NO330806B1 - Intermediater til fremstilling av fenoksyeddiksyrederivater samt fremgangsmate til fremstilling av samme - Google Patents

Intermediater til fremstilling av fenoksyeddiksyrederivater samt fremgangsmate til fremstilling av samme Download PDF

Info

Publication number
NO330806B1
NO330806B1 NO20051683A NO20051683A NO330806B1 NO 330806 B1 NO330806 B1 NO 330806B1 NO 20051683 A NO20051683 A NO 20051683A NO 20051683 A NO20051683 A NO 20051683A NO 330806 B1 NO330806 B1 NO 330806B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
general formula
compound represented
acid
alkyl
ethyl
Prior art date
Application number
NO20051683A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20051683L (no
Inventor
Hiromu Harada
Tetsuro Tamai
Harunobu Mukaiyama
Nobuyuki Tanaka
Takehiro Ishikawa
Junichi Kobayashi
Satosho Akahane
Original Assignee
Kissei Pharmaceutical Company Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kissei Pharmaceutical Company Ltd filed Critical Kissei Pharmaceutical Company Ltd
Publication of NO20051683L publication Critical patent/NO20051683L/no
Publication of NO330806B1 publication Critical patent/NO330806B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
    • C07C69/734—Ethers
    • C07C69/736—Ethers the hydroxy group of the ester being etherified with a hydroxy compound having the hydroxy group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C217/56—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C217/60—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by carbon chains not further substituted by singly-bound oxygen atoms linked by carbon chains having two carbon atoms between the amino groups and the six-membered aromatic ring or the condensed ring system containing that ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C213/02—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions involving the formation of amino groups from compounds containing hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/03—Ethers having all ether-oxygen atoms bound to acyclic carbon atoms
    • C07C43/14—Unsaturated ethers
    • C07C43/178—Unsaturated ethers containing hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/30—Compounds having groups
    • C07C43/315—Compounds having groups containing oxygen atoms singly bound to carbon atoms not being acetal carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/30—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group
    • C07C67/31—Preparation of carboxylic acid esters by modifying the acid moiety of the ester, such modification not being an introduction of an ester group by introduction of functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C07C69/67—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of saturated acids
    • C07C69/708—Ethers
    • C07C69/712—Ethers the hydroxy group of the ester being etherified with a hydroxy compound having the hydroxy group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Abstract

Det er beskrevet nye intermediater representert av den generelle forme (I) etc. for fremstilling av et fenoksyeddiksyrederivat representert av den generelle formel (X) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, som har ß3-adrenoceptor-stimulerende aktivitet og er anvendelig for å behandle eller forebygge fedme, hyperglycemi, sykdommer forårsaket av tarmhypermotilitet, pollakiuria, urininkontinens, depresjon eller biliær kalkulus. Det er også beskrevet en fremgangsåte for å fremstille nevnte intermediater samt en fremgangsmåte for å bruke nevnte intermediater.

Description

TEKNISK OMRÅDE
Foreliggende oppfinnelse fremskaffer nye intermediater til fremstilling av et fenoksyeddiksyrederivat representert av den generelle formel (X):
hvor R<1>er en C1-C6 alkyl eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, som har p3-adrenoceptor-stimulerende aktivitet og er anvendelig til behandling eller forebygning av fedme, hyperglykemi, sykdommer forårsaket av tarm-hypermotilitet, polla-kuria, urininkontinens, depresjon eller biliær kalkulus. Foreliggende oppfinnelse fremskaffer også en fremgangsmåte til fremstilling av nevnte intermediater. Det vises i denne forbindelse til kravene.
BAKGRUNNSTEKNIKK
WO2000/02846 beskriver en fremgangsmåte til å fremstille et fenoksyeddiksyrederivat representert av den generelle formel (X), og som omfatter trinnet å behandle et amin av formel (IX): med et alkyleringsmiddel representert av den generelle formel (XI):
hvor R<4>er en lavere alkoksygruppe, R<5>og R<6>er en lavere alkylgruppe, Y er en ut-gående gruppe så som en p-toluensulfonulkosy- eller metansulfonylgruppe, et klor-, brom- eller jod-atom og liknende, ved nærvær eller fravær av en base. Imidlertid beskriver eller antyder WO2000/02486 ikke en forbindelse representert av den generelle formel (I) ifølge foreliggende oppfinnelse.
BESKRIVELSE AV OPPFINNELSEN
Foreliggende oppfinnere har intensivt forsket på et nytt intermediat som kan bli omdannet til et fenoksyeddiksyrederivat av den generelle formel (X) eller et farma-søytisk akseptabelt salt derav hensiktsmessig og med høyt utbytte, og har funnet at fenoksyeddiksyrederivatet (X) kan bli fremstilt fra en ny hemiacetalforbindelse representert av den generelle formel (I) med meget høyt utbytte. Videre har foreliggende oppfinnere funnet en fremgangsmåte til å fremstille hemiacetalforbindel-sen (I) fra 2,5-xylenol via hensiktsmessige prosedyrer. Basert på disse funn har foreliggende oppfinnelse blitt oppnådd.
Foreliggende oppfinnelse fremskaffer følgelig:
(1) en forbindelse representert av den generelle formel (I):
hvor hver av R<1>og R<2>er uavhengig av hverandre en C1-C6 alkyl; (2) forbindelsen ifølge det ovennevnte punkt (1) hvor R<1>og R<2>er en etylgruppe;
(3) en fremgangsmåte til å fremstille en forbindelse
representert av den generelle formel (I):
hvor hver av R<1>og R2 er uavhengig av hverandre en C1-C6 alkyl, og som omfatter trinnene å
(a) behandle en forbindelse representert av formel (II)
med en forbindelse representert av den generelle formel (III): hvor R<3>er en C1-C6 alkyl, for å danne en forbindelse representert av den generelle formel (IV): hvor R<3>er som definert ovenfor; (b) behandle nevnte forbindelse representert av den generelle formel (IV) med en forbindelse representert av den generelle formel (V):
hvor Z er et klor-, brom- eller jod-atom, og R<1>er som definert ovenfor, for å danne en forbindelse representert av den generelle formel (VI):
hvor R<1>og R2 er som definert ovenfor; (c) redusere nevnte forbindelse representert av den generelle formel (VI) for å danne en forbindelse av den generelle formel (VII):
hvor R<1>og R<3>er som definert ovenfor; (d) hydrolysere nevnte forbindelse representert av den generelle formel (VII) for å danne en forbindelse representert av den generelle formel (VIII):
hvor R<1>er som definert ovenfor; og
(e) behandle nevnte forbindelse av den generelle formel (VIII) med R<2->OH hvor R2 er som definert ovenfor; (4) fremgangsmåten i henhold til det ovennevnte punkt (3) hvor R<1>og R<2>er en etylgruppe, og R3 er en metylgruppe;
(5) en forbindelse representert av den generelle formel (IV):
hvor R<3>er en C1-C6 alkyl; (6) forbindelsen ifølge det ovennevnte punkt (5) hvor R<3>er en metylgruppe;
(7) en forbindelse representert av den generelle formel (VI):
hvor hver av R<1>og R<3>er uavhengig av hverandre en C1-C6 alkyl; (8) en forbindelse representert av den generelle formel (VII):
hvor hver av R<1>og R<3>er uavhengig av hverandre en C1-C6 alkyl; (9) forbindelsen ifølge de ovennevnte punkter (7) eller (8) hvor R<1>er en etylgruppe og R<3>er en metylgruppe,
(10) en forbindelse representert av den generelle formel (VIII):
hvor R<1>er en C1-C6 alkyl; (11) forbindelsen ifølge punkt (10) ovenfor, hvor R<1>er en etylgruppe; (12) en fremgangsmåte til fremstilling av en forbindelse representert av den generelle formel (X):
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor R<1>er en C1-C6 alkyl, og som omfatter trinnet å behandle en forbindelse representert av den generelle formel (I):
hvor R<1>er som definert ovenfor, og R2 er en C1-C6 alkyl, med en forbindelse representert av formel (IX):
ved nærvær av et reduksjonsmiddel, og deretter eventuelt danne et farmasøytisk akseptabelt salt av den nevnte forbindelse (X);
(13) fremgangsmåten ifølge punkt (12) ovenfor, hvor R<1>og R2 er en etylgruppe.
I foreliggende oppfinnelse refererer uttrykket "C1-C6
alkyl" til en rett eller forgrenet alkylgruppe som har 1 til 6 karbonatomer så som en metyl-, etyl-, propyl-, isopropyl-, butyl-, isobutyl-, sec-butyl-gruppe og liknende.
BESTE MÅTE Å UTFØRE OPPFINNELSEN
En forbindelse representert av den generelle formel (I) ifølge foreliggende oppfinnelse kan bli fremstilt via trinn (a) til (e) som illustrert i det følgende skjema.
hvorR1,R<2>,R<3>og Z er som definert ovenfor.
(Trinn a)
Et fenolderivat representert av den generelle formel (IV) kan bli fremstilt ved å behandle 2,5-xylenol representert av formel (II) med en forbindelse representert av den generelle formel (III) ved nærvær av en vandig oppløsning av alkalimetallhydroksid som en vandig oppløsning av natriumhydroksid. Mengden av forbindelse (III) og alkalimetallhydroksid blir vanligvis brukt i området fra omkring 1 til omkring 3 molarekvivalenter basert på 1 mol av 2,5-xylenol (II). Reaksjonen blir vanligvis utført ved en temperatur på omkring 10 til 70°C over en periode på 1 til 10 timer. Etter at reaksjonen er fullstendig blir reaksjonsblandingen nøytralisert med en fortynnet syre så som fortynnet saltsyre. Deretter blir de utfelte krystaller filtrert og tørket for å gi et fenolderivat av den generelle formel (IV).
(Trinn b)
Fenolderivatet (IV) behandles med en halogeneddiksyreester av den generelle formel (V) ved nærvær av en base i et inert oppløsningsmiddel for å gi en forbindelse representert av den generelle formel (VI). De inerte oppløsningsmidler som benyttes i reaksjonen innbefatter etere så som tetrahydrofuran eller liknende, ketoner så som aceton, metyletylketon eller liknende, acetonitril, N,N-dimetyl-formamid, N,N-dimetylacetamid eller liknende. Oppløsningsmidlene kan bli benyttet alene eller som en blanding av to eller flere oppløsningsmidler. Basen som benyttes i reaksjonen, innbefatter natrium karbonat, kaliumkarbonat, cesiumkarbonat og liknende. Halogeneddiksyreesteren (V) innbefatter CICH2CO2R<1>, BrCH2C02R<1>eller ICH2CO2R<1>. Mengden av halogeneddiksyre (V) og base blir vanligvis brukt i området fra omkring 1 til omkring 5 molarekvivalenter basert på 1 mol fenolderivat (IV). Halogeneddiksyreesteren (V) og en base blir vanligvis brukt i et ekvimolart forhold, men hver av den kan bli brukt i overskudd. Reaksjonen blir vanligvis utført ved en temperatur på omkring 0 til omkring 100°C over en periode på 1 til 24 timer. Etter at reaksjonen er fullstendig gir ekstraksjon av reaksjonsblandingen og videre konsentrering i henhold til konvensjonelle prosedyrer, en forbindelse av den generelle formel (VI).
(Trinn c)
Reduksjon av forbindelsen (VI) ved å bruke et reduksjonsmiddel i et inert oppløs-ningsmiddel, gir et acetalderivat representert av den generelle formel (VII). De inerte oppløsningsmidler benyttet i reaksjonen innbefatter etere så som tetrahydrofuran, 1,2-dimetoksyetan, dioksan eller liknende, organiske karboksylsyreestere så som etylacetat og liknende, acetonitril eller liknende. Oppløsningsmidlene kan bli brukt alene eller som en blanding av to eller flere oppløsningsmidler. Reduksjonsmidler benyttet i reaksjonen innbefatter natriumjodid/trialkylklorsilan så som klortrimetylsilan, klortrietylsilan, t-butyl-dimetylklorsilan eller liknende som vanligvis blir brukt i en mengde på omkring 2 til omkring 6 molarekvivalenter basert på 1 mol av forbindelse (VI). Reaksjonen utføres vanligvis ved en temperatur på omkring -30 til omkring 30°C over en periode på 10 minutter til 12 timer. Etter at reaksjonen er avsluttet gir ekstraksjon av reaksjonsblandingen og videre konsent rasjon i henhold til konvensjonelle prosedyrer, et acetalderivat av den generelle formel (VII).
(Trinn d)
Hydrolyse av acetalderivatet (VII) ved å bruke en syre i et passende oppløsnings-middel gir et aldehydderivat representert av den generelle formel (VIII). Oppløs-ningsmiddelet benyttet i hydrolysereaksjonen innbefatter etere så som tetrahydrofuran, 1,2-dimetoksyetan, dioksan eller liknende, ketoner så som aceton eller liknende, acetonitril eller liknende. Oppløsningsmidlene kan bli brukt alene eller som en blanding av to eller flere oppløsningsmidler. Oppløsningsmidlene kan også bli brukt i kombinasjon med vann. Syren som benyttes i reaksjonen innbefatter 5-20% perklorsyre, 1-10% saltsyre, 1-10% svovelsyre, p-toluensulfonsyre, trifluor-eddiksyre eller liknende, og som vanligvis blir brukt i en mengde på omkring 0,1 til omkring 2,5 molarekvivalenter basert på 1 mol av acetalderivatet (VII). Hydrolysereaksjonen blir vanligvis utført ved en temperatur på omkring 0 til omkring 50°C over en periode på 0,5 til 24 timer. Etter at reaksjonen er avsluttet gir ekstraksjon av reaksjonsblandingen og ytterligere konsentrasjon i henhold til konvensjonelle prosedyrer, et aldehydderivat (VIII).
(Trinn e)
Et hemiacetalderivat representert av den generelle formel (I) ifølge foreliggende oppfinnelse kan bli fremstilt ved å behandle aldehydet (VIII) med R<2>OH, eventuelt ved nærvær av en syre så som eddiksyre eller liknende. Addisjonsreaksjonen av R<2>OH til aldehydderivatet (VIII) forløper raskt, og den etterfølgende krystallisering fra et egnet oppløsningsmiddel gir et hemiacetalderivat av den generelle formel (I). Mengden av R<2>OH blir vanligvis brukt i området omkring 1 til omkring 10 molarekvivalenter basert på 1 mol av aldehydet (VIII). I det tilfelle det benyttes en syre, er mengden av syre som vanligvis blir brukt i størrelsesorden omkring 0,01 til omkring 0,1 molarekvivalenter basert på 1 mol av aldehydet (VIII). Oppløsningsmid-lene for krystallisering innbefatter et blandet oppløsningsmiddel av R<2>OH i kombinasjon med n-heksan, n-heptan, cykloheksan eller liknende. Hemiacetalderivatet (I) oppviser gode krystallinske egenskaper og kan bli lagret under spesielle betingel-ser, for eksempel under 10°C over en lengre periode. Følgelig er hemiacetalet egnet for kommersiell fremstilling.
En fremgangsmåte til fremstilling av et fenoksyeddiksyrederivat av generell formel (X), og som er anvendelig som et medikament, ved å bruke et hemiacetalderivat av generell formel (I), er beskrevet i det følgende skjema.
Hvor R<1>og R2 er som definert ovenfor.
Et fenoksyeddiksyrederivat representert av den generelle formel (X) kan bli fremstilt ved å behandle et hemiacetalderivat av generell formel (I) med et amin av formel (IX) ved nærvær av et reduksjonsmiddel i et inert oppløsningsmiddel. De inerte oppløsningsmidler benyttet i reaksjonen innbefatter etere så som tetrahydrofuran, 1,2-dimetoksy-etan, dioksan eller liknende, halogenerte hydrokarboner så som metylenklorid, 1,2-dikloretan eller liknende, organiske karboksylsyrer så som eddiksyre og liknende, hydrokarboner så som toluen eller liknende, alkoholer så som metanol, etanol eller liknende, acetonitiril eller liknende. Oppløsningsmidlene kan bli brukt alene eller som en blanding av to eller flere oppløsningsmidler. Re-duksjonsmidlene benyttet i reaksjonen innbefatter alkalimetallhydroboraner så som NaBH4, NaBH3CN, NaBH(OMe)3eller liknende, boraner så som BH3pyridin, BH3N,N-dietylanilin eller liknende. Om nødvendig kan disse reduksjonsmidler eventuelt bli brukt ved nærvær av en syre så som eddiksyre, p-toluensulfonsyre, metansulfonsyre, svovelsyre, saltsyre, eller en base så som trietylamin eller liknende. Alternativt kan reaksjonen bli utført under en hydrogenatmosfære ved nærvær av en metallka-talysator så som 5-10% palladium på karbon, Raney-Ni, platinaoksid, palladium-sort, 10% platina på karbon (sulfidert) eller liknende. I tilfelle med anvendelse av alkalimetallhydroboraner eller boraner som et reduksjonsmiddel, blir slike reduksjonsmidler vanligvis brukt i området omkring 0,5 til omkring 5 molarekvivalenter basert på 1 mol av hemiacetalderivatet (I). Reaksjonen utføres vanligvis ved en temperatur på omkring 0 til omkring 60°C over en periode på 1 til 48 timer. Etter at reaksjonen er avsluttet, blir, om nødvendig, uløselige materialer filtrert fra, og ekstraksjon av reaksjonsblandingen og videre konsentrasjon i henhold til konvensjonelle prosedyrer gir et fenoksy-eddiksyrederivat av generell formel (X). Alternativt kan reaksjonen bli utført ved å behandle et amin (IX) med et aldehyd av generell formel (VIII) i stedet for et hemiacetalderivat (I).
Fenoksyeddiksyrederivatet (X) kan eventuelt omdannes til et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav i henhold til konvensjonelle metoder. Eksempler på
slike salter innbefatter syreaddisjonssalter dannet med mineralsyrer så som saltsyre, bromsyre, jodsyre, svovelsyre, fosforsyre og liknende; syreaddisjonssalter dannet med organiske syrer så som maursyre, eddiksyre, metansulfonsyre, benzensul-fonsyre, p-toluensulfonsyre, propionsyre, sitronsyre, eplesyre, vinsyre, fumarsyre, smørsyre, oksalsyre, malonsyre, maleinsyre, melkesyre, karbonsyre, glutaminsyre, asparginsyre og liknende.
Et amin representert av formel (IX) kan bli fremstilt ved optisk å separere en kommersielt tilgjengelig enantiomerisk blanding av aminet i henhold til konvensjonelle metoder. Alternativt kan aminet (IX) bli fremstilt i henhold til fremgangsmåter som beskrevet i "J. Med. Chem. 1997, 20(7), s. 978-981".
En forbindelse representert av den generelle formel (I) ifølge foreliggende oppfinnelse, dets intermediater (IV), (VI), (VII) og (VIII) så vel som et fenoksyeddiksyrederivat av generell formel (X), kan eventuelt bli isolert eller renset via standard isolerings- eller opprenskningsteknikker så som oppløsningsmiddelekstraksjon, re-krystallisering, kromatografi og liknende.
EKSEMPEL
De følgende eksempler illustrerer oppfinnelsen i større detalj.
Eksempel 1
4-(l-hydroksy-2,2-dimetoksyetyl)-2,5-dimetylfenol
En suspensjon av en vandig oppløsning av 5,2% natriumhydroksyd (630 g), 2,5-xylenol (100 g), en vandig oppløsning av 60% glyoksaldimetylacetal (213 g) og vann (200 g) ble oppvarmet til 55°C i 5 timer med omrøring. Reaksjonsblandingen ble avkjølt i et isbad, og til blandingen ble det tilsatt acetonitril (90 g) og 7,4% saltsyre (380 g) suksessivt. De presipiterende krystaller ble filtrert for å gi 4-(l-hydroksy-2,2-dimetoksyetyl)-2,5-dimetylfenol (150 g).
<1>H-NMR (DMSO-d6) 8 ppm: 2,06 (3H,s), 2,15 (3H,s), 3,08 (3H,s), 3,35 (3H,s), 4,23 (lH,d,J=6,7Hz), 4,55 (lH,dd,J=6,7, 4,4 Hz), 4,96 (lH,d,J=4,4Hz), 6,49 (1H,S), 7,03 (1H,S), 8,96 (lH,s)
Eksempel 2
Etyl-2-[4-(l-hydroksy-2,2-dimetoksyetyl)-2,5-dimetylfenoksy]acetat
Til N,N-dimetylformamid (81 g) ble det tilsatt 4-(l-hydroksy-2,2-dimetoksyetyl)-2,5-dimetylfenol (20,0 g), kaliumkarbonat (15,8 g) og etylkloracetat (12,4 g) ved romtemperatur under omrøring. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i en time og så omrørt ved 71°C i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med etylacetat, vasket med vann og saltlake og tørket over vannfri natriumsulfat. Det organiske lag ble konsentrert under redusert trykk og en blanding av etylacetat og heksan ble tilsatt til residuet. De presipiterte krystaller ble samlet opp med filtrering for å gi etyl-2-[4-(l-hydroksy-2,2-dimetoksyetyl)-2,5-dimetylfenoksy]acetat (21,3 g).
<1>H-NMR (CDCI3) 8 ppm: 1,28 (3H,t,J=7,lHz), 2,26 (3H,s), 2,32 (3H,s), 2,54 (lH,d,J=2,3 Hz), 3,22 (3H,s), 3,50 (3H,s), 4,27 (2H,q,J=7,lHz), 4,32 (lH,d,J=6,6 Hz), 4,61 (2H,s), 4,80 (lH,dd,J=6,6, 2,3 Hz), 6,48 (lH,s), 7,25 (lH,s)
Eksempel 3
Etyl-2-[4-(2,2-dimetoksyetyl)-2,5-dimetylfenoksy]acetat
Til en omrørt suspensjon av natriumjodid (72 g) og klortrimetylsilan (52 g) i acetonitril (180 g) ble det tilsatt dråpevis en oppløsning av etyl-2-[4-(l-hydroksy-2,2-di-metoksyetyl)-2,5-dimetylfenoksy]acetat (50 g) i acetonitril (80 g) i et is-salt-bad. Blandingen ble omrørt i 30 minutter og så ble toluen (400 g) og pyridin (25 g) tilsatt. Reaksjonsblandingen ble vasket suksessivt med en vandig oppløsning av na-triumtiosulfat, en vandig oppløsning av sitronsyre, en vandig oppløsning av natriumbikarbonat og saltlake. Det organiske lag ble tørket over vannfri natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk for å gi etyl-2-[4-(2,2-dimetoksyetyl)-2,5-dimetylfenoksy]acetat (43 g).
<1>H-NMR (CDCI3) 8 ppm: 1,30 (3H,t,J=7,lHz), 2,24 (3H,s), 2,27 (3H,s), 2,82 (2H,d,J = 5,6 Hz), 3,33 (6H,s), 4,27 (2H,q,J=7,lHz), 4,47 (lH,t,J=5,6 Hz), 4,60 (2H,s), 6,50 (lH,s), 6,97 (lH,s)
Eksempel 4
Etyl-2-[4-(2-fomylmetyl)-2,5-dimetylfenoksy]acetat
Etyl-2-[4-(2,2-dimetoksyetyl)-2,5-dimetylfenoksy]acetat (23,7 g) ble oppløst i acetonitril (110 g) med omrøring og 10% perklorsyre (120 g) ble tilsatt, og så ble blandingen omrørt i en time ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom toluen (190 g) og vann (120 g). Det organiske lag ble suksessivt vasket med vann, en vandig oppløsning av natriumbikarbonat og saltlake, og tørket over vannfri natriumsulfat, fulgt av konsentrasjon under redusert trykk. Etter at residuet var oppløst i etanol (96 g) ble oppløsningsmiddelet fjernet under redusert trykk. Residuet ble igjen oppløst med etanol (96 g) og fjerning av oppløsningsmiddelet under redusert trykk gav etyl-2-[4-(2-formylmetyl)-2,5-dimetylfenoksy]acetat (20,8 g).
<1>H-NMR (CDCI3) 8 ppm: 1,30 (3H,t,J=7,lHz), 2,20 (3H,s), 2,25 (3H,s), 3,59 (2H,d,J=2,4Hz), 4,27 (2H, q,J=7,lHz), 4,62 (2H,s), 6,56 (lH,s), 6,94 (lH,s), 9,66 (lH,t,J=2,4Hz)
Eksempel 5
Etyl-2-[4-(2-etoksy-2-hydroksyetyl)-2,5-dimetylfenoksy]acetat
Etyl-2-[4-(2,2-dimetoksyetyl)-2,5-dimetylfenoksy]acetat (43 g) ble oppløst i acetonitril (190 g) under omrøring. Til den resulterende oppløsning ble det tilsatt 10% perklorsyre (216 g), og blandingen ble omrørt i en time ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble fordelt mellom toluen (340 g) og vann (200 g). Det organiske lag ble vasket med vann, en vandig oppløsning av natriumbikarbonat og saltlake suksessivt, og tørket over vannfri natriumsulfat fulgt av konsentrering under redusert trykk. Residuet ble oppløst i etanol (180 g) og oppløsningsmiddelet ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble oppløst med heksan (86 g) og etanol (37 g). Etter at såkrystaller var tilsatt ble oppløsningen omrørt ved 0-10°C i 2 timer. Heksan (220 g) ble tilsatt og den resulterende suspensjon ble omrørt ved 0-10°C i 2 timer. De utfelte krystaller ble filtrert for å gi etyl-2-[4-(2-etoksy-2-hydroksyetyl)-2,5-dimetylfenoksy]acetat (21 g).
<1>H-NMR (DMSO-d6) 8 ppm: 1,06 (3H,t,J=7,0 Hz), 1,21 (3H,t,J=7,lHz), 2,11 (3H,s), 2,19 (3H,s), 2,50-2,80 (2H,m), 3,20-3,40 (lH,m), 3,60-3,70 (lH,m), 4,16 (2H,q,J=7,lHz), 4,50-4,70 (lH,m), 4,73 (2H,s), 5,98 (lH,d,J=7,6 Hz), 6,59 (1H,S), 6,93 (1H,S)
Eksempel 6
Etyl(-)-2-[4-[2-[[(lS,2R)-2-hydroksy-2-(4-hydroksyfenyl)-l-metyletyl]amino]etyl]-2,5-dimetylfenoksy]acetat
En suspensjon av etyl-2-[4-(2-etoksy-2-hydroksyetyl)-2,5-dimetylfenoksy]acetat (5,4 g), 10% palladium-karbon (50% våt, 1,4 g), (lR,2S)-2-amino-l-(4-hydroksy-fenyl)propan-l-ol (3,0 g) og tetrahydrofuran (30 g) ble omrørt under en hydrogenatmosfære ved 40°C i 3 timer. Etter at katalysatoren var fjernet med filtrering, ble filtratet konsentrert under redusert trykk. Residuet ble oppløst i toluen og vasket med vann, en vandig oppløsning av natriumbikarbonat og saltlake suksessivt. Det organiske lag ble tørket over vannfri natriumsulfat og oppløsningsmiddelet ble fjernet under redusert trykk for å gi etyl(-)-2-[4-[2-[[(lS,2R)-2-hydroksy-2-(4-hydroksyfenyl)-l-metyletyl]amino]etyl]-2,5-dimetylfenoksy]acetat
<1>H-NMR (CDCI3) 8 ppm: 0,98 (3H,d,J=6,4Hz), 1,34 (3H,t,J=7,lHz), 2,18 (3H,s), 2,22 (3H,s), 2,60-3,00 (5H,m), 4,31 (2H,q,J=7,lHz), 4,49 (lH,d,J = 5,6 Hz), 4,62 (2H,s), 6,41 (1H,S), 6,69 (2H,d,J=8,5Hz), 6,78 (lH,s), 7,05 (2H,d,J=8,5Hz)
Eksempel 7
Etyl(-)-2-[4-[2-[[(lS,2R)-2-hydroksy-2-(4-hydroksyfenyl)-l-metyletyl]amino]etyl]-2,5-dimetylfenoksy]acetat hydroklorid
En suspensjon av etyl-2-[4-(2-etoksy-2-hydroksyetyl)-2,5-dimetylfenoksy]acetat (68,7 g), 10% palladium-karbon (50% våt, 17 g), (lR,2S)-2-amino-l-(4-hydroksy-fenyl)propan-l-ol (38,0 g) og tetra hyd rof uran (380 g) ble omrørt under en hydrogenatmosfære ved 40°C i 5 timer. Etter at katalysatoren var fjernet med filtrering ble filtratet konsentrert under redusert trykk. Residuet ble oppløst i toluen og vasket med vann, en vandig oppløsning av natriumbikarbonat og saltlake suksessivt. Det organiske lag ble tørket over vannfri natriumsulfat, og oppløsningsmiddelet ble fjernet under redusert trykk. Residuet ble oppløst i toluen (200 g) og etanol (21 g) og 20 vekt% hydrogenklorid i etanol (37,3 g) ble tilsatt dråpevis. De utfelte krystaller ble filtrert for å gi etyl(-)-2-[4-[2-[[(lS,2R)-2-hydroksy-2-(4-hydroksyfenyl)-l-metyletyl]amino]etyl]-2,5-dimetylfenoksy]acetat hydroklorid (70,2 g).
<1>H-NMR (DMSO-d6) 8 ppm: 0,96 (3H,d,J=6,6 Hz), 1,21 (3H,t,J=7,lHz), 2,15 (3H,s), 2,25 (3H,s), 2,8-3,2 (4H,m), 4,16 (2H,q,J=7,lHz), 4,76 (2H,s), 4,9-5,1 (lH,m), 5,8-6,0 (lH,m), 6,68 (lH,s), 6,76 (2H,d,J=8,5Hz), 6,96 (lH,s), 7,17 (2H,d,J=8,5Hz), 8,5-9,0 (2H,br), 9,41 (lH,s)
INDUSTRIELL ANVENDBARHET
Via et hemiacetalderivat representert av den generelle formel (I) ifølge foreliggende oppfinnelse kan et fenoksy-eddiksyrederivat av generell formel (X) eller et farma-søytisk akseptabelt salt derav bli fremstilt fra et kommersielt tilgjengelig 2,5-xylenol med høy renhet og via hensiktsmessige prosedyrer. Følgelig er nevnte hemiacetalderivat (I) anvendelig som et intermediat ved fremstilling av et medikament til behandling eller forebygning av fedme, hyperglykemi, sykdommer forårsaket av tarm-hypermotilitet, pollakiuria, urininkontinens, depresjon eller biliær kalkulus.

Claims (13)

1. Forbindelse representert av den generelle formel (I):
hvor hver av R<1>og R2 er uavhengig av hverandre en C1-C6 alkyl.
2. Forbindelse ifølge krav 1, hvor R<1>og R2 er en etylgruppe.
3. Fremgangsmåte til fremstilling av en forbindelse representert av den generelle formel (I):
hvor hver av R<1>og R<2>er uavhengig av hverandre en C1-C6 alkyl, omfattende trinnene å (a) behandle en forbindelse representert av formel (II) med en forbindelse representert av den generelle formel (III):
hvor R<3>er en C1-C6 alkyl, for å danne en forbindelse representert av den generelle formel (IV):
hvor R<3>er som definert ovenfor; (b) behandle nevnte forbindelse representert av formel (IV) med en forbindelse representert av den generelle formel (V):
hvor Z er et klor-, brom- eller jodatom, og R<1>er som definert ovenfor, for å danne en forbindelse representert av den generelle formel (VI):
hvor R<1>og R<3>er som definert ovenfor; (c) redusere nevnte forbindelse representert av den generelle formel (VI) for å danne en forbindelse representert av den generelle formel (VII):
hvor R<1>og R<3>er som definert ovenfor; (d) hydrolysere nevnte forbindelse representert av den generelle formel (VII) for å danne en forbindelse representert av den generelle formel (VIII) :
hvor R<1>er som definert ovenfor; og (e) behandle nevnte forbindelse representert av den generelle formel (VIII) med R<2->OH hvor R2 er som definert ovenfor.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 3, hvor R<1>og R<2>er en etylgruppe, og R3 er en metylgruppe.
5. Forbindelse representert av den generelle formel (IV):
hvor R<3>er en C1-C6 alkyl.
6. Forbindelse ifølge krav 5, hvor R<3>er en metylgruppe.
7. Forbindelse representert av den generelle formel (VI):
hvor hver av R<1>og R<3>er uavhengig av hverandre en C1-C6 alkyl.
8. Forbindelse representert av den generelle formel (VII):
hvor hver av R<1>og R3 er uavhengig av hverandre en C1-C6 alkyl.
9. Forbindelse ifølge kravene 7 eller 8, hvor R<1>er en etylgruppe og R<3>er en metylgruppe.
10. Forbindelse representert av den generelle formel (VIII):
hvor R<1>er en C1-C6 alkyl.
11. Forbindelse ifølge krav 10, hvor R<1>er en etylgruppe.
12. Fremgangsmåte til fremstilling av en forbindelse representert av den generelle formel (X):
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav, hvor R<1>er en C1-C6 alkyl, og som omfatter trinnet å behandle en forbindelse representert av den generelle formel (I):
hvor R<1>er som definert ovenfor, og R<2>er en C1-C6 alkyl, med en forbindelse representert av den generelle formel (IX):
ved nærvær av et reduksjonsmiddel, og deretter eventuelt danne et farmasøytisk akseptabelt salt av den nevnte forbindelse (X).
13. Fremgangsmåte ifølge krav 12, hvor R<1>og R2 er en etylgruppe.
NO20051683A 2002-09-05 2005-04-05 Intermediater til fremstilling av fenoksyeddiksyrederivater samt fremgangsmate til fremstilling av samme NO330806B1 (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/JP2002/009034 WO2004026807A1 (ja) 2002-09-05 2002-09-05 フェノキシ酢酸誘導体の製造中間体およびその使用方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20051683L NO20051683L (no) 2005-04-05
NO330806B1 true NO330806B1 (no) 2011-07-18

Family

ID=32012201

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20051683A NO330806B1 (no) 2002-09-05 2005-04-05 Intermediater til fremstilling av fenoksyeddiksyrederivater samt fremgangsmate til fremstilling av samme

Country Status (20)

Country Link
US (4) US7329771B2 (no)
EP (1) EP1535897A4 (no)
JP (1) JP4206071B2 (no)
KR (1) KR100873941B1 (no)
CN (1) CN1308283C (no)
AU (1) AU2002328538B2 (no)
BR (1) BR0215859A (no)
CA (1) CA2494176C (no)
EA (1) EA008002B1 (no)
HK (1) HK1080453A1 (no)
HR (1) HRP20050215A2 (no)
HU (1) HUP0500596A2 (no)
IL (1) IL167167A (no)
MX (1) MXPA05002459A (no)
NO (1) NO330806B1 (no)
NZ (1) NZ538535A (no)
RO (1) RO122357B1 (no)
SI (1) SI21701A (no)
UA (1) UA79498C2 (no)
WO (1) WO2004026807A1 (no)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006045519A1 (en) * 2004-10-26 2006-05-04 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Synthesis of phenoxyacetic acid derivatives
EP1698648A1 (en) * 2005-03-01 2006-09-06 DSM IP Assets B.V. Hydroxy-aromatic compound, process for the preparation thereof, and use of the compound
EP1817354A1 (en) 2004-12-02 2007-08-15 DSMIP Assets B.V. Hydroxy-aromatic compound, process for the preparation thereof, and use of the compound
JPWO2006123517A1 (ja) * 2005-04-26 2008-12-25 キッセイ薬品工業株式会社 ヒドロキシノルエフェドリン誘導体塩酸塩の結晶多形
CA2605298A1 (en) * 2005-04-26 2006-11-09 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Crystal of hydroxynorephedrin derivative hydrochloride 1/4 hydrate
DE102007028924A1 (de) * 2007-06-22 2008-12-24 Saltigo Gmbh Verfahren zur Herstellung von 2-Hydroxyacetalen und den dazu korrespondierenden 2-Hydroxyalkanalen
US8603537B2 (en) 2012-04-02 2013-12-10 Egis Pharmaceuticals Plc Prasugrel containing quickly released stable oral pharmaceutical compositions
US9788029B2 (en) 2014-04-25 2017-10-10 Activevideo Networks, Inc. Intelligent multiplexing using class-based, multi-dimensioned decision logic for managed networks

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3061334D1 (en) * 1979-06-16 1983-01-20 Beecham Group Plc Ethanamine derivatives, their preparation and use in pharmaceutical compositions
JPH06293664A (ja) * 1993-04-05 1994-10-21 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd β３−アドレナリン作動薬の新規医薬用途
MY126489A (en) * 1998-07-08 2006-10-31 Kissei Pharmaceutical Phenoxyacetic acid derivatives and medicinal compositions containing the same
FR2804679B1 (fr) 2000-02-07 2002-04-26 Clariant France Sa Nouveaux composes phenoliques derives des dialcoxyethanals, leur procede de preparation et leur application

Also Published As

Publication number Publication date
EA200500447A1 (ru) 2005-08-25
HK1080453A1 (en) 2006-04-28
US20080045740A1 (en) 2008-02-21
US20080045739A1 (en) 2008-02-21
UA79498C2 (en) 2007-06-25
RO122357B1 (ro) 2009-04-30
MXPA05002459A (es) 2005-06-03
US7396954B2 (en) 2008-07-08
IL167167A (en) 2011-02-28
EP1535897A4 (en) 2005-12-28
US7402692B2 (en) 2008-07-22
US7329771B2 (en) 2008-02-12
CA2494176C (en) 2010-02-02
CN1308283C (zh) 2007-04-04
HRP20050215A2 (en) 2006-09-30
EA008002B1 (ru) 2007-02-27
SI21701A (en) 2005-08-31
US7393968B2 (en) 2008-07-01
CA2494176A1 (en) 2004-04-01
WO2004026807A1 (ja) 2004-04-01
AU2002328538A1 (en) 2004-04-08
JPWO2004026807A1 (ja) 2006-01-12
KR100873941B1 (ko) 2008-12-15
US20060135605A1 (en) 2006-06-22
EP1535897A1 (en) 2005-06-01
HUP0500596A2 (en) 2006-08-28
NO20051683L (no) 2005-04-05
KR20050095821A (ko) 2005-10-04
AU2002328538B2 (en) 2009-03-26
JP4206071B2 (ja) 2009-01-07
BR0215859A (pt) 2005-07-05
NZ538535A (en) 2006-08-31
US20080045741A1 (en) 2008-02-21
CN1668572A (zh) 2005-09-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO330806B1 (no) Intermediater til fremstilling av fenoksyeddiksyrederivater samt fremgangsmate til fremstilling av samme
US6770761B2 (en) Process for preparation of 2-amino-6 (alkyl) amino-4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazoles
JP2015535003A (ja) プレガバリンの調製方法
WO2008117305A2 (en) A novel process for preparing pregabalin and its acid addition salts
US8420846B2 (en) Process for producing (S)-3-[(1-dimethylamino)ethyl] phenyl-N-ethyl-N-methyl-carbamate via novel intermediates
JP4132020B2 (ja) フェノキシ酢酸誘導体の製造中間体およびその使用方法
JP2022108829A (ja) （＋）‐トランス‐４‐（１‐アミノエチル）‐１‐（４‐ピリジルカルバモイル）シクロヘキサンまたはその薬学的に許容可能な酸付加体の製造方法およびその製造中間体
WO2008065177A1 (fr) Procedes de preparation de la desmethylsertraline ou d&#39;un de ses sels pharmaceutiquement acceptables
PL205574B1 (pl) Związki przejściowe do wytwarzania pochodnych kwasu fenoksyoctowego oraz sposoby ich stosowania
LV13337B (en) Intermediates in producing phenoxyacetic acid derivatives and method of using the same
JP3333184B2 (ja) 光学活性を有する（ｓ）−３，４−エポキシ酪酸塩の製造方法
US9051291B2 (en) Process for producing (S)-equol
LT5282B (lt) Tarpiniai junginiai fenoksiacto rūgšties darinių gamyboje ir jų panaudojimo būdas
SK287537B6 (sk) Spôsob výroby N,N-diizopropyl-3-(2-hydroxy-5-metylfenyl)-3- fenylpropylamínu v jeho racemickej alebo opticky aktívnej forme
ZA200501883B (en) Intermediates in producing phenoxyacetic acid derivatives and method of using the same
SK1092004A3 (en) Method of production of (R)-N,N-di-isopropyl-3-(2-hydroxy-5- methylphenyl)-3-phenylpropylamine
WO2014024205A1 (en) A method for preparing (s)-(+)-n, n-dimethyl-3-(naphthalen-1-yloxy)-1-phenylpropan-1-amine or its salt and intermediate thereof
CA2491020A1 (en) Phenol derivatives and method of use thereof

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees