이스산의 존재하에 아니소일 클로라이드와 반응시키고,
    b) 생성된 화학식 VII의 2-n-부틸-5-비스-(메틸설폰아미도)-3-(4-메톡시-벤조일)-벤조푸란을 탈메틸화시키며,
    c) 생성된 화학식 VI의 2-n-부틸-3-(4-하이드록시-벤조일)-5-비스-(메틸설폰아미도)-벤조푸란을 화학식 V의 3-(디-n-부틸-아미노)-프로필 클로라이드와 반응시키고,
    d) 생성된 화학식 II의 2-n-부틸-3-[(디-n-부틸아미노-3-프로폭시)-벤조일]-5-비스-(메틸설폰아미도)-벤조푸란의 메틸설포닐 그룹들 중의 하나가 선택적으로 개열시켜 화학식 I의 화합물을 수득하고, 필요한 경우, 이와 같이 수득된 화학식 I의 화합물을 이의 염으로 변형시킴을 특징으로 하는, 방법.
    화학식 III
    Figure pct00030

    화학식 VII
    Figure pct00031

    화학식 VI
    Figure pct00032

    화학식 V
    Figure pct00033

    화학식 II
    Figure pct00034
  5. 제4항에 있어서, 반응단계 b)에서 상기 반응이 루이스산의 존재하에 수행됨을 특징으로 하는, 방법.
  6. 제4항에 있어서, 반응단계 b)에서 상기 반응이 불활성 유기 용매 중에서 또는 불활성 유기 용매들의 혼합물 중에서 수행됨을 특징으로 하는, 방법.
  7. 제4항에 있어서, 반응단계 b)에서 상기 반응이 20 내지 100℃의 온도에서 수행되는, 방법.
  8. 제10항에 있어서, 상기 반응이 상기 적용된 용매 또는 용매 혼합물의 비점 부근의 온도에서 수행됨을 특징으로 하는, 방법.
  9. 제4항에 있어서, 반응단계 c)에서 상기 반응이 불활성 유기 용매 중에서 또는 불활성 유기 용매들의 혼합물 중에서 수행됨을 특징으로 하는, 방법.
  10. 제4항에 있어서, 반응단계 c)에서 상기 반응이 염기성 산 결합제의 존재하에 수행됨을 특징으로 하는, 방법.
  11. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서,
    a) 화학식 III의 2-n-부틸-5-비스-(메틸설폰아미도)-벤조푸란을 루이스산의 존재하에 화학식 VIII의 4-(3-디-n-부틸아미노-프로폭시)-벤조일 클로라이드의 하이드로클로라이드와 반응시키고,
    b) 생성된 화학식 II의 2-n-부틸-3-[(디-n-부틸아미노-3-프로폭시)-벤조일]-5-비스-(메틸설폰아미도)-벤조푸란으로부터 상기 메틸설포닐 그룹들 중의 하나를 선택적으로 개열시켜 화학식 I의 화합물을 수득하고, 필요한 경우, 상기한 바와 같이 수득된 화학식 I의 화합물을 이의 염으로 변형시킴을 특징으로 하는, 방법.
    화학식 III
    Figure pct00035

    화학식 VIII
    Figure pct00036

    화학식 II
    Figure pct00037
  12. 제4항 내지 제11항 중의 어느 한 항에 있어서, 제4항 내지 제11항에서의 반응단계 a)에서, 또는 제5항의 단계에서, 루이스산으로서 염화철(III) 또는 염화알루미늄(III)이 사용됨을 특징으로 하는, 방법.
  13. 제4항 또는 제12항에 있어서, 반응단계 a)에서 상기 반응이 불활성 유기 용매 중에서 또는 불활성 유기 용매들의 혼합물 중에서 수행됨을 특징으로 하는, 방법.
  14. 화학식 VI의 2-n-부틸-3-(4-하이드록시-벤조일)-5-비스-(메틸설폰아미도)-벤조푸란.
    화학식 VI
    Figure pct00038
  15. 화학식 VII의 2-n-부틸-5-비스-(메틸설폰아미도)-3-(4-메톡시-벤조일)-벤조푸란.
    화학식 VII
    Figure pct00039

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Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HUP0900759A2 (en) 2009-12-08 2011-11-28 Sanofi Aventis Novel process for producing dronedarone
HUP1000010A2 (en) 2010-01-08 2011-11-28 Sanofi Sa Process for producing dronedarone
FR2958290B1 (fr) 2010-03-30 2012-10-19 Sanofi Aventis Procede de preparation de derives de sulfonamido-benzofurane
HUP1000330A2 (en) 2010-06-18 2011-12-28 Sanofi Sa Process for the preparation of dronedarone and the novel intermediates
CN102725279A (zh) * 2010-11-08 2012-10-10 山东邹平大展新材料有限公司 一种盐酸决奈达隆的制备方法
HUP1100165A2 (en) 2011-03-29 2012-12-28 Sanofi Sa Process for preparation of dronedarone by n-butylation
HUP1100167A2 (en) 2011-03-29 2012-11-28 Sanofi Sa Process for preparation of dronedarone by mesylation
WO2012171135A1 (zh) * 2011-06-13 2012-12-20 山东邹平大展新材料有限公司 一种苯并呋喃化合物、其制备方法及用途
FR2983198B1 (fr) 2011-11-29 2013-11-15 Sanofi Sa Procede de preparation de derives de 5-amino-benzoyl-benzofurane
EP2617718A1 (en) * 2012-01-20 2013-07-24 Sanofi Process for preparation of dronedarone by the use of dibutylaminopropanol reagent
WO2013121235A2 (en) 2012-02-13 2013-08-22 Sanofi Process for preparation of dronedarone by removal of hydroxyl group
US9249119B2 (en) 2012-02-14 2016-02-02 Sanofi Process for the preparation of dronedarone by oxidation of a sulphenyl group
US9382223B2 (en) 2012-02-22 2016-07-05 Sanofi Process for preparation of dronedarone by oxidation of a hydroxyl group
WO2013178337A1 (en) 2012-05-31 2013-12-05 Sanofi Process for preparation of dronedarone by grignard reaction
TW201536763A (zh) * 2013-08-27 2015-10-01 Gilead Sciences Inc 製備決奈達隆或其鹽類之製程

Family Cites Families (62)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3577441A (en) 1967-03-07 1971-05-04 Warner Lambert Pharmaceutical Nitro substituted benzofurans
US3657350A (en) 1967-05-09 1972-04-18 Sterling Drug Inc Process and compositions
DE2337396A1 (de) 1973-07-23 1975-02-13 Hoechst Ag Verfahren zur herstellung aromatischer 1,3-diketone
IE45765B1 (en) 1976-08-19 1982-11-17 Ici Ltd Triazoles and imidazoles useful as plant fungicides and growth regulating agents
ES8705871A1 (es) 1984-12-29 1987-05-16 Kaken Pharma Co Ltd Un procedimiento para preparar un derivado de benzofurano
US5066803A (en) 1989-12-07 1991-11-19 Sterling Drug Inc. 2- and 3-aminomethyl-6-arylcarbonyl-2,3-dihydropyrrolo[1,2,3-de]-1,4-benzoxazines
FR2665444B1 (fr) * 1990-08-06 1992-11-27 Sanofi Sa Derives d'amino-benzofuranne, benzothiophene ou indole, leur procede de preparation ainsi que les compositions les contenant.
GB9416219D0 (en) 1994-08-11 1994-10-05 Karobio Ab Receptor ligands
IT1275997B1 (it) 1995-03-31 1997-10-24 Great Lakes Chemical Italia Enammine come accelleranti di vulcanizzazione per gomme naturali o sintetiche
ATE256118T1 (de) 1999-10-21 2003-12-15 Rhodia Chimie Sa Verfahren zur herstellung von benzofuranen oder benzothiophenen
FR2800067B1 (fr) 1999-10-21 2004-12-17 Rhodia Chimie Sa Intermediaires de fabrication d'un derive de type benzofurane ou benzothiophene nitre en position 5 et leurs utilisations
FR2813306B1 (fr) 2000-08-23 2005-10-21 Sanofi Synthelabo Aminoalkybenzoyl-benzofurannes ou benzothiophenes, leur procede de preparation et les compositions les contenant
FR2813308B1 (fr) 2000-08-23 2005-07-01 Sanofi Synthelabo Aminoalkoxybenzoyl-benzofurannes ou benzothiophenes, leur procede de preparation ainsi que les compositions les contenant
FR2817865B1 (fr) * 2000-12-11 2005-02-18 Sanofi Synthelabo Derive aminoalkoxybenzoyle sous forme de sel, son procede de preparation et son utilisation comme intermediaire de synthese
FR2817864B1 (fr) 2000-12-11 2003-02-21 Sanofi Synthelabo Derive de methanesulfonamido-benzofurane, son procede de preparation et son utilisation comme intermediaire de synthese
IL146389A0 (en) 2001-11-08 2002-07-25 Isp Finetech Ltd Process for the preparation of dronedarone
FR2833262A1 (fr) 2001-12-06 2003-06-13 Rhodia Chimie Sa Procede de monosulfonylation d'un compose de type aminobenzofuranne ou aminobenzothiophene
FR2833259B1 (fr) 2001-12-10 2004-08-27 Oreal Procede de preparation de 2-arylbenzofuranes, composes intermediaires, 2-arylbenzofuranes et compositions les comprenant
DE10237819A1 (de) 2002-08-19 2004-03-04 Bayer Ag 5-Nitrobenzofurane
JP2007521227A (ja) 2003-07-03 2007-08-02 アベンティス・ファーマスーティカルズ・インコーポレイテツド キナーゼ阻害剤としてのピラゾロイソキノリン誘導体
US20080033209A1 (en) 2004-08-24 2008-02-07 Basf Aktiengsellschaft Method For High-Purity Quaternary Ammonium Compounds
CN101087771A (zh) * 2004-11-10 2007-12-12 辉瑞大药厂 经取代n－磺酰基氨基苄基－2－苯氧基乙酰胺化合物
WO2006093801A1 (en) 2005-02-25 2006-09-08 Abbott Laboratories Thiadiazine derivatives useful as anti-infective agents
WO2007022501A2 (en) 2005-08-18 2007-02-22 Microbia, Inc. Useful indole compounds
JP2009529005A (ja) 2006-03-03 2009-08-13 トレント・ファーマシューティカルズ・リミテッド アンジオテンシン１受容体（ａｔ１）とエンドセリンａ（ｅｔａ）受容体に対する新規な二重作用受容体拮抗薬（ｄａｒａ）
WO2007133637A2 (en) 2006-05-10 2007-11-22 Renovis, Inc. Amide derivatives as ion-channel ligands and pharmaceutical compositions and methods of using the same
GB0611210D0 (en) 2006-06-07 2006-07-19 Cambrex Karlskoga Ab Process
GB0719180D0 (en) 2007-10-02 2007-11-14 Cambrex Karlskoga Ab New process
CN102171200B (zh) 2008-10-02 2015-09-30 坎布雷卡尔斯库加公司 用于制备二酮类和药物的方法
US8143269B2 (en) 2008-10-03 2012-03-27 Calcimedica, Inc. Inhibitors of store operated calcium release
JP2012505163A (ja) 2008-10-10 2012-03-01 ロンザ リミテッド ２−アルキル−３−アロイル−５−ニトロ−ベンゾフランの調製方法
EP2417099B1 (en) 2009-04-08 2015-12-23 Cambrex Karlskoga AB New process for preparing hydroxylamines and medicaments
UY32582A (es) 2009-04-28 2010-11-30 Amgen Inc Inhibidores de fosfoinositida 3 cinasa y/u objetivo mamífero
TW201107303A (en) 2009-05-27 2011-03-01 Sanofi Aventis Process for the production of benzofurans
TW201111354A (en) 2009-05-27 2011-04-01 Sanofi Aventis Process for the production of Dronedarone intermediates
CN101993427B (zh) 2009-08-26 2012-10-10 成都伊诺达博医药科技有限公司 一种制备决奈达隆的方法
HUP0900759A2 (en) 2009-12-08 2011-11-28 Sanofi Aventis Novel process for producing dronedarone
HUP1000010A2 (en) 2010-01-08 2011-11-28 Sanofi Sa Process for producing dronedarone
AU2011213921A1 (en) * 2010-02-10 2012-08-09 Mapi Pharma Limited Preparation of benzofurans and use thereof as synthetic intermediates
IT1398317B1 (it) 2010-02-23 2013-02-22 Chimico Internaz Spa Lab Nuovo procedimento per la preparazione del dronedarone.
FR2957079B1 (fr) 2010-03-02 2012-07-27 Sanofi Aventis Procede de synthese de derives de cetobenzofurane
FR2958289B1 (fr) 2010-03-30 2012-06-15 Sanofi Aventis Procede de preparation de derives de 3-ceto-benzofurane
FR2958290B1 (fr) 2010-03-30 2012-10-19 Sanofi Aventis Procede de preparation de derives de sulfonamido-benzofurane
FR2958291B1 (fr) 2010-04-01 2013-07-05 Sanofi Aventis Procede de preparation de derives d'amino-benzofurane
CN101838252B (zh) 2010-05-27 2016-05-04 北京德众万全医药科技有限公司 2-正丁基-5-取代氨基苯并呋喃及其制备方法
HUP1000330A2 (en) 2010-06-18 2011-12-28 Sanofi Sa Process for the preparation of dronedarone and the novel intermediates
WO2012004658A2 (en) 2010-07-09 2012-01-12 Frichem Private Limited Process for preparation of n-[2-butyl-3-[4-[3-(dibutylamino)propoxy]benzoyl]-5-benzofuranyl]methanesulfonamide, acid addition salts and product thereof
FR2962731B1 (fr) 2010-07-19 2012-08-17 Sanofi Aventis Procede de preparation de derives d'amino-benzoyl-benzofurane
FR2963006B1 (fr) 2010-07-21 2013-03-15 Sanofi Aventis Procede de preparation de derives de nitro-benzofurane
HUP1000386A2 (en) 2010-07-22 2012-05-29 Sanofi Sa Novel process for producing dronedarone
WO2012032545A1 (en) 2010-09-08 2012-03-15 Cadila Healthcare Limited Processes for preparing dronedarone and its intermediates
FR2973027A1 (fr) 2011-03-24 2012-09-28 Sanofi Aventis Procede de synthese de derives de cetobenzofurane
HUP1100166A2 (en) 2011-03-29 2012-12-28 Sanofi Sa Reductive amination process for preparation of dronedarone using amine intermediary compound
HUP1100165A2 (en) 2011-03-29 2012-12-28 Sanofi Sa Process for preparation of dronedarone by n-butylation
HUP1100167A2 (en) 2011-03-29 2012-11-28 Sanofi Sa Process for preparation of dronedarone by mesylation
WO2013014480A1 (en) 2011-07-26 2013-01-31 Sanofi Process for preparation of dronedarone using amide intermediary compound
WO2013014479A1 (en) 2011-07-26 2013-01-31 Sanofi Reductive animation process for preparation of dronedarone using aldehyde intermediary compound
WO2013014478A1 (en) 2011-07-26 2013-01-31 Sanofi Reductive amination process for preparation of dronedarone using carboxyl intermediary compound
FR2983198B1 (fr) 2011-11-29 2013-11-15 Sanofi Sa Procede de preparation de derives de 5-amino-benzoyl-benzofurane
EP2617718A1 (en) 2012-01-20 2013-07-24 Sanofi Process for preparation of dronedarone by the use of dibutylaminopropanol reagent
WO2013121235A2 (en) 2012-02-13 2013-08-22 Sanofi Process for preparation of dronedarone by removal of hydroxyl group
US9249119B2 (en) 2012-02-14 2016-02-02 Sanofi Process for the preparation of dronedarone by oxidation of a sulphenyl group

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SG186260A1 (en) 2013-01-30
EP2582685A1 (en) 2013-04-24
TW201200506A (en) 2012-01-01
WO2011158050A1 (en) 2011-12-22

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