KR100873941B1 - 페녹시아세트산 유도체의 제조 중간체 및 그 사용방법 - Google Patents

페녹시아세트산 유도체의 제조 중간체 및 그 사용방법 Download PDF

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하루노부 무카이야마
다케히로 이시카와
쥰이치 고바야시
사토시 아카하네
히로무 하라다
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깃세이 야쿠힌 고교 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은 β3-아드레날린수용체 자극작용을 갖고, 비만증, 고혈당증, 장관운동 항진에 기인하는 질환, 빈뇨, 요실금, 울병 또는 담석의 예방 또는 치료약으로서 유용한 일반식 (X)으로 표시되는 페녹시아세트산 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 제조하기 위해서 유용한 신규한 하기 일반식 (I) 등의 제조 중간체, 이 중간체의 제조방법 및 사용방법을 제공한다.
Figure 112005011593503-pct00043
Figure 112005011593503-pct00044
(식중, R1, R2는 독립하여 저급 알킬기이다.)
아드레날린수용체, 페녹시아세트산, 비만증, 고혈당증, 장관운동 항진, 빈뇨, 요실금, 울병, 담석.

Description

페녹시아세트산 유도체의 제조 중간체 및 그 사용방법{INTERMEDIATES IN PRODUCING PHENOXYACETIC ACID DERIVATIVES AND METHOD OF USING THE SAME}
본 발명은, β3-아드레날린수용체 자극작용을 갖고, 비만증, 고혈당증, 장관운동 항진에 기인하는 질환, 빈뇨, 요실금, 울병, 담석 또는 장관운동 항진에 기인하는 질환의 예방 또는 치료약으로서 유용한 일반식 (X):
Figure 112005011593503-pct00001
(식중, R1은 저급 알킬기를 나타냄)으로 표시되는 페녹시아세트산 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 제조하기 위해서 유용한 신규인 제조 중간체, 이 제조 중간체의 제조방법 및 사용방법에 관한 것이다.
일반식 (X)으로 표시되는 페녹시아세트산 유도체의 제조방법으로서, WO00/02846 공보에 일반식 (XI):
Figure 112005011593503-pct00002
(식중, R4는 저급 알콕시기를 나타내고, R5, R6는 저급 알킬기를 나타내고, Y는 p-톨루엔술포닐옥시기, 메탄술포닐옥시기, 염소원자, 브롬원자, 요오드원자 등의 탈리기를 나타냄)으로 표시되는 알킬화제와, 식 (IX):
Figure 112005011593503-pct00003
로 표시되는 아민을 염기의 존재하 또는 비존재하에서 반응시키는 방법이 개시되어 있는데, 본 발명의 일반식 (I)로 표시되는 화합물에 대해서는 조금도 기재되어 있지 않다.
본 발명자들은, 일반식 (X)으로 표시되는 페녹시아세트산 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 간편하고 또한 고수율로 제조하기 위해서 유용한 신규한 제조 중간체에 대해서 예의 연구를 거듭한 결과, 일반식 (I)로 표시되는 신규한 헤미아세탈 화합물을 발견하고, 이 헤미아세탈 화합물(I)을 사용함으로써 페녹시아세트산 유도체(X)를 극히 수율 좋게 제조할 수 있고, 게다가 이 헤미아세탈 화합물(I)을, 2,5-크실레놀로부터 용이하게 제조할 수 있는 것을 발견하고, 이들 지견에 기초하여 본 발명을 완성했다.
즉 본 발명은,
(1) 일반식 (I):
Figure 112005011593503-pct00004
(식중, R1 및 R2는, 독립하여 저급 알킬기임)으로 표시되는 화합물;
(2) R1 및 R2가 에틸기인 상기 (1)에 기재된 화합물;
(3) 식 (II):
Figure 112005011593503-pct00005
으로 표시되는 화합물과, 일반식 (III):
Figure 112005011593503-pct00006
(식중, R3는 저급 알킬기임)으로 표시되는 화합물을 반응시킴으로써, 일반식 (IV):
Figure 112005011593503-pct00007
(식중, R3는 상기 정의와 같음)으로 표시되는 화합물을 제조하고;
이 일반식 (IV)로 표시되는 화합물과, 일반식 (V):
ZCH2CO2R1 (V)
(식중, Z는 염소원자, 브롬원자 또는 요오드원자이고, R1은 저급 알킬기임)으로 표시되는 화합물과 반응시킴으로써, 일반식 (VI):
Figure 112005011593503-pct00008
(식중, R1 및 R3는 상기 정의와 같음)으로 표시되는 화합물을 제조하고;
이 일반식 (VI)으로 표시되는 화합물을 환원함으로써, 일반식 (VII):
Figure 112005011593503-pct00009
(식중, R1 및 R3는 상기 정의와 같음)으로 표시되는 화합물을 제조하고;
이 일반식 (VII)로 표시되는 화합물을 가수분해함으로써, 일반식 (VIII):
Figure 112005011593503-pct00010
(식중, R1은 상기 정의와 같음)으로 표시되는 화합물을 제조하고;
이 일반식 (VIII)로 표시되는 화합물과 R2OH(식중, R2는 저급 알킬기임)를 반응시키는 것을 특징으로 하는 일반식 (I):
Figure 112005011593503-pct00011
(식중, R1 및 R2는 상기 정의와 같음)으로 표시되는 화합물의 제조방법;
(4) R1 및 R2가 에틸기이고, R3가 메틸기인 상기 (3)에 기재된 제조방법;
(5) 일반식 (IV):
Figure 112005011593503-pct00012
(식중, R3는 저급 알킬기임)으로 표시되는 화합물;
(6) R3가 메틸기인 상기 (5)에 기재된 화합물;
(7) 일반식 (VI):
Figure 112005011593503-pct00013
(식중, R1 및 R3는 독립하여 저급 알킬기임)으로 표시되는 화합물;
(8) 일반식 (VII):
Figure 112005011593503-pct00014
(식중, R1 및 R3는 독립하여 저급 알킬기임)으로 표시되는 화합물;
(9) R1이 에틸기이고, R3가 메틸기인 상기 (7) 또는 (8)에 기재된 화합물;
(10) 일반식 (VIII):
Figure 112005011593503-pct00015
(식중, R1은 독립하여 저급 알킬기임)으로 표시되는 화합물;
(11) R1이 에틸기인 상기 (10)에 기재된 화합물;
(12) 일반식 (I):
Figure 112005011593503-pct00016
(식중, R1 및 R2는 독립하여 저급 알킬기임)으로 표시되는 화합물과, 식 (IX):
Figure 112005011593503-pct00017
으로 표시되는 화합물을 환원제의 존재하에서 반응시키고, 그 후에 필요하면 약리학적으로 허용되는 염을 형성시키는 것을 특징으로 하는 일반식 (X):
Figure 112005011593503-pct00018
(식중, R1은 상기 정의와 같음)으로 표시되는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염의 제조방법;
(13) R1 및 R2가 에틸기인 상기 (12)에 기재된 제조방법에 관한 것이다.
본 발명에서, 저급 알킬이란 탄소수 1부터 6의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알킬기를 나타내고, 예를 들면 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기 등을 들 수 있다.
[발명을 실시하기 위한 최량의 형태]
본 발명의 일반식 (I)로 표시되는 화합물은 하기 스킴에 나타내는 공정a∼공정e의 반응을 함으로써 제조할 수 있다.
Figure 112005011593503-pct00019
(식중, R1, R2, R3 및 Z는 상기와 동의임)
공정a
식 (II)로 표시되는 2,5-크실레놀과 일반식 (III)으로 표시되는 화합물을, 알칼리금속 수산화물 수용액(예를 들면 수산화 나트륨 수용액)의 존재하에 반응시킴으로써, 일반식 (IV)로 표시되는 페놀 유도체를 제조할 수 있다.
화합물 (III) 및 알칼리금속 수산화물의 양은, 통상, 2,5-크실레놀(II)에 대해 약 1∼약 3당량의 범위로부터 적당하게 선택하여 사용된다. 본 반응은, 통상, 약 10∼약 70℃의 온도에서 1∼10시간 행해지고, 반응종료후 반응액을 묽은 산(예를 들면 묽은 염산)을 사용하여 중화하고, 석출하는 결정을 여과, 건조함으로써, 일반식 (IV)로 표시되는 페놀 유도체를 얻을 수 있다.
공정b
이 페놀 유도체(IV)와 일반식 (V)로 표시되는 할로아세트산에스테르와, 불활성용매중 염기의 존재하에 반응시킴으로써, 일반식 (VI)으로 표시되는 화합물을 제조할 수 있다.
본 반응에 사용할 수 있는 불활성용매로서는, 예를 들면 테트라히드로푸란 등의 에테르류, 아세톤, 메틸에틸케톤 등의 케톤류, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸 아세트아미드 등을 들 수 있고, 이것들의 불활성용매를 단독으로 또는 2종 이상 혼합하여 사용할 수 있다. 염기로서는, 예를 들면 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘 등을 사용할 수 있다. 할로아세트산에스테르(V)로서는, ClCH2CO2R1, BrCH2CO2R1 또는 ICH2CO2R1을 사용할 수 있다. 할로아세트산에스테르(V) 및 염기의 양은, 통상, 페놀 유도체(IV)에 대해 약 1∼약 5당량의 범위에서 적당하게 선택하여 사용된다. 할로아세트산에스테르(V)와 염기의 몰비는, 통상, 동일한 몰이 사용되지만, 어느 한쪽을 과잉으로 사용해도 좋다. 본 반응은 통상, 약 0∼약 100℃의 온도에서 1∼24시간 행해지고, 반응종료후, 상법에 의해 추출, 농축함으로써, 일반식 (VI)으로 표시되는 화합물을 얻을 수 있다.
공정c
이 화합물 (VI)을, 불활성용매중, 환원제의 존재하에 반응시킴으로써, 일반식 (VII)으로 표시되는 아세탈 유도체를 제조할 수 있다.
본 반응에 사용할 수 있는 불활성용매로서는, 예를 들면 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 디옥산 등의 에테르류, 아세트산에틸 등의 유기 카르복실산에스테르류, 아세토니트릴 등을 들 수 있고, 이들 불활성용매를 단독으로 또는 2종 이상 혼합하여 사용할 수 있다. 환원제로서는, 요오드화 나트륨/트리알킬클로로실란(예를 들면 클로로트리메틸실란, 클로로트리에틸실란, t-부틸디메틸클로로실란 등) 등을 사용할 수 있고, 통상, 화합물 (VI)에 대해 약 2∼ 약 6당량의 범위에서 적당하게 선택하여 사용할 수 있다. 본 반응은, 통상, 약 -30∼약 30℃의 온도에서 10분∼12시간 행해지고, 반응종료후, 상법에 의해 추출, 농축함으로써 일반식 (VII)로 표시되는 아세탈 유도체를 얻을 수 있다.
공정d
이 아세탈 유도체(VII)를 적절한 용매중, 산을 사용하여 가수분해함으로써, 일반식 (VIII)로 표시되는 알데히드 유도체가 얻어진다.
가수분해반응에 사용할 수 있는 용매로서는, 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 디옥산 등의 에테르류, 아세톤 등의 케톤류, 아세토니트릴 등을 들 수 있고, 이들 용매를 단독으로 또는 2종 이상 혼합하고, 필요에 따라서 물을 첨가하여 사용할 수 있다. 산으로서는, 5∼20% 과염소산, 1∼10% 염산, 1∼10% 황산, p-톨루엔술폰산, 트리플루오로아세트산 등을 사용할 수 있고, 통상, 아세탈 유도체(VII)에 대해 약 0.1∼ 약 2.5당량의 범위로부터 적당하게 선택하여 사용된다. 가수분해반응은 통상 약 0∼약 50℃의 온도에서 0.5∼24시간 행해지고, 반응종료후, 상법에 의해 추출, 농축함으로써 알데히드 유도체(VIII)가 얻어진다.
공정e
이 알데히드 유도체(VIII)에 필요에 따라서 산(예를 들면, 아세트산 등)과 함께, R2OH를 가함으로써, 본 발명의 일반식 (I)로 표시되는 헤미아세탈 유도체를 제조할 수 있다.
이 알데히드 유도체(VIII)에의 R2OH의 부가반응은 신속하게 진행하고, 적절한 용매로 결정화 시킴으로써, 일반식 (I)로 표시되는 헤미아세탈 유도체를 얻을 수 있다. R2OH의 양은, 통상, 알데히드 유도체(VIII)에 대해 약 1∼약 10당량의 범위에서 적당하게 선택하여 사용된다. 산을 사용하는 경우, 통상, 알데히드 유도체(VIII)에 대해 약 0.01∼ 약 0.1당량의 산이 사용된다. 결정화에 사용할 수 있는 용매로서는, 예를 들면, R2OH와, n-헥산, n-헵탄, 시클로헥산 등과의 혼합용매를 들 수 있다. 이 헤미아세탈 유도체(I)는 양호한 결정성을 나타내고, 일정한 보존조건하(예를 들면 10℃ 이하)에서는 장기간 보존할 수 있으므로 공업적 생산에 적합하다.
다음에 이와 같이 하여 얻어진 본 발명의 일반식 (I)로 표시되는 헤미아세탈 유도체를 사용하여, 의약품으로서 유용한 일반식 (X)으로 표시되는 페녹시아세트산 유도체를 제조하는 방법에 대하여 설명한다.
Figure 112005011593503-pct00020
(식중, R1 및 R2는 상기와 동의임)
일반식 (I)로 표시되는 헤미아세탈 유도체와 식 (IX)로 표시되는 아민을 불활성용매중. 환원제의 존재하에 반응시킴으로써, 일반식 (X)으로 표시되는 페녹시아세트산 유도체를 제조할 수 있다.
본 반응에 사용할 수 있는 불활성용매로서는, 예를 들면, 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 디옥산 등의 에테르류, 메틸렌 클로라이드, 1,2-디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소류, 아세트산 등의 유기 카르복실산류, 톨루엔 등의 탄화수소류, 메탄올, 에탄올 등의 알콜류, 아세토니트릴 등을 들 수 있고, 이들 용매를 단독 또는 2종 이상 혼합하여 사용할 수 있다. 환원제로서는, NaBH4, NaBH3CN, NaBH(OAc)3, NaBH(OMe)3 등의 수소화붕소 알칼리금속류, BH3·피리딘, BH3·N,N-디에틸아닐린 등의 보란류를 필요에 따라서 아세트산, p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 황산, 염산 등의 산 또는 트리에틸아민 등의 염기의 존재 하에서 사용하거나, 또는 촉매량의 금속촉매(예를 들면, 5∼10% 팔라듐 카본, 라니 니켈, 산화백금, 팔라듐 블랙, 10% 백금 카본(유황피독) 등)의 존재하에 수소분위기하에서 반응을 행할 수 있다. 환원제로서 수소화 붕소 알칼리금속류, 보란류를 사용하는 경우, 이들 시약을 통상, 헤미아세탈 유도체(I)에 대해 약 0.5∼ 약 5당량의 범위에서 적당하게 선택하여 사용할 수 있다. 본 반응은, 통상, 약 0∼약 60℃의 온도에서 1∼48시간 행해지고, 반응종료후, 필요에 따라서 불용물을 제거하고, 상법에 의해 추출, 농축함으로써 일반식 (X)으로 표시되는 페녹시아세트산 유도체를 얻을 수 있다. 또 본 반응에 있어서, 헤미아세탈 유도체(I) 대신에 알데히드 유도체(VIII)를 사용하여 아민(IX)과 반응시킴으로써도 동일하게 페녹시아세트산 유도체(X)를 얻을 수 있다.
이 페녹시아세트산 유도체(X)는, 필요에 따라서, 상법에 따라 그 약리학적으로 허용되는 산부가염으로 할 수 있다. 이러한 산부가염으로서는, 예를 들면, 염산, 브롬화 수소산, 요오드화 수소산, 황산, 인산 등의 무기산과의 산부가염, 포름산, 아세트산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 프로피온산, 시트르산, 숙신산, 타르타르산, 푸마르산, 부티르산, 옥살산, 말론산, 말레산, 락트산, 말산, 탄산, 글루탐산, 아스파르트산 등의 유기 카르복실산과의 산부가염을 들 수 있다.
식 (IX)로 표시되는 아민은, 시판의 에난티오머 혼합물을 상법에 따라 광학분할하거나, 문헌기재의 방법에 따라서 제조할 수 있다(예를 들면, J. Med. Chem., 20(7): 978-981쪽(1977)).
본 발명의 일반식 (I)로 표시되는 화합물, 그 제조 중간체(IV), (VI), (VII) 및 (VIII), 및 화합물 (I)을 사용하여 제조되는 일반식 (X)으로 표시되는 페녹시아세트산 유도체는, 필요에 따라서 관용의 단리·정제 수단인 용매추출, 재결정, 크로마토그래피 등의 조작을 행함으로써, 단리·정제할 수 있다.
본 발명의 내용을 실시예에서 더욱 상세하게 설명한다. 또한 이하의 실시예는 본 발명을 예시하는 것을 의도한 것이고, 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
실시예 1
4-(1-히드록시-2,2-디메톡시에틸)-2,5-디메틸페놀
5.2% 수산화 나트륨 수용액(630g), 2,5-크실레놀(100g), 60%글리옥살디메틸아세탈 수용액(213g) 및 물(200g)의 현탁액을 55℃로 5시간 가열 교반했다. 빙욕에서 냉각하고, 반응혼합물에 아세토니트릴(90g), 및 7.4%염산(380g)을 순차적으로 가했다. 석출 결정을 여과로 모으고, 4-(1-히드록시-2,2-디메톡시에틸)-2,5-디메틸페놀(150g)을 얻었다.
Figure 112005011593503-pct00021
실시예 2
2-[4-(1-히드록시-2,2-디메톡시에틸)-2,5-디메틸페녹시]아세트산에틸
교반하의 N,N-디메틸포름아미드(81g)에, 실온에서 4-(1-히드록시-2,2-디메톡시에틸)-2,5-디메틸페놀(20.0g), 탄산칼륨(15.8g) 및 클로로아세트산에틸(12.4g)을 가하고, 혼합물을 1시간 교반하고, 71℃에서 2시간 더 교반했다. 반응혼합물을 아세트산에틸로 희석하고, 물 및 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 유기층을 감압하에 농축하고, 잔류물에 아세트산에틸/n-헥산의 혼합액을 가하고, 석출시킨 결정을 여과하여 모으고, 2-[4-(1-히드록시-2,2-디메톡시에틸)-2,5-디메틸페녹시]아세트산에틸(21.3g)을 얻었다.
Figure 112005011593503-pct00022
실시예 3
2-[4-(2,2-디메톡시에틸)-2,5-디메틸페녹시]아세트산에틸
교반하의 요오드화 나트륨(72g) 및 클로로트리메틸실란(52g)의 아세토니트릴(180g) 현탁액을 염 빙욕에서 냉각하고, 2-[4-(1-히드록시-2,2-디메톡시에틸)-2,5-디메틸페녹시]아세트산에틸(50g)의 아세토니트릴(8Og) 용액을 적하했다. 그 혼합물을 30분 교반한 후, 톨루엔(400g), 피리딘(25g)을 가하고, 반응혼합물을 티오황산나트륨 수용액, 시트르산 수용액, 중조수 및 식염수로 순차적으로 세정했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조후, 감압하에 농축하여 2-[4-(2,2-디메톡시에틸)-2,5-디메틸페녹시]아세트산에틸(43g)을 얻었다.
Figure 112005011593503-pct00023
실시예 4
2-[4-(2-포르밀메틸)-2,5-디메틸페녹시]아세트산에틸
교반하에 2-[4-(2,2-디메톡시에틸)-2,5-디메틸페녹시]아세트산에틸(23.7g)을 아세토니트릴(110g)에 용해하고, 10% 과염소산(120g)을 가하고 실온에서 1시간 교반했다. 반응혼합물을 톨루엔(190g) 및 물(120g) 사이에 분배시킨 후, 유기층을 물, 중조수 및 식염수로 순차적으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조후, 감압하에 농축했다. 잔류물을 에탄올(96g)에 녹인 후, 용매를 증류 제거하는 조작을 2회 반복하여, 2-[4-(2-포르밀메틸)-2,5-디메틸페녹시]아세트산에틸(20.8g)을 얻었다.
Figure 112005011593503-pct00024
실시예 5
2-[4-(2-에톡시-2-히드록시에틸)-2,5-디메틸페녹시]아세트산에틸
교반하에 2-[4-(2,2-디메톡시에틸)-2,5-디메틸페녹시]아세트산에틸(43g)을 아세토니트릴(190g)에 용해하고, 10% 과염소산(216g)을 가하고 실온에서 1시간 교반했다. 반응혼합물을 톨루엔(340g) 및 물(200g) 사이에 분배시킨 후, 유기층을 물, 중조수 및 식염수로 순차적으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조후, 감압하에 농축했다. 잔류물을 에탄올(180g)에 녹인 후, 용매를 증류 제거했다. 잔류물을 헥산(86g) 및 에탄올(37g)에 녹이고, 씨결정을 가한 후, 그 용액을 0∼10℃에서 2시간 교반했다. 헥산(220g)을 가하고, 현탁액을 0∼10℃에서 2시간 교반했다. 석출한 결정을 여과로 모으고, 2-[4-(2-에톡시-2-히드록시에틸)-2,5-디메틸페녹시]아세트산에틸(21g)을 얻었다.
Figure 112005011593503-pct00025
실시예 6
(-)-2-[4-[2-[[(1S,2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸]아미노]에틸]-2,5-디메틸페녹시]아세트산에틸
2-[4-(2-에톡시-2-히드록시에틸)-2,5-디메틸페녹시]아세트산에틸(5.4g), 10%팔라듐 카본(50% 함수품)(1.4g), (1R,2S)-2-아미노-1-(4-히드록시페닐)프로판-1-올(3.0g) 및 테트라히드로푸란(30g)의 현탁액을 수소분위기하, 40℃에서 3시 간교반했다. 촉매를 여과로 제거한 후, 여과액을 감압하에 농축했다. 잔류물을 톨루엔에 녹이고, 물, 중조수 및 식염수로 순차적으로 세정했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에 농축후, (-)-2-[4-[2-[[(1S,2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸]아미노]에틸]-2,5-디메틸페녹시]아세트산에틸(7.3g)을 얻었다.
Figure 112005011593503-pct00026
실시예 7
(-)-2-[4-[2-[[(1S,2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸]아미노]에틸]-2,5-디메틸페녹시]아세트산에틸 염산염
2-[4-(2-에톡시-2-히드록시에틸)-2,5-디메틸페녹시]아세트산에틸(68.7g), 10%팔라듐 카본(50% 함수품)(17g), (1R,2S)-2-아미노-1-(4-히드록시페닐)프로판-1-올(38.0g) 및 테트라히드로푸란(380g)의 현탁액을 수소분위기하, 40℃에서 5시간 교반했다. 촉매를 여과로 제거한 후, 여과액을 감압하에 농축했다. 잔류물을 톨루엔에 녹이고, 물, 중조수 및 식염수로 순차적으로 세정했다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조하고, 감압하에 용매를 증류 제거했다. 잔류물을 톨루엔(200g) 및 에탄올(21g)에 녹이고, 빙냉하에, 그 용액에 20중량% 염화수소함유 에탄올(37.3g)을 적하했다. 석출한 결정을 여과하여 취하고, (-)-2-[4-[2-[[(1S,2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸]아미노]에틸]-2,5-디메틸페녹시]아세트산에틸 염산염(70.2g)을 얻었다.
Figure 112005011593503-pct00027
본 발명의 일반식 (I)로 표시되는 헤미아세탈 유도체를 경유함으로써, 시판의 2,5-크실레놀로부터 일반식 (X)으로 표시되는 페녹시아세트산 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 극히 간편하고 또한 수율 좋게 제조할 수 있다. 따라서 이 헤미아세탈 유도체(I)는 비만증, 고혈당증, 장관운동 항진에 기인하는 질환, 빈뇨, 요실금, 울병, 담석 또는 장관운동 항진에 기인하는 질환의 예방 또는 치료약을 위한 제조 중간체로서 유용하다.

Claims (13)

  1. 일반식 (I):
    Figure 112005011593503-pct00028
    (식중, R1 및 R2는, 독립하여 저급 알킬기임)으로 표시되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  2. 제 1 항에 있어서, R1 및 R2가 에틸기인 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 식 (II):
    Figure 112005011593503-pct00029
    으로 표시되는 화합물과, 일반식 (III):
    Figure 112005011593503-pct00030
    (식중, R3는 저급 알킬기임)으로 표시되는 화합물을 반응시킴으로써, 일반식 (IV):
    Figure 112005011593503-pct00031
    (식중, R3는 상기 정의와 같음)으로 표시되는 화합물을 제조하고;
    이 일반식 (IV)로 표시되는 화합물과, 일반식 (V):
    ZCH2CO2R1 (V)
    (식중, Z는 염소원자, 브롬원자 또는 요오드원자이고, R1은 저급 알킬기임)으로 표시되는 화합물과 반응시킴으로써, 일반식 (VI):
    Figure 112005011593503-pct00032
    (식중, R1 및 R3는 상기 정의와 같음)으로 표시되는 화합물을 제조하고;
    이 일반식 (VI)으로 표시되는 화합물을 환원함으로써, 일반식 (VII):
    Figure 112005011593503-pct00033
    (식중, R1 및 R3는 상기 정의와 같음)으로 표시되는 화합물을 제조하고;
    이 일반식 (VII)로 표시되는 화합물을 가수분해함으로써, 일반식 (VIII):
    Figure 112005011593503-pct00034
    (식중, R1은 상기 정의와 같음)으로 표시되는 화합물을 제조하고;
    이 일반식 (VIII)로 표시되는 화합물과 R2OH(식중, R2는 저급 알킬기임)를 반응시키는 것을 특징으로 하는 일반식 (I):
    Figure 112005011593503-pct00035
    (식중, R1 및 R2는 상기 정의와 같음)으로 표시되는 것을 특징으로 하는 화합물의 제조방법.
  4. 제 3 항에 있어서, R1 및 R2가 에틸기이고, R3가 메틸기인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  5. 일반식 (IV):
    Figure 112005011593503-pct00036
    (식중, R3는 저급 알킬기임)으로 표시되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제 5 항에 있어서, R3가 메틸기인 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 일반식 (VI):
    Figure 112005011593503-pct00037
    (식중, R1 및 R3는 독립하여 저급 알킬기임)으로 표시되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 일반식 (VII):
    Figure 112005011593503-pct00038
    (식중, R1 및 R3는 독립하여 저급 알킬기임)으로 표시되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제 7 항 또는 제 8 항에 있어서, R1이 에틸기이고, R3가 메틸기인 것을 특징으로 하는 화합물.
  10. 일반식 (VIII):
    Figure 112005011593503-pct00039
    (식중, R1은 독립하여 저급 알킬기임)으로 표시되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  11. 제 10 항에 있어서, R1이 에틸기인 것을 특징으로 하는 화합물.
  12. 일반식 (I):
    Figure 112005011593503-pct00040
    (식중, R1 및 R2는 독립하여 저급 알킬기임)으로 표시되는 화합물과, 식 (IX):
    Figure 112005011593503-pct00041
    로 표시되는 화합물을 환원제의 존재하에서 반응시키고, 그 후에 필요하면 약리학적으로 허용되는 염을 형성시키는 것을 특징으로 하는 일반식 (X):
    Figure 112005011593503-pct00042
    (식중, R1은 상기 정의와 같음)으로 표시되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염의 제조방법.
  13. 제 12 항에 있어서, R1 및 R2가 에틸기인 것을 특징으로 하는 제조방법.
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