SI21701A - Intermediates in producing phenoxyacetic acid derivatives and method of using the same - Google Patents
Intermediates in producing phenoxyacetic acid derivatives and method of using the same Download PDFInfo
- Publication number
- SI21701A SI21701A SI200220043A SI200220043A SI21701A SI 21701 A SI21701 A SI 21701A SI 200220043 A SI200220043 A SI 200220043A SI 200220043 A SI200220043 A SI 200220043A SI 21701 A SI21701 A SI 21701A
- Authority
- SI
- Slovenia
- Prior art keywords
- general formula
- compound
- lower alkyl
- alkyl group
- compound represented
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
- C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
- C07C69/734—Ethers
- C07C69/736—Ethers the hydroxy group of the ester being etherified with a hydroxy compound having the hydroxy group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
- C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
- C07C217/60—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms linked by carbon chains having two carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C213/02—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions involving the formation of amino groups from compounds containing hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
- C07C43/02—Ethers
- C07C43/03—Ethers having all ether-oxygen atoms bound to acyclic carbon atoms
- C07C43/14—Unsaturated ethers
- C07C43/178—Unsaturated ethers containing hydroxy or O-metal groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
- C07C43/30—Compounds having groups
- C07C43/315—Compounds having groups containing oxygen atoms singly bound to carbon atoms not being acetal carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
- C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
- C07C67/31—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by introduction of functional groups containing oxygen only in singly bound form
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
- C07C69/67—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of saturated acids
- C07C69/708—Ethers
- C07C69/712—Ethers the hydroxy group of the ester being etherified with a hydroxy compound having the hydroxy group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
Intermediati pri pripravi derivatov fenoksiocetne kisline in postopek za njihovo uporabo
Predloženi izum zagotavlja nove intermediate za pripravo derivata fenoksiocetne kisline, prikazanega s splošno formulo (X);
CO2R1 (X) kjer je R1 nižja alkilna skupina, ali njegove farmacevtsko sprejemljive soli s stimulirajočo aktivnostjo za p3-adrenoceptor, uporabnih za zdravljenje ali preprečevanje obezitete, hiperglikemije, bolezni, povzročenih z intestinalno hipermotilnostjo, pogostega uriniranja, urinske inkontinence, depresije ali žolčnih kamnov. Predloženi izum zagotavlja tudi postopek za pripravo teh intermediatov in postopek uporabe teh intermediatov.
W02000/02846 opisuje postopek za pripravo derivata fenoksiocetne kisline, prikazanega s splošno formulo (X), ki obsega stopnjo obdelovanja amina s formulo (IX):
z alkilimim sredstvom, prikazanim s splošno formulo (XI):
O
(XI) kjer je R4 nižja alkoksi skupina, R5 in R6 sta nižja alkilna skupina, Y je eliminirajoča skupina, kot je p-toluensulfoniloksi ali metansulfonilna skupina, atom klora, broma ali joda ipd., v prisotnosti ali odsotnosti baze. Vendar pa W02000/02846 ne navaja ali predlaga spojine, prikazane s splošno formulo (I) v smislu predloženega izuma.
Izumitelji smo intenzivno raziskovali nov intermediat, ki ga lahko pretvorimo v derivat fenoksiocetne kisline s splošno formulo (X) ali njegovo farmacevtsko sprejemljivo sol enostavno in z visokim dobitkom in ugotovili, da lahko pripravimo derivat fenoksi ocetne kisline (X) iz nove hemiacetalne spojine, prikazane s splošno formulo (I), z zelo visokim dobitkom. Poleg tega smo izumitelji ugotovili postopek za pripravo hemiacetalne spojine (I) iz 2,5-ksilenola s prikladnimi postopki. Na osnovi teh ugotovitev je izveden predloženi izum.
Predloženi izum tako zagotavlja:
(1) spojino, prikazano s splošno formulo (I):
(I)
2 kjer je vsak od R inR neodvisno nižja alkilna skupina;
(2) spojino v skladu z (1) zgoraj, kjer sta R inR etilna skupina;
(3) postopek za pripravo spojine, prikazane s splošno formulo (I):
(I)
2 kjer je vsak od R inR neodvisno nižja alkilna skupina, ki obsega stopnje:
(a) obdelavo spojine, prikazane s formulo (II):
OH (II) s spojino, prikazano s splošno formulo (III):
R3Q
CHO (III) kjer je R3 nižja alkilna skupina, da se tvori spojina, prikazana s splošno formulo (IV):
O kjer je R , kot je definirano zgoraj;
(b) obdelavo spojine, prikazane s splošno formulo (IV), s spojino, prikazano s splošno formulo (V):
ZCH2CO2R' (V) kjer je Z atom klora, broma ali joda in je R1, kot je definirano zgoraj, da se tvori spojina, prikazana s splošno formulo (VI):
T kjer sta R in R , kot je definirano zgoraj;
(c) reduciranje spojine, prikazane s splošno formulo (VI), da se tvori spojina, prikazana s splošno formulo (VII):
kjer sta R1 in R3, kot je definirano zgoraj;
(d) hidroliziranje spojine, prikazane s splošno formulo (VII), da se tvori spojina, prikazana s splošno formulo (VIII):
kjer je R1, kot je definirano zgoraj; in
2 (e) obdelavo spojine, prikazane s splošno formulo (VIII), z R -OH, kjer je R , kot je definirano zgoraj;
ι , 9 « , ο .
(4) postopek v skladu s (3) zgoraj, kjer sta R in R etilna skupina in je R metilna skupina;
(5) spojino, prikazano s splošno formulo (IV):
(IV) o
kjer je R nižja alkilna skupina;
(6) spojino v skladu s (5) zgoraj, kjer je R metilna skupina;
(7) spojino, prikazano s splošno formulo (VI):
COoR (VI) kjer je vsak od R1 in R3 neodvisno nižja alkilna skupina;
(8) spojino, prikazano s splošno formulo (VII):
.0. .CO2R1
(VII) kjer je vsak od R1 in R3 neodvisno nižja alkilna skupina:
(9) spojino v skladu s (7) ali (8) zgoraj, kjer je R1 etilna skupina in je R3 metilna skupina;
(10) spojino, prikazano s splošno formulo (VIII):
.Ck /CO2R1 (VIII)
OHC
kjer je R1 nižja alkilna skupina;
(11) spojino po zahtevku 10, kjer je R1 etilna skupina;
(12) postopek za pripravo spojine, prikazane s splošno formulo (X):
ali njene farmacevtsko sprejemljive soli, kjer je R1 nižja alkilna skupina, ki obsega stopnjo obdelave spojine, prikazane s splošno formulo (I):
(I) kjer je R1, kot je definirano zgoraj in je R2 nižja alkilna skupina, s spojino, prikazano s formulo (IX):
HO
OH (IX) nh2 v prisotnosti redukcijskega sredstva in nato po izbiri tvorbo farmacevtsko sprejemljive soli spojine (X);
(13) postopek v skladu z (12) zgoraj, kjer sta R1 in R2 etilna skupina. V
V predloženem izumu izraz nižja alkilna skupina pomeni ravnoverižno ali razvejeno alkilno skupino z 1-6 atomi ogljika, kot so metilna, etilna, propilna, izopropilna, butilna, izobutilna, sek.-butilna skupina ipd.
Najboljši način za izvedbo izuma
Spojino, prikazano s splošno formulo (I) v smislu predloženega izuma, lahko pripravimo s stopnjami od (a) do (e), kot je prikazano na naslednji shemi:
(Vlil) (I)
9 “3 kjer so R , R , R in Z, kot je definirano zgoraj.
(Stopnja a)
Fenolni derivat, prikazan s splošno formulo (IV), lahko pripravimo z obdelavo 2,5ksilenola, prikazanega s formulo (II), s spojino, prikazano s splošno formulo (III), v prisotnosti vodne raztopine hidroksida alkalijske kovine, kot je vodna raztopina natrijevega hidroksida. Spojino (III) in hidroksid alkalijske kovine navadno uporabimo v količini v območju od približno 1 mol ekvivalent do približno 3 mol ekvivalente glede na 1 mol 2,5-ksilenola (II). Reakcija navadno poteka pri temperaturi od približno 10 °C do približno 70 °C v času od 1 h do 10 h. Po končani reakciji reakcijsko raztopino nevtraliziramo z razredčeno kislino, kot je razredčena klorovodikova kislina. Nato obogene kristale filtriramo in sušimo, da dobimo fenolni derivat s splošno formulo (IV).
(Stopnja b)
Fenolni derivat (IV) obdelamo z estrom haloocetne kisline s splošno formulo (V) v prisotnosti baze v inertnem topilu, da dobimo spojino, prikazano s splošno formulo (VI). Inertna topila, uporabljena v reakciji, vključujejo etre, kot je tetrahidrofuran ali podobne, ketone, kot je aceton, metil etil keton ali podobne, acetonitril, N,Ndimetilformamid, Ν,Ν-dimetilacetamid ali podobne. Topila lahko uporabimo posamezno ali kot zmes dveh ali več topil. Baza, ki jo uporabimo v reakciji, vključuje natrijev karbonat, kalijev karbonat, cezijev karbonat ali podobne. Ester haloocetne kisline (V) vključuje CICFLCCLR1, BrCH2CO2R1 ali JCH2CO2R1. Haloocetno kislino (V) in bazo navadno uporabimo v količini v območju od približno 1 mol ekvivalent do približno 5 mol ekvivalentov glede na 1 mol fenolnega derivata (IV). Ester haloocetne kisline (V) in bazo navadno uporabimo v ekvimolamem razmerju, vendar pa lahko enega in drugega od njiju uporabimo v prebitku. Reakcija navadno poteka pri temperaturi od približno 0 °C do približno 100 °C v času od 1 h do 24 h. Po končani reakciji dobimo z ekstrakcijo reakcijske zmesi in nadaljnjo koncentracijo v skladu s konvencionalnimi postopki spojino s splošno formulo (VI).
(Stopnja c)
Z redukcijo spojine (VI) z uporabo redukcijskega sredstva v inertnem topilu dobimo acetalni derivat, prikazan s splošno formulo (VII). Inertna topila, uporabljena v reakciji, vključujejo etre, kot je tetrahidrofuran, 1,2-dimetoksietan, dioksan ali podobne, estre organskih karboksilnih kislin, kot je etil acetat ali podobne, acetonitril ali podobna. Topila lahko uporabimo posamezno ali kot zmes dveh ali več topil. Redukcijska sredstva, uporabljena v reakciji, vključujejo natrijev jodid/trialkilklorosilan, kot je klorotrimetilsilan, klorotrietilsilan, t-butildimetilklorosilan ali podobne, ki se navadno uporabljajo v količini od približno 2 mol ekvivalenta do približno 6 mol ekvivalentov glede na 1 mol spojine (VI). Reakcija navadno poteka pri temperaturi od približno -30 °C do približno 30 °C v času od min do 12 h. Po končani reakciji dobimo z ekstrakcijo reakcijske zmesi in nadaljnjo koncentracijo s konvencionalnimi postopki acetalni derivat s splošno formulo (VII).
(Stopnja d)
S hidrolizo acetalnega derivata (VII) z uporabo kisline v prikladnem topilu dobimo aldehidni derivat, prikazan s splošno formulo (VIII). Topilo, uporabljeno pri hidrolizni reakciji, vključuje etre, kot je tetrahidrofuran, 1,2-dimetoksietan, dioksan ali podobne, ketone, kot je aceton ali podobne, acetonitril ali podobna. Topila lahko uporabimo posamezno ali kot zmes dveh ali več topil. Topila lahko uporabimo tudi v kombinaciji z vodo. Kislina, uporabljena pri reakciji, vključuje 5-20 % perklorovo kislino, 1-10 % klorovodikovo kislino, 1-10 % žveplovo kislino, p-toluensulfonsko kislino, trifluoroocetno kislino ali podobne, ki se navadno uporablja v količini od približno 0,1 mol ekvivalenta do približno 2,5 mol ekvivalenta glede na 1 mol acetalnega derivata (VII). Hidrolizna reakcija poteka navadno pri temperaturi od približno 0 °C do približno 50 °C v času od 0,5 h do 24 h. Po končani reakciji dobimo z ekstrakcijo reakcijske zmesi in nadaljnjo koncentracijo s konvencionalnimi postopki aldehidni derivat (VIII).
(Stopnja e)
Hemiacetalni derivat, prikazan s splošno formulo (I) v smislu izuma, lahko pripravimo z obdelavo aldehida (VIII) z R OH, po izbiri v prisotnosti kisline, kot je ocetna kislina ali podobne. Adicijska reakcija R OH na aldehidni derivat (VIII) poteka hitro in s kasnejšo kristalizacijo iz prikladnega topila dobimo hemiacetalni derivat s splošno formulo (I). R OH navadno uporabimo v količini v območju od približno 1 mol ekvivalent do približno 10 mol ekvivalentov glede na 1 mol aldehida (VIII). V primeru uporabe kisline le-to navadno uporabimo v količini v območju od približno 0,01 mol ekvivalenta do približno 0,1 mol ekvivalenta glede na 1 mol aldehida (VIII).
Topila za kristalizacijo vključujejo mešano topilo R2OH v kombinaciji z n-heksanom, n-heptanom, cikloheksanom ali podobnim. Hemiacetalni derivat (I) ima dobre kristalinične lastnosti in ga lahko shranimo pri posebnih razmerah, npr. pod 10 °C, dolgo časovno obdobje. Tako je hemiacetal prikladen za komercialno proizvodnjo.
Postopek za pripravo derivata fenoksiocetne kisline s splošno formulo (X), ki je uporaben kot zdravilo, z uporabo hemiacetalnega derivata s splošno formulo (I) je podrobno prikazan z naslednjo shemo;
* kjer sta R in R , kot je definirano zgoraj.
Derivat fenoksiocetne kisline, prikazan s splošno formulo (X), lahko pripravimo z obdelavo hemiacetalnega derivata s splošno formulo (I) z aminom s formulo (IX) v prisotnosti redukcijskega sredstva v inertnem topilu. Inertna topila, uporabljena v reakciji, vključujejo etre, kot je tetrahidrofuran, 1,2-dimetoksietan, dioksan ali podobne, halogenirane ogljikovodike, kot je metilenklorid, 1,2-dikloroetan ali podobne, organske karboksilne kisline, kot je ocetna kislina ali podobne, ogljikovodike, kot je toluen ali podobne, alkohole, kot je metanol, etanol ali podobne, acetonitril ali podobna. Topila lahko uporabimo posamezno ali kot zmes dveh ali več topil. Redukcijska sredstva, uporabljena pri reakciji, vključujejo hidroborane alkalijskih kovin, kot je NaBH4, NaBH3CN, NaBH(OAc)3, NaBH(OMe)3 ali podobne, borane, kot je BH3 · piridin, BH3 · Ν,Ν-dietilanilin ali podobne. Če je potrebno, lahko ta redukcijska sredstva uporabimo po izbiri v prisotnosti kisline, kot je ocetna, ptoluensulfonska, metansulfonska, žveplova, klorovodikova kislina, ali baze, kot je trietilamin ali podobne. Alternativno lahko reakcija poteka v atmosferi vodika v prisotnosti kovinskega katalizatoija, kot je 5-10 % paladija na aktivnem oglju, RaneyNi, platinov oksid, paladijevo črno, 10 % platine na aktivnem oglju (sulfidirano) ali podobnega. V primeru uporabe hidroboranov ali boranov alkalijske kovine kot redukcijskega sredstva navadno uporabimo tako redukcijsko sredstvo v območju od približno 0,5 mol ekvivalenta do približno 5 mol ekvivalentov glede na 1 mol hemiacetalnega derivata (I). Reakcija navadno poteka pri temperaturi od približno 0 °C do približno 60 °C v času od 1 h do 48 h. Po končani reakciji netopen material odfiltriramo, če je potrebno, in z ekstrakcijo reakcijske zmesi in nadaljnjo koncentracijo s konvencionalnimi postopki dobimo derivat fenoksiocetne kisline s splošno formulo (X). Alternativno lahko reakcija poteka z obdelavo amina (IX) z aldehidom s splošno formulo (VIII) namesto hemiacetalnega derivata (I).
Derivat fenoksiocetne kisline (X) lahko po izbiri pretvorimo v njegovo farmacevtsko sprejemljivo kislinsko adicijsko sol s konvencionalnimi postopki. Primeri takih soli vključujejo kislinske adicijske soli, tvoijene z mineralnimi kislinami, kot so klorovodikova, bromovodikova, jodovodikova, žveplova, fosforjeva ipd.; kislinske adicijske soli, tvoijene z organskimi kislinami, kot so mravljinčna, ocetna, metansulfonska, benzensulfonska, p-toluensulfonska, propionska, citronska, jantarna, vinska, fumama, maslena, oksalna, malonska, maleinska, mlečna, jabolčna, ogljikova, glutaminska, asparaginska kislina ipd.
Amin, prikazan s formulo (IX), lahko pripravimo z optičnim ločevanjem komercialno dosegljive enantiomeme zmesi amina s konvencionalnimi postopki. Alternativno lahko amin (IX) pripravimo po postopkih, kot so opisani v J. Med. Chem., 1997, 20(7), str. 978-981.
Spojino, prikazano s splošno formulo (I) v smislu predloženega izuma, njene intermediate (IV), (VI), (VII) in (VIII) kot tudi derivat fenoksiocetne kisline s splošno formulo (X) lahko po izbiri izoliramo ali očistimo s standardnimi tehnikami izolacije ali čiščenja, kot so topilna ekstrakcija, prekristalizacija, kromatografija ipd.
PRIMERI
Spodnji primeri nadalje podrobno ponazaijajo predloženi izum. Razumljivo je, da nikakor ne omejujejo obsega predloženega izuma.
Primer 1
4-( 1 -hidroksi-2,2-dimetoksietil)-2,5-dimetilfenol
Suspenzijo vodne raztopine 5,2 % natrijevega hidroksida (630 g), 2,5-ksilenola (100 g) in vodne raztopine 60 % glioksal dimetilacetala (213 g) in vode (200 g) segrevamo pri 55 °C 5 h z mešanjem. Reakcijsko zmes ohladimo v ledeni kopeli in v zmes dodamo zaporedoma acetonitril (90 g) in 7,4 % klorovodikovo kislino (380 g). Oboijene kristale filtriramo, da dobimo 4-(l-hidroksi-2,2-dimetoksietil)-2,5dimetilfenol (150 g).
*H-NMR (DMSO-cU) δ ppm: 2,06 (3H, s), 2,15 (3H, s), 3,08 (3H, s), 3,35 (3H, s),
4,23 (IH, d, J=6,7 Hz), 4,55 (IH, dd, >6,7, 4,4 Hz), 4,96 (IH, d, >4,4Hz), 6,49 (IH, s), 7,03 (IH, s), 8,96 (IH, s).
Primer 2
Etil 2-[4-(l-hidroksi-2,2-dimetoksietil)-2,5-dimetilfenoksi]acetat
V N,N-dimetilformamid (81 g) dodamo 4-(l-hidroksi-2,2-dimetoksietil)-2,5dimetilfenol (20,0 g), kalijev karbonat (15,8 g) in etil kloroacetat (12,4 g) pri sobni temperaturi z mešanjem. Zmes mešamo pri sobni temperaturi 1 h, nato pa pri 71 °C 2 h. Reakcijsko zmes razredčimo z etil acetatom, speremo z vodo in slanico in sušimo nad brezvodnim natrijevim sulfatom. Organsko plast koncentriramo pri znižanem tlaku in v ostanek dodamo zmes etil acetata in heksana. Oborjene kristale zberemo s filtracijo, da dobimo etil 2-[4-(l-hidroksi-2,2-dimetoksietil)-2,5-dimetilfenoksi]acetat (21,3 g).
!H-NMR (CDC13) δ ppm: 1,28 (3H, t, J=7,l Hz), 2,26 (3H, s), 2,32 (3H, s), 2,54 (IH, d, J=2,3 Hz), 3,22 (3H, s), 3,50 (3H, s), 4,27 (2H, q, J=7,l Hz), 4,32 (IH, d, J=6,6 Hz), 4,61 (2H, s), 4,80 (IH, dd, >6,6, 2,3 Hz), 6,48 (IH, s), 7,25 (IH, s).
Primer 3
Etil 2-[4-(2,2-dimetoksietil)-2,5-dimetilfenoksi]acetat
V suspenzijo natrijevega jodida (72 g) in klorotrimetilsilana (52 g) v acetonitrilu (180 g), ki jo mešamo, dodamo po kapljicah raztopino etil 2-[4-(l-hidroksi-2,2dimetoksietil)-2,5-dimetilfenoksi]acetata (50 g) v acetonitrilu (80 g) v kopeli led-sol. Zmes mešamo 30 min in nato dodamo toluen (400 g) in piridin (25 g). Reakcijsko zmes speremo zaporedoma z vodno raztopino natrijevega tiosulfata, vodno raztopino citronske kisline, vodno raztopino natrijevega bikarbonata in s slanico. Organsko plast sušimo nad brezvodnim natrijevim sulfatom in koncentriramo pri znižanem tlaku, da dobimo etil 2-[4-(2,2-dimetoksietil)-2,5-dimetilfenoksi]acetat (43 g).
^-NMR (CDCI3) δ ppm: 1,30 (3H, t, J=7,l Hz), 2,24 (3H, s), 2,27 (3H, s), 2,82 (2H, d, >5,6 Hz), 3,33 (6H, s), 4,27 (2H, q, J=7,1 Hz), 4,47 (IH, t, >5,6 Hz), 4,60 (2H, s),
6,50 (IH, s), 6,97 (IH, s).
Primer 4
Etil 2-[4-(2-formilmetil)-2,5-dimetilfenoksi]acetat
Etil 2-[4-(2,2-dimetoksietil)-2,5-dimetilfenoksi]acetat (23,7 g) raztopimo v acetonitrilu (110 g) z mešanjem in dodamo 10 % perklorovo kislino (120 g) in nato zmes mešamo 1 h pri sobni temperaturi. Reakcijsko zmes porazdelimo med toluen (190 g) in vodo (120 g). Organsko plast speremo zaporedoma z vodo, vodno raztopino natrijevega bikarbonata in slanico in sušimo nad brezvodnim natrijevim sulfatom, nato pa koncentriramo pri znižanem tlaku. Potem ko ostanek raztopimo v etanolu (96 g), topilo odstranimo pri znižanem tlaku. Ostanek ponovno raztopimo v etanolu (96 g) in z odstranitvijo topila pri znižanem tlaku dobimo etil 2-[4-(2-formilmetil)2,5-dimetilfenoksi]acetat (20,8 g).
’H-NMR (CDC13) δ ppm: 1,30 (3H, t, J=7,lHz), 2,20 (3H, s), 2,25 (3H, s), 3,59 (2H, d, J=2,4 Hz), 4,27 (2H, q, J=7,lHz), 4,62 (2H, s), 6,56 (IH, s), 6,94 (IH, s), 9,66 (IH, t, J=2,4 Hz).
Primer 5
Etil 2-[4-(2-etoksi-2-hidroksietil)-2,5-dimetilfenoksi]acetat
Etil 2-[4-(2,2-dimetoksietil)-2,5-dimetilfenoksi]acetat (43 g) raztopimo v acetonitrilu (190 g) med mešanjem. V dobljeno raztopino dodamo 10 % perklorovo kislino (216 g) in zmes mešamo 1 h pri sobni temperaturi. Reakcijsko zmes porazdelimo med toluen (340 g) in vodo (200 g). Organsko plast speremo zaporedoma z vodo, vodno raztopino natrijevega bikarbonata in slanico in sušimo nad brezvodnim natrijevim sulfatom, nato pa koncentriramo pri znižanem tlaku. Ostanek raztopimo v etanolu (180 g) in topilo odstranimo pri znižanem tlaku. Ostanek raztopimo v heksanu (86 g) in etanolu (37 g). Potem ko dodamo cepilne kristale, raztopino mešamo pri 0-10 °C 2 h. Dodamo heksan (220 g) in dobljeno suspenzijo mešamo pri 0-10 °C 2 h. Oboijene kristale filtriramo, da dobimo etil 2-[4-(2-etoksi-2-hidroksietil)-2,5dimetilfenoksijacetat (21 g).
‘H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 1,06 (3H, t, J=7,0 Hz), 1,21 (3H, t, J=7,l Hz), 2,11 (3H, s), 2,19 (3H, s), 2,50-2,80 (2H, m), 3,20-3,40 (IH, m), 3,60-3,70 (IH, m), 4,16 (2H, q, J=7,l Hz), 4,50-4,70 (IH, m), 4,73 (2H, s), 5,98 (IH, d, J=7,6 Hz), 6,59 (IH, s), 6,93 (IH, s).
Primer 6
Etil (-)-2-[4-[2-[[(lS,2R)-2-hidroksi-2-(4-hidroksifenil)-l-metiletil]amino]etil]-2,5dimetilfenoksi] acetat
Suspenzijo etil 2-[4-(2-etoksi-2-hidroksietil)-2,5-dimetilfenoksi]acetata (5,4 g), 10 % paladija na oglju (50 % vlaga, 1,4 g), (lR,2S)-2-amino-l-(4-hidroksifenil)propan-lola (3,0 g) in tetrahidrofurana (30 g) mešamo v atmosferi vodika pri 40 °C 3 h. Potem ko odstranimo katalizator s filtracijo, filtrat koncentriramo pri znižanem tlaku. Ostanek raztopimo v toluenu in speremo zaporedoma z vodo, vodno raztopino natrijevega bikarbonata in slanico. Organsko plast sušimo nad brezvodnim natrijevim sulfatom in topilo odstranimo pri znižanem tlaku, da dobimo etil (—)-2-[4-[2[[(lS,2R)-2-hidroksi-2-(4-hidroksifenil)-l-metiletil]amino]etil]-2,5dimetilfenoksi]acetat (7,3 g).
^-NMR (CDC13) δ ppm: 0,98 (3H, d, J-6,4 Hz), 1,34 (3H, t, J-7,1 Hz), 2,18 (3H, s),
2,22 (3H, s), 2,60-3,00 (5H, m), 4,31 (2H, q, J=7,l Hz), 4,49 (IH, d, J=5,6 Hz), 4,62 (2H, s), 6,41 (IH, s), 6,69 (2H, d, >8,5 Hz), 6,78 (IH, s), 7,05 (2H, d, >8,5 Hz).
Primer 7
Etil (-)-2-[4-[2-[[(lS,2R)-2-hidroksi-2-(4-hidroksifenil)-l-metiletil]amino]etil]-2,5dimetilfenoksi] acetat hidroklorid
Suspenzijo etil 2-[4-(2-etoksi-2-hidroksietil)-2,5-dimetilfenoksi]acetata (68,7 g), 10 % paladija na aktivnem oglju (50 % vlaga, 17 g), (lR,2S)-2-amino-l-(4hidroksifenil)propan-l-ol (38,0 g) in tetrahidrofurana (380 g) mešamo v atmosferi vodika pri 40 °C 5 h. Potem ko katalizator odstranimo s filtracijo, filtrat koncentriramo pri znižanem tlaku. Ostanek raztopimo v toluenu in speremo zaporedoma z vodo, vodno raztopino natrijevega bikarbonata in slanico. Organsko plast sušimo nad brezvodnim natrijevim sulfatom in topilo odstranimo pri znižanem tlaku. Ostanek raztopimo v toluenu (200 g) in etanolu (21 g) in dodamo po kapljicah mas. % vodikovega klorida v etanolu (37,3 g). Oborjene kristale filtriramo, da dobimo etil (-)-2-[4-[2-[[(l S,2R)-2-hidroksi-2-(4-hidroksifenil)-l-metiletil]amino]etil]-2,5-dimetilfenoksi]acetat hidroklorid (70,2 g).
'H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 0,96 (3H, d, J=6,6 Hz), 1,21 (3H, t, J=7,1 Hz), 2,15 (3H, s), 2,25 (3H, s), 2,8-3,2 (4H, m), 4,16 (2H, q, J=7,l Hz), 4,76 (2H, s), 4,9-5,1 (IH, m), 5,8-6,0 (IH, m), 6,68 (IH, s), 6,76 (2H, d, J=8,5 Hz), 6,96 (IH, s), 7,17 (2H, d, J=8,5 Hz), 8,5-9,0 (2H, br), 9,41 (IH, s).
INDUSTRIJSKA UPORABLJIVOST
Z uporabo hemiacetalnega derivata, prikazanega s splošno formulo (I) v smislu predloženega izuma, lahko pripravimo derivat fenoksiocetne kisline s splošno formulo (X) ali njegovo farmacevtsko sprejemljivo sol iz komercialno dosegljivega 2,5ksilenola z visoko čistoto in s konvencionalnimi postopki. Zato je hemiacetalni derivat (I) uporaben kot intermediat za pripravo zdravila za zdravljenje ali preprečevanje obezitete, hiperglikemije, bolezni, povzročenih z intestinalno hipermotilnostjo, pogostega uriniranja, urinske inkontinence, depresije ali žolčnih kamnov.
Claims (12)
1. Spojina, prikazana s splošno formulo (I):
kjer je vsak od R1 in R2 neodvisno nižja alkilna skupina.
1 2
2. Spojina po zahtevku 1, označena s tem, da sta R in R etilna skupina.
3. Postopek za pripravo spojine, prikazane s splošno formulo (I) (D
12 · · * kjer je vsak od R inR neodvisno nižja alkilna skupina, ki obsega stopnje:
(a) obdelavo spojine, prikazane s formulo (II):
OH (II) s spojino, prikazano s splošno formulo (III):
R3O
2-CHO r3oz (III) kjer je R3 nižja alkilna skupina, da se tvori spojina, prikazana s splošno formulo (IV):
o kjer je R , kot je definirano zgoraj;
(b) obdelavo spojine, prikazane s splošno formulo (IV), s spojino, prikazano s splošno formulo (V):
ZCHjCOzR1 (V) kjer je Z atom klora, broma ali joda in je R1, kot je definirano zgoraj, da se tvori spojina, prikazana s splošno formulo (VI):
kjer sta R1 in R3, kot je definirano zgoraj;
(c) reduciranjo spojine, prikazane s splošno formulo (VI), da se tvori spojina, prikazana s splošno formulo (VII):
(VID kjer sta R in R , kot je definirano zgoraj;
(d) hidroliziranje spojine, prikazane s splošno formulo (VII), da se tvori spojina, prikazana s splošno formulo (VIII):
\ /°\ /c°2r1 (VIII)
OR kjer je R1, kot je definirano zgoraj; in (e) obdelavo spojine, prikazane s splošno formulo (VIII), z R -OH, kjer je R , kot je definirano zgoraj.
12 3
4. Postopek po zahtevku 3, označen s tem, da sta R in R etilna skupina in je R metilna skupina.
OH (IV) ο
kjer je R nižja alkilna skupina.
6. Spojina po zahtevku 5, označen s tem, da je R metilna skupina.
7. Spojina, prikazana s splošno formulo (VI):
(vi)
1 3 kjer je vsak od R inR neodvisno nižja alkilna skupina.
8. Spojina, prikazana s splošno formulo (VII):
1 3 kjer je vsak od R inR neodvisno nižja alkilna skupina.
9. Spojina po zahtevku 7 ali 8, označen s tem, daje R1 etilna skupina in je R3 metilna skupina.
10. Spojina, prikazana s splošno formulo (VIII):
kjer je R1 nižja alkilna skupina.
11. Spojina po zahtevku 10, označen s tem, da je R1 etilna skupina.
12. Postopek za pripravo spojine, prikazane s splošno formulo (X):
(X) ali njene farmacevtsko sprejemljive soli, kjer je R1 nižja alkilna skupina, ki obsega stopnjo obdelave spojine, prikazane s splošno formulo (I):
1 9 , , kjer je R , kot je definirano zgoraj, in je R nižja alkilna skupina, s spojino, prikazano s formulo (IX):
v prisotnosti redukcijskega sredstva in nato po izbiri tvorbo farmacevtsko sprejemljive soli spojine (X).
1 2
13. Postopek po zahtevku 12, označen s tem, da sta R in R etilna skupina.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/JP2002/009034 WO2004026807A1 (ja) | 2002-09-05 | 2002-09-05 | フェノキシ酢酸誘導体の製造中間体およびその使用方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SI21701A true SI21701A (en) | 2005-08-31 |
Family
ID=32012201
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SI200220043A SI21701A (en) | 2002-09-05 | 2002-09-05 | Intermediates in producing phenoxyacetic acid derivatives and method of using the same |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US7329771B2 (sl) |
| EP (1) | EP1535897A4 (sl) |
| JP (1) | JP4206071B2 (sl) |
| KR (1) | KR100873941B1 (sl) |
| CN (1) | CN1308283C (sl) |
| AU (1) | AU2002328538B2 (sl) |
| BR (1) | BR0215859A (sl) |
| CA (1) | CA2494176C (sl) |
| EA (1) | EA008002B1 (sl) |
| HK (1) | HK1080453A1 (sl) |
| HR (1) | HRP20050215A2 (sl) |
| HU (1) | HUP0500596A2 (sl) |
| IL (1) | IL167167A (sl) |
| MX (1) | MXPA05002459A (sl) |
| NO (1) | NO330806B1 (sl) |
| NZ (1) | NZ538535A (sl) |
| RO (1) | RO122357B1 (sl) |
| SI (1) | SI21701A (sl) |
| UA (1) | UA79498C2 (sl) |
| WO (1) | WO2004026807A1 (sl) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1809591A1 (en) * | 2004-10-26 | 2007-07-25 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | Synthesis of phenoxyacetic acid derivatives |
| AU2005310347A1 (en) * | 2004-12-02 | 2006-06-08 | Dsm Ip Assets B.V. | Hydroxy-aromatic compound, process for the preparation thereof, and use of the compound |
| EP1698648A1 (en) * | 2005-03-01 | 2006-09-06 | DSM IP Assets B.V. | Hydroxy-aromatic compound, process for the preparation thereof, and use of the compound |
| US8003694B2 (en) | 2005-04-26 | 2011-08-23 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | Crystal of hydroxynorephedrin derivative hydrochloride ¼ hydrate |
| EP1878719A4 (en) * | 2005-04-26 | 2010-10-06 | Kissei Pharmaceutical | HYDROXYNOREPHEDRINE DERIVATIVE HYDROCHLORIDE POLYMORPH CRYSTAL |
| DE102007028924A1 (de) * | 2007-06-22 | 2008-12-24 | Saltigo Gmbh | Verfahren zur Herstellung von 2-Hydroxyacetalen und den dazu korrespondierenden 2-Hydroxyalkanalen |
| US8603537B2 (en) | 2012-04-02 | 2013-12-10 | Egis Pharmaceuticals Plc | Prasugrel containing quickly released stable oral pharmaceutical compositions |
| US9788029B2 (en) | 2014-04-25 | 2017-10-10 | Activevideo Networks, Inc. | Intelligent multiplexing using class-based, multi-dimensioned decision logic for managed networks |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0023385B1 (en) * | 1979-06-16 | 1982-12-15 | Beecham Group Plc | Ethanamine derivatives, their preparation and use in pharmaceutical compositions |
| JPH06293664A (ja) * | 1993-04-05 | 1994-10-21 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | β３−アドレナリン作動薬の新規医薬用途 |
| MY126489A (en) | 1998-07-08 | 2006-10-31 | Kissei Pharmaceutical | Phenoxyacetic acid derivatives and medicinal compositions containing the same |
| FR2804679B1 (fr) * | 2000-02-07 | 2002-04-26 | Clariant France Sa | Nouveaux composes phenoliques derives des dialcoxyethanals, leur procede de preparation et leur application |
-
2002
- 2002-05-09 UA UAA200503009A patent/UA79498C2/uk unknown
- 2002-09-05 JP JP2004537493A patent/JP4206071B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-09-05 CN CNB028295668A patent/CN1308283C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-09-05 SI SI200220043A patent/SI21701A/sl not_active IP Right Cessation
- 2002-09-05 WO PCT/JP2002/009034 patent/WO2004026807A1/ja active IP Right Grant
- 2002-09-05 MX MXPA05002459A patent/MXPA05002459A/es active IP Right Grant
- 2002-09-05 AU AU2002328538A patent/AU2002328538B2/en not_active Ceased
- 2002-09-05 CA CA002494176A patent/CA2494176C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-09-05 BR BR0215859-0A patent/BR0215859A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-09-05 RO ROA200500192A patent/RO122357B1/ro unknown
- 2002-09-05 EP EP02760810A patent/EP1535897A4/en not_active Withdrawn
- 2002-09-05 EA EA200500447A patent/EA008002B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-09-05 US US10/526,660 patent/US7329771B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-09-05 NZ NZ538535A patent/NZ538535A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-09-05 HU HU0500596A patent/HUP0500596A2/hu unknown
- 2002-09-05 KR KR1020057003766A patent/KR100873941B1/ko not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-03-01 IL IL167167A patent/IL167167A/en not_active IP Right Cessation
- 2005-03-04 HR HR20050215A patent/HRP20050215A2/xx not_active Application Discontinuation
- 2005-04-05 NO NO20051683A patent/NO330806B1/no not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-01-12 HK HK06100485A patent/HK1080453A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-10-24 US US11/923,149 patent/US7393968B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-10-24 US US11/923,093 patent/US7396954B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2007-10-24 US US11/923,067 patent/US7402692B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7393968B2 (en) | Intermediates in producing phenoxyacetic acid derivatives and method of using the same | |
| JP4132020B2 (ja) | フェノキシ酢酸誘導体の製造中間体およびその使用方法 | |
| US20030166719A1 (en) | 2-methylpropionic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising the same | |
| EP3794001B1 (en) | Intermediates and processes for the preparation of linagliptin and its salts | |
| US9051291B2 (en) | Process for producing (S)-equol | |
| JPWO2009142194A1 (ja) | 光学活性アミノアルコール誘導体の製造方法 | |
| US6900340B2 (en) | Preparation of isocoumarin derivatives and intermediates for the synthesis thereof | |
| JP3333184B2 (ja) | 光学活性を有する（ｓ）−３，４−エポキシ酪酸塩の製造方法 | |
| LV13337B (en) | Intermediates in producing phenoxyacetic acid derivatives and method of using the same | |
| PL205574B1 (pl) | Związki przejściowe do wytwarzania pochodnych kwasu fenoksyoctowego oraz sposoby ich stosowania | |
| ZA200501883B (en) | Intermediates in producing phenoxyacetic acid derivatives and method of using the same | |
| LT5282B (lt) | Tarpiniai junginiai fenoksiacto rūgšties darinių gamyboje ir jų panaudojimo būdas | |
| KR20090027276A (ko) | 이미다프릴의 제조 방법 및 신규한 중간체 | |
| US7230129B2 (en) | Process for the preparation of optically pure isomers of 2-(4-hydroxy phenoxy)-2-methyl-butyric acid methyl ester | |
| WO2017137955A1 (en) | Novel (r) and rac 3-(2-(allyloxy)-5-methylphenyl)-n,n-diisopropyl-3- phenylpropan-1-amine and its use for synthesis of (r) and rac-2-(3- (diisopropylamino)-1-phenylpropyl)-4-(hydroxymethyl)phenol | |
| SK1092004A3 (en) | Method of production of (R)-N,N-di-isopropyl-3-(2-hydroxy-5- methylphenyl)-3-phenylpropylamine | |
| WO2012095418A1 (fr) | Vinyl quinuclidine utile en tant qu'intermédiaire de synthèse dans la préparation de la (r)-méquitazine |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| OO00 | Grant of patent |
Effective date: 20050614 |
|
| KO00 | Lapse of patent |
Effective date: 20130709 |