KR100873941B1 - 페녹시아세트산 유도체의 제조 중간체 및 그 사용방법 - Google Patents

페녹시아세트산 유도체의 제조 중간체 및 그 사용방법 Download PDF

Info

Publication number
KR100873941B1
KR100873941B1 KR1020057003766A KR20057003766A KR100873941B1 KR 100873941 B1 KR100873941 B1 KR 100873941B1 KR 1020057003766 A KR1020057003766 A KR 1020057003766A KR 20057003766 A KR20057003766 A KR 20057003766A KR 100873941 B1 KR100873941 B1 KR 100873941B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
general formula
compound represented
formula
acid
lower alkyl
Prior art date
Application number
KR1020057003766A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20050095821A (ko
Inventor
노부유키 다나카
데츠로 다마이
하루노부 무카이야마
다케히로 이시카와
쥰이치 고바야시
사토시 아카하네
히로무 하라다
Original Assignee
깃세이 야쿠힌 고교 가부시키가이샤
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 깃세이 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 filed Critical 깃세이 야쿠힌 고교 가부시키가이샤
Publication of KR20050095821A publication Critical patent/KR20050095821A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100873941B1 publication Critical patent/KR100873941B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/734—Ethers
    • C07C69/736—Ethers the hydroxy group of the ester being etherified with a hydroxy compound having the hydroxy group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/60—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms linked by carbon chains having two carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C213/02—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions involving the formation of amino groups from compounds containing hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/03—Ethers having all ether-oxygen atoms bound to acyclic carbon atoms
    • C07C43/14—Unsaturated ethers
    • C07C43/178—Unsaturated ethers containing hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/30—Compounds having groups
    • C07C43/315—Compounds having groups containing oxygen atoms singly bound to carbon atoms not being acetal carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
    • C07C67/31—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by introduction of functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/67—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of saturated acids
    • C07C69/708—Ethers
    • C07C69/712—Ethers the hydroxy group of the ester being etherified with a hydroxy compound having the hydroxy group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

본 발명은 β3-아드레날린수용체 자극작용을 갖고, 비만증, 고혈당증, 장관운동 항진에 기인하는 질환, 빈뇨, 요실금, 울병 또는 담석의 예방 또는 치료약으로서 유용한 일반식 (X)으로 표시되는 페녹시아세트산 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 제조하기 위해서 유용한 신규한 하기 일반식 (I) 등의 제조 중간체, 이 중간체의 제조방법 및 사용방법을 제공한다.
Figure 112005011593503-pct00043
Figure 112005011593503-pct00044
(식중, R1, R2는 독립하여 저급 알킬기이다.)
아드레날린수용체, 페녹시아세트산, 비만증, 고혈당증, 장관운동 항진, 빈뇨, 요실금, 울병, 담석.

Description

페녹시아세트산 유도체의 제조 중간체 및 그 사용방법{INTERMEDIATES IN PRODUCING PHENOXYACETIC ACID DERIVATIVES AND METHOD OF USING THE SAME}
본 발명은, β3-아드레날린수용체 자극작용을 갖고, 비만증, 고혈당증, 장관운동 항진에 기인하는 질환, 빈뇨, 요실금, 울병, 담석 또는 장관운동 항진에 기인하는 질환의 예방 또는 치료약으로서 유용한 일반식 (X):
Figure 112005011593503-pct00001
(식중, R1은 저급 알킬기를 나타냄)으로 표시되는 페녹시아세트산 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 제조하기 위해서 유용한 신규인 제조 중간체, 이 제조 중간체의 제조방법 및 사용방법에 관한 것이다.
일반식 (X)으로 표시되는 페녹시아세트산 유도체의 제조방법으로서, WO00/02846 공보에 일반식 (XI):
Figure 112005011593503-pct00002
(식중, R4는 저급 알콕시기를 나타내고, R5, R6는 저급 알킬기를 나타내고, Y는 p-톨루엔술포닐옥시기, 메탄술포닐옥시기, 염소원자, 브롬원자, 요오드원자 등의 탈리기를 나타냄)으로 표시되는 알킬화제와, 식 (IX):
Figure 112005011593503-pct00003
로 표시되는 아민을 염기의 존재하 또는 비존재하에서 반응시키는 방법이 개시되어 있는데, 본 발명의 일반식 (I)로 표시되는 화합물에 대해서는 조금도 기재되어 있지 않다.
본 발명자들은, 일반식 (X)으로 표시되는 페녹시아세트산 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 간편하고 또한 고수율로 제조하기 위해서 유용한 신규한 제조 중간체에 대해서 예의 연구를 거듭한 결과, 일반식 (I)로 표시되는 신규한 헤미아세탈 화합물을 발견하고, 이 헤미아세탈 화합물(I)을 사용함으로써 페녹시아세트산 유도체(X)를 극히 수율 좋게 제조할 수 있고, 게다가 이 헤미아세탈 화합물(I)을, 2,5-크실레놀로부터 용이하게 제조할 수 있는 것을 발견하고, 이들 지견에 기초하여 본 발명을 완성했다.
즉 본 발명은,
(1) 일반식 (I):
Figure 112005011593503-pct00004
(식중, R1 및 R2는, 독립하여 저급 알킬기임)으로 표시되는 화합물;
(2) R1 및 R2가 에틸기인 상기 (1)에 기재된 화합물;
(3) 식 (II):
Figure 112005011593503-pct00005
으로 표시되는 화합물과, 일반식 (III):
Figure 112005011593503-pct00006
(식중, R3는 저급 알킬기임)으로 표시되는 화합물을 반응시킴으로써, 일반식 (IV):
Figure 112005011593503-pct00007
(식중, R3는 상기 정의와 같음)으로 표시되는 화합물을 제조하고;
이 일반식 (IV)로 표시되는 화합물과, 일반식 (V):
ZCH2CO2R1 (V)
(식중, Z는 염소원자, 브롬원자 또는 요오드원자이고, R1은 저급 알킬기임)으로 표시되는 화합물과 반응시킴으로써, 일반식 (VI):
Figure 112005011593503-pct00008
(식중, R1 및 R3는 상기 정의와 같음)으로 표시되는 화합물을 제조하고;
이 일반식 (VI)으로 표시되는 화합물을 환원함으로써, 일반식 (VII):
Figure 112005011593503-pct00009
(식중, R1 및 R3는 상기 정의와 같음)으로 표시되는 화합물을 제조하고;
이 일반식 (VII)로 표시되는 화합물을 가수분해함으로써, 일반식 (VIII):
Figure 112005011593503-pct00010
(식중, R1은 상기 정의와 같음)으로 표시되는 화합물을 제조하고;
이 일반식 (VIII)로 표시되는 화합물과 R2OH(식중, R2는 저급 알킬기임)를 반응시키는 것을 특징으로 하는 일반식 (I):
Figure 112005011593503-pct00011
(식중, R1 및 R2는 상기 정의와 같음)으로 표시되는 화합물의 제조방법;
(4) R1 및 R2가 에틸기이고, R3가 메틸기인 상기 (3)에 기재된 제조방법;
(5) 일반식 (IV):
Figure 112005011593503-pct00012
(식중, R3는 저급 알킬기임)으로 표시되는 화합물;
(6) R3가 메틸기인 상기 (5)에 기재된 화합물;
(7) 일반식 (VI):
Figure 112005011593503-pct00013
(식중, R1 및 R3는 독립하여 저급 알킬기임)으로 표시되는 화합물;
(8) 일반식 (VII):
Figure 112005011593503-pct00014
(식중, R1 및 R3는 독립하여 저급 알킬기임)으로 표시되는 화합물;
(9) R1이 에틸기이고, R3가 메틸기인 상기 (7) 또는 (8)에 기재된 화합물;
(10) 일반식 (VIII):
Figure 112005011593503-pct00015
(식중, R1은 독립하여 저급 알킬기임)으로 표시되는 화합물;
(11) R1이 에틸기인 상기 (10)에 기재된 화합물;
(12) 일반식 (I):
Figure 112005011593503-pct00016
(식중, R1 및 R2는 독립하여 저급 알킬기임)으로 표시되는 화합물과, 식 (IX):
Figure 112005011593503-pct00017
으로 표시되는 화합물을 환원제의 존재하에서 반응시키고, 그 후에 필요하면 약리학적으로 허용되는 염을 형성시키는 것을 특징으로 하는 일반식 (X):
Figure 112005011593503-pct00018
(식중, R1은 상기 정의와 같음)으로 표시되는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염의 제조방법;
(13) R1 및 R2가 에틸기인 상기 (12)에 기재된 제조방법에 관한 것이다.
본 발명에서, 저급 알킬이란 탄소수 1부터 6의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알킬기를 나타내고, 예를 들면 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기 등을 들 수 있다.
[발명을 실시하기 위한 최량의 형태]
본 발명의 일반식 (I)로 표시되는 화합물은 하기 스킴에 나타내는 공정a∼공정e의 반응을 함으로써 제조할 수 있다.
Figure 112005011593503-pct00019
(식중, R1, R2, R3 및 Z는 상기와 동의임)
공정a
식 (II)로 표시되는 2,5-크실레놀과 일반식 (III)으로 표시되는 화합물을, 알칼리금속 수산화물 수용액(예를 들면 수산화 나트륨 수용액)의 존재하에 반응시킴으로써, 일반식 (IV)로 표시되는 페놀 유도체를 제조할 수 있다.
화합물 (III) 및 알칼리금속 수산화물의 양은, 통상, 2,5-크실레놀(II)에 대해 약 1∼약 3당량의 범위로부터 적당하게 선택하여 사용된다. 본 반응은, 통상, 약 10∼약 70℃의 온도에서 1∼10시간 행해지고, 반응종료후 반응액을 묽은 산(예를 들면 묽은 염산)을 사용하여 중화하고, 석출하는 결정을 여과, 건조함으로써, 일반식 (IV)로 표시되는 페놀 유도체를 얻을 수 있다.
공정b
이 페놀 유도체(IV)와 일반식 (V)로 표시되는 할로아세트산에스테르와, 불활성용매중 염기의 존재하에 반응시킴으로써, 일반식 (VI)으로 표시되는 화합물을 제조할 수 있다.
본 반응에 사용할 수 있는 불활성용매로서는, 예를 들면 테트라히드로푸란 등의 에테르류, 아세톤, 메틸에틸케톤 등의 케톤류, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸 아세트아미드 등을 들 수 있고, 이것들의 불활성용매를 단독으로 또는 2종 이상 혼합하여 사용할 수 있다. 염기로서는, 예를 들면 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘 등을 사용할 수 있다. 할로아세트산에스테르(V)로서는, ClCH2CO2R1, BrCH2CO2R1 또는 ICH2CO2R1을 사용할 수 있다. 할로아세트산에스테르(V) 및 염기의 양은, 통상, 페놀 유도체(IV)에 대해 약 1∼약 5당량의 범위에서 적당하게 선택하여 사용된다. 할로아세트산에스테르(V)와 염기의 몰비는, 통상, 동일한 몰이 사용되지만, 어느 한쪽을 과잉으로 사용해도 좋다. 본 반응은 통상, 약 0∼약 100℃의 온도에서 1∼24시간 행해지고, 반응종료후, 상법에 의해 추출, 농축함으로써, 일반식 (VI)으로 표시되는 화합물을 얻을 수 있다.
공정c
이 화합물 (VI)을, 불활성용매중, 환원제의 존재하에 반응시킴으로써, 일반식 (VII)으로 표시되는 아세탈 유도체를 제조할 수 있다.
본 반응에 사용할 수 있는 불활성용매로서는, 예를 들면 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 디옥산 등의 에테르류, 아세트산에틸 등의 유기 카르복실산에스테르류, 아세토니트릴 등을 들 수 있고, 이들 불활성용매를 단독으로 또는 2종 이상 혼합하여 사용할 수 있다. 환원제로서는, 요오드화 나트륨/트리알킬클로로실란(예를 들면 클로로트리메틸실란, 클로로트리에틸실란, t-부틸디메틸클로로실란 등) 등을 사용할 수 있고, 통상, 화합물 (VI)에 대해 약 2∼ 약 6당량의 범위에서 적당하게 선택하여 사용할 수 있다. 본 반응은, 통상, 약 -30∼약 30℃의 온도에서 10분∼12시간 행해지고, 반응종료후, 상법에 의해 추출, 농축함으로써 일반식 (VII)로 표시되는 아세탈 유도체를 얻을 수 있다.
공정d
이 아세탈 유도체(VII)를 적절한 용매중, 산을 사용하여 가수분해함으로써, 일반식 (VIII)로 표시되는 알데히드 유도체가 얻어진다.
가수분해반응에 사용할 수 있는 용매로서는, 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 디옥산 등의 에테르류, 아세톤 등의 케톤류, 아세토니트릴 등을 들 수 있고, 이들 용매를 단독으로 또는 2종 이상 혼합하고, 필요에 따라서 물을 첨가하여 사용할 수 있다. 산으로서는, 5∼20% 과염소산, 1∼10% 염산, 1∼10% 황산, p-톨루엔술폰산, 트리플루오로아세트산 등을 사용할 수 있고, 통상, 아세탈 유도체(VII)에 대해 약 0.1∼ 약 2.5당량의 범위로부터 적당하게 선택하여 사용된다. 가수분해반응은 통상 약 0∼약 50℃의 온도에서 0.5∼24시간 행해지고, 반응종료후, 상법에 의해 추출, 농축함으로써 알데히드 유도체(VIII)가 얻어진다.
공정e
이 알데히드 유도체(VIII)에 필요에 따라서 산(예를 들면, 아세트산 등)과 함께, R2OH를 가함으로써, 본 발명의 일반식 (I)로 표시되는 헤미아세탈 유도체를 제조할 수 있다.
이 알데히드 유도체(VIII)에의 R2OH의 부가반응은 신속하게 진행하고, 적절한 용매로 결정화 시킴으로써, 일반식 (I)로 표시되는 헤미아세탈 유도체를 얻을 수 있다. R2OH의 양은, 통상, 알데히드 유도체(VIII)에 대해 약 1∼약 10당량의 범위에서 적당하게 선택하여 사용된다. 산을 사용하는 경우, 통상, 알데히드 유도체(VIII)에 대해 약 0.01∼ 약 0.1당량의 산이 사용된다. 결정화에 사용할 수 있는 용매로서는, 예를 들면, R2OH와, n-헥산, n-헵탄, 시클로헥산 등과의 혼합용매를 들 수 있다. 이 헤미아세탈 유도체(I)는 양호한 결정성을 나타내고, 일정한 보존조건하(예를 들면 10℃ 이하)에서는 장기간 보존할 수 있으므로 공업적 생산에 적합하다.
다음에 이와 같이 하여 얻어진 본 발명의 일반식 (I)로 표시되는 헤미아세탈 유도체를 사용하여, 의약품으로서 유용한 일반식 (X)으로 표시되는 페녹시아세트산 유도체를 제조하는 방법에 대하여 설명한다.
Figure 112005011593503-pct00020
(식중, R1 및 R2는 상기와 동의임)
일반식 (I)로 표시되는 헤미아세탈 유도체와 식 (IX)로 표시되는 아민을 불활성용매중. 환원제의 존재하에 반응시킴으로써, 일반식 (X)으로 표시되는 페녹시아세트산 유도체를 제조할 수 있다.
본 반응에 사용할 수 있는 불활성용매로서는, 예를 들면, 테트라히드로푸란, 1,2-디메톡시에탄, 디옥산 등의 에테르류, 메틸렌 클로라이드, 1,2-디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소류, 아세트산 등의 유기 카르복실산류, 톨루엔 등의 탄화수소류, 메탄올, 에탄올 등의 알콜류, 아세토니트릴 등을 들 수 있고, 이들 용매를 단독 또는 2종 이상 혼합하여 사용할 수 있다. 환원제로서는, NaBH4, NaBH3CN, NaBH(OAc)3, NaBH(OMe)3 등의 수소화붕소 알칼리금속류, BH3·피리딘, BH3·N,N-디에틸아닐린 등의 보란류를 필요에 따라서 아세트산, p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 황산, 염산 등의 산 또는 트리에틸아민 등의 염기의 존재 하에서 사용하거나, 또는 촉매량의 금속촉매(예를 들면, 5∼10% 팔라듐 카본, 라니 니켈, 산화백금, 팔라듐 블랙, 10% 백금 카본(유황피독) 등)의 존재하에 수소분위기하에서 반응을 행할 수 있다. 환원제로서 수소화 붕소 알칼리금속류, 보란류를 사용하는 경우, 이들 시약을 통상, 헤미아세탈 유도체(I)에 대해 약 0.5∼ 약 5당량의 범위에서 적당하게 선택하여 사용할 수 있다. 본 반응은, 통상, 약 0∼약 60℃의 온도에서 1∼48시간 행해지고, 반응종료후, 필요에 따라서 불용물을 제거하고, 상법에 의해 추출, 농축함으로써 일반식 (X)으로 표시되는 페녹시아세트산 유도체를 얻을 수 있다. 또 본 반응에 있어서, 헤미아세탈 유도체(I) 대신에 알데히드 유도체(VIII)를 사용하여 아민(IX)과 반응시킴으로써도 동일하게 페녹시아세트산 유도체(X)를 얻을 수 있다.
이 페녹시아세트산 유도체(X)는, 필요에 따라서, 상법에 따라 그 약리학적으로 허용되는 산부가염으로 할 수 있다. 이러한 산부가염으로서는, 예를 들면, 염산, 브롬화 수소산, 요오드화 수소산, 황산, 인산 등의 무기산과의 산부가염, 포름산, 아세트산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 프로피온산, 시트르산, 숙신산, 타르타르산, 푸마르산, 부티르산, 옥살산, 말론산, 말레산, 락트산, 말산, 탄산, 글루탐산, 아스파르트산 등의 유기 카르복실산과의 산부가염을 들 수 있다.
식 (IX)로 표시되는 아민은, 시판의 에난티오머 혼합물을 상법에 따라 광학분할하거나, 문헌기재의 방법에 따라서 제조할 수 있다(예를 들면, J. Med. Chem., 20(7): 978-981쪽(1977)).
본 발명의 일반식 (I)로 표시되는 화합물, 그 제조 중간체(IV), (VI), (VII) 및 (VIII), 및 화합물 (I)을 사용하여 제조되는 일반식 (X)으로 표시되는 페녹시아세트산 유도체는, 필요에 따라서 관용의 단리·정제 수단인 용매추출, 재결정, 크로마토그래피 등의 조작을 행함으로써, 단리·정제할 수 있다.
본 발명의 내용을 실시예에서 더욱 상세하게 설명한다. 또한 이하의 실시예는 본 발명을 예시하는 것을 의도한 것이고, 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
실시예 1
4-(1-히드록시-2,2-디메톡시에틸)-2,5-디메틸페놀
5.2% 수산화 나트륨 수용액(630g), 2,5-크실레놀(100g), 60%글리옥살디메틸아세탈 수용액(213g) 및 물(200g)의 현탁액을 55℃로 5시간 가열 교반했다. 빙욕에서 냉각하고, 반응혼합물에 아세토니트릴(90g), 및 7.4%염산(380g)을 순차적으로 가했다. 석출 결정을 여과로 모으고, 4-(1-히드록시-2,2-디메톡시에틸)-2,5-디메틸페놀(150g)을 얻었다.
Figure 112005011593503-pct00021
실시예 2
2-[4-(1-히드록시-2,2-디메톡시에틸)-2,5-디메틸페녹시]아세트산에틸
교반하의 N,N-디메틸포름아미드(81g)에, 실온에서 4-(1-히드록시-2,2-디메톡시에틸)-2,5-디메틸페놀(20.0g), 탄산칼륨(15.8g) 및 클로로아세트산에틸(12.4g)을 가하고, 혼합물을 1시간 교반하고, 71℃에서 2시간 더 교반했다. 반응혼합물을 아세트산에틸로 희석하고, 물 및 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 유기층을 감압하에 농축하고, 잔류물에 아세트산에틸/n-헥산의 혼합액을 가하고, 석출시킨 결정을 여과하여 모으고, 2-[4-(1-히드록시-2,2-디메톡시에틸)-2,5-디메틸페녹시]아세트산에틸(21.3g)을 얻었다.
Figure 112005011593503-pct00022
실시예 3
2-[4-(2,2-디메톡시에틸)-2,5-디메틸페녹시]아세트산에틸
교반하의 요오드화 나트륨(72g) 및 클로로트리메틸실란(52g)의 아세토니트릴(180g) 현탁액을 염 빙욕에서 냉각하고, 2-[4-(1-히드록시-2,2-디메톡시에틸)-2,5-디메틸페녹시]아세트산에틸(50g)의 아세토니트릴(8Og) 용액을 적하했다. 그 혼합물을 30분 교반한 후, 톨루엔(400g), 피리딘(25g)을 가하고, 반응혼합물을 티오황산나트륨 수용액, 시트르산 수용액, 중조수 및 식염수로 순차적으로 세정했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조후, 감압하에 농축하여 2-[4-(2,2-디메톡시에틸)-2,5-디메틸페녹시]아세트산에틸(43g)을 얻었다.
Figure 112005011593503-pct00023
실시예 4
2-[4-(2-포르밀메틸)-2,5-디메틸페녹시]아세트산에틸
교반하에 2-[4-(2,2-디메톡시에틸)-2,5-디메틸페녹시]아세트산에틸(23.7g)을 아세토니트릴(110g)에 용해하고, 10% 과염소산(120g)을 가하고 실온에서 1시간 교반했다. 반응혼합물을 톨루엔(190g) 및 물(120g) 사이에 분배시킨 후, 유기층을 물, 중조수 및 식염수로 순차적으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조후, 감압하에 농축했다. 잔류물을 에탄올(96g)에 녹인 후, 용매를 증류 제거하는 조작을 2회 반복하여, 2-[4-(2-포르밀메틸)-2,5-디메틸페녹시]아세트산에틸(20.8g)을 얻었다.
Figure 112005011593503-pct00024
실시예 5
2-[4-(2-에톡시-2-히드록시에틸)-2,5-디메틸페녹시]아세트산에틸
교반하에 2-[4-(2,2-디메톡시에틸)-2,5-디메틸페녹시]아세트산에틸(43g)을 아세토니트릴(190g)에 용해하고, 10% 과염소산(216g)을 가하고 실온에서 1시간 교반했다. 반응혼합물을 톨루엔(340g) 및 물(200g) 사이에 분배시킨 후, 유기층을 물, 중조수 및 식염수로 순차적으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조후, 감압하에 농축했다. 잔류물을 에탄올(180g)에 녹인 후, 용매를 증류 제거했다. 잔류물을 헥산(86g) 및 에탄올(37g)에 녹이고, 씨결정을 가한 후, 그 용액을 0∼10℃에서 2시간 교반했다. 헥산(220g)을 가하고, 현탁액을 0∼10℃에서 2시간 교반했다. 석출한 결정을 여과로 모으고, 2-[4-(2-에톡시-2-히드록시에틸)-2,5-디메틸페녹시]아세트산에틸(21g)을 얻었다.
Figure 112005011593503-pct00025
실시예 6
(-)-2-[4-[2-[[(1S,2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸]아미노]에틸]-2,5-디메틸페녹시]아세트산에틸
2-[4-(2-에톡시-2-히드록시에틸)-2,5-디메틸페녹시]아세트산에틸(5.4g), 10%팔라듐 카본(50% 함수품)(1.4g), (1R,2S)-2-아미노-1-(4-히드록시페닐)프로판-1-올(3.0g) 및 테트라히드로푸란(30g)의 현탁액을 수소분위기하, 40℃에서 3시 간교반했다. 촉매를 여과로 제거한 후, 여과액을 감압하에 농축했다. 잔류물을 톨루엔에 녹이고, 물, 중조수 및 식염수로 순차적으로 세정했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압하에 농축후, (-)-2-[4-[2-[[(1S,2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸]아미노]에틸]-2,5-디메틸페녹시]아세트산에틸(7.3g)을 얻었다.
Figure 112005011593503-pct00026
실시예 7
(-)-2-[4-[2-[[(1S,2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸]아미노]에틸]-2,5-디메틸페녹시]아세트산에틸 염산염
2-[4-(2-에톡시-2-히드록시에틸)-2,5-디메틸페녹시]아세트산에틸(68.7g), 10%팔라듐 카본(50% 함수품)(17g), (1R,2S)-2-아미노-1-(4-히드록시페닐)프로판-1-올(38.0g) 및 테트라히드로푸란(380g)의 현탁액을 수소분위기하, 40℃에서 5시간 교반했다. 촉매를 여과로 제거한 후, 여과액을 감압하에 농축했다. 잔류물을 톨루엔에 녹이고, 물, 중조수 및 식염수로 순차적으로 세정했다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조하고, 감압하에 용매를 증류 제거했다. 잔류물을 톨루엔(200g) 및 에탄올(21g)에 녹이고, 빙냉하에, 그 용액에 20중량% 염화수소함유 에탄올(37.3g)을 적하했다. 석출한 결정을 여과하여 취하고, (-)-2-[4-[2-[[(1S,2R)-2-히드록시-2-(4-히드록시페닐)-1-메틸에틸]아미노]에틸]-2,5-디메틸페녹시]아세트산에틸 염산염(70.2g)을 얻었다.
Figure 112005011593503-pct00027
본 발명의 일반식 (I)로 표시되는 헤미아세탈 유도체를 경유함으로써, 시판의 2,5-크실레놀로부터 일반식 (X)으로 표시되는 페녹시아세트산 유도체 또는 그 약리학적으로 허용되는 염을 극히 간편하고 또한 수율 좋게 제조할 수 있다. 따라서 이 헤미아세탈 유도체(I)는 비만증, 고혈당증, 장관운동 항진에 기인하는 질환, 빈뇨, 요실금, 울병, 담석 또는 장관운동 항진에 기인하는 질환의 예방 또는 치료약을 위한 제조 중간체로서 유용하다.

Claims (13)

  1. 일반식 (I):
    Figure 112005011593503-pct00028
    (식중, R1 및 R2는, 독립하여 저급 알킬기임)으로 표시되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  2. 제 1 항에 있어서, R1 및 R2가 에틸기인 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 식 (II):
    Figure 112005011593503-pct00029
    으로 표시되는 화합물과, 일반식 (III):
    Figure 112005011593503-pct00030
    (식중, R3는 저급 알킬기임)으로 표시되는 화합물을 반응시킴으로써, 일반식 (IV):
    Figure 112005011593503-pct00031
    (식중, R3는 상기 정의와 같음)으로 표시되는 화합물을 제조하고;
    이 일반식 (IV)로 표시되는 화합물과, 일반식 (V):
    ZCH2CO2R1 (V)
    (식중, Z는 염소원자, 브롬원자 또는 요오드원자이고, R1은 저급 알킬기임)으로 표시되는 화합물과 반응시킴으로써, 일반식 (VI):
    Figure 112005011593503-pct00032
    (식중, R1 및 R3는 상기 정의와 같음)으로 표시되는 화합물을 제조하고;
    이 일반식 (VI)으로 표시되는 화합물을 환원함으로써, 일반식 (VII):
    Figure 112005011593503-pct00033
    (식중, R1 및 R3는 상기 정의와 같음)으로 표시되는 화합물을 제조하고;
    이 일반식 (VII)로 표시되는 화합물을 가수분해함으로써, 일반식 (VIII):
    Figure 112005011593503-pct00034
    (식중, R1은 상기 정의와 같음)으로 표시되는 화합물을 제조하고;
    이 일반식 (VIII)로 표시되는 화합물과 R2OH(식중, R2는 저급 알킬기임)를 반응시키는 것을 특징으로 하는 일반식 (I):
    Figure 112005011593503-pct00035
    (식중, R1 및 R2는 상기 정의와 같음)으로 표시되는 것을 특징으로 하는 화합물의 제조방법.
  4. 제 3 항에 있어서, R1 및 R2가 에틸기이고, R3가 메틸기인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  5. 일반식 (IV):
    Figure 112005011593503-pct00036
    (식중, R3는 저급 알킬기임)으로 표시되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제 5 항에 있어서, R3가 메틸기인 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 일반식 (VI):
    Figure 112005011593503-pct00037
    (식중, R1 및 R3는 독립하여 저급 알킬기임)으로 표시되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 일반식 (VII):
    Figure 112005011593503-pct00038
    (식중, R1 및 R3는 독립하여 저급 알킬기임)으로 표시되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제 7 항 또는 제 8 항에 있어서, R1이 에틸기이고, R3가 메틸기인 것을 특징으로 하는 화합물.
  10. 일반식 (VIII):
    Figure 112005011593503-pct00039
    (식중, R1은 독립하여 저급 알킬기임)으로 표시되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  11. 제 10 항에 있어서, R1이 에틸기인 것을 특징으로 하는 화합물.
  12. 일반식 (I):
    Figure 112005011593503-pct00040
    (식중, R1 및 R2는 독립하여 저급 알킬기임)으로 표시되는 화합물과, 식 (IX):
    Figure 112005011593503-pct00041
    로 표시되는 화합물을 환원제의 존재하에서 반응시키고, 그 후에 필요하면 약리학적으로 허용되는 염을 형성시키는 것을 특징으로 하는 일반식 (X):
    Figure 112005011593503-pct00042
    (식중, R1은 상기 정의와 같음)으로 표시되는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그 약리학적으로 허용되는 염의 제조방법.
  13. 제 12 항에 있어서, R1 및 R2가 에틸기인 것을 특징으로 하는 제조방법.
KR1020057003766A 2002-09-05 2002-09-05 페녹시아세트산 유도체의 제조 중간체 및 그 사용방법 KR100873941B1 (ko)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/JP2002/009034 WO2004026807A1 (ja) 2002-09-05 2002-09-05 フェノキシ酢酸誘導体の製造中間体およびその使用方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20050095821A KR20050095821A (ko) 2005-10-04
KR100873941B1 true KR100873941B1 (ko) 2008-12-15

Family

ID=32012201

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020057003766A KR100873941B1 (ko) 2002-09-05 2002-09-05 페녹시아세트산 유도체의 제조 중간체 및 그 사용방법

Country Status (20)

Country Link
US (4) US7329771B2 (ko)
EP (1) EP1535897A4 (ko)
JP (1) JP4206071B2 (ko)
KR (1) KR100873941B1 (ko)
CN (1) CN1308283C (ko)
AU (1) AU2002328538B2 (ko)
BR (1) BR0215859A (ko)
CA (1) CA2494176C (ko)
EA (1) EA008002B1 (ko)
HK (1) HK1080453A1 (ko)
HR (1) HRP20050215A2 (ko)
HU (1) HUP0500596A2 (ko)
IL (1) IL167167A (ko)
MX (1) MXPA05002459A (ko)
NO (1) NO330806B1 (ko)
NZ (1) NZ538535A (ko)
RO (1) RO122357B1 (ko)
SI (1) SI21701A (ko)
UA (1) UA79498C2 (ko)
WO (1) WO2004026807A1 (ko)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2585037A1 (en) * 2004-10-26 2006-05-04 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Synthesis of phenoxyacetic acid derivatives
EP1698648A1 (en) * 2005-03-01 2006-09-06 DSM IP Assets B.V. Hydroxy-aromatic compound, process for the preparation thereof, and use of the compound
WO2006059903A1 (en) * 2004-12-02 2006-06-08 Dsm Ip Assets B.V. Hydroxy-aromatic compound, process for the preparation thereof, and use of the compound
CA2605337A1 (en) * 2005-04-26 2006-11-23 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Crystal polymorph of hydroxynorephedrin derivative hydrochloride
EP1878718A4 (en) * 2005-04-26 2010-07-28 Kissei Pharmaceutical CRYSTAL OF A HYDROXYNOREPHEDRINE DERIVATIVY HYDROCHLORIDE 1/4 HYDRATE
DE102007028924A1 (de) * 2007-06-22 2008-12-24 Saltigo Gmbh Verfahren zur Herstellung von 2-Hydroxyacetalen und den dazu korrespondierenden 2-Hydroxyalkanalen
US8603537B2 (en) 2012-04-02 2013-12-10 Egis Pharmaceuticals Plc Prasugrel containing quickly released stable oral pharmaceutical compositions
US9788029B2 (en) 2014-04-25 2017-10-10 Activevideo Networks, Inc. Intelligent multiplexing using class-based, multi-dimensioned decision logic for managed networks

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4338333A (en) * 1979-06-16 1982-07-06 Beecham Group Limited Ethanamine derivatives their preparation and use in pharmaceutical compositions
JPH06293664A (ja) * 1993-04-05 1994-10-21 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd β３−アドレナリン作動薬の新規医薬用途
MY126489A (en) 1998-07-08 2006-10-31 Kissei Pharmaceutical Phenoxyacetic acid derivatives and medicinal compositions containing the same
FR2804679B1 (fr) * 2000-02-07 2002-04-26 Clariant France Sa Nouveaux composes phenoliques derives des dialcoxyethanals, leur procede de preparation et leur application

Also Published As

Publication number Publication date
BR0215859A (pt) 2005-07-05
US20080045740A1 (en) 2008-02-21
CN1308283C (zh) 2007-04-04
US7402692B2 (en) 2008-07-22
JP4206071B2 (ja) 2009-01-07
MXPA05002459A (es) 2005-06-03
CA2494176A1 (en) 2004-04-01
US7396954B2 (en) 2008-07-08
IL167167A (en) 2011-02-28
NZ538535A (en) 2006-08-31
NO20051683L (no) 2005-04-05
WO2004026807A1 (ja) 2004-04-01
EA200500447A1 (ru) 2005-08-25
NO330806B1 (no) 2011-07-18
EP1535897A4 (en) 2005-12-28
EP1535897A1 (en) 2005-06-01
HK1080453A1 (en) 2006-04-28
EA008002B1 (ru) 2007-02-27
US7393968B2 (en) 2008-07-01
CA2494176C (en) 2010-02-02
UA79498C2 (en) 2007-06-25
HUP0500596A2 (en) 2006-08-28
HRP20050215A2 (en) 2006-09-30
RO122357B1 (ro) 2009-04-30
SI21701A (en) 2005-08-31
US20060135605A1 (en) 2006-06-22
AU2002328538B2 (en) 2009-03-26
JPWO2004026807A1 (ja) 2006-01-12
CN1668572A (zh) 2005-09-14
US20080045739A1 (en) 2008-02-21
AU2002328538A1 (en) 2004-04-08
US7329771B2 (en) 2008-02-12
US20080045741A1 (en) 2008-02-21
KR20050095821A (ko) 2005-10-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR101868166B1 (ko) 트레프로스티닐의 제조
US7402692B2 (en) Intermediates in producing phenoxyacetic acid derivatives and method of using the same
US20070129562A1 (en) Process for the preparation of highly pure 1-[2- dimethylamino-(4-methoxyphenyl)ethyl]cyclohexanol hydrochloride
US8552219B2 (en) Process for preparing L-phenyl-3-dimethylaminopropane derivative
US20090203925A1 (en) Synthesis of himbacine analogs
US20050277669A1 (en) Preparation of paroxetine involving novel intermediates
CN1190436C (zh) 一种制备格拉司琼及其盐的方法
JP4132020B2 (ja) フェノキシ酢酸誘導体の製造中間体およびその使用方法
US20100305328A1 (en) Process for preparation of piperidine carboxylic acid
WO2011145019A1 (en) Improved process for diphenylpropylamine derivatives
ZA200501883B (en) Intermediates in producing phenoxyacetic acid derivatives and method of using the same
LV13337B (en) Intermediates in producing phenoxyacetic acid derivatives and method of using the same
KR101142052B1 (ko) 자나미비어의 제조방법
JP2002302464A (ja) 光学活性なハロヒドリン誘導体およびその使用方法
LT5282B (lt) Tarpiniai junginiai fenoksiacto rūgšties darinių gamyboje ir jų panaudojimo būdas
PL205574B1 (pl) Związki przejściowe do wytwarzania pochodnych kwasu fenoksyoctowego oraz sposoby ich stosowania
WO2017137955A1 (en) Novel (r) and rac 3-(2-(allyloxy)-5-methylphenyl)-n,n-diisopropyl-3- phenylpropan-1-amine and its use for synthesis of (r) and rac-2-(3- (diisopropylamino)-1-phenylpropyl)-4-(hydroxymethyl)phenol
SK1092004A3 (en) Method of production of (R)-N,N-di-isopropyl-3-(2-hydroxy-5- methylphenyl)-3-phenylpropylamine
JP2001294544A (ja) ω−メトキシ−１−アルカノールの製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20111018

Year of fee payment: 4

LAPS Lapse due to unpaid annual fee