CN1308283C - 制备苯氧基乙酸衍生物的中间体及其使用方法 - Google Patents

制备苯氧基乙酸衍生物的中间体及其使用方法 Download PDF

Info

Publication number
CN1308283C
CN1308283C CNB028295668A CN02829566A CN1308283C CN 1308283 C CN1308283 C CN 1308283C CN B028295668 A CNB028295668 A CN B028295668A CN 02829566 A CN02829566 A CN 02829566A CN 1308283 C CN1308283 C CN 1308283C
Authority
CN
China
Prior art keywords
general formula
compound
representative
acid
ethyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CNB028295668A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1668572A (zh
Inventor
田中信之
玉井哲郎
向山晴信
石川健宏
小林淳一
赤羽敏
原田弘
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Kissei Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Kissei Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kissei Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Kissei Pharmaceutical Co Ltd
Publication of CN1668572A publication Critical patent/CN1668572A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1308283C publication Critical patent/CN1308283C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/734—Ethers
    • C07C69/736—Ethers the hydroxy group of the ester being etherified with a hydroxy compound having the hydroxy group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/60—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms linked by carbon chains having two carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C213/02—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions involving the formation of amino groups from compounds containing hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/03—Ethers having all ether-oxygen atoms bound to acyclic carbon atoms
    • C07C43/14—Unsaturated ethers
    • C07C43/178—Unsaturated ethers containing hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/30—Compounds having groups
    • C07C43/315—Compounds having groups containing oxygen atoms singly bound to carbon atoms not being acetal carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
    • C07C67/31—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by introduction of functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/67—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of saturated acids
    • C07C69/708—Ethers
    • C07C69/712—Ethers the hydroxy group of the ester being etherified with a hydroxy compound having the hydroxy group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

由通式(I)等代表的中间体，可用于制备通式(X)代表的苯氧基乙酸衍生物或其药学上可接受的盐，所述衍生物具有刺激β3-肾上腺素受体作用，并可用作肥胖、高血糖症、肠运动障碍、频尿、尿失禁、抑郁症或胆石引起的疾病预防剂或药物。本发明还提供这些中间体的制备方法和使用这些中间体的方法。(I)和(X)中的R1和R2独立地代表低级烷基。

Description

制备苯氧基乙酸衍生物的中间体及其使用方法
发明领域
本发明提供制备苯氧基乙酸衍生物用的新颖中间体，可由下面通式(X)表示：
Figure C0282956600051
其中，R1是低级烷基，或其药学上可接受的盐，具有β3-肾上腺素受体刺激活性，并用于治疗或预防肥胖、高血糖症、肠运动过强、频尿、尿失禁、抑郁症、胆结石引起的疾病。本发明还提供制备所述中间体的方法，以及使用所述中间体的方法。
背景技术
WO 2000/02846公开一种制备由通式(X)表示的苯氧基乙酸衍生物的方法，包括在碱存在或没有碱存在下，用通式(XI)代表的烷基化剂处理通式(IX)的胺的步骤：
Figure C0282956600052
其中，R4是低级烷氧基，R5和R6是低级烷基，Y是一消去基，如对甲苯磺酰氧基或甲磺酰基、氯、溴或碘原子等。然而，WO 2000/02846并未揭示或提出本发明由通式(I)代表的化合物。
发明内容
本发明人深入细致地研究一种新颖中间体，这种中间体能方便和高产率地转变为通式(X)的苯氧基乙酸衍生物或其药学上可接受的盐，本发明人发现，苯氧基乙酸衍生物(X)能以很高产率由通式(I)代表的新颖的半缩醛化合物制备。本发明人还发现了由2，5-二甲苯酚通过常规步骤制备半缩醛化合物(I)的方法。基于这些发现完成了本发明。
因此，本发明提供：
(1)由通式(I)代表的化合物：
其中，R1和R2各自独立地是低级烷基；
(2)按照上面(1)的化合物，其中R1和R2是乙基；
(3)制备通式(I)代表的化合物的方法：
其中，R1和R2各自独立地是低级烷基；该方法包括下面步骤：
(a)用通式(III)代表的化合物处理通式(II)代表的化合物，形成通式(IV)代表的化合物，
其中，R3是低级烷基；
Figure C0282956600064
其中，R3按照上面定义；
(b)用通式(V)代表的化合物处理通式(IV)代表的所述化合物，形成通式
(VI)代表的化合物，
        ZCH2CO2R1                         (V)
其中，Z是氯、溴或碘原子，R1按照上面定义，
Figure C0282956600071
其中，R1和R3按照上面定义；
(c)使通式(VI)代表的所述化合物还原，形成通式(VII)代表的化合物，
其中，R1和R3按照上面定义；
(d)使通式(VII)代表的所述化合物水解，形成通式(VIII)代表的化合物，
Figure C0282956600073
其中，R1按照上面定义；
(e)用R2-OH处理通式(VIII)代表的化合物，其中，R2按照上面定义；
(4)按照上面(3)的方法，其中，R1和R2是乙基，R3是甲基；
(5)一种通式(IV)代表的化合物：
其中，R3是低级烷基；
(6)根据上面(5)的化合物，其中，R3是甲基；
(7)一种由通式(VI)代表的化合物：
其中，R1和R3各自独立地是低级烷基；
(8)一种由通式(VII)代表的化合物：
其中，R1和R3各自独立地是低级烷基；
(9)根据上面(7)或(8)的化合物，其中R1是乙基，R3是甲基；
(10)一种由通式(VIII)代表的化合物：
Figure C0282956600082
其中，R1是低级烷基；
(11)如权利要求10所述的化合物，其中，R1是乙基；
(12)一种制备通式(X)代表的化合物的方法：
或其药学上可接受的盐，其中，R1是低级烷基，该方法包括下面步骤：在还原剂存在下用通式(IX)代表的化合物处理通式(I)代表的化合物，之后任选形成所述化合物(X)的药学上可接受的盐，
Figure C0282956600084
其中，R1按照上面定义，R2是低级烷基；
(13)按照上面(12)的方法，其中，R1和R2是乙基。
本发明中，术语“低级烷基”指有1-6个碳原子的直链或支链烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基等。
实施本发明的最佳方式
本发明由通式(I)代表的化合物可通过在下面过程所示的步骤(a)至(e)制备。
其中，R1、R2、R3和Z按照上面定义。
(步骤a)
通式(IV)代表的酚衍生物可通过下面方法制备：在碱金属氢氧化物水溶液如氢氧化钠水溶液存在下，用通式(III)代表的化合物处理通式(II)代表的2，5-二甲苯酚。化合物(III)和碱金属氢氧化物的用量通常在以1摩尔2，5-二甲苯酚(II)为基准计，约1-3摩尔当量。反应通常在约10-70℃进行1-10小时。反应完成后，反应溶液用稀酸如稀盐酸中和。之后，沉淀出的结晶过滤和干燥，获得通式(IV)的酚衍生物。
(步骤b)
酚衍生物(IV)在碱存在下，在惰性溶剂中，用通式(V)的卤代乙酸酯处理，获得通式(VI)代表的化合物。反应中使用的惰性溶剂包括醚类如四氢呋喃等，酮类如丙酮、甲基乙基酮等，乙腈，N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺等。这些溶剂可以单独使用，或以两种或多种溶剂的混合物使用。反应中使用的碱包括碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯等。卤代乙酸酯(V)包括ClCH2CO2R1、BrCH2CO2R1或ICH2CO2R1。卤代乙酸酯(V)和碱的用量一般在基于1摩尔酚衍生物(IV)计，约1-5摩尔当量范围。卤代乙酸酯(V)和碱通常以等摩尔比使用，但它们中任一个可以过量使用。通常在约0-100℃下进行反应1-24小时。反应完成后，按照常规方法，反应混合物进行萃取，再浓缩，提供通式(VI)的化合物。
(步骤c)
在惰性溶剂中用还原剂对化合物(IV)进行还原，提供通式(VII)代表的缩醛衍生物。该反应中使用的惰性溶剂包括醚类如四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、二烷等，有机羧酸酯如乙酸乙酯等，乙腈等。这些溶剂可以单独使用，或以两种或多种溶剂的混合物使用。反应中使用的还原剂包括碘化钠/三烷基氯硅烷如氯三甲基硅烷、氯三乙基硅烷、叔丁基二甲基氯硅烷等，其用量为以1摩尔化合物(VI)为基准计约2-6摩尔当量。反应于约-30℃至约30℃进行10分钟至12小时。反应完成后，按照常规方法时，反应混合物进行萃取，再浓缩，提供通式(VII)的缩醛衍生物。
(步骤d)
在合适溶剂中，用酸对缩醛衍生物(VII)进行水解，提供通式(VIII)代表的醛衍生物。水解反应中使用的溶剂包括醚类如四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、二烷等，酮类如丙酮等，乙腈等。这些溶剂可以单独使用，或以两种或多种溶剂的混合物使用。该反应中使用的酸包括5-20％高氯酸、1-10％盐酸、1-10％硫酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸等，它们的用量通常为以1摩尔缩醛衍生物(VII)为基准计，约0.1-2.5摩尔当量。水解反应通常在约0-50℃下进行0.5-24小时。反应完成后，按照常规方法对反应混合物进行萃取，再浓缩，提供通式(VIII)的醛衍生物。
(步骤e)
本发明通式(I)代表的半缩醛衍生物的制备方法如下，任选在酸如乙酸等存在下，用R2OH处理醛(VII)。R2OH与醛衍生物(VIII)的加成反应迅速进行，随后从合适溶剂结晶，提供通式(I)的半缩醛衍生物。R2OH用量通常在以1摩尔醛(VIII)为基准计，约1-10摩尔当量范围。在使用酸的情况下，酸用量通常在以1摩尔醛(VIII)为基准计，约0.01-0.1摩尔当量范围。结晶用溶剂包括R2OH与正己烷、正庚烷、环己烷等组合的混合溶剂。半缩醛衍生物(I)显示良好的结晶性能，可以在特别条件下储存，例如低于10℃长期储存。因此，半缩醛适合于工业化生产。
在下面过程中，详细描述了使用通式(I)的半缩醛衍生物，制备通式(X)的苯氧基乙酸衍生物的方法，该衍生物可用作一种药物。
其中，R1和R2按照上面定义。
通式(X)代表的苯氧基乙酸衍生物的制备如下，在惰性溶剂中，在还原剂存在下，用通式(IX)的胺处理通式(I)的半缩醛衍生物。反应中使用的惰性溶剂包括醚类如四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、二烷等，卤化烃如二氯甲烷，1，2-二氯乙烷等，有机羧酸如乙酸等，烃类如甲苯等，醇类如甲醇、乙醇等，乙腈等。这些溶剂可以单独使用，或以两种或多种溶剂的混合物使用。反应使用的还原剂包括碱金属氢硼烷如NaBH4、NaBH3CN、NaBH(OAc)3、NaBH(OMe)3等，硼烷如BH3·吡啶、BH3·N，N-二乙基苯胺等。如果需要，这些还原剂可任选在酸如乙酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、硫酸、盐酸，或碱如三乙胺等存在下任选使用。或者，反应可以在氢气氛下，在金属催化剂如5-10％钯碳、Raney镍、氧化铂、钯黑、10％铂碳(硫化)等存在下进行。在使用碱金属氢硼烷或硼烷作为还原剂情况下，这些还原剂的用量通常在以1摩尔半缩醛衍生物(I)为基准计，约0.5-5摩尔当量范围。反应一般在约0-60℃进行1-48小时。反应完成后，如果需要，过滤除去不溶物，按照常规方法对反应混合物进行萃取，再浓缩，提供通式(X)的苯氧基乙酸衍生物。或者，通过用通式(VIII)的醛代替半缩醛衍生物(I)处理胺(IX)，进行反应。
苯氧基乙酸衍生物(X)可按照常规方法任选转变为其药学上可接受的酸加成盐。这种盐的例子包括用无机酸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸等形成的酸加成盐；用有机酸如甲酸、乙酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、丙酸、柠檬酸、琥珀酸、酒石酸、富马酸、丁酸、草酸、丙二酸、马来酸、乳酸、苹果酸、碳酸、谷氨酸、天冬氨酸等形成的酸加成盐。
通式(IX)代表的胺可通过常规方法任选分离购得的胺的对映异构体混合物制备。或者，胺(IX)可按照“J.Med.Chem.，1997，20(7)，p978-981”中所述的方法制备。
本发明由通式(I)代表的混合物、其中间体(IV)、(VI)、(VII)和(VIII)以及通式(X)的苯氧基乙酸衍生物可任选通过标准分离或纯化方法，如溶剂萃取，重结晶、色谱法等进行分离或纯化。
实施例
由下面实施例进一步详细说明本发明。然而，应理解，这些实施例不以任何方式构成对本发明范围的限制。
实施例1
4-(1-羟基-2，2-二甲氧基乙基)-2，5-二甲基苯酚
搅拌下，5.2％氢氧化钠水溶液(630g)，2，5-二甲苯酚(100g)，60％乙二醛二甲基缩醛(213g)和水(200g)的悬浮液于55℃加热5小时。反应混合物在冰浴中冷却，在该混合物中相继加入乙腈(90g)和7.4％盐酸(380g)。过滤沉淀的结晶，得到4-(1-羟基-2，2-二甲氧基乙基)-2，5-二甲基苯酚(150g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：2.06(3H，s)，2.15(3H，s)，3.08(3H，s)，3.35(3H，s)，4.23(1H，d，J＝6.7Hz)，4.55(1H，dd，J＝6.7，4.4Hz)，4.96(1H，d，J＝4.4Hz)，6.49(1H，s)，7.03(1H，s)，8.96(1H，s)
实施例2
2-[4-(1-羟基-2，2-二甲氧基乙基)-2，5-二甲基-苯氧基]乙酸乙酯
室温搅拌下，在N，N-二甲基甲酰胺(81g)中加入4-(1-羟基-2，2-二甲氧基乙基)-2，5-二甲基苯酚(20.0g)、碳酸钾(15.8g)和氯乙酸乙酯(12.4g)。混合物于室温搅拌1小时，然后在71℃搅拌2小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥。有机层减压下浓缩，在残余物中加入乙酸乙酯和己烷的混合物。过滤收集沉淀的结晶，得到2-[4-(1-羟基-2，2-二甲氧基乙基)-2，5-二甲基-苯氧基]乙酸乙酯(21.3g)。
1H-NMR(CDCl3)δppm：1.28(3H，t，J＝7.1Hz)，2.26(3H，s)，2.32(3H，s)，2.54(1H，d，J＝2.3Hz)，3.22(3H，s)，3.50(3H，s)，4.27(2H，q，J＝7.1Hz)，4.32(1H，d，J＝6.6Hz)，4.61(2H，s)，4.80(1H，dd，J＝6.6，2.3Hz)，6.48(1H，s)，7.25(1H，s)
实施例3
2-[4-(2，2-二甲氧基乙基)-2，5-二甲基-苯氧基]乙酸乙酯
在冰盐浴中，向碘化钠(72g)和氯三甲基硅烷(52g)在乙腈(180g)的悬浮液中搅拌滴加2-[4-(1-羟基-2，2-二甲氧基乙基)-2，5-二甲基-苯氧基]乙酸乙酯(50g)在乙腈(80g)的溶液。搅拌混合物30分钟，然后加入甲苯(400g)和吡啶(25g)。反应混合物用硫代硫酸钠水溶液、柠檬酸水溶液、碳酸氢钠水溶液和盐水依次洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，减压下浓缩，得到2-[4-(2，2-二甲氧基乙基)-2，5-二甲基-苯氧基]乙酸乙酯(43g)。
1H-NMR(CDCl3)δppm：1.30(3H，t，J＝7.1Hz)，2.24(3H，s)，2.27(3H，s)，2.82(1H，d，J＝5.6Hz)，3.33(6H，s)，4.27(2H，q，J＝7.1Hz)，4.47(1H，t，J＝5.6Hz)，4.60(2H，s)，6.50(1H，s)，6.97(1H，s)
实施例4
2-[4-(2-甲酰甲基)-2，5-二甲基苯氧基]乙酸乙酯
搅拌下，2-[4-(2，2-二甲氧基乙基)-2，5-二甲基-苯氧基]乙酸乙酯(23.7g)溶解于乙腈(110g)，加入10％高氯酸(120g)，然后混合物于室温搅拌1小时。反应混合物在甲苯(190g)和水(120g)之间分配。有机层用水、碳酸氢钠水溶液和盐水顺序洗涤，用无水硫酸钠干燥，接着减压浓缩。残余物溶解于乙醇(96g)后，减压除去溶剂。残余物再用乙醇(96g)溶解，减压除去溶剂，得到2-[4-(2-甲酰甲基)-2，5-二甲基苯氧基]乙酸乙酯(20.8g)。
1H-NMR(CDCl3)δppm：1.30(3H，t，J＝7.1Hz)，2.20(3H，s)，2.25(3H，s)，3.59(2H，d，J＝2.4Hz)，4.27(2H，q，J＝7.1Hz)，4.62(2H，s)，6.56(1H，s)，6.94(1H，s)，9.66(1H，t，J＝2.4Hz)
实施例5
2-[4-(2-乙氧基-2-羟乙基)-2，5-二甲基苯氧基]乙酸乙酯
搅拌下，2-[4-(2，2-二甲氧基乙基)-2，5-二甲基苯氧基]乙酸乙酯(43g)溶解于乙腈(190g)。在所得溶液中加入10％高氯酸(216g)，混合物于室温搅拌1小时。反应混合物在甲苯(340g)和水(200g)之间分配。有机层用水、碳酸氢钠水溶液和盐水依次洗涤，用无水硫酸钠干燥，随后减压浓缩。残余物溶解于乙醇(180g)，减压除去溶剂。残余物用己烷(86g)和乙醇(37g)溶解。加入晶种后，溶液于0-10℃搅拌2小时。加入己烷(220g)，所得悬浮液于0-10℃搅拌2小时。过滤出沉淀的结晶，得到2-[4-(2-乙氧基-2-羟乙基)-2，5-二甲基苯氧基]乙酸乙酯(21g)。
1H-NMR(DMSO-d6)δppm：1.06(3H，t，J＝7.0Hz)，1.21(3H，t，J＝7.1Hz)，2.11(3H，s)，2.19(3H，s)，2.50-2.80(2H，m)，3.20-3.40(1H，m)，3.60-3.70(1H，m)，4.16(2H，q，J＝7.1Hz)，4.50-4.70(1H，m)，4.73(2H，s)，5.98(1H，d，J＝7.6Hz)，6.59(1H，s)，6.93(1H，s)
实施例6
(-)-2-[4-[2-[[(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]-2，5-二甲基苯氧基]乙酸乙酯
在氢气氛下，于40℃搅拌2-[4-(2-乙氧基-2-羟乙基)-2，5-二甲基苯氧基]乙酸乙酯(5.4g)、10％钯碳(50％湿度，1.4g)，(1R，2S)-2-氨基-1-(4-羟基苯基)丙-1-醇(3.0g)和四氢呋喃(30g)的悬浮液3小时。过滤除去催化剂后，滤液减压下浓缩。残余物溶解在甲苯中，用水、碳酸氢钠水溶液和盐水依次洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，得到(-)-2-[4-[2-[[(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]-2，5-二甲基苯氧基]乙酸乙酯(7.3g)。
1H-NMR(CDCl3)δppm：0.98(3H，d，J＝6.4Hz)，1.34(3H，t，J＝7.1Hz)，2.18(3H，s)，2.22(3H，s)，2.60-3.00(5H，m)，4.31(2H，q，J＝7.1Hz)，4.49(1H，d，J＝5.6Hz)，4.62(2H，s)，6.41(1H，s)，6.69(2H，d，J＝8.5Hz)，6.78(1H，s)，7.05(2H，d，J＝8.5Hz)
实施例7
(-)-2-[4-[2-[[(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]-2，5-二甲基苯氧基]乙酸乙酯盐酸盐
在氢气氛下，于40℃搅拌2-[4-(2-乙氧基-2-羟乙基)-2，5-二甲基苯氧基]乙酸乙酯(68.7g)、10％钯碳(50％湿度，17g)，(1R，2S)-2-氨基-1-(4-羟基苯基)丙-1-醇(38.0g)和四氢呋喃(380g)的悬浮液5小时。过滤除去催化剂后，滤液减压下浓缩。残余物溶解在甲苯中，用水、碳酸氢钠水溶液和盐水依次洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，残余物溶解在甲苯(200g)和乙醇(21g)中，滴加20重量％的氯化氢在乙醇(37.3g)中的溶液。过滤沉淀的结晶，得到(-)-2-[4-[2-[[(1S，2R)-2-羟基-2-(4-羟基苯基)-1-甲基乙基]氨基]乙基]-2，5-二甲基苯氧基]乙酸乙酯盐酸盐(70.2g)。
1H-NMR(CDCl3)δppm：0.96(3H，d，J＝6.6Hz)，1.21(3H，t，J＝7.1Hz)，2.15(3H，s)，2.25(3H，s)，2.80-3.2(4H，m)，4.16(2H，q，J＝7.1Hz)，4.76(2H，s)，4.9-5.1(1H，m)，5.8-6.0(1H，m)，6.68(1H，s)，6.76(2H，d，J＝8.5Hz)，6.96(1H，s)，7.17(2H，d，J＝8.5Hz)，8.5-9.0(2H，br)，9.41(1H，s)
工业应用
通过本发明的通式(I)代表的半缩醛衍生物，能以高纯度和通过常规方法，由可购得的2，5-二甲苯酚制备通式(X)的苯氧基乙酸衍生物或其药学上可接受的盐。因此，所述半缩醛衍生物(I)可用作制备一种用于治疗或预防肥胖、高血糖症、肠运动过强、频尿、尿失禁、抑郁症、胆结石引起的疾病的药物的中间体。

Claims (8)

1.一种由通式(I)代表的化合物：
Figure C028295660002C1
其中，R1和R2各自独立地是有1-6个碳原子的直链或支链烷基。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R1和R2是乙基。
3.一种制备通式(I)代表的化合物的方法：
Figure C028295660002C2
其中，R1和R2各自独立地是有1-6个碳原子的直链或支链烷基；所述方法包括下面步骤：
(a)用通式(III)代表的化合物处理通式(II)代表的化合物，形成通式(IV)代表的化合物：
其中，R3是有1-6个碳原子的直链或支链烷基；
Figure C028295660002C4
其中，R3按照上面定义；
(b)用通式(V)代表的化合物处理通式(IV)代表的化合物，形成通式(VI)代表的化合物：
ZCH2CO2R1                                                  (V)
其中，Z是氯、溴或碘原子，R1按照上面定义，
其中，R1和R3按照上面定义；
(c)使通式(VI)代表的化合物还原，形成通式(VII)代表的化合物：
Figure C028295660003C2
其中，R1和R3按照上面定义；
(d)使通式(VII)代表的化合物水解，形成通式(VIII)代表的化合物：
Figure C028295660003C3
其中，R1按照上面定义；
(e)用R2-OH处理通式(VIII)代表的所述化合物，其中，R2按照上面定义。
4.如权利要求3所述的方法，其特征在于，R1和R2是乙基，R3是甲基。
5.一种由通式(VIII)代表的化合物：
其中，R1是有1-6个碳原子的直链或支链烷基。
6.如权利要求5所述的化合物，其特征在于，R1是乙基。
7.一种制备通式(X)代表的化合物或其药学上可接受的盐的方法：
Figure C028295660003C5
其中，R1是有1-6个碳原子的直链或支链烷基，所述方法包括下面步骤：
在还原剂存在下，用通式(IX)代表的化合物处理通式(I)代表的化合物，
Figure C028295660004C1
其中，R1按照上面定义，R2是有1-6个碳原子的直链或支链烷基，
Figure C028295660004C2
之后，任选形成所述化合物(X)的药学上可接受的盐。
8.如权利要求7所述的方法，其特征在于，R1和R2是乙基。
CNB028295668A 2002-09-05 2002-09-05 制备苯氧基乙酸衍生物的中间体及其使用方法 Expired - Fee Related CN1308283C (zh)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/JP2002/009034 WO2004026807A1 (ja) 2002-09-05 2002-09-05 フェノキシ酢酸誘導体の製造中間体およびその使用方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1668572A CN1668572A (zh) 2005-09-14
CN1308283C true CN1308283C (zh) 2007-04-04

Family

ID=32012201

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB028295668A Expired - Fee Related CN1308283C (zh) 2002-09-05 2002-09-05 制备苯氧基乙酸衍生物的中间体及其使用方法

Country Status (20)

Country Link
US (4) US7329771B2 (zh)
EP (1) EP1535897A4 (zh)
JP (1) JP4206071B2 (zh)
KR (1) KR100873941B1 (zh)
CN (1) CN1308283C (zh)
AU (1) AU2002328538B2 (zh)
BR (1) BR0215859A (zh)
CA (1) CA2494176C (zh)
EA (1) EA008002B1 (zh)
HK (1) HK1080453A1 (zh)
HR (1) HRP20050215A2 (zh)
HU (1) HUP0500596A2 (zh)
IL (1) IL167167A (zh)
MX (1) MXPA05002459A (zh)
NO (1) NO330806B1 (zh)
NZ (1) NZ538535A (zh)
RO (1) RO122357B1 (zh)
SI (1) SI21701A (zh)
UA (1) UA79498C2 (zh)
WO (1) WO2004026807A1 (zh)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006045519A1 (en) * 2004-10-26 2006-05-04 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Synthesis of phenoxyacetic acid derivatives
EP1698648A1 (en) * 2005-03-01 2006-09-06 DSM IP Assets B.V. Hydroxy-aromatic compound, process for the preparation thereof, and use of the compound
EP1817354A1 (en) 2004-12-02 2007-08-15 DSMIP Assets B.V. Hydroxy-aromatic compound, process for the preparation thereof, and use of the compound
JPWO2006123517A1 (ja) * 2005-04-26 2008-12-25 キッセイ薬品工業株式会社 ヒドロキシノルエフェドリン誘導体塩酸塩の結晶多形
CA2605298A1 (en) * 2005-04-26 2006-11-09 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Crystal of hydroxynorephedrin derivative hydrochloride 1/4 hydrate
DE102007028924A1 (de) * 2007-06-22 2008-12-24 Saltigo Gmbh Verfahren zur Herstellung von 2-Hydroxyacetalen und den dazu korrespondierenden 2-Hydroxyalkanalen
US8603537B2 (en) 2012-04-02 2013-12-10 Egis Pharmaceuticals Plc Prasugrel containing quickly released stable oral pharmaceutical compositions
US9788029B2 (en) 2014-04-25 2017-10-10 Activevideo Networks, Inc. Intelligent multiplexing using class-based, multi-dimensioned decision logic for managed networks

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0023385A1 (en) * 1979-06-16 1981-02-04 Beecham Group Plc Ethanamine derivatives, their preparation and use in pharmaceutical compositions
JPH06293664A (ja) * 1993-04-05 1994-10-21 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd β３−アドレナリン作動薬の新規医薬用途
WO2000002846A1 (en) * 1998-07-08 2000-01-20 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Phenoxyacetic acid derivatives and medicinal compositions containing the same

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2804679B1 (fr) 2000-02-07 2002-04-26 Clariant France Sa Nouveaux composes phenoliques derives des dialcoxyethanals, leur procede de preparation et leur application

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0023385A1 (en) * 1979-06-16 1981-02-04 Beecham Group Plc Ethanamine derivatives, their preparation and use in pharmaceutical compositions
JPH06293664A (ja) * 1993-04-05 1994-10-21 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd β３−アドレナリン作動薬の新規医薬用途
WO2000002846A1 (en) * 1998-07-08 2000-01-20 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Phenoxyacetic acid derivatives and medicinal compositions containing the same

Also Published As

Publication number Publication date
EA200500447A1 (ru) 2005-08-25
HK1080453A1 (en) 2006-04-28
US20080045740A1 (en) 2008-02-21
US20080045739A1 (en) 2008-02-21
UA79498C2 (en) 2007-06-25
RO122357B1 (ro) 2009-04-30
MXPA05002459A (es) 2005-06-03
US7396954B2 (en) 2008-07-08
IL167167A (en) 2011-02-28
EP1535897A4 (en) 2005-12-28
US7402692B2 (en) 2008-07-22
US7329771B2 (en) 2008-02-12
CA2494176C (en) 2010-02-02
HRP20050215A2 (en) 2006-09-30
EA008002B1 (ru) 2007-02-27
NO330806B1 (no) 2011-07-18
SI21701A (en) 2005-08-31
US7393968B2 (en) 2008-07-01
CA2494176A1 (en) 2004-04-01
WO2004026807A1 (ja) 2004-04-01
AU2002328538A1 (en) 2004-04-08
JPWO2004026807A1 (ja) 2006-01-12
KR100873941B1 (ko) 2008-12-15
US20060135605A1 (en) 2006-06-22
EP1535897A1 (en) 2005-06-01
HUP0500596A2 (en) 2006-08-28
NO20051683L (no) 2005-04-05
KR20050095821A (ko) 2005-10-04
AU2002328538B2 (en) 2009-03-26
JP4206071B2 (ja) 2009-01-07
BR0215859A (pt) 2005-07-05
NZ538535A (en) 2006-08-31
US20080045741A1 (en) 2008-02-21
CN1668572A (zh) 2005-09-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101048376A (zh) 二氢吲哚化合物及其生产方法
CN1211344C (zh) 环丙基羧酸酯及其衍生物的制备方法
CN1769262A (zh) 苯甲酰基衍生物和其盐酸盐及其制备方法
CN1308283C (zh) 制备苯氧基乙酸衍生物的中间体及其使用方法
CN1886383A (zh) 无定形罗苏伐他汀钙的制备方法
CN101062897A (zh) 一种制备2，3－二氢－1h－茚－1－胺及其衍生物的改进方法
CN1656101A (zh) 喜树碱20位酯
CN1279018C (zh) 一种制备右旋α－[2－（萘氧基）乙基]苯甲胺衍生物的方法
CN1046728C (zh) 环丙烷衍生物及其制备方法
CN1606557A (zh) 经氘代的吡唑嘧啶酮以及包含该化合物的药物组合物
CN101061121A (zh) 生产苯并[с]菲啶衍生物的方法
CN1934124A (zh) 制备5α－孕烷衍生物的方法
JP2002338513A (ja) フェノキシ酢酸誘導体の製造中間体およびその使用方法
CN1305486A (zh) 从α－D－木糖衍生的新化合物,制备方法和治疗用途
CN1286817C (zh) 贝那普利盐酸盐的制备方法
CN1812959A (zh) 制备二氟乙酰乙酸烷基酯的方法
CN1172108A (zh) 三唑衍生物或它的盐
CN1084742C (zh) 3－苯基－1－亚甲二氧基苯基－1,2－二氢化茚－2－羧酸衍生物的制备方法
CN1062549C (zh) 烯丙基醌衍生物的制备方法
JP5144656B2 (ja) ガバペンチンの調製プロセス
CN1761659A (zh) 用于制备西酞普兰和依他普仑的中间体
CN1065265A (zh) 旋光氨基酮衍生物及其制备方法
ZA200501883B (en) Intermediates in producing phenoxyacetic acid derivatives and method of using the same
LT5282B (lt) Tarpiniai junginiai fenoksiacto rūgšties darinių gamyboje ir jų panaudojimo būdas
CN1922153A (zh) 4－[5－(咪唑－1－基)－2－甲基苯甲酰基]－3,5－二甲基苯甲酸或其酯的不对称还原法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1080453

Country of ref document: HK

C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C17 Cessation of patent right
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20070404

Termination date: 20130905